Сконденсовані гетероциклічні сукцинімідні сполуки та їх аналоги, як модулятори функцій рецепторів ядровмісних гормонів

1. Сполука за формулою: G L Z1 N Z2 Y' Q2 A2 A1 Q1 W' (Ia) , де символи мають значення, подані нижче, і в кожному випадку вибираються незалежно: G являє собою арильну або гетероциклічну групу, де зазначена група є моно- або поліциклічною, і яка є необов'язково заміщеною в одному чи більше положеннях; Ζ1 та Z2 незалежно являють собою О, S, NH або NR6; Α1 та А2 незалежно являють собою CR7, за умови, що Α1 та А2 не являють обидва СН, коли W' являє собою –СН2-СН2-; (11) (21) 20040705945 (22) 18.12.2002 (24) 15.03.2007 (86) PCT/US02/40598, 18.12.2002 (31) 10/025,116 (32) 19.12.2001 (33) US (46) 15.03.2007, Бюл. № 3, 2007 р. (72) Салваті Марк Е., US, Балог Джеймс Ерон, US, Пікерінг Дарсія А., US, Гієз Сорен , US, Фьюра Аберра , US, Лі Веньінг , US, Пател Рамеш Н., US, Хансон Роналд Л., US, Мітт Тоомас , US, Роберж Жак , US, Корт Джеймс Р., US, Спергел Стівен Х., US, Рампулла Річард А., US, Місра Редж , US, Ксяо Хай-Юн , US (73) БРІСТОЛ-МАЙЕРС СКВІББ КОМП АНІ, US (56) Database HCAPLUS on STN, AN 1990: 440505, WARD, et al. Diels-Alder reactions of 2H-tiopyrans. Tetrahedron Letters, 1990, 31(6) US 6,090,837 A 18.07.2000 2 UA 1 (13) (54) СКОНДЕНСОВАНІ ГЕТЕРОЦ ИКЛІЧНІ СУКЦИНІМІДНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ АНАЛОГИ, ЯК МОДУЛЯТОРИ ФУНКЦІЙ РЕЦ ЕПТОРІВ ЯДРОВМІСНИХ ГОРМОНІВ C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (13) 3 78265 4 Y' являє собою J-J'-J", де J являє собою (CR7R7)n і R6 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл n=0-3, J' являє собою зв'язок або О, S, S=O, SО2, або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алNH, NR7, С=O, OP=OOR 2, OP=ONHR 2, OP=OR 2, кініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, цикОSО2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, J" являє собою лоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероци(CR7R7')n, n=0-3, де Y не є зв'язком; і кло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл W' являє собою C(R7R7')-(CR7R7'), -C(R7R7')-C(=O)-, або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл -С(=O)-С(=O)-, C(R7R7')-С(=СН2)-, С(=СН2)або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалС(=СН2)-, C(R7R7')-C(=NR 1)-, або C(=NR 1)-C(=NR 1), кіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заQ1 та Q 2 незалежно вибрані з Н, алкілу або заміміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, кіл, CN, -OR 1, -C(=O)R1, -C(=O)NHR 1, -SO2R1, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалSO2OR1 або –SO2NR1R1'; кенілу або заміщеного циклоалкенілу, гетероцикR7 і R7' кожний незалежно є Н, алкілом або замілоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу, арищеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілалкілу або заміщеного арилалкілу, алкінілу або лом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалзаміщеного алкінілу, арилу або заміщеного арилу, кілом або заміщеним циклоалкілом, гетероцикло або заміщеного гетероцикло, галогециклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, ну, CN, (C=O)OR 1, -C(=O)R4, -(C=O)NR 5R6 , гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаC(R7R7')OH, нітро, -(CH2)OR1, -OR 1, NH2, лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, C(=O)SR1, SO 2R1 або NR4R5; циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніL являє собою зв'язок, -(CR7R7')n, -NH-, -NR 5, лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геNH(CR7R7')n- або -NR5(CR7R7')n-, де n=0-3; тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, R1 i R1' кожний незалежно є Н, алкілом або заміарилалкілом або заміщеним арилалкілом, галогещеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеніном, CN, OR 4, нітро, гідроксиламіном, гідроксилалом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоалмідом, NHR4, -NR5R5, -NHOR 1, тіолом, тіоалкілом кілом або заміщеним циклоалкілом, або заміщеним тіоалкілом, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, C(=O)OR1, -PO 3R1R1', -C(=O)NR 1R1 ', -C(=O)SR1, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаC(=O)NHSO2R1, -SO2R1 , -SOR 1 , -SO2 OR1 або – лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, SO2NR1R1' або, там де Α1 або А2 містить груп у R7 і циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніW' містить груп у R7 , зазначені R7 групи Α1 або А2 і лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геW' разом утворюють необов'язково заміщене гететероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, роциклічне кільце; арилалкілом або заміщеним арилалкілом, за умоабо коли W' являє собою -C(R7R7')-(CR7R7')-, групи 1 ви, що R не є воднем, коли він приєднаний до R7 та R7' в W', приєднані до одного атома вуглецю, SO2O- або можуть разом утворювати спірокільце, або групи -SO2-; R7 та R7 ', приєднані до двох різних атомів вуглецю, 2 R являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл можуть разом утворювати сконденсоване, необоабо заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений в'язково заміщене моноциклічне або біциклічне циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалгетероциклічне чи карбоциклічне кільце; кеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, за умови, що: циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, (1) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалводень, Z1 i Z2 являють собою О, W' являє собою кіл,гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоСН2-СН2-, а один з Α1 і А2 являє собою СН, тоді Gалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або L не є (4-заміщеним-1-піперазиніл)алкілом-, (3заміщений арилалкіл; заміщеним-1-імідазолідиніл)алкілом-, тіазолілом, R4 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алзаміщеним тіазолілом, незаміщеним фенілом або кеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщефенілом, який є заміщеним галогеном, метилом, ний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, етилом, трифторметилом, NO2, тіолом, метокси, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетеетокси та/або -С(=O)-СН3; роцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкіла(2) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою лкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеніводень, Z1 і Z2 являють собою О, Α1 і А2 являє солалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, бою СН, а дві гр упи R7a R7' в W', приєднані до двох гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалрізних атомів вуглецю, утворюють дигідроізоксакіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або зазол, що несе необов'язково заміщену фенільну міщений арилалкіл, -C(=O)R1, -C(=O)OR1, груп у, тоді G-L не є незаміщеним фенілом або C(=O)NHR1, -SO2OR1 , -SO 2R1 або –SO2NR1R1 '; дихлорфенілом; R5 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл (3) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алводень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє собою кініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, цикетиленоксид, і Α1 і А2 являють собою СН, тоді G-L лоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцине є метилфенілом або хлорфенілом; кло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл (4) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл водень, Z1 і Ζ2 являють собою О, W' являє собою або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалCR7R7'-CR7R7', і Α1 і А2 являють собою СН, тоді G-L кіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або зане є незаміщеною фенільною групою; міщений арил, арилалкіл або заміщений арилал(5) коли Y' являє собою -O-, Q1 і Q2 являють собою кіл, -C(=O)R1, -C(=O)NHR 1 –SO2R1, -SO2OR1 або – водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє собою SO2NR1R1'; циклопентил, циклогексил, 3-феніл-2-ізоксазолін 5 78265 6 або CR7R7'-CR7R7', де R7 і R7' кожен незалежно -СН або С-алкіл, тоді G-L не є (4-заміщеним-1визначений як Сl, Br, H або 4-бутиролактон, і Α1 і піперазинілом) і/або (3-заміщеним-1А2 являють собою СН, тоді G-L не є незаміщеним імідазолідиніл)алкілом-; нафтильним кільцем або монозаміщеним фенольабо її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, ним кільцем, де вказаний замісник являє собою проліки або стереоізомер. метокси, Сl, Вr, нітро, метил, етил, СН2-феніл, S2. Сполука за п. 1, де феніл або O-феніл; G являє собою моноциклічну арильну гр упу, не(6) коли Y' являє собою -O-, Q1 і Q2 являють собою обов'язково заміщену в одному чи більше половодень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє собою женнях; СН2-СН2, і Α1 і А2 являють собою -СН3, тоді G-L не Z1 і Z 2 незалежно являють собою О або S; є гр упою Α1 і А2 являють собою CR7, причому кожна R7 груO па кожного з Α1 і А2 не є воднем; Y' являє собою –O-(CR7R7')n де n=1-2; O W' являє собою -CR7R7'-CR7R7', де кожна з груп R7 N R тa R7' не є одночасно воднем; O Q1 та Q 2 незалежно вибрані з Н, алкілу або замі, щеного алкілу, і де R являє собою С2-6алкіл або ароматичний раL являє собою зв'язок, (CR 7R7')n, де n=1-2; дикал; або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват, (7) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою проліки і стереоізомер. водень, Z1 і Z2 являють собою О, a Α1 і А2 являють 7 7 3. Сполука за п. 2, де собою СН, і дві гр упи R та R ', в W' приєднані до G являє собою двох різних атомів вуглецю, разом утворюють R' сконденсоване хлорзаміщене гексенільне, біциклогексенільне або біциклогептенільне кільце, тоді G-L не є незаміщеним фенілом або фенілом, заCN міщеним галогеном, метилом або нітро; (8) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою R'' , водень, Z1 i Z2 являють собою О, a Α1 і А2 являють де R' i R" вибрані з водню, трифторметилу, мети7 7 собою СН, і дві гр упи R a R ', в W' приєднані до лу, галогену, нітро, ціано і алкілу; двох різних атомів вуглецю, разом утворюють Z1 i Z 2 являють собою О; сконденсоване циклогексенільне кільце, що має W' являє собою -CH2-C CHR7-; сконденсоване з ним необов'язково заміщене піQ1 і Q 2 являють собою Н; ролідинільне кільце, тоді G-L не є незаміщеним Α1 і А2 являють собою С(алкіл) і С(заміщений алфенілом; кіл); (9) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою R1 і R1' вибрані з алкілу або заміщеного алкілу, водень, Z1 i Z2 являють собою О, один з Α1 і А2 алкенілу або заміщеного алкенілу, циклоалкілу являють собою СН, а інший С(феніл), та дві групи, або заміщеного циклоалкілу, ге тероцикло або за7 7 R та R ', в W' приєднані до двох різних атомів вугміщеного гетероцикло, арилу або заміщеним арилецю, разом утворюють сконденсоване необов'язлу; ково заміщене індольне або ізоіндольне кільце, R7 вибрано з алкілу або заміщеним алкілу, алкенітоді G-L не є незаміщеним фенілом; лу або заміщеного алкенілу, гетероцикло або за(10) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють соміщеного гетероцикло, галогену, -CN, -OR4, -NHR4, бою водень, Z1 і Z2 являють собою О, Α1 і А2 явля-NR2R5, -C(=O)R1, -OC(=O)R1, -C(=O)OR1, ють собою СН, і дві групи R 7 та R71, в W' приєднані C(=O)NR 1R1', -SO 2R1, -SO2NR1R1'·; до двох різних атомів вуглецю, разом утворюють або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, епоксид або біциклогептеніл, тоді G-L не є незапроліки і стереоізомер. міщеним фенілом; 4. Сполука за п. 2, в якій Α1 і А2 являють собою (11) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють соС(СН3). бою водень, Z1 і Z2 являють собою О, один з Α1 і А2 5. Сполука за п. 1, яка являє собою являє собою СН, а інший -С(СН3), W' являє собою CF 3 7 7 7 7 –C(R R ')-C(=O)-, де гр упи R тa R ' в W' утворюCN ють спіроциклопропіл, тоді G-L не є незаміщеним O O H3 C фенілом; N (12) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють соH бою водень, Z1 i Z2 являють собою О, один з Α1 і А2 являє собою СН або -С(СН3), W' являє собою O H 3C H H С(НВr)-С(НВr)-, тоді G-L не є –С6Н4-СН3(2'), -С6Н4R7 , ОСН3(2'), або 1-нафтилом; (13) коли Y' містить гр упу J', вибрану з S, S=O, де R7 являє собою ОН або -NHSO2R1, a R1 вибраSO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=OHNR 2, OSO2, но з алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або NHNH, NHNR', NR6NH або N=N, W являє собою заміщеного алкенілу, циклоалкілу або заміщеного 7 7 7 7 CR R '-CR R ', Ζ 1 i Z 2 являють собою О, тоді G-L циклоалкілу, гетероциклу або заміщеного гетероявляють собою незаміщений феніл; циклу, арилу або заміщеного арилу, або її фарма(14) коли Y' являє собою -S-, Q1 і Q2 являють соцевтично прийнятна сіль, сольват, проліки і стебою водень, Z1 i Z2 являють собою О, W' означає реоізомер. CH2-CH2 тa один з Α1 і А2 являє собою СН, а інший 7 6. Сполука за п. 1, яка являє собою 78265 8 метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8CF3 хінолінкарбонітрил (737); [3аS-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )]-5-[4-[2-[(5-хлор-2O CN піридиніл)оксі]етил]октагідро-7-метил-1,3-діоксоO H3C 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8-хінолінкарбонітрил N (577); H [3аS-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-5-[октагідро-4-метил-1,3O H3C H діоксо-7-[2-[[6-(трифторметил)-4NH H піримідиніл]оксі]етил]-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]O S O 8-хінолінкарбонітрил (579); [3aS-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )]-5-[4-[2-[(5-хлор-1,2CH3 бензізоксазол-3-іл)оксі]етил]октагідро-7-метил-1,3, діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, хінолінкарбонітрил (581); проліки і стереоізомер. [3aS-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )]-5-[октагідро-4-метил-7-[27. Сполука за п. 6, яка являє собою CF3 (5-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-2-іл)етил]-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8O CN хінолінкарбонітрил (589); O H 3C [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[октагідро-5N гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-[2-[[6H O (трифторметил)-4-піримідиніл]оксі]етил]-4,7-епоксіH3C H H 2Н-ізоіндол-2-іл]-8-хінолінкарбонітрил (689); NH [3аR-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-[(5-хлор-2O S O піридиніл)оксі]етил]октагідро-5-гідрокси-4-метил1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8CH 3 , хінолінкарбонітрил (487); або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5проліки і стереоізомер. гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н8. Сполука, вибрана із групи, складовими якої є: ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил (489Gi); (3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )-4-[октагідро-5-гідрокси-4,7[3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-1гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізохінолінкарбонітрил (748D); ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил (489Gii); [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Ндіоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1,2ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил бензендикарбонітрил (313); (471Di) або (3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-2-метокси-4-(октагідро-4,7[3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксііл)бензонітрил (328); 2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-5-(октагідро-4,7-диметил-1,3(471Dii); діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-8[3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-[[3-хлор-5хінолінкарбонітрил (345); (трифторметил)-2-піридиніл]оксі]етил]октагідро-5(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-2-(метилтіо)-4-(октагідро-4,7гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндолдиметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-22-іл]-8-хінолінкарбонітрил (744); іл)бензонітрил (224); [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-(3(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-2-(6-бензотіазоліл)гексагідрофтор феноксі)етил]октагідро-5-гідрокси-4-метил4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8(368); хінолінкарбонітрил (745); (3а a ,4 b ,7 b ,7а a )-7-[октагідро-4,7-диметил-1,3[3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-(1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-2,1,3бензодіоксол-5-ілоксі)етил]октагідро-5-гідрокси-4бензоксадіазол-4-карбонітрил (423); метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8(3а a ,4 b ,7b ,7а a )-2-(2,1,3-бензоксадіазол-5хінолінкарбонітрил; іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол[3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-(41,3(2Н)-діон (480В); фтор феноксі)етил]октагідро-5-гідрокси-4-метил[3aS-(3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-61,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндолхінолінкарбонітрил; 2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-(1,2[3аR-(3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5,6бензізоксазол-3-ілоксі)етил]октагідро-5-гідрокси-4гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндолметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл]-8хінолінкарбонітрил; 2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-[7-[2-[(5-хлор-1,2[3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,6 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5,6бензізоксазол-3-іл)оксі]етил]октагідро-5-гідрокси-4дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; 9 [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3метил-2-піридинкарбонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(2,1,3бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(6бензотіазоліл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(7-хлор-2,1,3бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2піридинкарбонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,6 b ,7 b ,7а a )-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-6-ціано-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5карбонової кислоти метиловий естер; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-4,7,8триметил-1,3-діоксо-4,7-іміно-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 b ,6 a ,7 b ,7а a )]-4-(октaгідpo-5,6диxлop-4,7-димeтил-1,3-дioкco-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,6 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5,6дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,7 b ,7а a )4-(октагідро-4,7-диметил-1,3,5триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2йодбензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5[[[ди фторметил]окси]метил]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5[[фенілметоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5[[пропілоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5[[[циклопропілметилокси]карбоніл]аміно]-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5[[метоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3-діоксо4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; 78265 10 [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2,3-дихлорбензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,4а a ,5а a ,6 b ,7а a )]-4-(октагідро4а-гідрокси-4,6-диметил-1,3-діоксо-4,6епоксициклопроп[f]ізоіндоп-2(1Н)-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-N,N-диметил-1Нізоіндол-5-карбоксамід; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5хлор-6-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5-[[[6трифторметил)-4-піримідиніл]окси]метил]-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5-[[[5-хлор-2піридиніл]окси]метил]-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5[[[феніламіно]карбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5-[[(1метилетилокси)карбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5-[[[5-фтор-4піримідиніл]окси]метил]-4,7-диметил-1,3-діоксо4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5[[етилоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3-діоксо4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти 4-піридинілметиловий естер; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5-[[4піридинілметоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5-[[[2-метил-5(трифторметил)-2Н-піразол-3-іл]окси]метил]-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти метиловий естер; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5циклопропілметокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; 11 (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5[[((фенілметил)аміно)карбоніл]окси]-4,7-диметил1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5циклопропілокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2піридинкарбонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2піридинкарбонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-хлор-3йодфеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,7епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,6 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідpo-5,6дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-4,7-диметил1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октaгідpo-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-eпoкci-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-(октaгідpo-6гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-eпoкci-2H-ізоіндол2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-хлор-3(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октaгідpo-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-eпoкci-2Нізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октaгiдpo-5гiдpoкcи-4,7-димeтил-1,3-дioкco-4,7-eпoкci-2Нізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-хлop-3(тpифтopмeтил)пipидинiл)гeкcaгiдpo-5-гідрокси4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-метил-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2піридинкарбонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-6-фтор5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; 78265 12 [3аR-(3а a ,4 b ,7 b ,7а a )]-5-(октагідро-4,7-диметил1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3(трифторметил)-2-піридинкарбонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-хлор-2-метил-3(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; [3аR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-хлор-2-метил-3(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; (3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-6-фтор-5,5дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5карбонової кислоти метиловий естер; [3аS-(3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-6-фтор5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5етилсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагiдpo-5-[[(4фтор фенілaмiнo)кapбoнiл]oкcи]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідрo-5-[[(1мeтиламіно)кapбoніл]oкси]-4,7-диметил-1,3-діоксо4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5-[[(1метилетокси)кapбoніл]aміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )]-4-октагідpo-6-фтоp5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-2-(4-цiaнo-3(тpифтopмeтил)фeнiл)гeкcaгiдpo-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епокси-N-метил-N-феніл-1Н-ізоіндол-5карбоксамід; [3aR-(3а a ,4 b ,5 b ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-дioкco-4,7-eпoксi-2Нізоіндол-2-іл)-2-хлор-3-метилбензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідpo-5[[eтоксикapбoніл]аміно]-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідго-5-[[[2-метил-5(трифторметил)-2Η-піразол-3-іл]окси]метил]-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3aS-(3а a ,4 b ,5 a ,6 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-6-гідрокси-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5карбонової кислоти метиловий естер; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5-[[[6(трифторметил)-4-піримідиніл]окси]метил]-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; 13 78265 14 [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-eпoксi-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 b ,6 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5,6дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-метил-2(трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідрo-5[[[(циклопропілметил)aмiнo]кapбoнiл]aмiнo]-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5[[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5бензолсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,6 b ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-6-фтор5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,6 b ,7 b ,7а a )]-2-(4-ціано-3(трифторметил)феніл)гексагідро-6-гідрокси-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5карбонової кислоти метиловий естер і [3аR-(3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )]-4-(октагідро-5[[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват і проліки. 9. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, або стереоізомер і фармацевтично прийнятний носій. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що сполука являє собою (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5алкілсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват або проліки. 11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яка відрізняється тим, що використовується для виготовлення медикаменту для лікування раку. 12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 11, яка відрізняється тим, сполука являє собою (3а a ,4 b ,5 a ,7 b ,7а a )-4-(октагідро-5алкілсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7епокси-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил або його фармацевтично прийнятні сіль, сольват, проліки або стереоізомер. Даний винахід належить до сконденсованих циклічних сполук і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, а також до способів застосування таких сполук і композицій для лікування раку та інших захворювань, що пов'язані з рецепторами ядровмісних гормонів. Рецептори ядровмісних гормонів (NHR) складають велику надродину лігандзалежних факторів транскрипції зі специфічними послідовностями. Члени цієї родини впливають на транскрипцію чи то безпосередньо, через специфічне зв'язування з промоторними генами-мішенями [Evans, in Science 240: 889-895 (1988)], чи то непрямо, через взаємодії білок-білок з іншими факторами транскрипції [Jonat et al., Cell 62: 1189-1204 (1990), Schuele et al., Cell 62: 1217-1226 (1990) і Yang-Yen et al., Cell 62: 1205-1215 (1990)]. До надродини рецепторів ядровмісних гормонів (відомої також як "надродина рецепторів стероїд/тиреоїдних гормонів") належать, у тому числі, рецептори для ряду гідрофобних лігандів, включаючи кортизол, альдостерон, естроген, прогестерон, тестостерон, витамін D3, тиреоїдний гормон і ретинойну кислоту [Evans, 1988, див. вище]. Окрім цих, звичайних, рецепторів ядровмісних гормонів, дана надродина включає до числа своїх членів ряд білків, які не мають відомих лігандів і називаються рецепторами-сиротами ядровмісних гормонів [Mangelsdorf et al., Cell 83: 835839 (1995), O'Malley et al., Моl. Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark et al., Моl. Endocrinol. 10,1293-1307 (1996); Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725 (1999)]. Звичайні рецептори ядровмісних гормонів є, як правило, трансактиваторами при наявності ліганду, але можуть бути або активними репресорами або транскрипційно інертними за відсутності ліганду. Деякі із рецепторів-сиріт поводять себе так, якби вони у відсутність ліганду були транскрипційно інертними. Проте інші, поводять себе або як конститутивні активатори або як репресори. Ці рецептори-сироти гормонів ядра або перебувають під контролем повсюдних лігандів, які не були ідентифіковані, або не потребують прив'язування ліганду для виявлення цих активностей. Як і інші фактори транскрипції, рецептори ядерних гормонів мають модульну структуру, що складається з трьох різних доменів: N-кінцевого домену змінного розміру, що несе функцію активації транскрипції AF-I; висококонсервативного домену зв'язування з ДНК і помірно консервативного домену зв'язування з лігандом. Лігандзв'язуючий домен не тільки відповідає за зв'язування специфічного ліганду, але також містить функцію активації транскрипції, що зветься AF-2, і домен димеризації [Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker et al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115 (1996); Kumar et al., Steroids 64, 310-319 (1999)]. Хоча білкова послідовність цих рецепторів може значно змінюватися по всій довжині, всі вони мають як однакове структурне упорядкування з характерним відхиленням від спадкового прототи 15 78265 16 пу, так і суттєву гомологію (особливо ідентичність можуть служити флаваноїдні фітоестрогени, котрі послідовності) в ліганд-зв'язуючому домені. легко отримуються із такого харчового джерела, як Стероїд-зв'язуючі рецептори ядровмісних горсоя [Quella et al., J. Clin. Oncol 18, 1068-1074 монів (SB-NHR) складають підродину рецепторів (2000); Banz et al., J. Med. Food 2, 271-273 (1999)]. ядровмісних гормонів. Ці рецептори є споріднениЗдатність модулювати транскрипційну активність ми в тому, що вони мають більшу гомологію їхніх індивидуального NHR шляхом добавлення невепослідовностей і, особливо, в ліганд-зв'язуючому ликої молекули ліганду, робить їх ідеальним об'єкдомені (LBD), ніж інші члени надродини NHR том розробок фармацевтичних засобів для цілого [Evans, 1988, див. ви ще], і всі вони використовують ряду хворих станів. ліганди на основі стероїдів. До цієї підродини NHR Як згадувалося вище, неприродні ліганди для належать, наприклад, андрогеновий рецептор виконання ролі модуляторів функцій NHR можуть (AR), естрогеновий рецептор (ER), прогестероноконструюватися синтетичним шляхом. У випадку вий рецептор (PR), глюкокортикоїдний рецептор SB-NHR конструювання неприродного ліганду мо(GR), мінералокортикоїдний рецептор (MR), альже включати ідентифікацію серцевинної структури, достероновий рецептор (ALDR) і рецептор стероїщо імітує природну стероїдну серцевину. Це може дів і ксенобіотиків (SXR) [Evans et al., WO здійснюватися за допомогою методу випадкового 99/35246]. За такої великої гомології послідовносскринінгу за кількома SB-NHR або за допомогою тей в LBD деякі рецептори-сироти також можуть спрямованих методів з використанням підхожих бути членами підродини SB-NHR. кристалічних структур різних ліганд-зв'язуючих У згоді з високою гомологією послідовностей, доменів NHR хBourguet et al., Nature 375,377-382 виявленою в LBD усіх SB-NHR, природні ліганди (1995), Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758 для кожного з них походять від загальної стероїд(1997), Shiau et al., Cell 95, 927-937 (1998), ної серцевини. Серед прикладів лігандів, на основі Tanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sd. USA 95, стероїдів, що використовуються членами підроди5998-6003 (1998)ї. Шляхом диференційного заміни SB-NHR, можна назвати кортизол, альдостещення в такій стероїд-імітаторній серцевині можна рон, естроген, прогестерон, тестостерон і дигідроотримувати агенти, що мають селективність по тестостерон. Специфічність того чи іншого ліганду відношенню до одного рецептора порівняно з інна основі стероїду для одного SB-NHR проти іншошим. Крім того, такі модифікації можуть застосого створюється шляхом вибіркового заміщення в вуватися для отримання агентів з агоністичною зоні стероїдного центра. Висока афінність зв'язуабо антагоністичною активністю по відношенню до вання з особливим SB-NHR у сполученні з висопевного SB-NHR. Результатом диференційного ким рівнем специфічності до цього особливого SBзаміщення в стероїд-імітаторній серцевині може NHR може бути досягнута тільки при незначних стати утворення серії високоафінних агоністів і структурних змінах у стероїдній серцевині, див., антагоністів зі специфічністю, наприклад, до ER наприклад, [Waller et al., ToxicoL Appl. Pharmacol порівняно з PR порівняно з AR порівняно з GR 137, 219-227 (1996) and Mekenyan et al., Environ. порівняно з MR. Такий метод диференційного заSd. Technol. 31, 3702-3711 (1997), афінність зв'яміщення описаний, наприклад, для модуляторів зування прогестерону до андрогенового рецептостероїдних NHR на основі хіноліну в хJ. Med. ра порівняно з тестостероном]. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; Були описані численні синтетичні стероїдні і US 5696130; US 5696127; US 5693647; US нестероїдні агоністи й антагоністи для членів ро5693646; US 5688810; US 5688808; WO 9619458ї. дини SB-NHR. Багато з цих агоністичних і антагоСполуки згідно з даним винаходом містять сеністичних лігандів використовуються в клінічній рцевину, котра служить стероїдним імітатором, і практиці для лікування цілого ряду медичних стаможуть застосовуватися якмодулятори функції нів людей. RU486 являє собою приклад синтетичстероїд-связуючих рецепторів ядровмісних гормоного агоніста PR, котрий використовується як ренів, а також інших NHR, як описано нижче. гулятор пологів [Vegeto et al., Cell 69: 703-713 Даним винаходом пропонуються сконденсова(1992)], а флутамід може служити прикладом антані циклічні сполуки за формулою І гоніста AR, котрий використовується для лікування раку простати [Neri et al., Endo. 91, 427-437 (1972)]. Тамоксифен являє собою приклад тканеспецифічного модулятора функції ER, котрий використовується при лікуванні раку грудей [Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648 (1998)]. Тамоксифен може діяти як антагоніст ER в грудинній тканині і як агоніст ER в кістковій тканині [Grese et al., Proc. Natl Acad. Sd. USA 94,14105-14110 (1997)]. Через тканинно-специфічну дію, що демонструє тамоксифен, цей агент та інші подібні йому агенти звуться "частковими агоністами" або "частковими антагоніЯкщо не зазначено іншого щодо символів, вистами". Окрім неендогенних лігандів синтетичного користовуваних у формулі І і далі в даному описі, походження, неендогенні ліганди для NMR можуть то ці символи мають подані нижче значення і в отримуватися із харчових продуктів [Regal et al., кожному випадку вибираються незалежно один від Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000); одного: Hempstock et al., J. Med. Food 2, 267-269 (1999)]. G являє собою арильну або гетероциклічну Прикладом неприродного ліганду для SB-NHR (наприклад, гетероарильну) групу, де зазначена 17 78265 18 група є моно- або поліциклічною і необов'язково заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщезаміщена в одному чи більше положеннях, перений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщеважно, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, ний гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетерозаміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або арил) або заміщений гетероцикло (наприклад, зазаміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеміщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, ним арилом, гетероцикло або заміщеним гетероR5R6NC=O, HOCR7R7', нітро, R1OCH2, R1 O, NH2, цикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, C=OSR1, SO 2R1 або NR4R5; гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоаL являє собою зв'язок, (CR7R7')n, NH, NR5, NH 1 1 1 1 7 7 лкілом, CN, R OC=O, R C=O, R C=S, R HNC=O, (CR R ')n або NR5(CR7R7')n, де n=0-3; 1 2 3 3 1 1 R R NC=O, HOCR R ', нітро, R OCH2, R O, NH2, R1 і R1' кожний незалежно є Н, алкілом або заNR4R5, SR1, S=OR 1 , SO 2R1, SO2OR 1, SO 2NR1R1', міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алке(R1O)(R1O)P=O, оксо, (R1XR1)P=O або нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, цикло(R1')(NHR1)P=O; алкілом або заміщеним циклоалкілом, та їх солі, що є особливо корисними як модуциклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, лятори функцій рецепторів ядровмісних гормонів. гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаZ1 являє собою О, S, NH або NR6; лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, Z2 являє собою O,S, NH або NR6; циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніΑ1 являє собою CR7 або N; лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геА2 являє собою CR7 або N; тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, Υ являє собою J-J'-J", де J є (CR7R7')n, а n=0арилалкілом або заміщеним арилалкілом; 3; J' являє собою зв'язок або О, S, S=O, SO2, NH, R2 являє собою алкіл або заміщений алкіл, ал7 1 7 7 8 8 NR , C=O, OC=O, NR C=O, CR R ', C=CR R ', кеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщеR2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR 2, ний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, OP=NHR2, OP=OR 2, OSO 2, C=NR7, NHNH, NHNR6, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетеNR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалроцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілакіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, лкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенігетероцикло чи заміщений гетероцикло, або арил лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, чи заміщений арил, і J" є (CR7R7')n, а n=0-3, де Υ гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалне є зв'язком (тобто, якщо J' є зв'язок, то принаймкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або зані в одному з J, J" (де кожний визначений як міщений арилалкіл; (CR7R7')n) n не дорівнює нулю); R3 і R3' кожний незалежно є Н, алкілом або за7 7 7 7 8 8 W являє собою CR R '-CR R ', CR =CR ', міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеCR7R7'-C=O, C=O-C=O, CR 7R7'-C=CH2, C=CH2нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоC=CH2, CR7R7'-C=NR1, C=NR-C=NR1, NR9-CR7R7', алкілом або заміщеним циклоалкілом, N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, CR7R7', циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, цигетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцилкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, кло або заміщений гетероцикло або арил чи заміциклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніщений арил, де коли W не є NR9-CR7R7', N=CR8, лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геN=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR 7R7', SO2-CR7R7' тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді J' арилалкілом або заміщеним арилалкілом, галоген, повинний бути О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, CN, гідроксиламіном, гідроксиламідом, алкокси NR1C=O, OP=OOR 2, OP=ONHR 2, OSO 2, NHNH, або заміщеним алкокси, аміно, NR1R2, тіолом, ал6 6 NHNR , NR NH або N=N; або кілтіо або заміщеним алкілтіо; коли W являє собою CR7R7'-CR7R7', тоді замісR4 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, 7 7 ники R і R ' в усі х випадках можуть бути взяті раалкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або замізом для утворення заміщеної чи незаміщеної карщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалбоциклічної або заміщеної чи незаміщеної кіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклічної кільцевої системи, котра може гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалбути утворена будь-якою комбінацією R7 і R7', прикілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалєднаних до одного і того самого атома вуглецю; кенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетеQ1 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, роциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщезаміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O, ний циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщеSO2OR1 , SO 2R1 або SO 2NR1R1'; ний гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений R5 являє собою алкіл або заміщений алкіл, аларилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або кеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщезаміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, арил) або заміщений гетероцикло (наприклад, зациклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетеміщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, роцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілаR5R6NC=O, HOCR7R7', нітро, R1OCH2, R1 O, NH2, лкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеніC=OSR1, SO 2R1 або NR4R5; лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, Q2 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалалкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або кіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або за 19 78265 20 міщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 або SO2NR1R1'; R6 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалде G, L, Ζ1, Ζ2, Α1, Α2, Q 1 і Q2 є такими, як викіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або зазначено вище; міщений арилалкіл, CN, ОН, OR1 , R1C=O, Y' являє собою J-J'-J", де J є (CR7R7')n, а n=0R1NHC=O, SO2R1, SO 2OR1 або SO 2NR1R1'; 1 3, J являє собою зв'язок або О, S, S=O, SO2, NH, R7 і R7' кожний незалежно є Н, алкілом або заNR7, CR7R7', R2P=O, R 2P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеOP=OOR 2, OP=ONHR2, OSO 2, NHNH, NHNR6, нілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкіNR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалнілом або заміщеним алкінілом, циклоалкілом або кіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероцикло або заміщений гетероцикло, a J" явзаміщеним циклоалкенілом, гетероцикло або заляє собою (CR7R7')n, де n=0-3, a Y не є зв'язком; і міщеним гетероцикло, циклоалкілалкілом або заW' являє собою CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, міщеним циклоалкілалкілом, циклоалкенілалкілом C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, C=CH2-С= СН2, CR7R7'або заміщеним циклоалкенілалкілом, гетероцикC=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, лоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, NR9-NR9', циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, арилом або заміщеним арилом, арилалкілом або 4 циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетезаміщеним арилалкілом, галоген, CN, OR , нітро, роцикло або заміщений гетероцикло, арил або гідроксиламіном, гідроксиламідом, аміно, NHR4, 2 5 5 5 1 заміщений арил, де коли W' не є NR9-CR7R7', NR R , NR R , NOR , тіолом, алкілтіо або заміще1 1 1 N=CR8, N=N, NR9-NR9' або гетероцикло чи заміщеним алкілтіо, НОС=О, R C=O, R (C=O)O, R OC=O, 1 1 1 1 1 ний гетероцикло, тоді J' повинний бути О, S, S=O, R NHC=O, NH2C=O, SO2R , SOR , PO3R R ', SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR 2, OSO2, R1R1'NC=O, C=OSR 1, SO 2R1, SO2 OR1 або 1 7 NHNH, NHNR6, NR6NH або N=N; або SO2NR R' або, де А·, або А2 містить груп у R , a W 7 7 коли W ' означає CR7R7- CR7R7', тоді замісники містить групу R , зазначені групи R членів Α-ι або R7 і R7' в усіх випадках можуть бути взяті разом А2 і W разом утворюють гетероциклічне кільце; для утворення заміщеної чи незаміщеної карбоциR8 і R8' кожний незалежно є Н, алкілом або заклічної, або заміщеної чи незаміщеної гетероцикміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкелічної кільцевої системи, котра може бути утворенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклона будь-якою комбінацією R7 і R7', приєднаних до алкілом або заміщеним циклоалкілом, одного і того самого атома вуглецю; або в альтерциклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, нативному варіанти: гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаY' являє собою NR7-CR7R7', і W' є CR8=CR8'; лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, або в альтернативному варіанті циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніY' являє собою CR7R7l-C=O, a W' є NR9-CR7R7'; лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геде R2, R6, R7, R7 , R8, R9 і R9' є такими, як витероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, значено вище і за умови, що: арилалкілом або заміщеним арилалкілом, нітро, (1) коли Y1 являє собою -О-, члени Q1 і Q2 явгало, CN, OR1, аміно, NHR4, NR2R5, NOR1, алкілтіо ляють собою водень, Z1 і Z 2 являють собою О, W' є або заміщеним алкілтіо, C=OSR 1, R1OC=O, R 1C=O, -CH2-CH2-, а Α1 і А2 є СН, тоді G-L не є фенілом, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2 OR1, S=OR1, SO 2R1, однозаміщеним фенілом або фенілом, заміщеним PO3R1R1' або SO2NR1R1'; і двома чи більше такими групами: метокси, гало, R9 і R9' кожний незалежно є Н, алкілом або заΝΟ2, метилом, CH3-S-, ОН, СО2Н, трифторметиміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкелом, -С(О)-С6Н5, NH2, 4-7-епокси, гексагідро-1Ннілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоізоіндол-1,3(2Н)діоном або -С(О)-СН3; алкілом або заміщеним циклоалкілом, (2) коли Y1 являє собою -О-, члени Q1 і Q2 явциклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, ляють собою водень, Z1 і Ζ 2 являють собою О, W' є гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаСН2-СН2, один із А1, А2 є СН, а інший є CR7, тоді Gлкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, L не є фенілом; циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкені(3) коли Υ' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гесобою водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, собою СН 2-СН2, і один із А1, А2 являє собою СН, а арилалкілом або заміщеним арилалкілом, CN, OH, інший є С-СН 3, тоді G-L не є фенілом, заміщеним OR1, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O, SO2R1, SO 2OR1 хлором і/або метилом; або SO2NR1R1'. коли Y' являє собою -О- або -S-, Q 1 і Q 2 являФормулою І виражаються нові сполуки, крають собою водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' є щий підклас яких описується формулою Іа: СН2-СН2, і один із А1, А2 являє собою СН, а інший є СН або С-алкіл, тоді G-L не є N-заміщеним піпера 21 78265 22 зиналкілом- або N-заміщеним імідазолідиналкісобою CR7R7'-CR7 R7', а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є лом-; незаміщеною фенільною групою; і (5) коли Y' являє собою -О-; Q1 і Q2 являють (17) коли Υ1 являє собою -О-, Q 1 і Q2 являють собою водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' є СН2собою водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє СН2, а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є оксазолом або собою циклопентил, циклогексил, 3-феніл-2триазолом; ізоксазолін або CR7R7'-CR7R7', де R7 і R7' кожний (6) коли Y' являє собою -О-; Q1 і Q2 являють незалежно визначений як СІ, Br, H і 4собою водень або метил, Z1 і Z2 являють собою О, бутиролактон і R7 і R7' не є обидва водночас Н, а W' є СН2-СН2, а А1, А2 є СН або С-СН 3, тоді G-L не А1 і А2 являють собою СН, тоді G-L не є незаміщеє тіазолом або заміщеним тіазолом (крім того, такі ним нафтильним кільцем або монозаміщеним фесполуки, де G-L є необов'язково заміщеним тіадіанільним кільцем, де зазначеним замісником є мезолом або частково насиченим тіазолом, необотокси, Br, СІ, ΝΟ 2, метил, етил, СН2-феніл, S-феніл в'язково удаляют, якщо А1 і А2 обидва являють або О-феніл. собою СН); У кращому варіанті здійснення винаходу спо(7) коли Y' містить групу J', вибрану серед S, луки за формулою І є мономерами і не містяться в S=O, SO2 , NH, NR7, R2P=O, R 2P=S, R2OP=O, інших олігомерах або полімерах. R2NHP=O, OP=OOR 2, OP=ONHR2, OSO 2, NHNH, Іншим кращим новим підкласом сполук є такі NHR6, NR6NH або N=N, W' являє собою CR7R7'що визначаються формулою Іb: CR7R7', a Z1 і Z2 являють собою О, тоді G-L не є незаміщеним фенілом; (8) коли Y' являє собою NR7, W' являє собою незаміщений або заміщений феніл, а Q1 і Q2 являють собою водень, тоді Z1 і Z 2 не є О; (9) коли Y' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють собою водень, Z1 і Ζ2 являють собою О, W' являє собою дигідроізоксазол, що несе необов'язково заміщену фенільну гр упу, а А1 і А2 являють собою СН, тоді G-L не є незаміщеним фенілом або дихлорфенілом; (10) коли Y' являє собою О, Q1 і Q2 являють де G, Z1, Z2, Q1 і Q2 є такими, як визначено собою водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє вище; собою етиленоксид, а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є Y' являє собою J-J'-J", де J є (CR7R7')n, а n= -3, метилфенілом або хлорфенілом; J' являє собою зв'язок або О, S, S=O, SO2 , NH, (11) коли Y' являє собою NR7-CR7R7', W' являє NR7, CR7R7', R2P=O, R 2P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, собою CR8=CR8', Q1 і Q 2 являють собою водень, А1 OP=OOR 2, OP=ONHR2, OSO 2, NHNH, NHNR6, і А2 являють собою СН, С-СН3, С-СН2-С6Н5 або СNR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалСН2-СН3, а Z1 і Z 2 є О, тоді G-L не є незаміщеним кіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, фенілом, монозаміщеним фенілом або метилпіригетероцикло або заміщений гетероцикло, a J" явдинілом; ляє собою (CR7R7')n, де n=0-3, a Y не є зв'язком; і коли Y' являє собою CR7R7'-C=O, W' являє соW' являє собою CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, 9 7 7 бою NR -CR R ', Q1 і Q2 являють собою водень, А1 C=O-C=O, CR7R7'-C=CH2, С=СН 2-С= СН2, CR7R7'і А2 являють собою СН, а Z1 і Ζ2 є О, тоді G-L не є C=NR1, C=NR1-C=NR1, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, незаміщеним фенілом; NR9-NR9, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, (13) коли Υ1 являє собою CHR7'-NR7, де R7' є циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетенезаміщеним фенілом, метокси або етокси, a R7 є роцикло або заміщений гетероцикло, арил або незаміщений феніл, метил або -С(О)-С6Н5, W' явзаміщений арил, де коли W' не є NR9-CR7R7', ляє собою диметоксифенілен або незаміщений N=CR8, N=N, NR9-NR9' або гетероцикло чи заміщефенілен, Z1 і Z2 являють собою О, Q1 і Q2 являють ний гетероцикло, тоді J' повинний бути О, S, S=O, собою водень, а А1 і А2 являють собою СН, C-CN, SO2, NH, NR 7, OP=OOR 2, OP=ONHR 2, OSO2, С-С(О)-С6Н5 або -С(О)диметоксифеніл, тоді G-L не NHNH, NHNR6, NR6NH або N=N; або є незаміщеним фенілом; коли W' являє собою CR7R7'-CR7R7', тоді замі(14) сполука за формулою Іа не є 6,10-епітіосники R7 і R7' в усі х випадках можуть бути взяті 4Н-тієно[3',4':5,6]циклоокт[1,2-f]ізоіндолразом для утворення заміщеної чи незаміщеної 7,9(5Н,8Н)діон, 8-(3,5-дихлорфеніл)карбоциклічної або заміщеної чи незаміщеної ге6,6а,9а,10,11,12,-гексагідро-1,3,6,10-тетраметилтероциклічної кільцевої системи, котра може бути 2,2,13-триоксид, (6R, 6aR, 9aS, 10S); утворена будь-якою комбінацією R7 і R7', приєдна(15) коли Υ' являє собою О, W являє собою них до одного і того самого атома вуглецю; або в СН2-СН2-, Q1 і Q 2 являють собою метил, Z1 і Ζ2 альтернативному варіанти являють собою О, а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є неY' являє собою CR7R7'-C=O, a W являє собою 9 заміщеним фенілом, фенілом, заміщеним метокси, NR - CR7R7'; фенілалкілом- або морфоліналкілом, не є також L являє собою зв'язок; і сполукою, з'єднаною містком із самою собою чеА1 і А2 є такими, як визначено вище і, зокрема, рез групу L, котра є алкіленом, для утворення бістам де А1 і/або А2 являють собою алкіл або необосполуки; в'язково заміщений алкіл (причому кращими є такі (16) коли Υ' являє собою -О-, Q1 і Q2 являють необов'язкові замісники, котрі мають одну чи більсобою водень, Z1 і Z2 являють собою О, W' являє ше груп V1, визначену нижче), за умови, що, коли 23 78265 24 Y'=О і W'=-СН2-СН2-, тоді, принаймні, один із А1, А2 N(алкіл)С ОNН-арильна = , N(алкіл)С ОNН = не є СН; гетероциклічна, = ОN(алкіл)-арильна, -ОС за додаткових умов (2), (3), (6), (7) і (8), зазна- = ОN(алкіл)-гетероциклічна, ОС -N(алкіл)С ОО= чених ви ще. арильна, -N(алкіл)С=OO-гетероциклічна, Сполуки за формулою І та їх соли містять сер= N(алкіл)-арильна, О С = N(алкіл)О С цевину, котра може служити імітатором стероїду (і гетероциклічна, -NHS(O)2N(алкіл)-арильна, не потребують наявності структури стероїдного NНS(О)2N(алкіл)-гетероциклічна, типу, наприклад, циклопентанпергідрофенантреNНР(О)2N(алкіл)-арильна, NНР(О)2N(алкіл)нового аналога). гетероциклiчна, = ОN(алкіл)-арильна, -NНС Нижче дані визначення термінів, що викорис= ОN(алкіл)-гетероциклічна, NНС товуються в даному описі винаходу. Якщо не заN(алкіл)S(О)2N(алкіл)-арильна, значено іншого, то первинне, подане тут визнаN(алкіл)S(О)2N(алкіл)-гетероциклічна, чення групи або терміну стосується даної групи N(алкіл)Р(О)2N(алкіл)-арильна, або терміну індивідуально або як частини іншої N(алкіл)Р(О)2N(алкіл)-гетероциклічна, групи. N(алкіл)С N(алкіл)-арильна = О і Терміни "алкіл" і "алк" стосуються прямого або N(алкіл)С=О N(алкіл)-гетероциклічна групи. У зарозгалуженого ланцюга алканового (вуглеводнезначених вище типових замісниках, в усіх випадвого) радикала, що містить від 1 до 12 атомів вугках, такі групи, як "алкільна", "арильна" і "гетеролецю, переважно від 1 до 6 атомів вуглецю. До циклічна" можуть самi бути необов'язково числа таких груп, як правило, належать метил, заміщеними; наприклад, "алкіл" у групі "NСН=ООетил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобуалкіл", як указано вище, може бути необов'язково тил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4заміщеним. Отже як "NНСОО-алкіл ", так і = диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, но"NНС=ОО-заміщений алкіл " є типовими замісниніл, децил, ундецил, додецил і подібні. Термін "заками. До числа типових алкільних замісників наміщений алкіл" стосується алкільної групи, замілежать також такі групи, як "Т" і "T-R12" (котрі вищеної одним або більше замісниками в кількості значені вище), особливо для заміщуваних переважно від 1 до 4 у будь-якому доступному алкільних гр уп у членах А1 або А2 . місці приєднання. Серед прикладів замісників моТермін "алкеніл" стосується прямого або розжна назвати, не обмежуючись лише ними, одну і галуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що більше таких груп: гало (наприклад, один галомістить від 2 до 12 атомів вуглецю і, принаймні, замісник або багато гало-замісників, що утворюодин подвійний зв'язок вуглець-вуглець. До числа ють в останньому випадку такі групи, як перфтотаких груп належить етиніл. Термін "заміщений ралкільна або алкільна групи, що містять СІ3 або алкеніл" стосується алкенільної групи, заміщеної CF3), алкокси, тіоалкіл, гідрокси, карбокси (тобто, одним чи більше замісниками, переважно від 1 до СООН), алкоксикарбонільна, алкілкарбонілокси, 4 замісників, у будь-якому доступному місці приєдаміно (тобто, -NH2), карбомоїльна або заміщена нання. Серед типових замісників тут можна назвакарбомоїльна, карбоматна або заміщена карбомати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщетна, сечовина або заміщена сечовина, амідинільна ний алкіл, а також групи, зазначені вище як або заміщена амідинільна, тіольна (тобто, -SH), приклади алкільних замісників. арильна, гетероциклічна, циклоалкільна, гетероТермін "алкініл" стосується прямого або розциклоалкільна, -S-арильна, -S-гетероциклічна, галуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що S=О-арильна, -S=0-гетероциклічна, арилалкіл-О-, містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, принаймні, від S(О)2-арильна, -S(О)2-гетероциклічна, -NHS(O)2одного до трьох потрійних зв'язків вуглецьарильна, -NHS(O)2-гетероциклічна, -NHS(O)2NHвуглець. Типовим прикладом таких груп є етиніл. арильна, -NНS(О)2NН-гетероциклічна, -Р(О)2Термін "заміщений алкініл" стосується алкінільної арильна, -Р(О)2-гетероциклічна, -NНР(О)2групи, заміщеної одним чи більше замісниками в арильна, -NНР(O)2-гетероциклічна, -NHP(O)2NHкількості, переважно, від 1 до 4, в будь-якому доарильна, -NНР(О)2NН-гетероциклічна, -О-арильна, ступному місці приєднання. Серед типових при-О-гетероциклічна, -NH-арильна, -NHкладів таких замісників можна назвати, не обмегетероциклічна, -NНС = О-арильна , -NНС = О жуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а алкільна, -NНС О-гетероциклічна, = -ОС О= також групи, зазначені вище як типові алкільні заарильна, -ОС=O-гетероциклічна, -NHC=ONHмісники. арильна, -NHCONH-гетероциклічна, -ОС О О = Термін "циклоалкіл" стосується повністю насиарильна, -ОС=OO-гетероциклічна, -ОС NН = О ченої циклічної вуглеводневої групи, що містить арильна, -ОС NН-гетероциклічна , -NНС О О = О = від от 1 до 4 кілець і від 3 до 8 атомів вуглецю в арильна, -NНС О-гетероциклічна , -NНС О = О = О кільці. До числа таких гр уп належать циклопропіл, алкільна, -С ОNН-арильна, = -С ОNН= циклобутил, циклопентил, циклогексил, тощо. Тегетероциклічна, -С ОО-арильна, = -С ОО= рміном "заміщений циклоалкіл" визначається цикгетероциклічна, -N(алкіл)S(О)2-арильна, лоалкільна група, заміщена одним чи більше заміN(алкіл)S(О)2-гетероциклічна, -N(алкіл)S(О)2NНсниками, переважно від 1 до 4 замісників, в будьарильна, -N(алкіл)S(O)2NH-гетероциклічна, якому доступному місці приєднання. Серед приN(алкіл)Р(О)2-арильна, -N(алкіл)Р(О)2кладів таких замісників можна назвати, не обмегетероциклічна, -N(алкіл)Р(О)2NН-арильна, жуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміN(алкіл)Р(О)2NН-гетероциклічна, -N(алкіл)щений алкіл, а також групи, зазначені вище як арильна, -N(алкіл)-гетероциклічна, -N(алкіл)С=О типові алкільні замісники, і що зазначалися вище арильна, -N(алкіл)С=O-гетероциклiчна, як кращі арильні замісники у визначенні для G. До 25 78265 26 числа типових замісників тут також належать спісники, такі як гетероцикло- або циклоалкенільна, роприєднані або сконденсовані циклічні замісники, або заміщена гетероцикло- чи циклоалкенільна головним чином, циклоалкеніл або заміщений цигрупи (наприклад, утворюючи цим фторенільну, клоалкеніл. тетрагідронафталенільну або дигідроінденільну Термін "циклоалкеніл" стосується частково негруп у). насиченої циклічної вуглеводневої гр упи, що місТерміном "карбамоїл" визначається група тить від 1 до 4 кілець і від 3 до 8 атомів вуглецю в CONH-, зв'язана на одному кінці із залишком мокільці. Серед типових прикладів таких груп можна лекули, а на іншому - з воднем або органічною назвати циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексечастиною (такою як алкіл, заміщений алкіл, арил, ніл, тощо. Терміном "заміщений циклоалкеніл" заміщений арил, гетероцикл, алкілкарбоніл, гідровизначається циклоалкенільна група, заміщена ксил і заміщений азот). Термін "карбамат" стосубільш ніж одним замісниками, взятими в кількості, ється групи -O-CO-NH-, зв'язаної на одному кінці із переважно, від 1 до 4, у будь-якому доступному залишком молекули, а на іншому - з воднем або місці приєднання. Серед типових прикладів таких органічною частиною (вибраною серед тих, що замісників можна назвати, не обмежуючись лише перелічені вище). Терміном "сечовина" визначаними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а ється група -NH-CO-NH-, зв'язана на одному кінці також групи, зазначені вище як типові алкільні заіз залишком молекули, а на іншому - з воднем або місники, і що зазначалися вище як кращі арильні органічною частиною (вибраною серед тих, що замісники у визначенні для G. До числа типових перелічені вище). Термін "амідиніл" стосується замісників тут також належать спіроприєднані або групи -C(=NH)(NH 2). Терміни "заміщений карбамосконденсовані циклічні замісники, головним чином, їл", "заміщений карбамат", "заміщена сечовина" і циклоалкіл або заміщений циклоалкіл. "заміщений амідиніл" стосуються карбамоїльної, Терміни "алкокси" та "алкілтіо" стосуються карбаматної, сечовинної або амідинільної груп, описаної вище алкільної групи, зв'язаної через описаних вище, в котрих одна чи більше груп водкисневий (-О-) або сірчаний (-S-) місток, відповідню заміщені органічною частиною (вибраною сено. Термінами "заміщений алкокси" і "заміщений ред тих, що перелічені вище). алкілтіо" визначається описана вище заміщена Терміни "гетероцикл", гетероциклічний" і "геалкільна група, зв'язана через кисневий або сірчатероцикло" стосуються повністю насичених або ний місток, відповідно. частково чи повністю ненасичених, включаючи Термін "алкоксикарбоніл" стосується алкоксиароматичні (тобто, "гетероарильні"), циклічних групи, зв'язаної через карбонільну гр упу. груп (наприклад, від 3- до 7-членних моноциклічТермін "алкілкарбоніл" стосується алкільної них, від 7- до 11-членних біциклічних і від 10- до групи, зв'язаної через карбонільну групу. Термін 16-членних трициклічних кільцевих систем), котрі "алкілкарбонілокси" стосується алкілкарбонільної мають, принаймні, один гетероатом в кільці, що групи, зв'язаної через кисневий місток. містить, принаймні, один атом вуглецю. Кожне Терміни "арилалкіл", "заміщений арилалкіл," кільце гетероциклічної групи, що містить гетеро"циклоалкіл алкіл," "заміщений циклоалкілалкіл," атом, може мати 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані "циклоалкенілалкіл", "заміщений циклоалкенілалсеред атомів азоту, кисню і/або сірки, де такі гетекіл", "гетероциклоалкіл" і "заміщений гетероциклороатоми, як азот і сірка необов'язково можуть бути алкіл" стосуються арильних, циклоалкільних, цикокисленими, а такі, як азот необов'язково можуть лоалкенільних і гетероциклічних гр уп, зв'язаних бути кватернізовані. (Терміном "гетероарилій" вичерез алкільну групу, заміщену на арильній, цикзначається гетероарильна група, яка має четверлоалкільній, циклоалкенільній або гетероциклічнії тинний атом азоту і відповідно позитивний заряд.) і/або алкільній групах, там, де вона визначена як Гетероциклічна група може бути приєднана до "заміщена". залишку молекули на будь-якому гетероатомі або Термін "арил" стосується циклічних, ароматиатомі вуглецю кільця чи кільцевої системи. Зрозучних вуглеводневих гр уп, котрі мають від 1 до 5 міло, що там, де W або W' являють собою циклоаароматичних кілець, головним чином, це моноциклкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або лічні або біциклічні групи, такі як фенільна, біфенізаміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщельна або нафтильна, де ароматичні кільця арильний гетероцикло, або арил чи заміщений арил, ної групи, що містять від двох і більше члени А1 і А2 можуть бути відокремлено зв'язані з ароматичних кілець (біциклічні, і так далі), можуть різними (наприклад, суміжними) атомами кільця в об'єднуватися в одній точці (наприклад, біфеніл) зазначених групах. Як приклади моноциклічних або зливатися (наприклад, нафтил, фенантреніл і гетероциклічних груп можна назвати етиленоксид, їм подібні). Термін "заміщений арил" стосується азетидиніл, піролідил, піроліл, піразоліл, оксетаарильної групи, заміщеної одним чи більше замісніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазоліниками, переважно, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, в диніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізобудь-якій точці приєднання. Серед типових замісксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ників тут можна назвати, не обмежуючись лише ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофуними, нітро, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, рил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, ціано, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2алкіл-S(О)n- (m=0, 1 або 2), алкіл або заміщений оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, гексагідалкіл, а також групи, зазначені вище як типові алродіазепініл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, кільні замісники і як кращі арильні замісники у випіримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, значенні для G. Серед прикладів замісників тут тетразоліл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіамоможна назвати також сконденсовані циклічні замірфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфоліні 27 78265 28 лсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1означає наявність ланок (CRR) від нульової до діоксотієніл, і под. Як приклади біциклічних гететретьої, розташованих між двома фрагментами, роциклічних гр уп можна назвати індоліл, ізоіндоприєднаними до першої і кінцевої (CRR) ланок. У ліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, випадку, коли член n дорівнює нулю (n=0), тоді між бензоксадіазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолідвома фрагментами, приєднаними до (CRR), існує ніл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазв'язок. золіл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, бенЯкщо не зазначено іншого, то будь-який гетезофуразаніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, роатом з ненасиченими валентностями допускає цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, наявність достатньої кількості атомів водню для фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-с]піридиніл, фунасичення валентності. ро[3,2-b]піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигіДвовалентні групи, такі як ті, що визначені для дробензодіоксиніл, дигідродіоксидбензотіофеніл, W (наприклад, NR9-CR7R7'), можуть бути зв'язані у дигідроізоіндоліл, дигідроіндоліл, дигідрохінолініл, будь-якому напрямку із залишком молекули (надигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4приклад, для згаданої вище гр упи у визначенні W). оксохіназолініл), триазинілазепініл, тетрагідрохіКарбоксилатним аніоном зветься негативно нолініл, тощо. Серед типових трициклічних гетезаряджена група -СОО-. роциклічних гр уп можна назвати карбазоліл, бенСполуки за формулою І утворюють соли, котрі зоіндоліл, фенантролініл, дибензофураніл, також охоплюються об'ємом даного винаходу. Якакридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і їм подібні. що не зазначено іншого, то посилання в даному Терміни "заміщений гетероцикл," "заміщений описі на сполуку за формулою І означає також гетероциклічний залишок" і "заміщений гетероцикпосилання на її сіль. Використаний тут термін ло" (такий як "заміщений гетероарил") стосуються "сіль" (або "солі") означає кислі і/або основні солі, гетероциклу, гетероциклічної або гетероциклоутворені з неогранічними і/або органічними кислогруп, заміщених одним чи більше замісниками, тами й основами. Крім того, якщо сполука за форпереважно від 1 до 4, у будь-якому доступному мулою І містить як основну частину, наприклад, місці приєднання. Серед типових прикладів таких піридин або імідазол, так і кислотну частину, назамісників можна назвати, не обмежуючись лише приклад, карбонову кислоту, то можуть утворюваними, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циктися цвітеріони ("внутрішні солі"); вони також охолоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, нітро, оксо плюються значенням використовуваного тут (тобто, =О), ціано, алкіл-S(О)m- (де m = 0,1 або 2), терміну "сіль" (або "солі"). Кращими є фармацевалкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначетично прийнятні (тобто, нетоксичні, фізіологічно ні вище як типові алкільні замісники і що згадуваприйнятні) солі, хоча застосовуватися можуть талися вище як кращі гетероцикло-замісники у викож інші солі, наприклад, на стадіях відокремлення значенні для G. або очищання під час їх отримання. Солі сполук за Термін "четвертинний азот" стосується чотиформулою І можуть утворюватися, наприклад, ривалентного, позитивно зарядженого атома азошляхом взаємодії сполуки І з кислотою або осноту, включаючи, наприклад, позитивно заряджений вою, взятими у відповідній, наприклад, еквівалентатом азоту в гр упі тетраалкіламонію (наприклад, ній кількості у середовищі, в котрому сіль випадає тетраметиламонію, N-метилпіридинію), позитивно в осад, або у водному середовищі з наступною за зарядженого атома азоту в протонованих залишцим ліофілізацією. ках амонію (наприклад, триметилгідроамонію, NСполуки за формулою І, котрі містять основгідропіридинію), позитивно зарядженого атома ний залишок, наприклад, амін або піридин, або азоту в амін-N-оксидах (наприклад, Nімідазольне кільце, можуть утворювати солі з ціметилморфолін-N-оксиді, піридин-N-оксиді) і позилою низкою органічних і неорганічних кислот. Як тивно зарядженого атома азоту в Nприклади солей приєднання кислот можна назвати аміноамонійній групі (наприклад, Nацетати (що утворюються з оцтовою кислотою або амінопіридинію). тригалогеноцтовою кислотою, наприклад, трифтоТерміни "галоген" і "гало" стосуються хлору, роцтовою кислотою), адипати, альгінати, аскорбаброму, фтору і йоду. ти, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісуТерміни "гідроксиламін" і "гідроксиламід" стольфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, суються груп OH-NH- і OH-NH-CO-, відповідно. камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, дигЯкщо функціональна група визначена як "залюконати, додецилсульфати, етансульфонати, хи щена", це означає, що дана група перебуває в фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемодифікованій формі, що дозволяє зменшити і, місульфати, гептаноати, гексаноати, хлоргідрати, зокрема, відвернути небажані побічні реакції в бромгідрати, йодгідрати, гідроксіетансульфонати захищеному місці. Підходящими захисними група(наприклад, 2-гідроксіетансульфонати), лактати, ми для застосування у способах і сполуках згідно з малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати даним винаходом є, наприклад, групи, описані в (наприклад, 2-нафталінсульфонати), нікотинати, таких загальновідомих джерелах, як [Greene, Т. W. нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, фенілet al., Protective Grups in Organic Synthesis, Wiley, пропіонати (наприклад, 3-фенілпропіонати), фосN.Y. (1991)]. фати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, Використовуваний тут термін "(CRR)n" означає сукцинати, сульфати (наприклад, утворювані із необов'язково заміщений алкільний ланцюг, який сірчаною кислотою), сульфонати (наприклад, зарозташований між двома фрагментами, з котрими значені в даному опису), тартрати, роданіди, толувін зв'язаний, і має довжину, визначену межами, олсульфонати, такі яктозилати, ундеканоати, і т.п. що описуються величиною n. Наприклад, n=0-3 29 78265 30 Сполуки за формулою І, котрі містять кислотзлитої кільцевої системи, зв'язаної з G-L у формулі ний залишок, наприклад, карбонову кислоту, моІ, може бути, наприклад, екзо- або ендоконформажуть утворювати солі з рядом органічних і неоргація. Так, для антагоністів андрогенового рецептора нічних основ. Серед прикладів основних солей (або для селективних модуляторів рецептора андможна назвати солі амонію, солі лужних металів, рогена), де Υ являє собою О або NR7, кращою такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземеможе бути екзоконфігурація, у той час як для більних металів, такі як солі кальцію і солі магнію, льшості інших визначень Υ кращою може бути солі органічних основ (наприклад, органічні аміни), ендоконфігурація. Цілком зрозуміло, що краща такі як бензатини, дициклогексиламіни, гідрабаміконфігурація може залежати від конкретної сполуни (утворені з N,N-біски та її бажаної активності. Розділяння конфігура(дегідроабіетил)етилендіаміном), N-метил-Dційних ізомерів може здійснюватися у будь-який глюкаміни, N-метил-D-глюкаміди, трет-бутиламіни, відповідний спосіб, наприклад, за допомогою коі солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і лоночної хроматографії. т.п. Основні азотвмісні групи можуть бути кватерГрупи та їх замісники можуть вибиратися пронізовані з такими реагентами, як нижчі галоїдалкітягом даного опису в розрахунку на одержання ли (наприклад метил-, етил-, пропіл-, і бутилхлостабільних сполук та їх частин. риди, броміди і йодиди), діалкілсульфати Розглянуті в даному описі приклади здійснен(наприклад диметил-, діетил-, дибутил- і діаміл ня винаходу подані як типові або кращі з метою сульфати), довголанцюгові галоїдні сполуки (наілюстрації, а не обмеження винаходу. приклад децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлоСполуки згідно з даним винаходом можуть буриди, броміди і йодиди), галоїдні аралкіли (наприти отримані за допомогою способів, відображених клад бензил- і фенетилброміди) та інші. на поданих нижче Схемах І-XI. Розчинники, велиДаним винаходом передбачені також проліки і чини температури, тиску та інші умови реакцій сольвати запропонованих сполук. Використовуваможуть легко вибиратися за допомогою методик, ний у даному описі термін "проліки" означає сподобре відомих фахівцям у даній галузі. Вихідні луку, яка при введенні її пацієнту зазнає хімічного матеріали є у продажу або можуть бути легко перетворення в метаболічних або хімічних процеотримані за допомогою способів, добре відомих сах з утворенням сполуки за формулою І або її фа хівцям у даній галузі. При отриманні сполук солі і/або сольвату. До числа сольватів сполук за можуть застосовуватися методи комбінаторної формулою І входять, наприклад, гідрати. хімії, наприклад, там, де проміжні сполуки мають Сполуки за формулою І та їх солі можуть існугрупи, підхожі для таких технічних засобів. Інші вати в їх та утомерній формі (наприклад, як амід способи, котрі можуть застосовуватися при отриабо іміноетер). Все зазначені таутомерні форми маній сполук згідно з даним винаходом, описані, включені у даний винахід як його невід'ємна часнаприклад, в [Li, et al., Eur. J. Org. Chem. 9, 1841тина. 1850 (1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464 (1996); Усі стереоізомери запропонованих сполук (наThiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886приклад, такі, що можуть існувати завдяки асимет1893 (1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428 ричним атомам вуглецю в різноманітних замісни(1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 681-693 ках), включаючи енантиомерні і діастереомерні (1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1487-1497 форми, охоплюються об'ємом даного винаходу. (1991); Ward et al., Tetrahedron Lett. 31, 845-848 Індивідуальні стереоізомери сполук за даним ви(1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 находом можуть, наприклад, бути практично віль(1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, ними від інших ізомерів (наприклад, як чистий або 109-113 (2000); Keglevich et al., J. Organomet. практично чистий оптичний ізомер, що має визнаChem. 579, 182-189 (1999); Keglevich et al., J. чену активність), або можуть змішуватися, наприOrganomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowski et клад, як рацемати або з усіма іншими добраними al., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski et стереоізомерами. Хіральні центри сполук згідно з al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991); Quin даним винаходом можуть мати С або R конфігураet al., Tetrahedron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin цію, як визначено в Рекомендаціях (IUPAC 1974 et al., J. Org. Chem. 59,120-129 (1994); Quin et al., J. Recommendations). Рацемати можуть бути роздіOrg. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin et al., лені за допомогою фізичних способів, таких як, Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 наприклад, фракційна кристалізація, розділяння (1991); Quin et al., Hetroat. Chem. 2, 359-367 (1991); або кристалізація діастереомерних похідних або Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 розділяння за допомогою хіральної колоночної (1985); Quin et al., J. Org. Chem. 51, 3341-3347 хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери мо(1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684жуть отримуватися із рацематів у будь-який відпо5692 (1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, відний спосіб, включаючи такі звичайні способи, 6682-6683 (1991); Shen et al., US Patent No. як, наприклад, утворення солі оптично активної 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. 111, кислоти з наступною кристалізацією. 5969-5970 (1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Усі конфігураційні ізомери сполук згідно з даCommun. 630-632 (1984); Lay et al., J. Am. Chem. ним винаходом передбачаються як у змішаній, так Soc. 104, 7658-7659 (1982); Gonzalez et al., J. Am. і в чистій або у практично чистій формах. ВизнаChem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kiehet et al., ченням сполук за даним винаходом охоплюються Chem Ber. 125, 183-189 (1992); Simigef al, Synlett. цис- (Z) і транс- (Е) алкенові ізомери, а також цис- і 7, 425-426 (1990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, транс-ізомери циклічних вуглеводневих або гете2446-2450 (1990); Drew et al., J. Chem. Soc, Perkin роциклічних кілець. У деяких випадках кращою для Trans. 17, 1277-1284 (1985); Kreher et al., Anorg. 31 78265 32 Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos et рмулою IV, що є сполукою за формулою І. Проміal., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304 (1998); Gousse жний дієн за формулою II може бути одержаний із et al., Macromolecules 31, 314-321 (1998); комерційних джерел або легко виготовлений фахіMikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, вцем у даній галузі у відповідності, наприклад, з 751-758 (199 "Trans. 17, 1277-1284 (1985); Kreher переліченими нижче літературними джерелами і et al., Anorg. Chem., Org. Chem. 31B, 599-604 наведеними в них посиланнями [Hofman et al., J. (1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9301-9304 Agric. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi et (1998); Gousse et al., Macromolecules 31, 314-321 al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 28, 821-824 (1975); (1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Wu et al., J. Heterocycles 38, 1507-1518 (1994); Yin Soedin. 6, 751-758 (1993); Lubowitz et al., US Patent et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954(1997); No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706Mic'o vic' et al., Tetrahedron 20, 2279-2287 (1964); 3714 (1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, Gorbunova et al., J. Org. Chem.. 35, 1557-1566 3246-3247 (1994); Buchmeiser et al., WO Publication (1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118 No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent (2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev. 68, 765Document JP 07144477: Mochizucki et al., Japanese 779 (1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4Patent Document JP 63170383; Hosoda et al, 15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol Wiad. Japanese Patent Document JP 62053963; Onaka et Chem. 52, 821-842 (1998); Casiraghi et al., Ad v. al., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato et Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998); and/or al., Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et Baeckvall et al., Chem. Rev. 98, 2291-2312 (1998)]. al., Japanese Patent Document JP 51088631; Tottori Проміжний дієнофіл за формулою III може бути et al., Japanese Patent Document JP 49124225; одержаний із комерційних джерел або легко вигоAugustin et al., German Patent Document DD101271; товлений фахівцем у даній галузі у відповідності, Title et al., French Patent Document FR 2031538; наприклад, з переліченими нижче літературними Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-731 (1999); Padwa джерелами і наведеними в них посиланнями et al., J. Org. Chem. 62, 4088-4096(1997); Theurillat[Deshpande et al., Heterocycles 51, 2159-2162 Moritz et al., Tetrahedron: Asymmetry 7, 3163-3168 (1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop. 7, 420(1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem. 14, 287421 (1999); Langer et al., Ew: J. Org. Chem. 7, 146797 (1995); Srivastava et al., Natl Acad. ScL Lett. 1470 (1998); Kita et al., Japanese Patent Document (India) 15, 41-44 (1992); Mayorgaet al., Rev. Cubana JP 09194458; Lopez-Al varado et al., J. Org. Chem. Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., 61, 5865-5870 (1996); Condon et al., US Patent No. Synop. 3, 76 (1987); Primelles et al., Cent. Azucar 75523277; Sasakihara et al., Japanese Patent 114 (1985); Solov'evaef al., KJiim. Geterotsikl. Document JP 04290868; Igarashi et al., Japanese Soedin. 5, 613-15 (1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao Patent Document JP 04149173; Aoyama et al., 18, 752-759 (1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et Sect. В. 22В, 131-135(1983); Amos et al., WO al., Japanese Patent Document JP 04134062; Pastor Publication No. 9829495; Odagiri et al., US Patent et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779 (1988); No. 4670536; Gallucci et al., European Patent Takahashi et al., Chem. Lett. 6, 1229-1232 (1987)]. Document EP 355435; Redmore, D. US Patent No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles 35, 37-40 (1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull 36, 16921697 (1988); Krow et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 131-135 (1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47, 19891993 (1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Nishikawa et al., Yaoxue Xuebao JP 01061457: Rice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968)]. Усі документи, цитовані в даному описі і, Як показано на Схемі II, сполуки за формулою зокрема, в розділі "Способи одержання", а також в І можуть бути отримані шляхом приведення у взаінших розділах, включені тут в усій їхній повноті ємодію первинного аміну за формулою V із замішляхом посилання. Посилання на будь-якій докущеною ангідридоподібною проміжною сполукою за мент у даному описі не повинно розглядатися як формулою VI, наприклад, у розчиннику, такому як визнання того, що цей документ є попереднім рівоцтова кислота, при нагріванні або без нього з нем техніки. одержанням сполуки за формулою IV, що є сполукою за формулою І. Первинні аміни за формулою V можуть бути отримані із комерційних джерел або легко синтезовані фахівцем у даній галузі. Ангідриди за формулою VI можуть бути отримані із комерційних джерел або легко синтезовані фахівцем у даній галузі. У наведених нижче літературних джерелах описані типові способи синтезу проміжних сполук за формулою VI, а також способи синтезу, котрі можуть застосовуватися при одержанні Як показано на Схемі І, дієн за формулою II сполук за формулою IV (перелічені нижче джерела може бути приведений у взаємодію з дієнофілом включені тут в усій їхній повноті шляхом посиланза формулою III у відповідних умовах, котрі можуть ня) [Kohler, Ε. P.; Tishler, M.; Potter, Η.; Thompson, бути визначені фахівцем у даній галузі (наприклад, H. Т. J. Am. Chem. Soc. 1939, 1057-1061; Yur'ev, Y. при нагріванні "D"), для одержання сполуки за фоK.; Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Engl. 33 78265 34 Trans.) 1961, 31, 772-5; Norman G. Gaylord US На Схемі IV ілюстрований спосіб отримання Patent No. 3,995,099; Schueler, P. E.; Rhodes, Y. E. проміжної сполуки за формулою VI, котра може J. Org. Chem. 1974, 39, 2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, використовува тися для синтезу сполуки за форH; Tsuji, T. Bull. Chem. Soc Japan 1971, 44, 2993мулою І, як описано в розділі Схема II. На Схемі IV 3000; Stajer, G.; Virag, M.; Szabo, A. E.; Bernath, G.; можна бачити, що дієн за формулою II може бути Sohar, P.; Sillanpaa, R. Ada. Chem. Scand. 1996, 50, приведений у взаємодію з дієнофілом за форму922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tetrahedron Lett. 1988, лою VIII з одержанням проміжної сполуки за фор29, 881-884; Kato, M.; Yamamoto, S.; Yoshihara, Т.; мулою IX. Проміжна сполука за формулою IX може Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett. 1987,1823-1826; бути дегідратована з утворенням ангідридоподібKottwitz, J.; Vorbriiggen, H. Synthesis 1995, 636-637; ної проміжної сполуки за формулою VI. ДегідратаCreary, X. J. Org. Chem. 1975,40, 3326-3331; Alder, ція біс-кислотної проміжної сполуки за формулою K.; Ache, H.-J.; Flock, F. H. Chem. Per. 1960, 93, IX може здійснюватися за допомогою різних спо1888-1895; Toder, B. H.; Branca, S. J.; Dieter, R. K.; собів, добре відомих фа хівцю у даній галузі й опиSmith, A. B. TU Synth. Commun. 1975,5,435-439; саних у таких документах і включених у них посиSprague, P. W.; Heikes, J. E.; Gougoutas, J. Z.; ланнях: [Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580Malley, M. F.; Harris, D. N.; Greenberg, R. J. Med. 1590 (1985); Retemi et al., J. Org. Chem. 61,6296Chem. 1985, 28, 1580-1590]. 6301 (1996)]. Зазначені вище підходи можуть застосовуваНа Схемах з І по IV ілюстровані загальні спотися як комбінаторні способи, наприклад, шляхом соби синтезу сполук за формулою І та відповідних використання багатоямкового реакторного блока, проміжних сполук, у котрих заміщення в кільці відтакого, як описаний у [Waldemar Ruediger, Wenбувається безпосередньо, наприклад, на рівні Jeng Li, John W., Allen Jr., and Harold N. Weller III, проміжного дієну, дієнофілу, ангідридної проміжної US Patent No. 5,961,925, Apparatus for Synthesis сполуки та аміногрупи. Крім цих підходів, для Multiple Organic Compounds With Pinch Valve отримання інших сполук за формулою І може бути Block], включеному тут в усій його повноті шляхом проведене за допомогою різноманітних способів посилання. При використанні такого багатоямковододаткове заміщення у готовій сполуці за формуго реактора, можна, наприклад, проводити однолою І. Приклади способів додаткового заміщення часно до 96 реакцій. Після цього розчинник може ілюстровані на Схемах з V по XI. бути із реакторних пробірок видалений, і залишатися в реакторному блоці, а сирі продукти можуть бути осаджені за допомогою основи, наприклад, бікарбонату натрію. Осади можна збирати шляхом фільтрування вмісту реакторного блока, після чого цільові продукти можуть бути перенесені безпосередньо на 96-ямковий планшет для проведення скринінгу. За допомогою такого способу може бути синтезований великий набір сполук за формулою І і проведені випробування в автоматичному проНа Схемі V показаний один із вищезгадних цесі. способів уведення додаткового замісника в структуру за формулою І. Як можна бачити на Схемі V, сполука за формулою X, що є сполукою за формулою І, де А1 і А2 являють собою CR7, W являє собою NH- CHR7, a Y являє собою CHR7-CHR7, може бути функціоналізована на вільній аміногрупі W шляхом приведення у взаємодію з будь-яким із різноманітних електрофільних агентів, наприклад, галоїдангідридом або галоїдалкілом при наявності основи у будь-який спосіб, добре відомой фахівцю На Схемі III ілюстрований спосіб отримання у даній галузі. На Схемі V, елемент X являє собою проміжної сполуки за формулою VI, котра може побічну групу, а сполука за формулою XI являє використовува тися для синтезу сполуки за форсобою сполуку за формулою І, де А1 і А2 означамулою І, як описано в розділі Схема II. Згідно зі ють CR7, W означає NR7-CHR7, a Y означає CHR7Схемою III, дієн за формулою II може бути привеCHR7. дений у взаємодію з дієнофілом за формулою VII з одержанням проміжної сполуки за формулою VI. Способи здійснення такого перетворення є аналогічними описаному в розділі Схема І. На Схемі VI відображений ще один спосіб додаткового включення замісника в сполуку за формулою І. Тут можна бачити, що сполука за формулою XII, що є сполукою за формулою І, де А1 і А2 35 78265 36 являють собою CR7, W являє собою S-CHR7, a Y тичних нуклеофільних заміщень і огляд специфічявляє собою CHR7-CHR 7, може бути частково окиних аліфатичних нуклеофільних реакцій заміщенслена таким окисником, як mСРВА або іншими ня докладно описані в роботі [Advanced Organic окиснювальними агентами, відомими фахівцю у Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, даній галузі, з одержанням сульфооксидного ана4th Addition. Jerry March (Ed.), John Wiley & Sons, лога за формулою XIII, котрий є сполукою за форNew York (1992) 293-500] і використаних у ній помулою І, де А1 і А2 являють собою CR7, W являє силаннях. Цілком зрозуміло, що сполуки за форсобою SO-CHR7, a Y являє собою CHR7-CHR7. мулами IVa, IVb і IVc можуть застосовуватися в Подальша обробка сполуки за формулою XIII окиописаних тут способах (головним чином, при лікунювальним агентом, таким як mСРВА або іншими ванні захворювань, пов'язаних з рецепторами ядагентами, відомими фахівцю у даній галузі, може ровмісних гормонів) не вступаючи у подальші реадати сульфоновий аналог за формулою XIV, коткції з Τ або Τ'. рий є сполукою за формулою І, де А1 і А2 являють собою CR7, W являє собою SO2-CHR7, a Y являє собою CHR7-CHR7. Альтернативним чином сполука за формулою XII може бути перетворена безпосередньо на сполуку за формулою XIV шляхом тривалої обробки таким окинювальним агентом, як mСРВА або іншими агентами, відомими фахівцю у даній галузі. На Схемі VII ілюстрований ще один спосіб уведення додаткового замісника в сполуку за формулою І. Як показано на Схемі VII, дієн за формулою IIа може бути приведений у взаємодію з дієнофілом за формулою III, як описано в розділі Схема І, з одержанням сполуки за формулою IVa, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою О, А2 означає CR7, а А1 означає C-(CH2)q-T. Сполука за формулою IVa може бути приведена у взаємодію з реагентом за формулою R12-T для одержання сполуки за формулою IVb або IVc, яка являє собою сполуку за формулою І, де Υ означає О, А2 означає CR7, а А1 означає C-(CH2)q-T'-R12 або C-(CH2)q-T-R12, відповідно. Реагент R12-T може бути одержаний із комерційних джерел або легко синтезований фахівцем у даній галузі. На показаній вище схемі елемент R12 має те ж саме значення, що і R7, визначений вище. Індекс q є цілим числом від 0 до 8, а Т визначений як (1) нуклеофільний центр, наприклад, азот, кисень або сірковмісна група, здатний взаємодіяти в реакції нуклеофільного заміщення з побічною групою Т, або як (2) побічна група, здатна взаємодіяти в реакції нуклеофільного заміщення з нуклеофільною групою Τ (наприклад, азотом, киснем або сіркувмісною нуклеофільною групою). Τ має таке саме визначення, що і Т. У даному випадку, наприклад, реакція нуклеофільного заміщення відбувається, коли активний реагент (нуклеофіл) постачає електронну пару субстрату, використовуючи цю пару для утворення нового зв'язку, а побічна група (нуклеофаг) виходить із реакції з електронною парою як аніонний проміжний продукут. Ме ханізм аліфа Альтернативний спосіб одержання сполук за формулами IVa, IVb і IVc ілюстрований на Схемі VIII. У цьому способі описані для Схем II, III і IV операції можуть застосовуватися для одержання проміжної сполукиза формулою VIa, де Τ і q є такими, як визначено в розділі Схема VII. Проміжна сполука за формулою VIa може бути приведена у взаємодію із заміщеним аміном за формулою V, як описано в розділі Схема II, з одержанням сполуки за формулою IVa, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою О, А2 являє собою CR7, а А1 являє собою C-(CH2)q-T. Сполука за формулою IVa може бути оброблена шляхом, аналогічним описаному до Схеми VII, з одержанням сполук за формулами IVb або IVc, котрі є сполуками за формулою І, де Υ являє собою О, А2 являє собою CR7, а А1 являє собою C-(CH2)q-T-R12 або C-(CH2)q-T-R12, відповідно. На Схемі IX відображений ще один спосіб здійснення додаткового заміщення у сполуці за формулою І. Згідно з цією схемою (де X являє собою побічну груп у) дієн за формулою lIb може бути приведений у взаємодію з дієнофілом за формулою III, як описано в розділі Схема І, з одержанням сполуки за формулою IVe, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою ΝΗ, а А1 і А2 означають 37 78265 38 CR7. Сполука за формулою IVe може бути фукціоналізована на вільному аміні за допомогою реакції з одним із різноманітних електрофільних реагентів, як-от галоїдангідриди або галоїдалкіли, при наявності основи. Для проведення такої реакції можуть бути застосовані способи, добре відомі фа хівцям у даній галузі і, крім того, спосіб, описаний до Схеми V, у результаті чого одержують сполуку за формулою IVf, що є сполукою за формуMicrobe: Мікроорганізм лою І, де Υ являє собою NR7, а А1 і А2 являють На Схемі XII ілюстрований ще один спосіб собою CR7. уведення додаткового заміщення в сполуку за формулою І. У даному випадку сполуку за формулою XV, котра може бути одержана у відповідності з описаними вище схемами, витримують у термостаті разом з підходящим ферментом або мікроорганізмом, внаслідок чого утворюється гідроксильований аналог сполуки за формулою XVI. Такий процес може бути застосований для здійснення специфічного вбудовування гідроксильної групи в молекулу сполуки за формулою XV на зазначеній ділянці і за зазначеною енантиомерністю за допомогою специфічного мікроорганізму або набору різних мікроорганізмів. Такими мікроорганізмами На Схемі X поданий альтернативний спосіб можуть бути, наприклад, бактерії, дріжджі або гриодержання сполук за формулами IVe і IVf. У цьому бки, які можуть бути отримані від дистриб'юторів, способі можуть застосовуватися процеси, описані таких як АТСС. При цьому можуть застосовуватидо Схем II, III і IV, для одержання проміжної сполуся методики, відомі фахівцям у даній галузі. Споки за формулою Vlb. Проміжну сполуку за формулука XVI являє собою сполуку за формулою І, де Υ лою Vlb приводять у взаємодію із заміщеним аміє таким, як описано вище, а А1 і А2 означають пеном за формулою V так, як описано в розділі реважно CR7. Схема II, у результаті чого одержують сполуку за формулою IVe, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою ΝΗ, а А1 і А2 являють собою CR7. Цю проміжну сполуку піддають обробці так, як описано до Схеми V, і в результаті одержують сполуку за формулою IVf, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою NR 7, а А1 і А2 являють собою CR7. На Схемі XI ілюстрований ще один спосіб уведення додаткового замісника в сполуку за формулою І. Згідно зі Схемою XI дієн за формулою lIe приводять у взаємодію з діенофілом за формулою III, як описано в розділі Схема І, з одержанням сполуки за формулою IVg, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою SO, а А1 і А2 являють собою CR7. Сполука за формулою IVg може бути оброблена окисником, таким як mСРВА, як описано в розділі Схема VI, з одержанням сполуки за формулою IVh, що є сполукою за формулою І, де Υ являє собою SO 2, а А1 і А2 являють собою CR7. Microbe: Мікроорганізм Ще один спосіб уведення додаткового замісника в сполуку за формулою І поданий на Схемі XIII. Згідно з цим способом сполуку за формулою XVII, котра може бути одержана у відповідності з описаними вище схемами, витримують у термостаті при наявності підходящого ферменту або мікроорганізму з утворенням діольного аналога за формулою XVIII. Такий процес може бути застосований для здійснення специфічного перетворення сполуки за формулою XVII на 1-2 діол за формулою XVIII на зазначеній ділянці і з зазначеною енатіомерністю за допомогою специфічного мікроорганізму або серії різних мікроорганізмів. Такими мікроорганізмами можуть, наприклад, бактерії, дріжджі або грибки, які можуть бути отримані через таких дистриб'юторів, як АТСС, або ідентифіковані для застосування в цьому або інших підхожих способах, відомих фа хівцям у даній галузі. Сполука XVIII являє собою сполуку за формулою І, де Υ є таким, як визначено вище, а А1 і А2 означають переважно CR7. Даним винаходом пропонуються також способи згідно зі Схемами XII і XIII. Таким чином, в одному із варіантів його здійснення, даний винахід 39 78265 40 передбачає спосіб отримання сполуки за формумеру (наприклад, гідроксилювання екзоізомеру з лою XVI перевагою перед гідроксилюванням ендоізомеру) при взаємодії в ізомерній суміші. Кращим варіантом здійснення даного винаходу є селективне перетворення на один із ізомерів (наприклад, гідроксилювання на "екзоізомері" екзосторони з перевагою перед "ендоізомером" ендосторони або розмикання епоксиду на вибраній ділянці з утворенням тільки одного з двох можливих регіоізомерів трансдіолу). Гідроксилювання ахіральної проміжної сполуки з утворенням єдиного оптичного де символи мають описані тут значення, або її ізомеру гідроксильованого продукту є також красолі, щим варіантом здійснення даного винаходу. Краякий включає у себе стадію приведення у взащим варіантом здійснення даного винаходу є таємодію сполуки за формулою XV кож розділення рацемічної суміші проміжної сполуки шляхом селективного гідроксилювання або розмикання епоксидного кільця і утворення діолу з одержанням у результаті одного з двох можливих оптичних ізомерів. Використовуваний тут термін "розділення" означає часткове, а в кращому варіанти також повне розділення. Вживаний тут терміни "ферментативний процес" або "ферментативний спосіб" означає процес де символи мають описані вище значення, або спосіб згідно з даним винаходом, у котрому або її солі з ферментом або мікроорганізмом, використовують фермент або мікроорганізм. Вжипридатними для того, щоб служити каталізаторами ваний тут термін "гідроксилювання" означає приреакції гідроксилювання зазначеної сполуки XV, єднання гідроксильної групи до метиленової групи, для утворення зазначеної сполуки XVI й активізуяк описано вище. Гідроксилювання може здійснювати зазначене гідроксилювання. ватися, наприклад, шляхом взаємодії з молекуляВ іншому кращому варіанти здійснення, даний рним киснем у відповідності зі способом за даним винахід передбачає спосіб отримання сполуки за винаходом. У відповідності зі способом за даним формулою XVIII винаходом утворення діолу може здійснюватися, наприклад, шляхом взаємодії з водою. Використання "ферменту або мікроорганізму" в способі за даним винаходом передбачає використання як двох чи більше, так і одного ферменту або мікроорганізму. Ферментом або мікроорганізмом, використовуваним у даному винаході, може бути будь-який або її солі, де символи мають описані тут знафермент або мікроорганізм, здатний служити качення, талізатором ферментативного перетворення, що який включає в себе стадію приведення у взарозглядається в даному описі. Ферментативні або ємодію сполуки за формулою XVII мікробні матеріали, незалежно від їх походження і чистоти, можуть застосовуватися у вільному стані або імобілізованими на основі шляхом фізичної адсорбції або захопленням. Мікроорганізми або ферменти, підходящі для застосування в даному винаході, можуть бути вибрані шляхом скринінгу за бажаною активністю, наприклад, шляхом приведення у взаємодію випробуваного мікроорганізму або ферменту з вихідною сполукою XV або XVII чи її сіллю і спостереження перетворення на відде символи мають описані вище значення, повідну сполуку XVI або XVIII або її сіль. Фермент або її солі з ферментом або мікроорганізмом, може бути як тваринного, так і рослинного похоспроможним служити каталізатором реакції розмидження, або ж являти собою суміш того та іншого, кання епоксидного кільця сполуки XVII, для утвоі мати форму клітин мікроорганізмів, здрібнених рення діолу зазначеної сполуки XVIII й активізуваклітин, екстрактів клітин, або ж бути синтетичного ти розмикання зазначеного кільця й утворення походження. діолу. До числа типових родів підходящих мікрооргаУсі стереоконфігурації неспецифічних хіральнізмів належать Streptomyces або Amycolatopsis. них центрів сполук за формулами XV, XVI, XVII і Особливо кращими є мікроорганізми, що належать XVIII розглядаються як такі, що включені у способи до таких видів: Streptomyces griseus, особливо згідно з даним винаходом чи то відокремлено Streptomyces griseus АТСС 10137 і Amycolatopsis (тобто практично незалежно від інших стереоізоorientalis, як-от АТСС 14930, АТСС 21425, АТСС мерів), чи то в суміші з іншими стереоізомерними 35165, АТСС 39444, АТСС 43333, АТСС 43490, формами. Кращим варіантом здійснення даного АТСС 53550, АТСС 53630 і особливо АТСС 43491. винаходу є селективне перетворення одного ізо 41 78265 42 Вживане тут скорочення "АТСС" стосується номераніше. Припускається також використання органіру доступ у в Американській колекції типових кульзмів, створених методами генної інженерії. При тур [American type Culture Collection, 10801 цьому клітиною-хазяїном може бути будь-яка кліUniversity Blvd., Manassas Virginia 20110-2209] до тина, наприклад, Escherichia coli, модифікована депозиторію відповідних мікроорганізмів. Цілком так, щоб містити ген або гени для експресії одного зрозуміло, що мутанти ци х організмів, одержані чи більше ферментів, здатних до каталізу згідно з шляхом модифікацій за допомогою хімічних, фізиданим винаходом. чних (наприклад, рентгенівське випромінювання) У разі використання одного чи більше мікроорабо біологічних засобів (наприклад, методами моганізмів, ферментативні способи згідно з даним лекулярної біології), також розглядаються як підвинаходом можуть здійснюватися після ферменходящі для даного винаходу і використання їх в тації мікроорганізму (двоступінчастої ферментації і описаних тут способах. перетворення) або водночас з нею, тобто в останДо числа кращих ферментів належать такі, що ньому випадку - шляхом ферментації in situ і переодержані із мікроорганізмів і, особливо, мікрооргатворення (одноступінчастої ферментації і перенізмів, перелічених вище. Ферменти можуть бути творення). виділені, наприклад, за допомогою екстрагування і Вирощува ти мікроорганізми можна у будь-який очищання, а також у способи, відомими фахівцям зі звичайних способів, відомих фахівцям у даній у даній галузі. Фермент може використовуватися, галузі, використовуючи для цього відповідне жинаприклад, у вільному стані або в імобілізованій вильне середовище. Підхожим живильним сереформі. В одному із варіантів здійснення даного довищем для вирощування мікроорганізмів є таке, винаходу використовується фермент, адсорбовакотре забезпечує у живильні речовини, потрібні ний на відповідному носію, наприклад, кізельгурі для росту мікробних клітин. Типове живильне се(пористому Celite Hyflo Supercel), мікропористому редовище для культури бактерій містить необхідні джерела вуглецю, джерела азоту й елементи (наполіпропілені (Enka AccurelÒ порошковий поліпроприклад, у слідови х кількостях). Можуть також допілен) або неіоному полімерному адсорбенті, табавлятися індуктори. Вживаний тут термін "індуккому як AmberliteÒ XAD-2 (полістирол) або XAD-7 тор" охоплює своїм значенням будь-яку сполуку, (поліакрилат) фірми Rohm and Haas Co. У випадку що підсилює утворення бажаної ферментативної використання імобілізованого ферменту носій моактивності в мікробній клітині. же регулювати величину часток ферменту і запобіДо числа підходящих джерел вуглецю входять гати агрегатуванню цих часток, поміщених в оргацукри, як-от мальтоза, лактоза, глюкоза, фруктоза, нічний розчинник. Імобілізація може гліцерин, сорбіт, сахароза, крохмаль, маніт, пропіздійснюватися, наприклад, шляхом осадження ленгліколь, тощо; органічні кислоти, як-от ацетат водного розчину ферменту холодним ацетоном натрію, цитрат натрію, і т.п.; і спирти, такі як етипри наявності Celite Hyflo Supercel з наступною ловий спирт, пропанол і т.п. вакуумною сушкою або, у випадку неіонної поліДо числа підходящих джерел азоту належать мерної адсорбівної речовини, шляхом інкубування N-Z амін А, відвар кукурудзяного екстракту, соєве розчину ферменту з адсорбівною речовиною на борошно, екстракти яловичини, дріжджові екстракшейкері з видаленням надлишкового розчину і ти, мелясу, пекарські дріжджі, триптон, нітризу, вакуумної сушки смоли-адсорбенту ферменту. пептон, дріжджі, амінокислоти, такі як глутамат Кількість використовуваного ферменту в кожному натрію і т.п., азотнокислий натрій, сульфат амонію, конкретному випадку беруть відповідно до його тощо. активності, хоча взагалі бажано, щоб ця кількість До числа підходящих мікроелементів можна була якомога меншою. зарахувати магній, марганець, кальцій, кобальт, Гідроксилювання, як описано вище, може віднікель, залізо, натрій і калійні солі. До живильного буватися in vivo. Наприклад, фермент печінки мосередовища можна добавляти також фосфати у же селективно по відношенню до ендоізомеру гідслідових або краще більш, ніж у слідових кількосроксилювати екзоізомер сполуки згідно з даним тях. винаходом. При здійсненні запропонованих спосоВикористовуване живильне середовище може бів поза організмом мікросомальна гідроксилаза містити більше одного джерела вуглецю або азопечінки може бути застосована як фермент для ту, або іншої живильної речовини. каталізу. До числа кращих належать водні живильні сеЦі процеси можуть проводитися також при виредовища. користанні мікробних клітин, що містять фермент, Перемішування й аерація реакційної суміші, здатний каталізувати дане перетворення. Якщо які здійснюються, наприклад, у шейкер-колбах для для таких перетворень використовується мікрооркультивування або ферментативних резервуарах ганізм, то ці процеси належним чином здійснюютьпід час вирощування мікроорганізмів, впливають ся добавленням таких клітин і вихідного матеріалу на кількість кисню, доступного в процесі перетвов бажане реакційне середовище. рення. Там, де застосовуються мікроорганізми, клітиІнкубування реакційного середовища провони можуть використовува тися у формі інтактних дять при температурі, переважно, від 4 до 60°С. мокрих клітин або клітин, висушених ліофілізацією, Час реакції може бути різним і залежить від викорозпорошуванням чи нагріванням, або ж у формі ристовуваної кількості ферменту і його активності. обробленого клітинного матеріалу із розірваних Час реакції може бути зменшений при підвищенні клітин або клітинних екстрактів. Можуть використемператури реакції і/або збільшенні кількості фетовуватися також клітинні екстракти, імобілізовані рменту, добавленого до реакційного розчину. на CeliteÒ або AccurelÒ поліпропілені, як описано 43 78265 44 Як реакційне середовище бажано також викогетероцикло або заміщений гетероцикло, і J" являє ристовувати водну культуральну рідину, хоча мособою (CR7R7' )n, і n=0-3, де Υ не є зв'язком; жна використовувати також органічну культуральW являє собою CR7R7', CR7R7', CR7R7'-C=O, 9 ну рідину або змішуван у чи незмішувану NR -CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', циклоалкіл або (двофазну) органічно-водну рідку суміш. Кількість заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщевикористовуваного ферменту або мікроорганізму ний циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений відносно вихідного матеріалу вибирається таким гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де коли чином, щоб забезпечити каталіз ферментативних W не є NR9-CR7R7', N=CR 8, N=N, NR9-NR9' або геперетворень згідно з даним винаходом. тероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді J' повиРозчинниками для органічної фази двофазної нен бути О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, системи розчинника можуть бути будь-які органічні OP=ONHR2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH або розчинники, що є розчинними у воді, тобто такі, як N=N; толуол, циклогексан, ксилол, трихлортрифторетан Q1 являє собою Η, алкіл або заміщений алкіл, і т.п.. Водн у фазу переважно становить вода, краалкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або ще, якщо це вода демінералізована, або відповідзаміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений водний буферний розчин і, особливо, фосфаний циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщетний буферний розчин. Двофазна система ний гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений розчинника, у кращому варіанти, включає у себе, арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або приблизно, 10-90 об'ємних процентів органічної заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетерофази і приблизно від 90 до 10 об'ємних процентів арил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заводяної фази, а в найкращому варіанти містить міщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, приблизно 20 об'ємних процентів органічної фази і R5R6NC=O, HOCR7R7', нітро, R1OCH2, R1O, NH2 приблизно 80 об'ємних процентів водяної фази. або NR4R5; У типовому варіанти здійснення винаходу таQ2 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, кий процес починають з приготування водного алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або розчину ферменту (або ферментів) чи мікробів. заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщеНаприклад, потрібні ферменти або мікроби можуть ний циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщедобавлятися до відповідної кількості водного розний гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений чинника, такого як фосфатний буфер. Утворену арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або суміш доводять до бажаної величини рН і підтризаміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетеромують на цьому рівні. арил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заСполуки XVI і XVIII, одержані у способи згідно міщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, з даним винаходом, можуть виділятися й очищаR5R6NC=O, HOCR7R7', нітро, R1OCH2, R1O, NH2 тися, наприклад, шляхом екстрагування, перегонабо NR4R5; ки, кристалізації і колоночної хроматографії. L являє собою зв'язок, (CR7R7')n, NH, NR5 або 5 До кращого підроду сполук згідно з даним виNR (CR7R7')n, де n=0-3; находом належать сполуки за формулою І та їх R1 і R1' кожний незалежно є Н, алкілом або засолі, де один чи більше, а краще всі нижчепереліміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкечені замісники є такими: нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоG являє собою арильну або гетероцикло- (наалкілом або заміщеним циклоалкілом, приклад, гетероарильну) групу, де зазначена група циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, є моно- або поліциклічною і є необов'язково замігетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоащеною в одному чи більше положеннях, переважлкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, но, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкециклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенінілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гезаміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або затероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, міщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміарилалкілом або заміщеним арилалкілом; щеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним R2 являє собою алкіл або заміщений алкіл, аларилом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, кеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщеарилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетеCN, R1OC=O, R 1C=O, R 1HNC=O, R1R2NC=O, роцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілаHOCR3R3', нітро, R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, лкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеніS=OR1, SO 2R1, SO2NR1R1', (R1)(R1 'P=O або лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, (Rr)(NHR1)P=O; гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалZ1 являє собою О, S, NH або NR6; кіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заZ2 являє собою О, S, NH, або NR6; міщений арилалкіл; А1 являє собою CR7 або Ν; R3 і R3' кожний незалежно є Н, алкілом або заА2 являє собою CR7 або Ν; міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеΥ являє собою J-J'-J", де J являє собою нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, цикло(CR7R7')n і n=0-3, J1 являє собою зв'язок або О, S, алкілом або заміщеним циклоалкілом, S=O, SO2 , NH, OC=O, C=O, NR 7, CR7R7', R2P=O, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, R2P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR 2, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаOP=ONHR2, OP=OR 2, OSO2, NHNH, NHNR6, лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, NR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалциклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенікіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл або лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним ге 45 78265 46 тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, R1C=O, R 1NHC=O, R1R1'NC=O, S=OR 1, SO2R1, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, PO3R1R1' або SO2NR1R1'; CN, гідроксиламіном, гідроксиламідом, алкокси R9 і R9' кожний незалежно є Н, алкілом або за1 2 або заміщеним алкокси, аміно, NR R , тіолом, алміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкекілтіо або заміщеним алкілтіо; нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом; циклоR4 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, алкілом або заміщеним циклоалкілом, алкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміциклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, щений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалгетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоакіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалциклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенікілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоаллалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гекенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гететероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, роциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, CN, OH, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщеOR1, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1'; ний арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1'; особливо де групи W і Υ цього кращого підроR5 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алду також охоплюються визначеннями W' і Υ' для кеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщеформули Іа за умов від (1) до (14) зазначеної фоний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, рмули Іа там, де вони є підхожими для цього підциклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероду, і найкраще там, де (і) коли Υ' являє собою роцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілаО-, a W' являє собою CR7R7'-CR7R7', А1 і А2 не є лкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеніводночас СН, і (іі) коли L являє собою зв'язок, G не лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, є незаміщеною фенільной групою. гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалІнший, більш кращий підрід сполук за даним кіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або завинаходом включає у себе сполуки за формулою І міщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO2R1 або або їх солі, де один чи більше, а краще усі замісSO2NR1R1'; ники є такими, як визначено нижче: R6 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алG являє собою арильну або гетероцикло- (накеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщеприклад, гетероарильну) групу, де зазначена група ний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, є моно- або поліциклічною і є необов'язково заміциклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетещеною в одному чи більше положеннях, переважроцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілано, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкелкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенінілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або загетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або замікіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або защеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним міщений арилалкіл, CN, OH, OR 1 , R1C=O, арилом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, R1NHC=O, SO2R1 або SO 2NR1R1'; арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероR7 і R7' кожний незалежно є Н, алкілом або зациклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеCN, R1C=O, R 1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3', нітнілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоро, R1OCH2, R1O, NH2 , NR4R5, SO 2R1 або алкілом або заміщеним циклоалкілом, SO2NR1R1'; циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, Z1 являє собою О; гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаΖ2 являє собою О; лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, А1 являє собою CR7; циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніА2 являє собою CR7; лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геΥ являє собою J-J'-J", де J являє собою тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, (CR7R7')n, де n=0-3, J' являє собою зв'язок або О, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7 ', R2P=O, R2P=S, CN, OR4, нітро, гідроксиламіном, гідроксил амідом, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR 2, OP=ONHR2, 4 2 5 1 аміно, NHR , NR R , NOR , тіолом, тіоалкілом або OP=OR 2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, цик1 1 заміщеним тіоалкілом, R C=O, R (C=O)O, лоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл R1OC=O, R 1NHC=O, SOR 1 , PO 3R1R1', R1R1'NC=O, або заміщений циклоалкеніл або гетероцикло або C=OSR1, SO 2R1, або SO 2NR1R1'; заміщений гетероцикло, і J" являє собою (CR7R7' R8 і R8' кожний незалежно є Н, алкілом або за)n і n=0-3, де Υ не є зв'язком; міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеW являє собою CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, 9 нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоNR -CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', циклоалкіл або алкілом або заміщеним циклоалкілом, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщециклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, ний циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоагетероцикло або арил або заміщений арил, де лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, коли W не є NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніабо гетероцикло або заміщений гетероцикло, тоді лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геJ' повинен бути О, S, S=O, SO 2, NH, NR7, тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, OP=OOR 2, OP=ONHR2, OSO 2, NHNH, NHNR6, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, нітро, NR6NH або N=N; 1 4 2 5 1 гало, CN, OR , аміно, NHR , NR R , NOR , тіоалкіQ1 являє собою Η, алкіл або заміщений алкіл, лом або заміщеним тіоалкілом, C=OSR1, R1OC=O, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або 47 78265 48 заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщеR5 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алний циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщекеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений ний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетезаміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетеророцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілаарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, залкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеніміщений гетероарил), галоген, CN, R4C=O, лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, R5R6NC=O, HOCR7R7', нітро, R1OCH2, R1O, NH2 гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалабо NR4R5; кіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заQ2 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, міщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO2R1 або алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або SO2NR1R1'; заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщеR6 являє собою алкіл або заміщений алкіл, алний циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщекеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений ний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетезаміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетеророцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілаарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, залкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеніміщений гетероарил), галоген, CN, R4C=O, лалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, R5R6NC=O, HOCR7R7', нітро, R1OCH2, R1O, NH2 гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалабо NR4R5; кіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заL являє собою зв'язок; міщений арилалкіл, CN, OH, OR 1 , R1C=O, 1 1 R і R ' кожний незалежно є Η, алкілом або заR1NHC=O, SO2R1 або SO 2NR1R1'; міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеR7 і R7' кожний незалежно є Н, алкілом або занілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, цикломіщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеалкілом або заміщеним циклоалкілом, нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоциклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, алкілом або заміщеним циклоалкілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоациклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоациклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенілкіл алкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гециклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенітероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геарилалкілом або заміщеним арилалкілом; тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, R2 являє собою алкіл або заміщений алкіл, аларилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, кеніл або заміщений алкеніл, алкініл або заміщеCN, OR 4, нітро, аміно, NHR 4, NR2R5, тіоалкілом або ний алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, заміщеним тіоалкілом, R1C=O, R 1(C=O)O, 1 1 1 1 циклоалкенілом або заміщений циклоалкеніл, геR NHC=O, SO2R , R R ' NC=O або SO2NR1R1'; тероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкіR8 і R8' кожний незалежно є Н, алкілом або залалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкеміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілалкіл або заміщеним циклоалкенілалкіл, нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклогетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалалкілом або заміщеним циклоалкілом, кіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або зациклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, міщений арилалкіл; гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаR3 і R3' кожний незалежно є Н, алкілом або залкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкециклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенінілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклолалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геалкілом або заміщеним циклоалкілом, тероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, нітро, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоагало, CN, OR 1, аміно, NHR4, NR2R5, тіоалкілом або лкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, заміщеним тіоалкілом, R1C=O, R 1NHC=O, 1 1 1 1 1 циклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкеніR R 'NC=O, SO 2R або SO 2NR R '; і лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним геR9 і R9' кожний незалежно є Η, алкілом або затероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, міщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкеарилалкілом або заміщеним арилалкілом, гало, нілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, циклоCN, алкокси або заміщеним алкокси, аміно, NR1R2, алкілом або заміщеним циклоалкілом, тіоалкілом або заміщеним тіоалкілом; циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, R4 являє собою Н, алкіл або заміщений алкіл, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, циклоаалкеніл або заміщений алкеніл, алкініл або замілкілалкілом або заміщеним циклоалкілалкілом, щений алкініл, циклоалкіл або заміщений циклоалциклоалкенілалкілом або заміщеним циклоалкенікіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, лалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гегетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалтероциклоалкілом, арилом або заміщеним арилом, кілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоаларилалкілом або заміщеним арилалкілом, CN, OH, кенілалкіл або заміщений цикл оалкеніл алкіл, геOR1, R1C=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1'; тероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, особливо де групи W і Υ цього кращого підроарил або заміщений арил, арилалкіл або заміщеду також охоплюються визначеннями W' і Υ' для ний арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1'; формули Іа за умов від (1) до (14) зазначеної формули Іа там, де вони є підходящими для ціього 49 78265 50 підроду, і найкраще там, де (і) коли Υ' являє собою алкіл)-О-(необов'язково заміщений арил), -О-, a W являє собою CR7R7'-CR7R7', А1 і А2 не є N(необов'язково заміщений алкіл)(необов'язково водночас СН; і (іі) коли L являє собою зв'язок, G не заміщений арил), -N(необов'язково заміщений алє незаміщеною фенільною групою. кіл)(необов'язково заміщений арилалкіл), -СОН, Особливо кращий підрід сполук за даним виСООН, -СО-О-алкіл, -СО-О-заміщений алкіл, -СОнаходом включає у себе сполуки за формулою І та О-необов'язково заміщений арилалкіл, -СО-арил, їх солі, де один чи більше, а краще усі замісники є СО-заміщений арил, -O-CO-NH-арил, -O-CO-NHтакими, як визначено нижче: заміщений арил, -CO-NH-арил, -CO-NH-заміщений G являє собою арильну (особливо фенільну арил, -CO-NH-арилалкіл, -CO-NH-заміщений ариабо нафтильну) або гетероцикло-(особливо гетелалкіл, -О-(необов'язково заміщений арил)-NНроциклогрупи G сполук, включенних в приклади СО-(необов'язково заміщений алкіл); здійснення даного винаходу) груп у, де зазначена Υ являє собою -О-, -SO-, -N(V2)-, -CH2-N(V2)-, група є моно- або поліциклічною і є необов'язково СО-N(алкіл)-, -CH2-S-, -CH2-SO2-; заміщеною в одному чи більше положеннях, переV2 являє собою водень, алкіл, арилалкіл, -СОважно, замісниками, включеними в сполуки, розалкіл, -СО-О-арил, -СО-О-арилалкіл; глянуті в наведених тут Прикладах; W являє собою CR7R7'- CR7R7' (де R7 і R7' кож7 7 L являє собою зв'язок, (CR R ')n (де n приймає ний незалежно вибраний серед Н, ОН, алкілу або значення 1, a R7 і R7' кожний незалежно є Н, алкізаміщеного алкілу (такого як гідроксіалкіл) або де лом або заміщеним алкілом) або -CH2-NH-; R7 разом з R7 елементу А1 або А2 утворює гетероА1 і А2 кожний незалежно є CR7, де R7 (і) являє циклічне кільце), CR8=CR8' (де R8 і R8' кожний несобою водень, алкіл або заміщений алкіл, арилалзалежно вибраний серед Н, алкілу або заміщеного кіл або заміщений арилалкіл, алкеніл або заміщеалкілу (такого як гідроксіалкіл)), CR7R7'-C=O (де R7 ний алкеніл (наприклад, алкеніл, заміщений ариі R7' кожний є воднем або де R7 разом з R7 елемелом (особливо, фенілом або нафтилом) чи нту А1 або А2 утворює гетероциклічне кільце), заміщеним арилом, або алкеніл, заміщений гетеN=CR8 (де R8 являє собою алкіл), циклоалкілу або роцикло- чи заміщеною гетероциклогрупою), арил заміщеного циклоалкілу, або гетероцикло чи заміабо заміщений арил, гетероцикло або заміщений щеного гетероцикло; гетероцикло, гетероциклоалкіл або заміщений Z1 і Ζ 2 являють собою О; і гетероциклоалкіл, де для кожного кращими замісQ1 і Q 2 являють собою Н. никами є одна чи більше групи, вибрані серед V1 Кращими G-L-групами є необов'язково замі(головним чином А1 і А2 гр уп за формулою CR7, де щений феніл, необов'язково заміщений нафтил і R7 для кожного А1 і/або А2 незалежно вибраний необов'язково заміщені сконденсовані біциклічні серед незаміщеного С1-4 алкілу або С1-4 алкілу, гетероциклічні групи, такі як необов'язково замізаміщеного однією чи більше групами V1), або (іі) щені бензо-сконденсовані гетероциклічні групи разом з R7 групи W (особливо там, де W являє (наприклад, зв'язані із рештою молекули через собою CR7R7'-CR7R7') утворює гетероциклічне кібензольну частину), особливо такі групи, де гетельце; роциклічне кільце, зв'язане з бензолом, має 5 члеV1 являє собою ОН, CN, гало, -О-арил, -Онів, прикладами котрих є бензоксазол, бензотіазаміщений арил, -О-гетероцикло (наприклад, -Озол, бензотіадіазол, бензоксадіазол або (необов'язково заміщений піридиніл) або -Обензотіофен, наприклад: (необов'язково заміщений піримідиніл)), -Озаміщений гетероцикло, -О-СО-алкіл, -О-СОзаміщений алкіл, -О-(алкілсиліл), -О-арилалкіл, -Озаміщений арилалкіл, -О-СО-алкіл, -О-СОзаміщений алкіл, -О-СО-арилалкіл, -О-СОзаміщений арилалкіл, -О-СО-арил, -О-СОзаміщений арил, -О-СО-гетероцикло, -О-СОзаміщений гетероцикло, -S-(необов'язково заміщений арил)-NН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -SО-(необов'язково заміщений арил)-NНСО-(необов'язково заміщений алкіл), -SO2(необов'язково заміщений арил)-NН-СО(необов'язково заміщений алкіл), -NH-SO2-арил, NН-SО2-заміщений арил, -NH-CO-O(необов'язково заміщений арилалкіл), -NH-CO-Oалкіл, -NH-CO-O-заміщений алкіл, -NH-СО-алкіл, NH-CO-заміщений алкіл, -NH-CO-арил, -NH-COзаміщений арил, -NH-CO-(необов'язково заміщений арилалкіл), -NН-СО-(необов'язково заміщений 51 78265 52 (наприклад, де X є галоген (зокрема F), OH, CN, NO2 або (наприклад, X' є галоген (зокрема, СІ, F або І), СН3, CF3, CN або ОСН3; U означає О або S (де S може необов'язково бути окисленою, наприклад, до SO); U1 являє собою СН 3 або CF3; кожний U2 незалежно є N, СН або CF; 53 78265 54 U3 являє собою Ν, Ο або S; [3aR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5U4 і U5 разом з атомом, з котрим они зв'язані, гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нутворюють необов'язково заміщене 5-членне гетеізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; роциклічне кільце, котре може бути частково нена(3аa,4b,5a,6b,7b,7аa)-2-(4-Цiано-3сиченим або ароматичним і містить від 1 до 3 ге(трифторметил)фенiл)гексагідро-6-цiано-4,7тероатомів кільця; диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5кожний U6 незалежно є СН або N; і карбоновой кислоти метиловий естер; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-4,7,8триметил-1,3-діоксо-4,7-іміно-2Н-ізоіндол-2-іл)-2oзначає необов'язковий подвійний зв'я(трифторметил)бензонітрил; зок (або зв'язки) в кільці, утвореному членами U 3, [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5,6U4 і U5. дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2НОсобливо кращий підрід включає у себе споізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; луки за формулою І, що мають таку структурну [3aS-(3aa,4b,5a,6b,7b,7aa)]-4-(Октагідро-5,6формулу: дихлор-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3aa,4b,7b,7aa)-4-(Октагідро-4,7-диметил1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Η-ізоіндол-2-іл)-2йодбензонітрил; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5[[[ди фторметил]окси]метил-4,7-диметил-1,3діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5[[фенілметоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3або їх солі, де діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2G являє собою необов'язково заміщений фе(трифторметил)бензонітрил; ніл, нафтил або бензо-злиту біциклічну гетероцик7 (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5лічну груп у, R являє собою СН3 або С1-4 алкіл, [[пропілоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3заміщений членом V1, один із R7' являє собою Η діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2або гідроксил, а інший являє собою Н. (трифторметил)бензонітрил; До числа кращих сполук згідно з даним вина(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Oктaгiдpo-5ходом належать: [[[циклoпpoпiлмeтилoкcи]кapбoнiл]aмiнo]-4,7[3аS-(3аa,4b,6b,7b,7аa)]-4-(Октагідро-6диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н(трифторметил)бензонітрил; ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Oктaгiдpo-5[3аR-(3аa,4b,6b,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5,6[[метоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3-діоксогідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (трифторметил)бензонітрил; [3аS-(3аa,4b,5b,6b,7аa)]-4-(Октагідро-5,6[3aR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-4-(Oктaгiдpo-5дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нгідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; ізоіндол-2-іл)-2,3-дихлорбензонітрил; [3аS-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-5-(Октагідро-5[3aR-(3aa,4b,4aa,5aa,6b,7aa)]-4-(Oктaгiдpo-4aгідрокси-4,7-диметил-1.3-діоксо-4,7-епоксі-2Нгiдpoкcи-4,6-димeтил-1,3-дioкco-4,6ізоіндол-2-іл)-3метил-2-піридинкарбонітрил; епоксицикпопроп[а]изоіндол-2(1Н)-іл)-2[3аS-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-2-(2,1,3(трифторметил)бензонітрил; Бензоксадіазол-5-іл)гексагідро-5-гідрокси-4,7(3аa,4b,5a,7b,7аa)-2-(4-Ціано-3диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; (трифторметил)феніл)гексагідро-5-гiдpoкcи-4,7[3аS-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-5-(Октагідро-5диметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-N,N-диметил-1Hгідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-5-карбоксамід; ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил; [3aR-(3aa,4b,5b,6b,7b,7aa)]-4-(Oктaгiдpo-5[3аR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-5-(Октагідро-5хлор-6-гiдpoкcи-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксігідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; ізоіндол-2-іл)-3,4-диметил-2-піридинкарбонітрил; [3aS-(3aa,4b,5b,6b,7b,7aa)]-4-(Oктaгiдpo-5[3аS-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-2-(6хлор-6-гiдpoкcи-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксіБензотіазоліл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; 4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Oктaгiдpo-5-[[[6[3аR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-2-(7-Хлор-2,1,3тpифтopмeтил)-4-пipимiдинiл]oкcи]мeтил]-4,7бензоксадіазол-4-іл]гексагідро-5-гідрокси-4,7диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; (трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-5-(Октагідро-5(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Oктaгiдpo-5-[[[5-хлор-2гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нпірилинил]окси]метил]-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7ізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2піридинкарбонітрил; (трифторметил)бензонітрил; 55 78265 56 [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Oктaгiдpo-5[3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Oктaгiдpo-5[[[феніламіно]карбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Ндіоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (трифторметил)бензонітрил; [3аS-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Oктaгiдpo-5[3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Oктaгiдpo-5-[[(1гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нметилетокси)карбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2[3аS-(3аa,4b,6b,7b,7аa)]-4-(Октагідро-6(трифторметил)бензонітрил; гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-Октагідро-5-[[[5-фтор-42-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; піримідиніл]окси]метил]-4,7-диметил-1,3-діоксо[3аR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-2-(4-Хлор-34,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7(трифторметил)бензонітрил; диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; [3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5[3аS-(3аa,4b,5b,7b,7аa)Н-(Октагідро-5[[етилоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3-діоксогідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; (трифторметил)бензонітрил; [3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-2-(4-Ціано-3гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбоновой кисло[3аS-(3aa,4b,5b,7b,7aa)]-2-(4-Хлор-3ти 4-піридинилметиловий ефир; (трифторметил)піридинил)гексагідро-5-гідрокси[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5-[[44,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; піридинилметоксикарбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н(трифторметил)бензонітрил; ізоіндол-2-іл)-3-метил-2(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5-[[[2-метил-5(трифторметил)бензонітрил; (трифторметил)-2Н-піразол-3-іл]окси]метил]-5[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нметокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-2-(4-Ціано-3[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-5-(Октагідро-5(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Ндіоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонової кислоти ізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2метиловий естер; піридинкарбонітрил; [3аR-(3aa,4b,5b,7b,7aa)]-4-Октагідро-5[3аS-(3aa,4b,5b,7b,7aa)]-4-(Окгагідро-5циклопропілметокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7метокси-4)7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Непоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (трифторметил)бензонітрил [3аS-(3aa,4b,6b,7b,7aa)]-4-(Октагідро-6-фтор(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-55,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі[[((фенілметил)аміно)карбоніл]окси]-4,7-диметил2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; 1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2[3аR-(3aa,4b,7b,7aa)]-5-(Октагідро-4,7(трифторметил)бензонітрил; i диметил-1,3,5-триоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-53-(трифторметил)-2-піридинкарбонітрил; циклопропілокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі[3аS-(3aa,4b,5b,7b,7aa)]-2-(4-Хлор-2-метил-32Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; проліки і стереоізомери. [3аR-(3aa,4b,5b,7b,7aa)]-2-(4-Хлор-2-метил-3До числа більш кращих сполук за даним вина(трифторметил)феніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7ходом належать: диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; [3aR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-5-(Oктaгiдpo-5(3aa,4b,6b,7b,7aa)-4-(Окгагідро-6-фтор-5,5гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Ндигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; піридинкарбонітрил; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-2-(4-Цiано-3[3aS-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-5-(Oктaгiдpo-5(трифторметил)фент)гексагідро-5-гідрокси-4,7гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Ндиметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5ізоіндол-2-іл)-3-(трифторметил)-2карбонової кислоти метиловий естер; піридинкарбонітрил; [3аS-(3aa,4b,6b,7b,7aa)]-4-(Октагідро-6-фтор[3aR-(3аa,4b,5b,7b,7аa)]-2-{4-Хлор-35,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксійодфеніл)гексагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-4,72Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон; (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5[3aS-(3aa,4b,5b,6a,7b,7aa)]-4-(Oктaгiдpo-5,6етилсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Непоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (трифторметил)бензонітрил; [3aR-(3aa,4b,7b,7aa)]-4-(Oктaгiдpo-4,7[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5-[[(4димeтил-1,3,5-тpиoкco-4,7-eпoкci-2H-ізоіндол-2-іл)фтор феніламіно)карбоніл]окси]-4,7-диметил-1,32-(трифторметил)бензонітрил; діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2(трифторметил)бензонітрил; 57 78265 58 діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2[3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5-[[(1(трифторметил)бензонітрил; метиламіно)карбоніл]окси]-4,7-диметил-1,3-діоксо4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки і стереоізомери. (трифторметил)бензонітрил; Сполуки, в котрих R7' являє собою гідроксил, [3аS-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5-[[(1мають підвищені розчинність у воді і метаболічну метилетокси)карбоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3стабільність порівняно з відповідними сполуками, діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2в котрих R7' є Н. Крім того, вони демонструють (трифторметил)бензонітрил; добру проникність і високі системні рівні в крові. Ці [3аR-(3aa,4b,6b,7b,7aa)]-4-Октагідро-5-фторгідроксилвмісні сполуки можуть отримуватися in 5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксіvi vo шляхом метаболізму відповідної сполуки, де 2Н-ізоіндол-2-іл)-2-йодбензонітрил; R7' являє собою Н, а також за допомогою препара[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-2-(4-Ціано-3тивних методів синтезу, розглянутих у даному (трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-диметил-1,3описі. діоксо-4,7-епокси-N-метил-N-феніл-1Н-ізоіндол-5Сполуки згідно з даним винаходом модулюють карбоксамід; функцію рецепторів ядерних гормонів (NHR) і [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-(Октагідро-5-гідроксивключають до свого числа сполуки, що є, напри4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)клад, агоністами, частковими агоністами, антагоні2-хлор-3-іиетилбензонітрил; стами або частковими антагоністами рецептора [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Oктaгiдpo-5андрогенів (AR), рецептора естрогенів (ER), реце[[eтoкcикapбoнiл]aмiнo]-4,7-димeтил-1,3-діоксо-4,7птора прогестерону (PR), глюкокортикоїдного реепоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2цептора (GR), мінералокортикоїдного рецептора (трифторметил)бензонітрил; (GR), рецептора стероїдів і ксенобіотиків (SXR), (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5-[[[2-метил-5інших стероїдзв'язуючих NHR, рецепторів-сиріт (трифторметил)-2Н-піразол-3-іл]окси]метил]-4,7або інших NHR. Кращою є селективна модуляція диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2одного такого NHR відносно інших в межах NHR(трифторметил)бензонітрил; родини. Термін "модуляція" означає, наприклад, [3aS-(3аa,4b,5a,6b,7b,7аa)]-2-(4-Цiaнo-3активацію (наприклад, агоністичну активність, як(тpифтopмeтил)фeнiл)гeкcaгiдpo-6-гідрокси-4,7от агоністичну активність селективного рецептора диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5андрогенів) або інгібування (наприклад, антагоніскарбонової кислоти метиловий естер; тичну активність). (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5-[[[6Таким чином, сполуки згідно з даним винахо(тpифтopмeтил)-4-пipимiдинiл]oкcи]мeтил]-4,7дом є корисними при лікуванні NHR-зв'язаних стадиметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2нів. Вживаний тут термін "NHR-зв'язаний стан" (трифторметил)бензонітрил; означає стан або розлад, котрий можна лікувати [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5шляхом модулювавння функції NHR пацієнта. При метокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нцьому під лікуванням розуміють профілактику (наізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; приклад, профілактичне лікування), часткове по(3аa,4b,5a,7b,7аa)-2-(4-Цiaнo-3легшення і повне виліковування стану або розла(тpифтopмeтил)фeнiл)гeкcaгiдpo-4,7-димeтил-1,3ду. Модуляція може відбуватися як локально, діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5-карбонітрил; наприклад, в межах певних тканин організму паці[3aR-(3аa,4b,6a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5,6єнта, так і більш широко, по всьому організму, який дигідрокси-4,7-димeтил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Нлікують від такого розладу або стану. ізоіндол-2-іл)-3-метил-2Сполуки згідно з даним винаходом є корисни(трифторметил)бензонітрил; ми для лікування ряду станів і розладів, включаю[3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5чи перелічені нижче. [[[(циклопропілметил)аміно]карбоніл]аміно]-4,7Сполуки за формулою І можуть застосовувадиметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2тися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або (трифторметил)бензонітрил; часткові антагоністи естрогенового рецептора, [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5переважно вибірковим чином по відношенню до [[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3цього рецептора при численних медичних станах, діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2що залучають модуляцію шляху естрогенового (трифторметил)бензонітрил; рецептора. Об'єктами застосування зазначених (3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-5сполуки можуть бути, наприклад, такі стани: осбензолсульфонамідо-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7теопороз, припливи крові, сухість піхви, рак просепоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2тати, рак грудей, внутрішньоматковий рак, пухли(трифторметил)бензонітрил; ни, види раку, що експресують естрогенові [3aR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)-4-(Октагідро-6-фторрецептори, такі як вищезгадані пухлини та інші, контрацепція, переривання вагітності, менопауза, 5,5-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксіаменорея і дисменорея. 2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; Сполуки за формулою І можуть застосовува[3aR-(3аa,4b,5a6b,7b,7аa)]-2-(4-Ціано-3тися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або (трифторметил)феніл)гексагідро-6-гідрокси-4,7часткові антагоністи прогестеронового рецептора, диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-5переважно вибірковим чином по відношенню до карбонової кислоти метиловий естер; і цього рецептора, при різноманітних медичних ста[3аR-(3аa,4b,5a,7b,7аa)]-4-(Октагідро-5нах, що залучають модулювання шляху прогесте[[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-4,7-диметил-1,3 59 78265 60 ронового рецептора. Об'єктами застосування запанкреатичними раковими пухлинами і лікування значених сполуки можуть бути, наприклад, такі хвороб серця, запалень і стійких модуляцій, модустани: рак грудей, інші види раку, що містять пролювання експресії VEGF і застосування, пов'язані гестероновий рецептор, ендометріоз, кахексія, з використанням їх як антиангіогенних агентів, осконтрацепція, менопауза, цикл синхронія, мінігінотеопороз, приглушення сперматогенезу, лібідо, ма, дисменорея, фіброми, переривання вагітності, кахексія, ендометріоз, полікистозний синдром яєчстимулювання пологів і остеопороз. ників, анорексія, андрогенне підтримання, пов'язаСполуки за формулою І можуть застосовуване з віковим зниженням рівнів тестостерону у чотися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або ловіків, менопауза у жінок, заміна чоловічих часткові антагоністи глюкокортикоїдного рецептогормонів, чоловіча і жиноча статева дисфункція та ра, переважно вибірковим чином по відношенню інгібування м'язової атрофії в амбулаторних пацієдо цього рецептора при різноманітних медичних нтів. До сфери можливого застосування запропостанах, що залучають модулювання шляху глюконованих сполук включається також загальна мокортикоїдного рецептора. Об'єктами застосування дуляція андрогенових рецепторів (AR), де кращим зазначених сполуки можуть бути, наприклад, такі варіантом є селективна модуляція AR ("SAR M") стани: запальні хвороби, аутоімунні хвороби, рак стосовно простати при лікуванні раку простати на простати, рак грудей, хвороба Альцгеймера, псиранніх стадіях. хотичні розлади, медикаментозна залежность, Сполуки за формулою І можуть застосовуваінсулін-незалежний цукровий діабет. Зазначені тися (переважно, вибірковим чином) як антагоністи сполуки можуть застосовуватися також як агенти мутованого андрогенового рецептора, наприклад, блокування допамінового рецептора або, інакше, знайденого в багатьох лініях пухлинних клітин. Як як агенти для лікування розладів, пов'язаних з доприклади таких мутантів можна назвати ті, що бупаміновим рецептором. ли знайдені в типових клітинних лініях пухлини Сполуки за формулою І можуть застосовувапростати, як-от LNCap, [Т877А-мутація, Biophys. тися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або Acta, 187,1052 (1990)], PCa2b, [L701H- і Т877Ачасткові антагоністи мінералокортикоїдного рецепмутації, J. Urol., 162, 2192 (1999)] і CWR22, [Н874Утора, переважно вибірковим чином по відношенню мутація, Моl. Endo., 11,450 (1997)]. До сфери задо цього рецептора при різноманітних медичних стосування зазначених сполук входять також адестанах, що залучають модулювання шляху міненоми і неоплазії, рак простати, грудей і внутрішралокортикоїдного рецептора. Об'єктами застосуньоматковий рак. вання зазначених сполуки можуть бути, наприСполуки за формулою І можуть застосовуваклад, такі стани: абстиненція до лікарських засобів тися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або і запальні хвороби. часткові антагоністи рецептора стероїдів і ксенобіСполуки за формулою І можуть застосовуваотиків, переважно вибірковим чином по відношентися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або ню до цього рецептора при різноманітних медиччасткові антагоністи альдостеронового рецептора, них станах, що залучають модулювання шляху переважно вибірковим чином по відношенню до рецептора стероїдів і ксенобіотиків. До сфери моцього рецептора при різноманітних медичних стажливого застосування запропонованих сполук у нах, що залучають модулювання шляху альдостеданому випадку належать, наприклад: лікування ронового рецептора. Одним із можливих застосудисрегуляції холестеринового гомеостазу, пославань зазначених сполук тут є застійна серцева блення метаболізму фармацевтичних засобів сунедостатність. місним уведенням агента (сполуки згідно з даним Сполуки за формулою І можуть застосовувавинаходом), що модулює Р450 регуляторні ефекти тися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або рецептора стероїдів і ксенобіотиків. часткові антагоністи андрогенового рецептора, Поряд з вищезазначеними NHR, існують також переважно вибірковим чином по відношенню до численні NHR, для котрих активаційні або дезакцього рецептора при різноманітних медичних стативаційні ліганди не можуть бути охарактеризованах, що залучають модулювання шляху андрогені. Ці білки, відомі під назвою рецепторів-сиріт, нового рецептора. Об'єктами застосування зазнакласифікуються як NHR через високу гомологію їх чених сполук можуть бути, наприклад, такі стани: послідовностей до інших NHR. Оскільки рецептогірсутизм, вугри, себорея, хвороба Альцгеймера, ри-сироти демонструють високу гомологію посліандрогенне облисіння, гіпогеніталізм, надмірна довностей до інших NHR, до числа сполук за форволосатість, гіпертрофія м'якої простати, аденоми і мулою І входять також ті, що служать неоплазії простати (такі як запущений метастатичмодуляторами функцій NHR-сиріт. Як приклад, ний рак простати), лікування м'я ких або злоякісних деякі рецептори-сироти, що модулюються модуляпухлинних клітин, що містять рецептори андрогеторами NHR, якими є сполуки, охоплювані визнанів, як це має місце у випадку раку грудей, мозку, ченням формули І, наведені в Табл. 1. У Табл. 1 шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичних сутакож наведені приклади терапевтичного застосудин, печінки і нирок, модулювання експресії VCAM вання модуляторів зазначених рецепторів-сиріт.