Ефіри карбамінової кислоти, які мають антихолінергічну дію

1. Сполуки загальної формули 1 + R1 R2 N X 3 81649 4 заміщений одним, двома або трьома фенільними залишками, C C , бензильний або фенілетильний залишок, що та H H необов'язково може бути заміщений в O H H H CH 2 H , алкіленовому містку одним або двома, краще X- означає однозарядний аніон, що вибраний із одним фенільним залишком, групи, яка включає хлорид, бромід, краще бромід, або залишок формули R1 та R2 мають ідентичні або різні значення і означають метильний або етильний залишок, R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений фенілом, , B' R4 означає С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений фенілом, або R4 означає фенільний залишок, у якій В' означає СН, R4 означає бензильний залишок, що необов'язково необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або може бути заміщений у фенільному кільці фенілом, діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або або діастереомерів, а також необов'язково у R 4 означає бензильний залишок, що необов'язково вигляді рацематів та необов'язково у вигляді їх може бути однозаміщений в метиленовому містку фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних фенілом, або солей, сольватів та гідратів. R4 означає залишок формули 3. Сполуки загальної формули 1 за п. 1 або 2, у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає , B' C H C , H H O H та CH 2 H , X означає однозарядний аніон, бажано аніон, що вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, краще бромід, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення і означають метильний або етильний залишок, R3 означає водень або С1-С3алкіл, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщений фенільними радикалами, R 4 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщений фенільними радикалами, або R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений фенілом, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений фенілом, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений в метиленовому містку фенілом, або R4 означає залишок формули B' H , у якій В' означає СН, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів. 4. Сполуки загальної формули 1, за п. 1, 2 або 3, у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає у якій В' означає СН, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів. 5. Сполуки загальної формули 1 за будьяким з пп. 1-4, у якій X- означає бромід, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів. 6. Спо луки за гально ї форм ули 1 за будь -яким з пп . 1-5 , у якій R 1 та R 2 означають метил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів та гідратів. 7. Сполуки загальної формули 1 за будьяким з пп. 1-6, у якій R3 означає водень або метил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів. 8. Сполуки зага льної форм ули 1 за будь-яким з пп. 1-7, у якій R4 означає бі феніл, бензгідрил, флуореніл або біфенілметил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх 5 81649 6 фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних R1 означає С1-С5алкіл, солей, сольватів та гідратів. R3 та R4 мають ідентичні або різні значення 9. Сполуки загальної формули 1 за будьта означають водень, С1-С5алкіл, що необов'язково яким з пп. 1-8, у якій може бути одно- або багатозаміщений фенілом, А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний С6-С10арил, що необов'язково може бути заміщений із групи, яка включає фенілом, С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в арильному залишку необов'язково може бути заміщений фенілом, або C C , С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в алкілeновій групі та H H необов'язково може бути заміщений фенілом, O H H H , H CH 2 залишок формули X- означає однозарядний аніон, краще бромід, 1 2 R та R означають метил, R3 означає водень або метил, та R4 означає біфеніл, бензгідрил, флуореніл або , B' біфенілметил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів у якій В' означає СН, або діастереомерів, а також необов'язково у необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних або діастереомерів, а також необов'язково у солей, сольватів та гідратів. вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх 10. Застосування сполуки загальної кислотно-адитивни х солей , сольваті в та гідратів, форм ули 1 за будь-яким з пп. 1-9 для одержання за умови, що якщо А являє собою залишок лікарського засобу, призначеного для лікування астми, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), вагальних синусови х брадикардій, C C порушень серцевого ритму, спазмів у шлунковоH H , R1 являє собою метил, кишковому тракті, спазмів у сечовивідних шляхах і 3 a R являє собою водень, то R4 не може нездужань при менструаціях. означати феніл, а також за умови, що якщо А являє 11. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину одну або декілька сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-9 або їх фізіологічно сумісні солі, необов'язково в O H 1 сполученні зі звичайними допоміжними речовинами собою залишок H , R являє собою метил, 3 і/або носіями. a R являє собою водень, то R4 не може означати 12. Фармацевтична композиція за п. 11, феніл. яка відрізняється тим, що вона поряд з однією або 14. Проміжні продукти формули 4 за п. 13, у декількома сполуками формули 1 містить також якій щонайменше ще одн у діючу ре човин у, що А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний вибрана з групи, яка включає бе таміметики, із групи, яка включає протиалергійні засоби, антагоністи фактора активації тромбоцитів, інгібітори фосфодіестерази типу IV, антагоністи лейкотриєну, інгібітори кінази C C , та р38, інгібітори EGFR-кінази та кортикостероїди. H H O H H H CH 2 H , 13. Проміжні продукти формули 4 1 R означає С1-С3алкіл, R1 R3 та R4 мають ідентичні або різні значення і означають водень, С1-С5алкіл, що необов'язково N може бути заміщений фенілом, фенільний або нафтильний залишок, що H необов'язково може бути заміщений фенілом, або бензильний або феніле ти льний зали шок, що A необов'язково може бути заміщений фенілом, O O бензильний або фенілетильний залишок, що необов'язково може бути заміщений в алкіленовому містку фенілом, або N R4 залишок формули R3 , 4 у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає , B' C H C , H H O H та H CH 2 H , у якій В' означає СН, 7 81649 8 необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або метил, a R3 являє собою водень, то R4 не може діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів означати феніл. або діастереомерів, а також необов'язково у 16. Проміжні продукти формули 4 за п. 13, 14 вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх або 15, у якій кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів, за А означає залишок із двома зв'язками, що умови, що якщо А являє собою залишок вибраний із групи, яка включає C H C H , R1 являє собою метил, a R3 являє собою водень, то R4 не може означати феніл, а також за умови, що якщо А являє собою залишок O H H , R1 являє собою метил, a R3 являє собою водень, то R4 не може означати феніл. 15. Проміжні продукти формули 4 за п. 13 або 14, у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає C H C , H H O H та H CH 2 H , R1 означає метильний або етильний залишок, або R1 означає С3-С4алкілен-Х, де X може являти собою хлорид, бромід, метансульфонат або n-толуолсульфонат, R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор і групу CF3, R4 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений фенілом, R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений фенілом, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці фенілом, R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений в метиленовому містку фенілом, або R4 означає залишок формули , B' у якій В' означає СН, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у ви гляді їх кислотно-ади тивни х солей , соль ваті в та гідра тів, за умови, що як що А являє собою залишок C H C H або H O H , R1 являє собою C H C , H O H H та 1 CH 2 H , або етильний H R означає метильний залишок, R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений фенілом, R4 означає С 1 -С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, або R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений фенілом, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці фенілом, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути однозаміщений в метиленовому містку фенілом, або R4 означає залишок формули , B' у якій В' означає СН, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематі в і необов'язково у ви гля ді їх кислотно-а ди тивни х со лей, соль ва тів та гідратів, за умови, що якщо А являє собою C H C H O H 1 залишок або H , R являє 3 собою метил, a R являє собою водень, то R4 не може означати феніл. 17. Проміжні продукти формули 4 за будьяким з пп. 13-16, у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає C H C , H 1 H O H та H CH 2 H , R означає метил, R3 означає водень або метил, R4 означає біфеніл, бензгідрил, флуореніл або біфенілметил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей, сольва тів та гідратів. 9 Даний винахід стосується нових карбамінової кислоти загальної формули 1 81649 ефірів у якій X- та групи A, R1, R2, R3 та R 4 можуть мати зазначені у формулі винаходу й у наступному описі значення, способу їх одержання, а також їх застосування як лікарські засоби, насамперед лікарські засоби, що мають антихолінергічну дію. У даному винаході пропонуються сполуки загальної формули 1 у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає X- означає однозарядний аніон, переважно аніон, що вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і nтолуолсульфонат, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та означають С1-С5алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає -С3-С6циклоалкіл, гідроксигрупу та галоген, або R1 та R2 спільно означають С 3-С5алкіленовий місток, R3 та R4 мають ідентичні або різні значення та означають водень, С1-С5алкіл, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, CF3 та -ОС1С4алкіл, С2-С5алкенільну або С 2-С5алкінільну груп у, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщена одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, CF3, -ОС1-С4алкіл, феніл і феніл, що може бути одно- або багатозаміщений метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С6-С10арил, що необов'язково може бути заміщений одним або декількома 10 залишками, що вибрані з групи, яка включає С1С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, CF3, -ОС1-С4алкіл, феніл і феніл, що може бути одно- або багатозаміщений метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С6-С10арил, що заміщений 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщене метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в арильному залишку необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, -ОС1-С4алкіл, феніл і феніл, що може бути одно- або багатозаміщений метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в арильному залишку заміщений 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщене метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в алкіленовій групі необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С 1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3, -ОС 1-С4алкіл та феніл, 5- або 6-членне насичене або ненасичене кільце, що може містити один, два або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає азот, кисень та сірку, та необов'язково може бути одноабо багатозаміщене одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, феніл, бензил та -ОС1-С4алкіл, 5- або 6-членне насичене або ненасичене кільце, що може містити один, два або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає азот, кисень та сірку, і яке заміщене 5- або 6членним гетероарильним кільцем, що необов'язково може бути одноабо багатозаміщене метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С3-С6циклоалкіл, що необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, -ОС1-С4алкіл, феніл і феніл, що може бути одно- або багатозаміщений метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С3-С6циклоалкіл, що заміщений 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщене метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, залишок формули у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та який необов'язково може бути одно- або багатозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає Сі 11 81649 12 С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3 та -OС1А означає залишок із двома зв'язками, що С4алкіл, залишок формули вибраний із групи, яка включає 1 у якій В означає СН або N і який необов'язково може бути одноабо багатозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3 та -ОС1С4алкіл, залишок формули у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та який необов'язково може бути одно- або багатозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF 3 і -ОС1С4алкіл, або залишок формули у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О-, a R' може означати водень, гідроксигрупу, метил, гідроксиметил, етил, -CF3, CHF2 або галоген і який необов'язково може бути одноабо багатозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF 3 і -ОС1С4алкіл, або R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5або 6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково може містити ще один або два гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає азот, кисень та сірку, і необов'язково може бути одноабо багатозаміщене одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, феніл, бензил та -ОС1-С4алкіл, або R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5або 6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке заміщене 5- або 6членним гетероарильним кільцем, що необов'язково може бути одноабо багатозаміщене метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів та необов'язково у ви гляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів і гідратів. Кращі сполуки загальної формули 1, у яких X- означає однозарядний аніон, бажано аніон, що вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, метансульфонат та n-толуолсульфонат, краще бромід, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та означають С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає С3-С5циклоалкіл, гідроксигрупу та фтор, або R1 та R2 спільно означають С 3-С4алкіленовий місток, R3 та R4 мають ідентичні або різні значення та означають водень, С1-С5алкіл, який необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор, груп у CF3 і метоксигрупу, фенільний або нафтильний залишок, що необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, групу CF3, метоксигрупу, феніл і феніл, що може бути одно-, дво- або тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, фенільний або нафтильний залишок, що заміщений гетероарильним кільцем, що вибране з групи, яка включає фуран, тіо фен, пірол, імідазол, піридин і піримідин, і необов'язково може бути одно- або двозаміщене метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, бензильний або фенілетильний залишок, що необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці одним, двома або трьома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, груп у CF3 , метоксигрупу, феніл і феніл, який може бути одно-, дво- або тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, бензильний або фенілетильний залишок, що заміщений у фенільному кільці гетероарильним кільцем, що вибране з групи, яка включає фуран, тіо фен, пірол, імідазол, піридин і піримідин, та необов'язково може бути одно- або двозаміщене метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, бензильний або фенілетильний залишок, що необов'язково може бути заміщений в алкіленовому містку одним або двома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, групу CF 3, метоксигрупу і феніл, 5- або 6членне насичене або ненасичене кільце, що може містити один, два або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає азот, кисень і сірку, та необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщене одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, груп у CF3 , феніл, бензил і метоксигрупу, 5- або 6-членне насичене 13 81649 14 або ненасичене кільце, що може містити один, два у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О-, a R' або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка може означати водень, гідроксигрупу, метил, включає азот, кисень і сірку, і яке заміщене гідроксиметил, етил, груп у -CF3, CHF2 або фтор та гетероарильним кільцем, що вибране з групи, яка який необов'язково може бути одно-, дво- або включає фуран, тіофен, пірол, імідазол, піридин і тризаміщений одним або декількома залишками, піримідин, та необов'язково може бути одно- або що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, дво заміщене метилом, фтором, хлором, бромом, хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, метоксигрутгу, або циклопентильний або циклогексильний залишок, R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5який необов'язково може бути заміщений одним, або 6-членне насичене або ненасичене двома або трьома залишками, що вибрані з групи, гетероциклічне кільце, що необов'язково може яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, містити ще один або два гетероатоми, що вибрані хлор, бром, групу CF3, метоксигрупу, феніл і із групи, яка включає азот, кисень і сірку, та феніл, що може бути одно-, дво- або необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, тризаміщене одним або декількома залишками, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, циклопентильний або циклогексильний залишок, хлор, бром, гідроксигрупу, феніл, груп у CF3 і що заміщений гетероарильним кільцем, що метоксигрупу, або вибране з групи, яка включає фуран, тіо фен, R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5пірол, імідазол, піридин і піримідин, та або 6-членне насичене або ненасичене необов'язково може бути одно-або дво заміщене гетероциклічне кільце, що необов'язково може метилом, фтором, хлором, бромом, містити ще один або два гетероатоми, що вибрані гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, із групи, яка включає азот, кисень і сірку, і залишок формули заміщене гетероарильним кільцем, що вибране з групи, яка включає фуран, тіо фен, пірол, імідазол, піридин і піримідин, та необов'язково може бути одно-або дво заміщене метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та або діастереомерів, сумішей відповідних який необов'язково може бути одно-, дво- або енантіомерів або діастереомерів, а також тризаміщений одним або декількома залишками, необов'язково у вигляді рацематів та що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, необов'язково у ви гляді їх фармакологічно хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів і метоксигрупу, залишок формули гідратів. Більш кращі сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає у якій В1 означає СН або N та який необов'язково може бути одно-, дво-або тризаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і метоксигрупу, залишок формули у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та який необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і метоксигрупу, або залишок формули X- означає однозарядний аніон, бажано аніон, що вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, метансульфонат і n-толуолсульфонат, краще бромід, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та означають метильний або етильний залишок, що необов'язково може бути заміщений циклопропілом, гідроксигрупою або фтором, або R1 та R2 спільно означають С 3-С4алкіленовий місток, R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор і груп у СF3 , R4 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор і гр упу CF 3, або R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений одним або двома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає фурил, тієніл, феніл і 15 81649 16 феніл, що може бути одно-, дво- або метилом, фтором, гідроксигрупою або групою CF3, тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, або гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, R4 означає бензильний залишок, що або необов'язково може бути заміщений у фенільному R4 означає бензильний залишок, що у кільці одним або двома залишками, краще одним фенільному кільці необов'язково може бути залишком, які вибрані з групи, яка включає метил, заміщений одним, двома або трьома залишками, етил, гідроксигрупу, фтор, гр упу CF 3 та феніл, або краще одним залишком, що вибрані з групи, яка R4 означає бензильний залишок, що включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, необов'язково може бути однозаміщений в бром, групу CF3, метоксигрупу, фурил, тієніл і метиленовому містку фенілом, або феніл, або R4 означає залишок формули 4 R означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений в метиленовому містку одним, двома або трьома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, групу CF3, метоксигрупу і феніл, або у якій В' означає СН та який необов'язково R4 означає залишок формули може бути одно- або двозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, груп у CF3 та метоксигрупу, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у якій В1 означає СН і який необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним або у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів та гідратів. декількома залишками, що вибрані з групи, яка Серед вищевказаних сполук загальної включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, формули 1. особливе значення надається груп у CF3 і метоксигрупу, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей насамперед тим з них, у яких X- означає бромід відповідних енантіомерів або діастереомерів, а або метансульфонат, необов'язково у вигляді також необов'язково у вигляді рацематів і окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей необов'язково у ви гляді їх фармакологічно відповідних енантіомерів або діастереомерів, а прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів також необов'язково у вигляді рацематів і та гідратів. необов'язково у ви гляді їх фармакологічно Особливий інтерес представляють далі прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів сполуки загальної формули 1, у яких та гідратів. А означає залишок із двома зв'язками, що Відповідно до винаходу особливо кращі далі ті вибраний із групи, яка включає з вищевказаних сполук формули 1, у яких R1 та R2 означають метил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у ви гляді їх фармакологічно X- означає однозарядний аніон, що вибраний прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів. із групи, яка включає хлорид, бромід, Важливе значення відповідно до винаходу в метансульфонат і n-толуолсульфонат, краще бромід, першу чергу мають далі ті з вищевказаних сполук R1 та R2 мають ідентичні або різні значення і формули 1, у яких R3 означає водень або метил, означають метильний або етильний залишок, що необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів необов'язково може бути заміщений або діастереомерів, а також необов'язково у циклопропілом, гідроксигрупою або фтором, або R1 та R2 спільно означають С 3-С4алкіленовий вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх місток, фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що солей, сольватів та гідратів. Особливе значення мають далі всі ті сполуки необов'язково може бути заміщений залишком, що загальної формули 1, у яких залишок R4 означає вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор та гр упу CF 3, біфеніл, бензгідрил, флуореніл або біфенілметил, R4 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або бути заміщений залишком, що вибраний із групи, діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у яка включає гідроксигрупу, фтор та гр уп у CF3 , або вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений фенілом, що фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних необов'язково може бути одно- або двозаміщений солей, сольватів та гідратів. 17 81649 18 Відповідно до винаходу найбільш важливе пропілокси- або ж бутилоксигрупа, у деяких значення надається сполукам загальної формули випадках використовуються еквівалентні їм 1, у яких поняття метокси-, етокси-, пропоксиабо А означає залишок із двома зв'язками, що бутоксигрупа. вибраний із групи, яка включає Галоген у контексті даного винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор і бром є кращими галогенами. Під алкенільними групами маються на увазі розгалужені та нерозгалужені вуглеводневі групи з X- означає однозарядний аніон, бажано аніон, 2-5 атомами вуглецю, краще з 2-3 атомами що вибраний із групи, яка включає бромід та вуглецю, за умови, що вони мають щонайменше метансульфонат, краще бромід, один подвійний зв'язок. Як приклад таких груп можна назвати вініл, пропеніл, ізопропеніл, R1 та R2 означають метил, бутеніл, бутадієніл та пентеніл. R3 означає водень або метил та R4 означає біфеніл, бензгідрил, флуореніл або Під алкінільними групами маються на увазі біфенілметил, вуглеводневі групи з 2-5 атомами вуглецю, за необов'язково у вигляді окремих енантіомерів умови, що вони мають щонайменше один потрійний зв'язок, наприклад, етиніл, пропаргіл, або діастереомерів, сумішей відповідних бутиніл та пентиніл. енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково Термін "арил" означає ароматичну кільцеву у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотносистему з 6-10 атомами вуглецю. Кра щими адитивних солей, сольватів та гідратів. арильними залишками є феніл або нафтил. Під 5- або 6-членними гетероарильними У контексті даного опису під алкільними кільцями в контексті даного винаходу маються на групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи увазі ароматичні кільцеві системи, що містять один з 1-5 атомами вуглецю. Як приклад таких груп або два гетероатоми, що вибрані із групи, яка можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для включає кисень, азот та сірку, і які необов'язково можуть бути заміщені зазначеними вище позначення подібних гр уп, тобто метилу, етилу, замісниками. Як приклад таких кільцевих систем пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також відповідні їм скорочені можна назвати фуран, тіофен, пірол, піразол, назви Me, Et, Prop або Вu. Якщо не зазначено імідазол, піридин, піримідин, триазин, оксазол, інше, то до поняття "пропіл" та "бутил" включені ізоксазол, тіазол, ізотіазол, оксадіазол та піразолідин, при цьому гетероцикл може бути також усі можливі ізомерні форми кожного з таких заміщений зазначеним вище при описі значень залишків. Так, наприклад, до поняття "пропіл" включений н-пропіл та ізопропіл, до поняття залишків у пропонованих у винаході сполуках "бутил" включений ізобутил, втор-бутил та третчином. До найбільш кращих 5- або 6-членних бутил і т.д. гетероциклічних кілець згідно з даним винаходом відносяться фуран, тіофен, пірол, імідазол, Під алкіленовими групами маються на увазі, піридин та піримідин, серед яких особливе якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками та значення надається фурану та тіофену. з 1-5 атомами вуглецю. Як приклад при цьому Термін "арилалкілен" означає ароматичні можна назвати метилен, етилен, н-пропілен або нкільцеві системи з 6-10 атомами вуглецю, що приєднані через алкіленовий місток з 1-4 атомами бутилен. вуглецю. Як приклад арилалкіленових залишків Під алкілоксигрупами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені можна назвати бензил або фенілетил. алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, що Як приклад 5- або 6-членних насичених або приєднані через атом кисню. Як приклад при ненасичених гетероциклічних кілець, що можуть містити як гетероатоми азот, кисень або сірку, цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, можна назвати фуран, тетрагідрофуран, 2пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилтетрагідрофуран, 2-гідроксиметилфуран, метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж тетрагідрофуранон, g-бутиролактон, a-піран, gбутилоксигрупи, використовуються також піран, діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, тіофен, відповідні їм скорочені назви МеО-, ЕtO-, РrорОдигідротіофен, тіолан, дитіолан, пірол, піролін, або ВuО-. Якщо не зазначено інше, то до поняття піролідин, піразол, піразолін, імідазол, імідазолін, "пропілоксигрупа" та "бутилоксигрупа" включені імідазолідин, триазол, тетразол, піридин, також усі можливі ізомерні форми кожного з таких піперидин, піридазин, піримідин, піразин, залишків. Так, наприклад, у поняття піперазин, триазин, тетразин, морфолін, "пропілоксигрупа" включені н-пропілоксигрупа та тіоморфолін, оксазол, ізоксазол, оксазин, тіазол, ізопропілоксигрупа, у поняття "бутилоксигрупа" ізотіазол, тіадіазол, оксадіазол та піразолідин, при включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа цьому гетероцикл може бути заміщений та трет-бутилоксигрупа і т.д. У деяких випадках у зазначеним вище при описі значень залишків в даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" пропонованих у винаході сполуках чином. До використовується також еквівалентне йому найбільш кращих 5або 6-членних поняття "алкоксигрупа". Відповідно до цього для гетероциклічних кілець згідно з даним винаходом позначення таких груп, як метилокси-, етилокси-, відносяться фуран, тіофен, пірол, імідазол, 19 81649 20 піридин, піперидин, піримідин, морфолін, оксазол техніки. Взаємодію сполук формули 2 з та оксадіазол, серед яких особливе значення ізоціанатами формули 3 бажано проводити в відповідно до винаходу надається таким кільцям, апротонному органічному розчиннику, найкраще в як фуран, тіофен, пірол, імідазол, піридин та апротонному полярному розчиннику, який піперидин. вибраний, наприклад, із групи, яка включає Як приклад циклоалкільних залишків з 3-6 ацетонітрил, тетрагідрофуран та діоксан, бажано в атомами вуглецю можна назвати циклопропіл, ацетонітрилі, при температурі від 0 до 100°С, циклобутан, циклопентан або циклогексил. краще приблизно від 10 до 50°С, найкраще при Як приклади 5-, 6- або 7-членних насичених кімнатній температурі (близько 23°С). Для або ненасичених гетероциклічних кілець, що переробки реакційної суміші та очищення можуть бути утворені залишками R3 та R4 разом з проміжного продукту 4 використовують традиційні атомом азоту, можна назвати пірол, піролін, методи. Сполуки формули 4, у яких R3 означає піролідин, 2-метилпіролідин, 3-метилпіролідин, водень, почасти відомі з рівня техніки. У цьому піперидин, піперазин, N-метилпіперазин, Nвідношенні можна послатися на [публікації WO етилпіперазин, N-(н-пропіл)піперазин, N97/34892, Aberle та ін. (Tetrahedron Letters 42, бензилпіперазин, морфолін, тіоморфолін, 2001, cc. 1975-1977, а також Polonovski та ін. (Bull. імідазол, імідазолін, імідазолідин, піразол, Soc. Chim. Fr. 43, 1928, с.596)]. піразолін та піразолідин, краще морфолін, NСполуки формули 1, у яких R3 не означає бензилпіперазин, піперазин та піперидин, при водень, одержують відповідно зі схемою 2. цьому такі гетероцикли можуть бути заміщені зазначеним вище при описі значень залишків у пропонованих у винаході сполуках чином. У цьому відношенні як приклад найбільш кращих кілець можна назвати пірол, піперидин, піперазин, Nметилпіперазин, N-бензилпіперазин, морфолін, імідазол, імідазолін, імідазолідин, піразол, піразолін та піразолідин, кращі з яких морфолін, Nбензилпіперазин, піперазин та піперидин, при цьому такі гетероцикли можуть бути заміщені 3 цією метою сполуку формули 4, у якій R3 зазначеними вище при описі значень залишків у означає водень, у прийнятному органічному пропонованих у винаході сполуках чином. розчиннику піддають у присутності сильної основи Під фармакологічно прийнятними кислотновзаємодії зі сполукою формули 5. У сполуці адитивними солями маються на увазі, наприклад, формули 5 R3 може мати зазначені для нього солі, що вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, вище значення. L означає групу, що відходить, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, краще вибрану з хлору, брому, йоду, мезилату, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, трифлату, бензолсульфонату та тозилату. Як гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, основи відповідно до винаходу краще гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, використовува ти гідриди лужних металів. Кращі гідросукцинат, гідробензоат та гідро-nпри цьому гідриди натрію, літію та калію. Як толуолсульфонат, кращі серед яких гідрохлорид, розчинники бажано використовувати розчинники з гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, групи, яка включає диметилформамід, гідрофумарат та гідрометансульфонат. диметилацетамід, метиленхлорид та Пропоновані у винаході сполуки частково тетрагідрофуран. Реакцію проводять впродовж можна одержувати, як це більш докладно описано 0,5-4 днів, краще 1-2 днів, при кімнатній нижче, аналогічно вже відомим з рівня техніки температурі, а при необхідності - при підвищеній методам. На приведеній нижче схемі 1 температурі. Для переробки реакційної суміші та проілюстрований можливий спосіб синтезу сполук очищення продукту 4 використовують традиційні 3 формули 1, у яких R означає водень. методи. Ці сполуки одержують виходячи із спиртів формули 2 їх взаємодією з ізоціанатами формули 3. Ізоціанати формули 3 відомі з рівня техніки або їх можна синтезувати відомими з рівня техніки методами. При необхідності ізоціанати формули 3 утворюють in situ відомими з рівня техніки методами і, не виділяючи, використовують у реакції. Сполуки формули 2 також відомі з рівня Одержані у відповідності зі схемою 1 або схемою 2 сполуки формули 4 можна шляхом їх взаємодії зі сполуками R2-X, де R2 та X можуть мати зазначені вище значення, переводити в кінцеві сполуки формули 1. Цю стадію синтезу можна проводити аналогічно описаним у [WO 92/16528] прикладам синтезу. У випадку, коли R1 та R2 спільно утворюють алкіленовий місток, додавання реагенту R2-X, як очевидно для спеціаліста, не потрібне. У цьому випадку сполуки формули 4 містять відповідним чином заміщений залишок R (-С3-С5алкілен-Х) відповідно до приведеного вище загального визначення замісників у пропонованих у винаході сполуках, та сполуки формули 1 одержують шляхом внутрішньомолекулярної кватернізації аміну. Очевидно, що в реакції, яка проілюстрована на схемі 1, важливе значення мають проміжні 21 81649 22 продукти загальної формули 4. Відповідно до необов'язково може бути заміщений одним або цього ще одним об'єктом даного винаходу є декількома залишками, що вибрані з групи, яка проміжні сполуки формули 4 включає С 1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3, -ОС 1-С4алкіл та феніл, 5- або 6-членне насичене або ненасичене кільце, що може містити один, два або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає азот, кисень та сірку, і необов'язково може бути одноабо багатозаміщене одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, феніл, бензил та -ОС1-С4алкіл, 5- або 6-членне насичене або ненасичене кільце, що може містити один, два або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає у якій азот, кисень та сірку, і може бути заміщене 5- або А означає залишок із двома зв'язками, що 6-членним гетероарильним кільцем, що вибраний із групи, яка включає необов'язково може бути одноабо багатозаміщене метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С3-С6циклоалкіл, що необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, R1 означає С1-С5алкіл, що необов'язково може гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, -ОС1-С4алкіл, бути заміщений залишком, що вибраний із групи, феніл і феніл, що може бути одно- або яка включає Сз-С 6циклоалкіл та гідроксигрупу, або багатозаміщений метилом, галогеном, R1 означає -С3-С5алкілен-Х, де X являє собою гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, С3-С6циклоалкіл, що заміщений 5- або 6-членним метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, гетероарильним кільцем, що необов'язково може фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат або бути одно- або багато заміщене метилом, n-толуолсульфонат, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або R3 та R4 мають ідентичні або різні значення і метоксигрупою, залишок формули означають водень, С1-С5алкіл, що необов'язково може бути одно- або багатозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, гр упу CF 3 та -OС1С4алкіл, С2-С5алкеніл- або С2-С5алкінільну гр упу, що необов'язково може бути одно- або у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та багатозаміщена одним або декількома залишками, який необов'язково може бути одно- або що вибрані з групи, яка включає гідроксигрупу, багатозаміщений одним або декількома галоген, груп у CF 3, -ОС1-С4алкіл, феніл і феніл, що залишками, що вибрані з групи, яка включає С1може бути одно- або багатозаміщений метилом, С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3 та -ОС1галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або С4алкіл, залишок формули метоксигрупою, С6-С10арил, що необов'язково може бути заміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF 3, -ОС1С4алкіл, феніл і феніл, що може бути одно- або багатозаміщений метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С6-С10арил, що заміщений 5- або 6-членним у якій В' означає СН або N і який гетероарильним кільцем, що необов'язково може необов'язково може бути одноабо бути одно- або багатозаміщене метилом, багатозаміщений одним або декількома галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або залишками, що вибрані з групи, яка включає С1метоксигрупою, С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3 та -ОС1арильному залишку необов'язково може бути С4алкіл, залишок формули заміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, -ОС1-С4алкіл, феніл і феніл, що може бути одно- або багатозаміщений метилом, галогеном, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- і який С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в арильному залишку необов'язково може бути одноабо заміщений 5- або 6-членним гетероарильним багатозаміщений одним або декількома кільцем, що необов'язково може бути одно- або залишками, що вибрані з групи, яка включає С1багатозаміщене метилом, галогеном, С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3 та -ОС1гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, С4алкіл, або залишок формули С6-С10арил-С 1-С4алкілен, що в алкіленовій групі 23 81649 24 може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор, гр упу CF3 та метоксигрупу, фенільний або нафтильний залишок, що необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, групу CF3, метоксигрупу, феніл і у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О-, a R' феніл, що може бути одно-, дво- або може означати водень, гідроксигрупу, метил, тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксиметил, етил, гр упу -CF3, CHF2 або галоген і гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, який необов'язково може бути одно- або фенільний або нафтильний залишок, що багатозаміщений одним або декількома заміщений гетероарильним кільцем, що вибране з залишками, що вибрані з групи, яка включає С1групи, яка включає фуран, тіо фен, пірол, імідазол, С4алкіл, гідроксигрупу, галоген, гр упу CF3 та -ОС1піридин і піримідин, та необов'язково може бути С4алкіл, або одно- або двозаміщене метилом, фтором, хлором, R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або або 6-членне насичене або ненасичене метоксигрупою, бензильний або фенілетильний гетероциклічне кільце, що необов'язково може залишок, що необов'язково може бути заміщений у містити ще один або два гетероатоми, що вибрані фенільному кільці одним, двома або трьома із групи, яка включає азот, кисень та сірку, і залишками, що вибрані з групи, яка включає необов'язково може бути одноабо метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, багатозаміщене одним або декількома залишками, груп у CF3 , метоксигрупу, феніл і феніл, який може що вибрані з групи, яка включає С1-С4алкіл, бути одно-, дво- або тризаміщений метилом, гідроксигрупу, галоген, груп у CF3, феніл, бензил та фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою -ОС1-С4алкіл, або CF3 або метоксигрупою, бензильний або R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5фенілетильний залишок, що заміщений у або 6-членне насичене або ненасичене фенільному кільці гетероарильним кільцем, що гетероциклічне кільце, що заміщене 5- або 6вибране з групи, яка включає фуран, тіо фен, членним гетероарильним кільцем, що пірол, імідазол, піридин і піримідин, та необов'язково може бути одноабо необов'язково може бути одно- або двозаміщене багатозаміщене метилом, галогеном, метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів бензильний або фенілетильний залишок, що або діастереомерів, сумішей відповідних необов'язково може бути заміщений в енантіомерів або діастереомерів, а також алкіленовому містку одним або двома залишками, необов'язково у вигляді рацематів та краще одним залишком, що вибрані з групи, яка необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, солей, сольватів і гідратів, за умови, що якщо А бром, групу CF 3, метоксигрупу і феніл, 5- або 61 членне насичене або ненасичене кільце, що може являє собою залишок , R являє собою 3 4 містити один, два або три гетероатоми, що вибрані метил, a R являє собою водень, то R не може із групи, яка включає азот, кисень і сірку, та означати феніл, пентафторфеніл, 2-хлор-4необов'язково може бути одно-, дво- або трифторметил феніл, 3-хлор-4-метоксифеніл або тризаміщене одним або декількома залишками, циклопентил, а також за умови, що якщо А являє що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, груп у CF3 , феніл, бензил та метоксигрупу, 5- або 6-членне насичене собою залишок , R1 являє собою метил, a або ненасичене кільце, що може містити один, два R3 являє собою водень, то R4 не може означати або три гетероатоми, що вибрані із групи, яка феніл. включає азот, кисень і сірку, та заміщене Кращі проміжні продукти загальної формули 4, гетероарильним кільцем, що вибране з групи, яка у якій включає фуран, тіофен, пірол, імідазол, піридин і А означає залишок із двома зв'язками, що піримідин, та необов'язково може бути одно- або вибраний із групи, яка включає двозаміщене метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, циклопентильний або циклогексильний залишок, що необов'язково може бути заміщений одним, двома або трьома залишками, що вибрані з групи, R1 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, групу CF3, метоксигрупу, феніл і бути заміщений залишком, що вибраний із групи, феніл, що може бути одно-, дво- або яка включає С3-С5циклоалкіл, гідроксигрупу та тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, фтор, або гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, R1 означає С 3-С4алкілен-Х, де X може являти собою хлорид, бромід, метансульфонат або nциклопентильний або циклогексильний залишок, що заміщений гетероарильним кільцем, що толуолсульфонат, вибране з групи, яка включає фуран, тіо фен, R3 та R4 мають ідентичні або різні значення і пірол, імідазол, піридин і піримідин, та означають водень, С1-С5алкіл, що необов'язково 25 81649 26 необов'язково може бути одно-або двозаміщене містити ще один або два гетероатоми, що вибрані метилом, фтором, хлором, бромом, із групи, яка включає азот, кисень і сірку, та гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, заміщене гетероарильним кільцем, що вибране з залишок формули групи, яка включає фуран, тіо фен, пірол, імідазол, піридин і піримідин, та необов'язково може бути одно-або дво заміщене метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та енантіомерів або діастереомерів, а також який необов'язково може бути одно-, дво- або необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково тризаміщений одним або декількома залишками, у вигляді їх кислотно-адитивних солей, сольватів що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, та гідратів, за умови, що якщо А являє собою хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і метоксигрупу, залишок формули залишок , R1 являє собою метил, a R3 являє собою водень, то R4 не може означати феніл, 2хлор-4-трифторметилфеніл, 3-хлор-4метоксифеніл або циклопентил, а також за умови, у якій В' означає СН або N та який необов'язково може бути одно-, дво-або тризаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і метоксигрупу, залишок формули у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О- та який необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і метоксигрупу, або залишок формули у якій В означає -СН2-, -NH-, -S- або -О-, a R' може означати водень, гідроксигрупу, метил, гідроксиметил, етил, груп у -CF3, CHF2 або фтор та який необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, гр упу CF 3 і метоксигрупу, або R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5або 6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково може містити ще один або два гетероатоми, що вибрані із групи, яка включає азот, кисень і сірку, та необов'язково може бути одно-, дво- або тризаміщене одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, феніл, груп у CF3 і метоксигрупу, або R3 та R4 утворюють разом з атомом азоту 5або 6-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково може що якщо А являє собою залишок , R1 являє собою метил, a R3 являє собою водень, то R4 не може означати феніл. Особливо кращі проміжні продукти загальної формули 4, у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає R1 означає метильний або етильний залишок, що необов'язково може бути заміщений циклопропілом, гідроксигрупою або фтором, або R1 означає С 3-С4алкілен-Х, де X може являти собою хлорид, бромід, метансульфонат або nтолуолсульфонат, R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор та гр упу CF 3, R4 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор та гр уп у CF3 , або R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений одним або двома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає фурил, тієніл, феніл і феніл, що може бути одно-, дво- або тризаміщений метилом, фтором, хлором, бромом, гідроксигрупою, групою CF3 або метоксигрупою, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці одним, двома або трьома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, груп у CF3 , метоксигрупу, фурил, тієніл та феніл, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений в метиленовому містку одним, двома або трьома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, 27 81649 28 фтор, хлор, бром, групу CF3 , метоксигрупу та феніл, або у якій В' означає СН та який необов'язково R4 означає залишок формули може бути одно- або двозаміщений одним або декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, груп у CF3 та метоксигрупу, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у якій В' означає СН та який необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей, сольватів може бути одно- або двозаміщений одним або та гідратів, за умови, що якщо А являє собою декількома залишками, що вибрані з групи, яка включає метил, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, груп у CF3 та метоксигрупу, залишок або , R1 являє собою необов'язково у вигляді окремих енантіомерів метил, a R3 являє собою водень, то R4 не може або діастереомерів, сумішей відповідних означати феніл. енантіомерів або діастереомерів, а також Відповідно до винаходу особливе значення необов'язково у вигляді рацематів та мають проміжні продукти загальної формули 4, у необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних якій солей, сольватів та гідратів, за умови, що якщо А А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає являє собою залишок або , R1 3 являє собою метил, a R являє собою водень, то R4 не може означати феніл. Особливий інтерес представляють далі проміжні продукти загальної формули 4, у якій А означає залишок із двома зв'язками, що вибраний із групи, яка включає R1 означає метильний або етильний залишок, що необов'язково може бути заміщений циклопропілом, гідроксигрупою або фтором, або R1 означає С 3-С4алкілен-Х, де X являє собою хлорид, бромід, метансульфонат або nтолуолсульфонат, R3 означає водень або С 1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор та гр упу CF 3, R4 означає С1-С3алкіл, що необов'язково може бути заміщений залишком, що вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, фтор та гр уп у CF3 , або R4 означає фенільний залишок, що необов'язково може бути заміщений фенілом, що необов'язково може бути одно- або двозаміщений метилом, фтором, гідроксигрупою або групою CF3, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці одним або двома залишками, краще одним залишком, що вибрані з групи, яка включає метил, етил, гідроксигрупу, фтор, гр упу CF 3 та феніл, або R4 означає бензильний залишок, що необов'язково може бути однозаміщений в метиленовому містку фенілом, або R4 означає залишок формули R1 означає метил, R3 означає водень або метил, R4 означає біфеніл, бензгідрил, флуореніл або біфенілметил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів, сумішей відповідних енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді рацематів і необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей, сольватів та гідратів. Під кислотно-адитивними солями при цьому маються на увазі солі, що вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат та гідро-nтолуолсульфонат, краще гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат та гідрометансульфонат. Даний винахід відноситься далі до застосування вищевказаних проміжних продуктів формули 4 для одержання сполук загальної формули 1. Нижче даний винахід пояснюється на прикладах синтезу пропонованих у ньому сполук. Очевидно, що такі приклади носять винятково ілюстративний характер та використовуються тільки для пояснення принципів, що лежать в основі винаходу, не обмежуючи його обсяг розглянутими в наступному описі як приклади конкретними варіантами його здійснення. Приклад 1: Метобромід тропенолового ефіру біфен-2-ілкарбамінової кислоти 29 81649 30 розчином карбонату натрію та екстрагують дихлорметаном. Після цього осаджують гідрохлорид. Вихід: 1,57г (31% від теорії), t пл 154-155°С. 2.2: Ме тобромід скопінового ефіру бі фен-2ілкарбамінової кислоти З 1,56г (0,004моль) гідрохлориду скопінового ефіру біфен-2-ілкарбамінової кислоти шляхом його змішування з 10%-вим розчином карбонату натрію і наступної екстракції метиленхлоридом одержують вільну основу. Цю основу після її сушіння над сульфатом магнію упарюють досуха, 1.1: Тропеноловий ефір біфен-2розчиняють у 40мл ацетонітрилу та 20мл ілкарбамінової кислоти дихлорметану, змішують з 3,5г (0,012моль) 5,0г (0,026моль) 2-біфенілізоціанату додають приблизно 50%-ого розчину метилброміду в до 10мл ацетонітрилу, потім по краплях додають ацетонітрилі та залишають стояти на 6 днів при розчин 3,619г (0,026моль) тропенолу в 5мл кімнатній температурі в герметично закритій та ацетонітрилу і після цього перемішують впродовж затемненій посудині. Після цього розчин упарюють 24год. при кімнатній температурі. Далі розчин досуха. Продукт очищають шляхом упарюють і залишок розподіляють між перекристалізації з етанолу. дихлорметаном та водою. Органічну фазу сушать Вихід: 1,33г (75% від теорії), t пл 216-217°C. над сульфатом натрію і упарюють досуха. Приклад 3: Метобромід тропенолового ефіру Вихід: 7,4г жовто-оранжевого масла (85% від біфен-2-ілметилкарбамінової кислоти теорії). 1.2: Метобромід тропенолового ефіру біфен-2ілкарбамінової кислоти 1,00г (0,003моль) тропенолового ефіру біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти та 1,709г (0,009моль) 50%-ого розчину метилброміду в ацетонітрилі додають до 70мл ацетонітрилу і залишають стояти на 3 дні при кімнатній температурі в герметично закритій та затемненій посудині. Потім упарюють до одержання залишку. Продукт очищають шляхом перекристалізації із суміші етанол/діетиловий ефір. Вихід: 0,38г білих кристалів (29% від теорії) з tпл 244-245°C. 3.1: Гідрохлорид тропенолового ефіру біфенПриклад 2: Метобромід скопінового ефіру 2-ілметилкарбамінової кислоти біфен-2-ілкарбамінової кислоти 2,5г (0,007моль) тропенолового ефіру біфеніл2-ілкарбамінової кислоти при кімнатній температурі розчиняють в 40мл тетрагідрофурану, змішують з 0,45г (0,011моль) гідриду натрію та перемішують впродовж 0,5год. при кімнатній температурі. Далі по краплях додають 1,06г (0,007моль) метилйодиду і реакційну суміш перемішують впродовж 24год. при кімнатній температурі. Одержану суспензію упарюють досуха та розподіляють між дихлорметаном та водою. Органічну фаз у промивають водою, що підкислена оцтовою кислотою (2 краплі льодяної оцтової кислоти на 100мл води), сушать над сульфатом магнію та упарюють досуха. Залишок 2.1: Гідрохлорид скопінового ефіру біфен-2розчиняють в дихлорметані, осаджують за ілкарбамінової кислоти допомогою розчину НСl у простому ефірі та 2,5г (0,013моль) 2-біфенілізоціанату додають перекристалізовують із суміші до 7мл ацетонітрилу, після чого при кімнатній ізопропанол/діетиловий ефір. температурі по краплях додають розчин 0,99г Вихід: 0,23г (9% від теорії), tпл 192-194°C. (0,013моль) скотну в 7мл ацетонітрилу. Після 3.2: Метобромід тропенолового ефіру біфен-2протікання реакції впродовж 3год. розчин ілметилкарбамінової кислоти упарюють і залишок розподіляють між З 0,2г (0,001моль) гідрохлориду тропенолового дихлорметаном та водою. Органічну фазу сушать ефіру біфеніл-2-ілметилкарбамінової кислоти над сульфатом натрію і упарюють досуха. шляхом його змішування з 10%-вим розчином Залишок розчиняють в дихлорметані, осаджують карбонату натрію і наступної екстракції додаванням розчину НСl у простому ефірі, після метиленхлоридом одержують вільну основу. чого розчиняють у воді та промивають діетиловим Залишок розчиняють у 50мл ацетонітрилу та 30мл ефіром. Водну фазу підлуговують 10%-вим дихлорметану і змішують з 0,596г (0,003моль) 31 81649 32 приблизно 50%-ого розчину метилброміду в 1,95г (0,009моль) 9-флуорен-9-ізоціанату ацетонітрилі. Потім розчин залишають стояти на 4 суспендують в 20мл ацетонітрилу, після чого при дні при кімнатній температурі в герметично кімнатній температурі по краплях додають розчин закритій та затемненій посудині, після чого 1,253г (0,009моль) тропенолу в 4мл ацетонітрилу розчинник відганяють при зниженому тиску. та потім перемішують впродовж 24год. при Продукт очищають шляхом перекристалізації з температурі. Потім реакційну суміш упарюють у ацетонітрилу. вакуумі і розподіляють між дихлорметаном та Вихід: 0,06г (14% від теорії), t пл 228-229°C. водою. Органічну фазу суша ть над сульфатом Приклад 4: Метобромід тропенолового ефіру магнію й упарюють досуха. Залишок розчиняють в бензгідрилкарбамінової кислоти дихлорметані, осаджують додаванням розчину НСl у простому ефірі, після чого розчиняють у воді та промивають діетиловим ефіром. Одержану тверду речовину розчиняють у воді, змішують з 10%-вим розчином карбонату натрію, екстрагують дихлорметаном, сушать над сульфатом магнію, упарюють досуха та перекристалізовують з ацетонітрилу. Вихід: 0,32г (10% від теорії), t пл 143-144°C. 5.2: Метобромід тропенолового ефіру 9Нфлуорен-9-ілкарбамінової кислоти 0,32г (0,001моль) тропенолового ефіру 9Нфлуорен-9-ілкарбамінової кислоти розчиняють в 30мл ацетонітрилу та 50мл дихлорметану і додають 0,596г (0,003моль) приблизно 50%-ого 4.1: Тропеноловий ефір розчину метилброміду в ацетонітрилі. Потім бензгідрилкарбамінової кислоти розчин залишають стояти на 4 дні при кімнатній 2,5г (0,012моль) дифенілметилізоціанату температурі в герметично закритій посудині, після додають до 7мл ацетонітрилу, після чого по чого упарюють до одержання залишку і краплях додають розчин 1,67г (0,012моль) перекристалізовують з ацетонітрилу. тропенолу в 5мл ацетонітрилу. Далі розчин Вихід: 0,16г (36% від теорії), t пл 226-227°С. впродовж 24год. перемішують при кімнатній Приклад 6: Метобромід тропенолового ефіру температурі, у ході чого після закінчення 10хв. біфен-2-ілметилкарбамінової кислоти починається утворення білого осаду. По завершенні реакції суспензію охолоджують і осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Вихід: 2,28г (55% від теорії), t пл 140-142°С. 4.2: Метобромід тропенолового ефіру бензгідрилкарбамінової кислоти 1,2г (0,003моль) тропенолового ефіру бензгідрилкарбамінової кислоти розчиняють в 40мл ацетонітрилу та 30мл дихлорметану, додають 1,789г (0,009моль) приблизно 50%-ого розчину метилброміду в ацетонітрилі та залишають стояти на 4 дні при кімнатній температурі в герметично закритій посудині. Після цього розчин упарюють і залишок 6.1: Тропеноловий ефір біфен-2перекристалізовують з ацетонітрилу. ілметилкарбамінової кислоти Вихід: 0,76г (57% від теорії), t пл 243-244°С. 3,67г (0,02моль) 2-фенілбензиламіну додають Приклад 5: Метобромід тропенолового ефіру до 250мл насиченого розчину бікарбонату натрію 9Н-флуорен-9-ілкарбамінової кислоти та 250мл дихлорметану. Далі при 0°С додають 5.1: Тропеноловий ілкарбамінової кислоти ефір 9Н-флуорен-9 52,9мл (0,10моль) 20%-ого толуольного розчину фосгену під шаром дихлорметану. Потім суміш інтенсивно перемішують впродовж 30хв. Обидві фази розділяють, органічну фазу сушать над сульфатом натрію та упарюють досуха. Залишок розчиняють у 20мл ацетонітрилу і потім по краплях додають 4,18г (0,03моль) тропенолу в 10мл ацетонітрилу, що супроводжується випаданням осаду. Далі суміш перемішують впродовж 12год. при кімнатній температурі. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і маточний розчин упарюють досуха. Залишок розчиняють в дихлорметані і промивають спочатку водою, потім водою, що підкислена оцтовою кислотою (2 краплі льодяної оцтової кислоти на 100мл води), і на завершення 33 81649 34 10%-вим розчином карбонату натрію. Органічну Приклад 8: Метобромід 9-метил-9фазу сушать та упарюють досуха. азатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нон-7-ілового ефіру Вихід: 2,85г (41% від теорії). біфен-2-ілкарбамінової кислоти 6.2: Метобромід тропенолового ефіру біфен-2ілметилкарбамінової кислоти 2,8г (0,008моль) тропенолового ефіру біфеніл2-ілметилкарбамінової кислоти розчиняють у 10мл ацетонітрилу та змішують з 2,27г (0,024моль) 50%ого розчину метилброміду. Потім розчин залишають стояти на 4 дні при кімнатній температурі в герметично закритій та затемненій посудині. Після цього випарюють розчинник і пінистий залишок для повної кристалізації розтирають з ацетоном. Вихід: 2,78г (78% від теорії), tпл 180-181°С (розкл.). Приклад 7: Метобромід скопінового ефіру 8.1: 9-метил-9-азатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонанбіфен-2-ілметилкарбамінової кислоти 7-ол 35мл (0,349моль) 40%-ого водного KОН покривають шаром з 100мл діетилового ефіру та охолоджують на льодяній бані, після чого порціями додають 23,64г (0,101моль) N-метил-Nнітрозосечовини і потім перемішують впродовж 10хв. Після цього ефірну фазу видаляють декантуванням, знову змішують з діетиловим ефіром, перекидають і декантують. Об'єднані органічні фази сушать над твердим KОН при охолодженні на льодяній бані і одержаний розчин використовують далі. До розчину 4,01г (0,028моль) тропенолу в 25мл діетилового ефіру та 5мл метанолу при 7.1: Скопіновий ефір біфеніл-2охолодженні на льодяній бані додають 25мл ілметилкарбамінової кислоти одержаного раніше розчину діазометану, а потім 3,67г (0,02моль) 2-фенілбензиламіну додають додають 53,4мг (0,000139моль) до 250мл насиченого розчину бікарбонату натрію біс(бензонітрил)дихлорпаладію(ll). Далі додатково та 250мл дихлорметану. Далі при 0°С додають додають 8 мл розчину діазометану, потім двічі 52,9мл (0,10моль) 20%-ого толуольного розчину додають по 10мл розчину діазометану з фосгену під шаром дихлорметану. Потім суміш інтервалом у 30хв. та після цього перемішують ще інтенсивно перемішують впродовж 30хв. Обидві впродовж 30хв. Потім випарюють розчинник, фази розділяють, органічну фазу сушать над залишок екстрагують гарячим гексаном, сульфатом натрію та упарюють досуха. Залишок фільтрують у гарячому стані і упарюють досуха. розчиняють у 20мл ацетонітрилу і потім по краплях Вихід: 4,25г жовтува тих кристалів (96% від додають 4,18г (0,03моль) скопіну в 10мл теорії). ацетонітрилу, що супроводжується випаданням 8.2: Гідрохлорид 9-метил-9осаду. Далі суміш перемішують впродовж 12год. азатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нон-7-ілового ефіру при кімнатній температурі. Осад відокремлюють біфен-2-ілкарбамінової кислоти вакуум-фільтрацією і маточний розчин упарюють До розчину 2,5г біфеніл-2-ізоціанату в досуха. Залишок розчиняють в дихлорметані і ацетонітрилі по краплях додають 2,15г 9-метил-9промивають спочатку водою, потім водою, що азатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонан-7-олу в підкислена оцтовою кислотою (2 краплі льодяної ацетонітрилі. Розчин залишають перемішуватися оцтової кислоти на 100мл води), і на завершення впродовж ночі при кімнатній температурі, після 10%-вим розчином карбонату натрію. Органічну чого розбавляють 200мл дихлорметану і фазу сушать і упарюють досуха. промивають водою, а потім водою, що підкислена Вихід: 2,85г (33% від теорії). оцтовою кислотою (2 краплі льодяної оцтової 7.2: Ме тобромід скопінового ефіру бі фен-2кислоти на 100мл води). Органічну фазу сушать ілметилкарбамінової кислоти 1,2г (0,003моль) над сульфатом магнію, фільтрують та скопінового ефіру біфеніл-2-ілметилкарбамінової концентрують на роторному випарнику. Одержане кислоти розчиняють у 5мл ацетонітрилу та жовте масло розчиняють в дихлорметані, змішують з 1,709г (0,009моль) 50%-ого розчину додаванням розчину НСl у простому ефірі метилброміду. Потім розчин залишають стояти на переводять у гідрохлорид та перекристалізовують 4 дні при кімнатній температурі в герметично із суміші ацетонітрил/простий ефір. закритій та затемненій посудині. Після цього Вихід: 0,35г білих кристалів (7% від теорії). випарюють розчинник і пінистий залишок для 8.3: Метобромід 9-метил-9повної кристалізації розтирають з ацетоном. азатрицикло["3.3.1.0*2,4*]нон-7-ілового ефіру Вихід: 1,04г (76% від теорії), t пл 175-176°C. біфеніл-2-ілкарбамінової кислоти 35 81649 36 0,35г гідрохлориду 9-метил-9-азапоміщали в пробірки для сцинтиляційної проби трицикло[3.3.1.0*2,4*]нон-7-ілового ефіру біфеніл(фірми Zinsser об'ємом по 5мл), додавали 4мл 2-ілкарбамінової кислоти розчиняють у воді, сцинтилятора (Quickszint 2000 фірми Zinsser, підлуговують 10%-вим розчином карбонату натрію відповідно Ultima Gold фірми Beckmann) і та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу впродовж 1год. струшували перевертанням сушать над сульфатом магнію, фільтрують та пробірок дном до верху. упарюють досуха. Залишок розчиняють в 10мл Визначення радіоактивності ацетонітрилу і після додавання 1,2г 50%-ого Для виміру радіоактивності, що затримана на розчину метилброміду в ацетонітрилі впродовж 30 фільтрах, використовували сцинтиляційний днів перемішують при 75°С у герметично детектор (фірми Beckmann, відповідно фірми закритому автоклаві. Після цього розчин упарюють LKB). досуха і залишок перекристалізовують з Обробка результатів ацетонітрилу. Значення Kі розраховували з використанням Вихід: 0,16г білих кристалів (39% від теорії) з рівнянь у неявному вигляді, виведених tпл 142-144°C. безпосередньо на основі закону діючих мас, на Пропоновані у винаході сполуки формули 1 є, моделі реакції між 1 рецептором та 2 лігандами як було встановлено, антагоністами М3-рецептора (програмне забезпечення SysFit, що описане в (мускаринового рецептора підтипу 3). Значення Kі Schittkowski). у пропонованих у винаході сполук відносно їхПропоновані у винаході сполуки загальної афінності до М3-рецептора складають менш ніж формули 1 мають широкі можливості для їх 1000нМ. Ці значення були одержані за застосування в терапевтичних цілях, відповідно результатами проведення описаних нижче мають високий терапевтичний потенціал. експериментів. Особливо при цьому слід зазначити крашу Хімікати можливість застосування пропонованих у винаході 3 H-NMS з питомою радіоактивністю, що сполук формули 1 з врахуванням їх дорівнює 3071ГБк/ммоль (83Ки/ммоль), були фармацевтичної ефективності як придбані у фірми Amersham, Брауншвейг. Всі інші антихолінергічний засіб. Як приклад застосування реагенти були придбані у фірми Serva, пропонованих у винаході сполук у цих цілях можна Гейдельберг, та у фірми Merck, Дармштадт. назвати терапію астми або ХОЗЛ (хронічне Клітинні мембрани обструктивне захворювання легеней). Сполуки У дослідах як клітинні мембрани загальної формули 1 можуть також використовували мембрани клітин СНО (від англ. застосовуватися для лікування пов'язаних із "chinese hamster ovary", клітини яєчника блукаючим нервом (вагальних) синусових китайського хом'ячка), трансфектованих брадикардій і для лікування порушень серцевого відповідними генами людських мускаринових ритму. В цілому ж пропоновані у винаході сполуки рецепторів підтипів hm1-hm5 (за методом, що придатні далі для лікування спазмів, наприклад, у описаний в Воnnеr). Клітинні мембрани шлунково-кишковому тракті, з досягненням необхідного підтипу розморожували, вручну відповідного терапевтичного ефекту. Пропоновані ресуспендували за допомогою скляного у винаході сполуки можуть використовуватися гомогенізатора та розбавляли HEPES-буфером також для лікування спазмів у сечовивідних (N-2-гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова шляха х, а також, наприклад, нездужань при кислота) до кінцевої концентрації білка, що менструаціях. Серед перерахованих вище як дорівнює 20-30мг/мл. приклад показань особливе значення надається Дослідження з зв'язування з рецептором застосуванню пропонованих у винаході сполук Дослідження з зв'язування з рецептором формули 1. для терапія астми та ХОЗЛ. проводили з використанням суміші кінцевим Сполуки загальної формули 1 можна об'ємом 200мкл, що складалася з 50мкл неміченої застосовувати індивідуально або в сполученні з речовини в різних концентраціях, 50мкл іншими пропонованими у винаході діючими радіоактивного ліганду (3Н-N-метилскополамін (3Hречовинами формули 1. За певних умов сполуки NMS) у концентрації 2нмоль/л) та 100мкл загальної формули ί можна також застосовувати в препарату клітинних мембран у трис-буфері (трис сполученні з іншими фармакологічно активними у концентрації 50ммоль/л, MgCI2 у концентрації діючими речовинами. При цьому мова насамперед 10ммоль/л, NaCl у концентрації 100ммоль/л, йде про бетаміметики, протиалергічні засоби, значення рН 7,4, встановлене за допомогою NaOH антагоністи фактора активації тромбоцитів (PAF), у концентрації 1моль/л). Неспецифічне інгібітори фосфодіестерази типу IV (PDE IV), зв'язування визначали шляхом витиснення антагоністи лейкотриєну, інгібітори кінази р38, атропіном у концентрації 10мкмоль/л. інгібітори EGFR-кінази та кортикостероїди, а також Експериментальну суміш інкубували впродовж про різні сполучення таких діючих речовин. години при кімнатній температурі в 96-ямкових Як приклад бетаміметиків, що відповідно до титраційних мікропланшетах (фірма Beckman, винаходу можна використовува ти в сполученні зі матеріал: полістирол, №267001), проводячи сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що досліди двома паралельними серіями. Інкубацію вибрані з групи, яка включає бамбутерол, завершували фільтрацією через фільтр Whatman бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, GF/C, використовуючи харвестер Skatron (тип ІН формотерол, гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, 110). Фільтри промивали 3мл охолодженого прокатерол, репротерол, салметерол, льодом трис-буферу. Після цього фільтри сульфонтерол, тербуталін, толубутерол, 4 37 81649 38 гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2яка включає флунісолід, беклометазон, фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]триамцинолон, будесонід, флутіказон, мометазон, 2(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2циклесонід, рофлепонід, GW 215864, KSR 592, ST[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 126 та дексаметазон. Кращі згідно з даним 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4винаходом кортикостероїди, що вибрані з групи, (1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1яка включає флунісолід, беклометазон, [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2триамцинолон, будесонід, флутіказон, мометазон, [3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2циклесонід та дексаметазон, серед яких найбільш пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Нкращі будесонід, флутіказон, мометазон та 1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2циклесонід, насамперед будесонід та флутіказон. метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3У деяких випадках у даному описі замість поняття оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-н"кортикостероїди" використовується також тільки бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1поняття "стероїди". При згадуванні в даному описі [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2стероїдів маються на увазі також солі або похідні, {4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метилщо можуть бути утворені стероїдами. Як приклад 2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2подібних можливих солей або похідних можна ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, он, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2ізонікотинати, ацетати, пропіонати, тpет-бутиламіно)етанол та 1-(4дигідрофосфати, пальмітати, півалати або етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторофеніл)-2фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть (трет-бутиламіно)етанол, за певних умов у вигляді бути також представлені у вигляді їх гідратів. їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а Як приклад інгібіторів PDE IV, що відповідно також за певних умов у вигляді їх фармакологічно до винаходу можна використовувати в сполученні прийнятних кислотно-адитивних солей, їх із сполуками формули 1, можна назвати сполуки, сольватів і/або їх гідратів. Як бетаміметики у що вибрані з групи, яка включає енпрофілін, сполученні з пропонованими у винаході сполуками рофлуміласт, арифло, Вау-198004, СР-325,366, формули 1 більш краще застосовувати діючі BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A та AWD-12речовини, що вибрані з групи, яка включає 281. Кращі інгібітори PDE IV вибрані з групи, яка фенотерол, формотерол, салметерол, 1-[3-(4включає енпрофілін, рофлуміласт, арифло та метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1AWD-12-281, серед яких AWD-12-281 є найбільш бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1кращим для застосування в сполученні з [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2пропонованою у винаході сполукою формули 1. [3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2При згадуванні зазначених вище інгібіторів PDE IV пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Нвідповідно до даного винаходу маються на увазі 1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2також їх можливі фармакологічно прийнятні метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нприйнятними (сумісними) кислотно-адитивними бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол та солями, які можна утворювати з зазначеними 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2вище інгібіторами PDE IV, відповідно до винаходу {4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метилмаються на увазі фармацевтично прийнятні солі, 2-бутиламіно}етанол, за певних умов у вигляді їх що вибрані із солей соляної кислоти, рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, також за певних умов у вигляді їх фармакологічно фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, прийнятних кислотно-адитивних солей та гідратів. оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової Серед зазначених вище бетаміметиків особливо кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, кращими є сполуки формотерол та салметерол, за винної кислоти або малеїнової кислоти. У цьому певних умов у вигляді їх рацематів, їх відношенні кращі відповідно до винаходу солі енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних вибрані з групи, яка включає ацетат, гідрохлорид, умов у вигляді їх фармакологічно прийнятних гідробромід, сульфат, фосфат та кислотно-адитивних солей та гідратів. Відповідно метансульфонат. до винаходу кращими кислотно-адитивними Відповідно до даного винаходу під агоністами солями бетаміметиків є, наприклад, солі, що допаміну, що за певних умов можна застосовувати вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, в сполученні зі сполуками формули 1, маються на гідробромід, сульфат, фосфат, фумарат, увазі сполуки, що вибрані з групи, яка включає метансульфонат та ксинафоат. У випадку бромокриптин, каберголін, альфасалметеролу кращими його солями є гідрохлорид, дигідроергокриптин, лісурид, перголід, сульфат та ксинафоат, з яких найбільш кращі праміпексол, роксиндол, ропінірол, таліпексол, ксинафоати. У випадку формотеролу кращими тергурид та віозан. Кращими згідно з даним його солями є гідрохлорид, сульфат та фумарат, з винаходом агоністами допаміну, придатними для яких найбільш кращі гідрохлорид та фумарат. застосування в сполученні зі сполуками формули Відповідно до винаходу особливо кращий фумарат 1, є праміпексол, таліпексол та віозан, з яких формотеролу. найбільш кращим є праміпексол. Під зазначеними Відповідно до даного винаходу під вище агоністами допаміну відповідно до даного кортикостероїдами, що за певних умов можна винаходу маються на увазі також їх можливі застосовувати в сполученні зі сполуками формули фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі і 1, маються на увазі сполуки, що вибрані з групи, за певних умов їх гідрати. Під фізіологічно 39 81649 40 сумісними кислотно-адитивними солями, що можливі фармакологічно прийнятні кислотноможуть бути утворені з вищеописаними агоністами адитивні солі. Під фізіологічно сумісними, допаміну, маються на увазі, наприклад, відповідно фармакологічно прийнятними кислотнофармацевтично прийнятні солі, що вибрані із адитивними солями, які можна утворювати з солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, подібними інгібіторами EGFR-кінази, відповідно до сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, винаходу маються на увазі фармацевтично метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, прийнятні солі, що вибрані із солей соляної фумарової кислоти, бурштинової кислоти, кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти та малеїнової кислоти. кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, Як приклад протиалергічних засобів, що бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної відповідно до винаходу можна використовувати в кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. сполученні зі сполуками формули 1, можна До кращих відповідно до винаходу солей інгібіторів назвати епінастин, цетирізин, азеластин, EGFR-кінази відносяться солі оцтової кислоти, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти та клемастин, бамипін, цексхлорфенірамін, метансульфонової кислоти. фенірамін, доксиламін, хлорфеноксамін, Як приклад найбільш кращих інгібіторів кінази дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, р38, що відповідно до винаходу можна ебастин, деслоратидин та меклозин. Кращі використовува ти в сполученні зі сполуками протиалергічні засоби, що згідно з даним формули 1, можна назвати 1-[5-тpет-бутил-2-nвинаходом можна використовувати в сполученні з толіл-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2-морфолін-4пропонованими в ньому сполуками формули 1, ілетокси)нафталін-1-іл]сечовину, 1-[5-тpет-бутилвибрані з групи, яка включає епінастин, цетиризин, 2-n-толіл-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2-(1азеластин, фексофенадин, левокабастин, оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1лоратадин, ебастин, деслоратидин та мізоластин, іл]сечовину, 1-[5-тpет-бутил-2-(2-метилпіридин-5з яких особливо кращі епінастин та деслоратидин. іл)-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2-піридин-4Під зазначеними вище протиалергійними ілетокси)нафталін-1-іл]сечовину, 1-[5-трет-бутилзасобами в контексті даного винаходу маються на 2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл]сечовину або кислотно-адитивні солі. 1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл]-3-[4-(2Як приклад PAF-антагоністів, що відповідно до морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл]сечовину. При винаходу можна використовува ти в сполученні зі згадуванні зазначених вище інгібіторів кінази р38 сполуками формули 1, можна назвати 4-(2згідно з даним винаходом маються на увазі також хлорфеніл)-9-метил-2-[3-(4-морфолініл)-3їх можливі фармакологічно прийнятні кислотнопропанон-1-іл]-6Н-тієно[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3адитивні солі. Під фізіологічно сумісними, а][1,4]діазепін та 6-(2-хлорфеніл)-8,9-дигідро-1відповідно фармакологічно прийнятними кислотнометил-8-[(4-морфолініл)карбоніл]-4Н,7Надитивними солями, які можна утворювати з циклопента-[4,5]тієно[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3подібними інгібіторами кінази р38, відповідно до а][1,4]діазепін. винаходу маються на увазі фармацевтично Як приклад найбільш кращих інгібіторів EGFRприйнятні солі, що вибрані із солей соляної кінази, що відповідно до винаходу можна кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної використовува ти в сполученні зі сполуками кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової формули 1, можна назвати 4-[(3-хлор-4кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, фтор феніл)аміно]-7-[4-((R)-6-метил-2бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. [(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4Якщо сполуки формули І передбачається фтор феніл)аміно]-7-[4-((S)-6-метил-2застосовувати в сполученні з іншими діючими оксоморфолін-4-іл)бутилокси]-6речовинами, то найбільш кращими для [(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4використання в подібних комбінаціях сполуками фтор феніл)аміно]-7-(2-{4-[(S)-(2серед їх зазначених вище класів є стероїди, оксотетрагідрофуран-5-іл)-карбоніл]піперазин-1інгібітори PDE IV або бетаміметики. При цьому іл}етокси)-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3особливе значення надається застосуванню хлор-4-фтор феніл)аміно]-7-[2-((S)-6-метил-2пропонованих у винаході сполук у сполученні з оксоморфолін-4-іл)етокси]-6бетаміметиками, насамперед з бетаміметиками [(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(3-хлор-4тривалої дії. До особливо кращих слід віднести фтор феніл)аміно]-6-[(4-{N-[2комбінації пропонованих у винаході сполук (етоксикарбоніл)етил]-Nформули 1 із салметеролом або формотеролом. [(етоксикарбоніл)метил]аміно}-1-оксо-2-бутен-1Як приклад лікарських форм, що придатні для іл)аміно]-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1введення в організм у їх складі сполук формули 1, фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін розчини і т.д. Особливе значення має введення в та 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[3-(морфолін-4організм пропонованих у винаході сполук шляхом іл)пропілокси]-7-метоксихіназолін. При згадуванні інгаляції (насамперед при лікуванні астми або зазначених ви ще інгібіторів EGFR-кінази згідно з ХОЗЛ). На частку фармацевтично активної(-их) даним винаходом маються на увазі також їх сполуки(-ук) у таких лікарських формах повинно 41 81649 42 припадати в кожному випадку від 0,05 до 90мас.%, Як приклад допоміжних речовин, які можна краще від 0,1 до 50мас.%, від загальної маси використовува ти при виготовленні лікарських препарату. Відповідні таблетки можна форм, можна назвати воду, фармацевтично виготовляти, наприклад, змішуванням діючої прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі речовини або діючих речовин з відомими як парафіни (наприклад, фракції мінеральної олії), допоміжними речовинами, наприклад, інертними олії рослинного походження (наприклад, арахісова розріджувачами, такими як карбонат кальцію, або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні фосфа т кальцію або лактоза, розпушувачами, спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова такі як природне борошно гірських порід кислота, зв'язувальними речовинами, такими як (наприклад, каолін, глиноземи, тальк, крейда), крохмаль або желатин, змащувальними синтетичне борошно гірських порід (наприклад, речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, високодисперсна кремнієва кислота та силікати), і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, цукри (наприклад, тростинний, молочний та такими як карбоксиметилцелюлоза, фталат виноградний цукор), емульгатори (наприклад, ацетилцелюлози або полівінілацетат. Таблетки лігнін, сульфітний щелок, метилцелюлоза, можуть також складатися з декількох шарів. крохмаль та полівінілпіролідон) та змащувальні Відповідним чином можна виготовляти драже речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, нанесенням на одержані аналогічно таблеткам стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). ядра покриттів зі звичайно застосовуваних у цих До складу призначених для перорального цілях матеріалів, наприклад колідону або шелаку, прийому таблеток крім вищевказаних носіїв гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. можна, як очевидно, включати також такі домішки, Ядра драже для забезпечення депо-ефекту або як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію та щоб уникнути несумісності також можна дикальційфосфат, разом з різного роду виготовляти багатошаровими. Так само й наповнювачами, такими як крохмаль, краще оболонка драже також може складатися для картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при при виробництві таблеток можуть цьому можна використовувати допоміжні використовува тися також змащувальні речовини, речовини, зазначені вище для таблеток. такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та До складу мікстур із пропонованими у винаході тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини діючими речовинами, відповідно комбінаціями крім вищеописаних допоміжних речовин можна діючих речовин додатково можуть входити також також змішувати з різного роду поліпшувачами підсолоджувальна речовина, така як сахарин, смаку або барвниками. цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач При кращому відповідно до винаходу смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін застосуванні сполук формули 1. для терапії астми або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури або ХОЗЛ найкраще використовувати лікарські можуть містити суспендуючі допоміжні речовини форми, відповідно фармацевтичні препарати, що або загусники, такі як вводяться в організм шляхом інгаляції. Як приклад натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувальні лікарських форм для інгаляції можна назвати речовини, наприклад продукти конденсації жирних інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини пропелентом або інгаляційні розчини без (консерванти), такі як n-гідроксибензоати. пропелента. Відповідно до даного винаходу під Розчини одержують за відомою технологією, вираженням "інгаляційні розчини без пропелента" наприклад, з додаванням агентів, що надають маються на увазі також концентрати або ізотонічність, консервантів, таких як nстерильні, готові до застосування інгаляційні гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі розчини. Подібні лікарські форми, що етилендіамінтетроцтової кислоти з лужними використовуються згідно з даним винаходом більш металами, і при необхідності з застосуванням докладно розглянуті в наступній частині опису. емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, В інгаляційних порошках, що застосовуються наприклад, при застосуванні води як розріджувач відповідно до винаходу сполуки формули 1 можуть при необхідності можна використовувати органічні міститися або індивідуально, або в суміші з розчинники як гідротропні солюбілізатори, прийнятними фізіологічно нешкідливими відповідно допоміжні розчинники; та потім допоміжними речовинами. Якщо діючі речовини розливають в пляшки для ін'єкцій, ампули або формули 1. містяться в пропонованих у винаході пляшки для інфузії. інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно Капсули, що містять одну або декілька діючих нешкідливими допоміжними речовинами, то для речовин, відповідно комбінації діючих речовин, одержання таких інгаляційних порошків можуть можна виготовляти, наприклад, змішуванням використовува тися наступні фізіологічно діючих речовин з інертними носіями, такими як нешкідливі допоміжні речовини: моносахариди лактоза або сорбіт, і розфасовуванням одержаної (наприклад, глюкоза або арабіноза), дисахариди суміші в желатинові капсули. (наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), олігоВідповідні супозиторії можна виготовляти, та полісахариди (наприклад, декстрани), наприклад, змішуванням діючої речовини або поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі діючих речовин з передбаченими для цієї мети (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або носіями, такими як нейтральні жири або суміші цих допоміжних речовин між собою. Краще поліетиленгліколь, відповідно його похідні. використовува ти моно- або дисахариди, при цьому особливо краще застосування лактози або 43 81649 44 глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді Пропоновані у винаході діючі речовини їх гідратів. Особливо бажаним відповідно до формули 1 можна також вводити в організм у винаходу є застосування як допоміжна речовина вигляді інгаляційних розчинів та інгаляційних лактози, найкраще - моногідрату лактози. суспензій без пропелента. Як такі розчини можуть Максимальний середній розмір частинок використовува тися водні або спиртові, краще допоміжних речовин, що застосовуються у складі етанольні, розчини. Розчинником при цьому може пропонованих у винаході інгаляційних порошків, бути тільки вода або суміш води з етанолом. складає аж до 250мкм, краще від 10 до 150мкм, Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість найкраще від 15 до 80мкм. За певних умов може води не обмежений будь-якими конкретними виявитися доцільним домішувати до зазначених межами, бажано, однак, щоб максимальний вміст вище допоміжних речовин їх же фракції з меншим етанолу складав до 70об.%, насамперед до середнім розміром частинок, що складає від 1 до 60об.%, найкраще до 30об.%. Решта, якої не 9мкм. Подібні допоміжні речовини з меншим вистачає до 100об.%, припадає на воду. Значення розміром частинок також вибирають з описаної рН розчинів або суспензій, що містять діючі вище гр упи допоміжних речовин, що речовини формули 1, встановлюють за допомогою застосовуються в інгаляційних порошках. Крім придатних для цієї мети кислот на 2-7, краще на 2цього при одержанні пропонованих у винаході 5. Для регулювання значення рН з метою його інгаляційних порошків пропонується домішува ти встановлення на зазначені вище значення можуть до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу використовува тися кислоти з числа неорганічних речовину формули 1, середній розмір частинок або органічних кислот. Як приклад кращих у цьому якої краще складає від 0,5 до 10мкм, найкраще від відношенні неорганічних кислот можна назвати 1 до 5мкм. Способи одержання пропонованих у соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. та мікронізації компонентів з наступним їх Як приклад найбільш придатних для застосування змішуванням відомі з рівня техніки. Для введення в зазначених цілях органічних кислот можна в організм пропонованих у винаході інгаляційних назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, порошків можуть використовуватися відомі з рівня яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову техніки інгалятори. кислоту, бур штинову кислоту, фумарову кислоту, У пропонованих у винаході препаратах із оцтову кислоту, мурашин у кислоту і/або пропелентом для аерозольної інгаляції діючі пропіонову кислоту, а також інші кислоти. речовини формули 1, можуть бути присутні у Кращими неорганічними кислотами є соляна розчиненому або в диспергованому у пропеленті кислота та сірчана кислота. Можливе також вигляді. При цьому діючі речовини формули 1 використання кислот, які з одним із діючих речовин можуть міститися в роздільних лікарських формах вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед або в одній єдиній лікарській формі, причому органічних кислот кращі аскорбінова кислота, зазначені компоненти формули 1 або обидва фумарова кислота та лимонна кислота. За певних можуть бути присутніми у розчиненому вигляді, умов припустимо використання і сумішей або обидва можуть бути присутніми у зазначених кислот, насамперед у випадку тих диспергованому вигляді, або один з них може бути кислот, що поряд з їх властивостями, що присутнім у розчиненому, а інший в підвищують кислотність, мають і інші властивості, диспергованому вигляді. Пропеленти, що які, наприклад, можуть використовуватися як використовуються для одержання препаратів для смакові речовини, антиоксиданти або аерозольної інгаляції відомі з рівня техніки. комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із кислота або аскорбінова кислота. Для групи, яка включає вуглеводні, такі як н-пропан, нрегулювання значення рН відповідно до винаходу бутан або ізобутан та галогеновані вуглеводні, такі найкраще використовувати соляну кислоту. як фторовані похідні метану, етану, пропану, Відповідно до винаходу можна відмовитися від бутан у, циклопропану або циклобутану. Зазначені включення до складу таких препаратів едитинової вище пропеленти можуть при цьому кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, використовува тися індивідуально або у вигляді їх зокрема едетату натрію, як стабілізатор або сумішей. Найбільш кращими пропелентами є комплексоутворювач. Однак в інших варіантах галогеновані похідні алкану, що вибрані з групи, передбачається використання цієї(-цих) сполуки(яка включає TG134a та TG227, а також їх суміші. ук). В одному з таких кращих варіантів, у якому До складу препаратів із пропелентом для передбачено застосування едетату натрію, його аерозольної інгаляції можуть входити також інші концентрація в розчині складає менш ніж 100мг на компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, 100мл, краще менш ніж 50мг на 100мл, найкраще поверхнево-активні речовини (ПАР), менш ніж 20мг на 100мл. Загалом ж кращі такі антиоксиданти, змащувальні речовини, а також інгаляційні розчини, вміст у яких едетату натрію засоби для регулювання значення рН. Усі такі складає від 0 до 10мг на 100мл. компоненти відомі з рівня техніки. Для введення в До інгаляційних розчинів, що не містять організм описаних вище препаратів із пропеленту можна додавати співрозчинники і/або пропелентом шляхом аерозольної інгаляції інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники можуть використовуватися відомі з рівня техніки краще використовувати такі, що містять інгалятори (інгалятори, що видають мірну дозу гідроксильні групи або інші полярні групи, препарату). наприклад, спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, 45 81649 46 поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий дозуваннях, що складають від 1 до 1000мг, але не ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти та ефіри обмежених тільки зазначеними межами). поліоксіетилену та жирних кислот. Під Нижче винахід проілюстрований на прикладах, допоміжними речовинами та домішками в даному у яких представлені склади деяких лікарських контексті мається на увазі будь-яка форм та які не обмежують його обсяг. фармакологічно прийнятна речовина, що не є Приклади лікарських форм діючою речовиною, але яку можна включати до А) Таблетки складу препарату разом з діючою(-ими) Вміст в одній Компонент речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному таблетці розчиннику для поліпшення якісних характеристик діюча речовина формули 1 100мг такого препарату. Ці речовини не повинні лактоза 140мг проявляти будь-якої або з врахуванням цільового кукурудзяний крохмаль 240мг терапевтичного ефекту будь-якої більш-менш полівінілпіролідон 15мг значної або щонайменше ніякої небажаної стеарат магнію 5мг фармакологічної дії. До подібних допоміжних 500мг речовин та домішок відносяться, наприклад, Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лактозою та частиною від усієї передбаченої лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, кількості кукурудзяного крохмалю. Одержану зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші суміш просівають, після чого її зволожують стабілізатори, комплексоутворювачі, розчином полівінілпіролідону у воді, місять, антиоксиданти і/або консерванти, що гранулюють у вологому стані та сушать. забезпечують збереження готового лікарського Одержаний гранулят разом з іншою кількістю препарату або що дозволяють продовжити термін кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію його придатності, смакові речовини, вітаміни і/або просівають і змішують між собою. З одержаної інші відомі з рівня техніки домішки. До таких суміші пресують таблетки необхідної форми та домішок відносяться також фармакологічно розмірів. нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, Б) Таблетки як агенти, що надають ізотонічність. Вміст в одній Компонент До числа кращих допоміжних речовин таблетці відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як діюча речовина формули 1 80мг аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не лактоза 55мг використовується для регулювання значення рН, кукурудзяний крохмаль 190мг вітамін А, вітамін Е, токоферол та аналогічні мікрокристалічна целюлоза 35мг вітаміни, що з устрічаються в організмі людини, або полівінілпіролідон 15мг провітаміни. натрійкарбоксиметилкрохмаль 23мг Консерванти можуть використовува тися для стеарат магнію 2мг захисту препарату від зараження патогенними 400мг мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з використовува тися відомі з рівня техніки речовини, частиною від усієї передбаченої кількості насамперед цетилпіридинійхлорид, кукурудзяного крохмалю, лактозою, бензалконійхлорид або бензойна кислота, мікрокристалічною целюлозою та відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і відомих з рівня техніки концентраціях. разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю Концентрація зазначених вище консервантів та води переробляють у гранулят, який сушать і бажано складає до 50мг на 100мл розчину, просівають. Далі додають найкраще від 5 до 20мг на 100мл розчину. натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, Кращі препарати крім розчинника, яким є вода, перемішують і з одержаної суміші пресують та діючої речовини формули 1 містять також тільки таблетки необхідних розмірів. бензалконійхлорид та едетат натрію. В іншому В) Розчин в ампулах кращому варіанті пропонується цілком діюча речовина формули 1 50мг відмовитися від застосування едетату натрію. хлорид натрію 50мг Доза пропонованих у винаході сполук, що вода з розрахунку на одну 5мл призначається, в істотному ступені залежить, як ін'єкцію очевидно, від методу їх введення в організм та Діючу речовину при власному значенні рН або захворювання, що підлягає лікуванню. При за певних умов при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у введенні шляхом інгаляції виражений ефект від воді та змішують із хлоридом натрію як агент, що застосування сполук формули 1 виявляється вже надає ізотонічність. Одержаний розчин фільтрують при їх введенні в дозах, що знаходяться у у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки умовах розфасовують в ампули, що потім формули 1 доцільно застосовувати й у дозах, що стерилізують і запаюють. Такі ампули можуть перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому містити 5мг, 25мг та 50мг діючої речовини. відповідна доза може, наприклад, знаходитися в Г) Дозований аерозоль грамовому діапазоні. Пропоновані у винаході діюча речовина формули 1 0,005мас.% сполуки можна застосовувати в більш високому сорбітантриолеат 0,1мас.% дозуванні насамперед при їх введенні в організм монофтортрихлорметан та відмінним від інгаляції шляхом (наприклад у дифтордихлорметан удо 100мас.% 47 81649 співвідношенні 2:3 Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик, що оснащений дозуючим клапаном. Порція суспензії, що видається за однократне натискання на такий клапан бажано складає 50мкл. При необхідності діючу речовину можна вводити й у більш високих дозах (наприклад, 0,02мас.%). Д) Розчини (у мг/100мл) діюча речовина формули 1 333,3мг фумарат формотеролу 333,3мг бензалконійхлорид 10,0мг ЕДТК 50,0мг НСІ (1н.) До рН 3,4 Розчин такого складу можна приготовляти за звичайною технологією. Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 8мкг фумарат формотеролу 6мкг моногідрат лактози до 25мг Інгаляційний порошок зазначеного складу одержують за звичайною технологією змішуванням окремих компонентів. Ж) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 9мкг моногідрат лактози до 5мг Інгаляційний порошок зазначеного складу одержують за звичайною технологією змішуванням окремих компонентів. Література 1. Bonner T.I., New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors, Trends Pharmacol. Sci. 10, додат.: 11-15, 1989. 2. Schittkowski K., Parameter estimation in systems of nonlinear equations, NumerMath. 68, 1994, cc.129142. 48