Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі

1 Соединение формулы (I) ,2 0 H US, где R обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксикарбамоил или где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа представляет собой хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, R2 обозначает алкил, аралкил или циклоалкилалкил, R3 обозначает циклоалкил, алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, меркапто, алкилтио, аралкокси, карбокси, амино, алкиламино, гуанидино, карбамоилом, пиридилом или индолилом) или аралкил (необязательно замещенный гидрокси, карбокси, алкилом или алкокси), R4 обозначает нитро, амино, циано, гидрокси, ал кокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, галоалкил, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил (необязательно замещенный алкилом или диалкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом), и R5 обозначает водород, галоген или гидрокси, в виде отдельного стереоизомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль 2 Соединение по п 1, где R1 обозначает меркапто или ацетилтио 3 Соединение по п 2, где R3 обозначает циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоал килом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом), R4 обозначает циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом), и R5 обозначает водород 4 Соединение по п 3, где R2 обозначает алкил, R3 обозначает циклогексил или алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом),и R4 обозначает карбокси, алкоксикарбонил или аминосульфонил 5 Соединение по п 4, где R2 и R3 обозначают 2метилпропил 6 Соединение по п 5, где R1 обозначает меркапто или ацетилтио и R4 обозначает метоксикарбонил 7 Отдельный стереоизомер соединений по п 6, а именно, |\|-(4-метил-2-меркаптометилпентаноил)-1_-лейцин|\Г-(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид, или |\|-(4-метил-2-ацетилтиометилпентаноил)-1_лейцин-І\Г-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, или их фармацевтически приемлемая соли 8 Соединение по п 1, где R1 обозначает карбокси- или гидроксикарбамоил 9 Соединение по п 8, где R3 обозначает циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоал килом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом), R4 обозначает циано, гидрокси, алкокси, карбокси, О 00 48121 ал кокси карбон ил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом),и R5 обозначает водород 10 Соединение по п 9, где R2 обозначает алкил, R3 обозначает циклогексил или алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом), и R4 обозначает карбокси, алкоксикарбонил или аминосульфонил 11 Соединение по п 10, где R2 обозначает 2метилпропил 12 Соединение по п 11, где R3 обозначает циклогексил, 2-метил пропил, пирид-3-ил метил, 1бензилоксиэтил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, 1-гидроксиэтил и индол-2-илметил 13 Соединение по п 12, где R3 обозначает 2метилпропил и R4 обозначает карбокси- или метоксикарбонил 14 Отдельный стереоизомер соединений по п 13, а именно, г\І-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-І_-лейцин |\Г-(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид, N-(4-MeTnn-2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І_-лейцин-г\Г(4-метоксикарбонилфенил)-карбоксамид, N-(4-Me™>2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-1_-лейцин-г\Г(4-карбоксифенил)-карбоксамид, N(4-метил-2-(1\Ггидроксикарбамоил)метилпентаноил)-1_триптофан-г\Г-(4-карбоксифенил)-карбоксамид, N-(4-MeTnn-2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-1_циклогексилглицин-М'-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамид, или N-(4-MeTnn-2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-1_-третлейцин-1\Г-(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, или их фармацевтически приемлемые соли 15 Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности стромелизин и матрилизин, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых ингибированием таких матричных металлопротеаз Матричные металлопротеазы представляют собой семейство протеаз, ответственных за разложение и реконструирование соединительных тканей Представители этого семейства ферментов обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40 - 50%-ной гомологичностыо последовательности аминокислот Семейство матричных металлопротеаз включает интерстициальные коллагеназы, полученные из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которые катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X оно представляет собой необратимый процесс, и, следовательно, является хорошей мишенью для терапевтического вмешательства Помимо интерстициальных коллагеназ ферменты, относящиеся к семейству матричных металлопротеаз, включают две различные, но очень близкие желатиназы фермент 72 кДа, секретируемый фибробластами, и фермент 92 кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов Эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), нативный коллаген типов IV и V, фибронектин и нерастворимый эластин Семейство матричных металлопротеаз также включает стромелизины 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальных областях Матрилизин (мнимая металлопротеаза или ММП) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях Полагают, что ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения артритов, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как остеопороз), увеличения деструкции коллагена, связанного с диабетом, болезней периодонта, язв на роговице, язв на коже и метастазов опухолей Предназначение и потенциальные возможности Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например, хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют коллаген с получением при этом двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами Поскольку расщепление с помощью коллагеназы приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, 48121 использования ингибиторов коллагеназ описаны, например, в J Enzyme Inhibition (1987), том 2, стр 1-22, и в Drug News & Prospectives (1990), том З, №8, стр 453-458 Ингибиторы магрнчных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патенты, например, патентов США 5189178 (Galardy) и 5183900 (Galardy), европейских опубликованных заявок на патенты 0438223 (Beecham) и 0276436 (F Hoffmann-La Roche), Международных заявок РСТ 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) и 92/09563 (Glycomed) В изобретении предложены новые соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, в частности стромелизина и матрилизина, и которые эффективны при лечении болезненных состояний, характеризующихся повышенной активностью матричных металлопротеаз Таким образом, одним из предметов настоящего изобретения являются соединения формулы (I) (I) где R обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или 0 (где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа представляет собой хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил), R2 обозначает алкил, аралкил или циклоалкилалкил, R3 обозначает циклоалкил, алкил (необязательно замещенный циклоал килом, гидрокси, меркапто, алкилтио, аралкокси, карбокси, амино, алкиламино, гуанидино, карбамоилом, пиридилом или индолилом) или аралкил (необязательно замещенный гидрокси, карбокси, алкилом или алкокси), R4 обозначат нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, галоалкил, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил (необязательно замещенный алкилом или диалкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом), и R5 обозначает водород, галоген или гидрокси, в виде отдельных стереоизомеров или их смесей, или их фармацевтически приемлемые соли Другой предмет настоящего изобретения относится к способам ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающим назначение млекопитающему в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как опреде лено выше, в виде отдельного стереоизомера либо в виде их смеси или его фармацевтически приемлемой соли Следующий предмет изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в виде отдельного стереоизомера либо в виде их смеси или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент Определения В описании изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения "ВОС" обозначает трет-бутоксикарбонил "КБЗ" обозначает бензилоксикарбонил (карбобензилокси) "ДМАП" обозначает N,Nдиметиламинопиридин "ДМФ" обозначает N.N-диметилформамид "ЭДКИ" обозначает N-3THn-N'-(3диметиламинопропил)карбодиимид "ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол "Гидрокси" обозначает радикал -ОН "Амино" обозначает радикал -NH2 "Ацелтио" обозначает радикал -SC(O)CH3 "Галоген" обозначает бром, хлор или фтор "Карбамоил" обозначает радикал -C(O)NH2 "Карбокси" обозначает радикал -С(О)ОН "Гидроксиамино" обозначает радикал -NHOH "Гидроксикарбамоил" обозначает радикал C(O)NHOH "Меркапто" обозначает радикал -SH "Бензилоксикарбамоил" обозначает C(O)N(H)OCH2C6H5 "Алкил" обозначает одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до четырех атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (третбутил) и т п "Алкиламино" обозначает радикал формулы NHRa, где Ra обозначает алкил, как определено выше, например, метиламино, этиламино, изопропиламино, н-бутиламино и т п "Галоалкил" обозначает радикал формулы RaRd, где Ra обозначает алкил, как определено выше, замещенный одной или несколькими галогруппами (Rd), как определено выше, например, 2хлорэтил, 2-бромэтил, трифторметил и т п "Диалкиламиноалкил" обозначает радикал формулы RaN(Ra)2, где каждый Ra независимо друг от друга обозначает алкильный радикал, как определено выше, например, диметиламиноэтил, диэтиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил и тп "Аминосульфонил" обозначает -S(O)2NH2 "Алкилсульфонил" обозначает радикал формулы -S(O)2Ra, где Ra обозначает алкил, как определено выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и т п 48121 "Алкилтио" обозначает радикал формулы SRa, где Ra обозначает алкил, как определено выше, например, метилтио, этилтио, изопропилтио, н-бутилтио и т п "Алкокси" обозначает радикал формулы -ORa, где Ra обозначает алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, 1метилэтокси, н-бутокси, трет-бутокси и т п "Алкоксикарбонилалкил" обозначает радикал формулы -RaC(O)Rb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает алкокси, как определено выше, например, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилизопропил и т п "Арил" обозначает радикал хинол-2-ил, нафт1-ил, нафт-2-ил или фенил "Арилокси" обозначает радикал формулы ORb, где Rb обозначает арил, как определено выше, например, фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1илокси или нафт-2-илокси "Аралкил" обозначает радикал формулы RaRb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает арил, как определено выше, например, бензил, фенилэтилен, 3феНИЛПрОПИЛ, 2-ХИНОЛ-2-ИЛЭТИЛ И Т П "Аралкокси" обозначает радикал формулы ORaRb, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Rb обозначает арил, как определено выше, например, бензилокси, 2-хинол-2-илэтокси, 3нафт-2-илпропокси и т п "Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)Rb, где Rb обозначает алкокси, как определено выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т п "Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)RC, где Rc обозначает аралкокси, как определено выше, например, бензилоксикарбонил, 2-хинол-2-илэтоксикарбонил и т п "Циклоалкил" обозначает одновалентный циклический радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от пяти до семи атомов углерода, например, циклопентил, циклогексил и циклогептил "Циклоалкилалкил" обозначает радикал формулы -ReRa, где Ra обозначает алкил, как определено выше, и Re обозначает циклоалкил, как определено выше, например, циклогексил метил, циклогексилэтил, циклопентилметил и т п "Фосфиноил" обозначает радикал формулы ЬІ2Р(О)-, в котором 2 атома водорода могут быть замещены другими группами "Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют Например, "необязательно замещенный хинол-2ил" обозначает, что радикал хинол-2-ил может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает радикалы как замещенный хинол-2-ил, так и хинол-2-ил, не имеющий замещения "Необязательно замещенный арил" обознача 8 ет радикал хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкокси, гидрокси и нитро, например, 6-нитрохинол-2-ил, 6фторхинол-2-ил, б-годроксихинол-2-ил, 6метоксихинол-2-ил, 6-нитронафт-1-ил, 6хлорнафт-1-ил, 6-гидроксинафт-1-ил, 6метоксинафт-1-ил, 6-нитронафт-2-ил, 6-хлорнафт2-ил, 6-гидроксинафт-2-ил, 6-метоксинафт-2-ил, 6нитрофенил, 6-хлорфенил, 6-гидроксифенил, 6метоксифенил и т п "Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара-метоксибензилоксикарбонил, паранитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил ит п "Фармацевтически приемлемая соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам Если соединение существует в виде свободной кислоты, требуемая соль может быть получена способами, известными обычным специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическими кислотами, такими, как, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т п, или органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, зтан сул ьфо новая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т п Если соединение существует и виде свободною основания, требуемая соль может быть также получена способами, известными обычным специалистам в данной области техники, такими, как обработка соединения неорганическим основанием или органическим основанием Соли, образованные неорганическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т п Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюка 48121 мин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этил пиперидин, полиаминные смолы и т п "Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т п "Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (I), которое, будучи назначенным млекопитающему в случае необходимости является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, состояний болезни, облегчаемых путем игибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности стромелизина и матрилизина Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", изменяется в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергаемого лечению, однако оно может быть определено в соответствии с общепринятой практикой обычным специалистом в данной области техники на основе его собственных знаний и настоящего описания "Лечение" или "лечить" и контексте настоящего описания охватывает любое лечение состояния болезни у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричных металлопротеаз, в частности активности стромелизина и матрилизина и т п , и включает (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило, (II) ингибирование болезненного состояния, т е прекращение его развития, или (III) облегчение болезненного состояния, т е обеспечение регресса болезненного состояния "Стереоизомеры" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличающимся по ориентации их атомов в пространстве Используемая в настоящем описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры I U Р А С (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные пептидов Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углерода и, следовательно, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем данного изобретения При обозначении отдельных стереоизомеров соединений формулы (I) абсолютный дескриптор R или S может быть отнесен кхиральным атомам углерода в соответствии с методикой "Правила Последовательности" Кана, Ингольда и Прелога Кроме того, те части соединений формулы (I), 10 которые включают R вместе с примыкающим атомом азота и карбонильной группой, могут быть отнесены к фрагментам а-аминокислот и соответственно названы Например, следующее соединение формулы (I) с-оса3 где R1 обозначает гидроксикарбамоил, R2 обозначает 2-метил пропил, R3 обозначает 24 метилпропил, R обозначает метоксикарбонил, и R5 обозначает водород, названо в описании N-(4метил-2-І\Г-гидроксикарбамо-ил)метилпентаноил)І_-лейцин-І\Г-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамидом А Применение Соединения формулы (I) пригодны в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз млекопитающих, в частности стромелизина и матрилизина, предотвращая тем самым разложение коллагена в организме млекопитающего Таким образом, соединения пригодны для лечения болезненных состояний, связанных с увеличенной активностью матричных металлопротеаз, в частности с увеличенной активностью стромелизина и матрилизина, таких, как артриты и остеоартриты, метастазы опухолей, болезни периодонта и язвы роговицы Смотри, например, Arthritis and Rheumatism (1993), том 36, №2, стр 181-189, Arthritis and Rheumatism (1991), том 34, №9, стр 1073-1075, Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), том 19, №4, Приложение 1, (февраль), стр 16-20, Drugs of the Future (1990), том 15, №5, стр 495-508, и J Enzyme Inhibition (1987), том 2, стр 122 Б Испытание Способность соединений формулы (I) ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность стромелизина или матрилизина, может быть продемонстрирована различными опытами in vitro и in vivo, известными обычным специалистам в данной области техники, например, такими опытами, которые описаны в Anal Biochem (1985), том 147, стр 437, или их модификациями В Общее назначение Введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов введения или агентов, служащих подобным целям Таким образом, введение может осуществляться, например, оральным, назальным, парентеральным, локальным, трансдермальным или ректальным путем в виде твердых, полутвердых дозируемых форм, лиофилизированного порошка или жидких дозируемых форм, например, таких как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, раство 11 48121 ры, суспензии или аэрозоли и т п , предпочтительно в формах унифицированных доз, пригодных для простого введения с точной дозировкой Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (І) в качестве действующего вещества и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т д Обычно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции могут содержать от приблизительно 1масс% до приблизительно 99масс % соединениями) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и от 99масс % до 1масс% фармацевтически пригодного эксципиента Предпочтительно композиция должна содержать от приблизительно 5масс % до приблизительно 75масс % соединения(ий) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей), при этом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых эксципиентов Предпочтительным путем введения является оральный, с использованием обычной суточной схемы приема лекарственного средства, которая может корректироваться в зависимости от степени серьезности подлежащего лечению состояния болезни Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение(я) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемую(ые) соль(и), получают путем включения любых обычно используемых эксципиентов, таких, как, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т п Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением лекарства и т п Предпочтительно такие композиции должны иметь форму капсул, капель или таблеток и, кроме того, должны включать разбавитель, такой, как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т п , дезинтегратор, такой, как натрийкроскармелоза или ее производные, замасливатель, такой, как стеарат магния и т п , и связующее вещество, такое, как крахмал, смола акации, пол и вин ил пиррол идон, желатин, эфирные производные целлюлозы ит п Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть приготовлены в форме суппозитория, с использованием, например, от приблизительно 0,5% до приблизительно 50% действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например, полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например, ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%) Жидкие композиции для фармацевтического назначения могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т д соединениями) формулы (I) (от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%) или его(их) фармацевти 12 чески приемлемой(ых) соли(ей) и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком, как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т п , для получения раствора или суспензии При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, забуферивающие рН агенты, антиоксиданты и т п , такие, как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т д Практические способы получения таких дозируемых форм известны или очевидны для специалистов в данной области техники, например, см в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (Mack Publishing Company, Easten, Pennsylvania, 1990) Применяемая композиция в любом случае должна содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли для леченмя болезненного состояния, которое может быть облегчено путем ингибирования активности матричных металлопротеаз в соответствии с рекомендациями настоящего изобретения Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли должны применяться в терапевтически эффективном количестве, которое в значительной степени зависит от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол пациента, диету, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, серьезность конкретного состояния болезни и терапию, которой подвергается пациент Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14мг до приблизительно 14,3мг/кг веса тела в день для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от приблизительно 0,7мг до приблизительно 10мг/кг веса тела в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,4мг до приблизительно 7,2мг/кг веса тела в день Например, при назначении человеку весом 70кг диапазон доз может быть от приблизительно 10мг до приблизительно 1,0г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 50мг до приблизительно 700мг в день, и наиболее предпочтительно от приблизительно 100мг до приблизительно 500мг в день Предпочтительной группой соединений формулы (I), как описано выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются те соединения, в которых R1 обозначает меркапто или ацетилтио Внутри этой группы предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R2 обозначает алкил, аралкил, циклоалкилалкил, R3 обозначает циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом), R4 обозначает циано, карбокси, гидрокси, 13 48121 алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом), и R5 обозначает водород Внутри этой подгруппы предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R обозначает алкил, R3 обозначает циклогексил, алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом), и R4 обозначает карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил Внутри этого класса соединим предпочтительны соединения, в которых R2 обозначает 2метилпропил Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R3 ооозначает 2-метилпропил Другой предпочтительной группой соединений формулы (I), как описано выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются те соединения, в которых R1 обозначает карбокси Внутри этой группы предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R2 обозначает алкил, аралкил, циклоалкилалкил, R3 обозначает циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом), R4 обозначает циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом), и R5 обозначает водород Внутри этой подгруппы предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R обозначает алкил, R3 обозначает циклогексил, алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом), и R4 обозначает карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил Внутри этого класса соединений предпочтительны соединения, в которых R2 обозначает 2метилпропил Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R3 обозначает циклогексил, 2-метилпропил, пирид-3-илметил, 1-бензилоксиэтил, 1-метил пропил, 1,1диметилэтил, 1-гидроксиэтил и индол-2-илметил, и R4 обозначает метоксикарбонил Другой предпочтительной группой соединений формулы (I), как описано выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются те соединения, в которых R1 обозначает гидроксикарбамоил Внутри этой группы предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R2 обозначает алкил, аралкил, циклоалкилалкил, R3 обозначает циклоалкил или алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси, аралкокси, алкилтио, пиридилом или индолилом), R4 обозначает циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбамоил (необязательно замещенный аралкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом), и R5 обозначает водород 14 Внутри этой подгруппы предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R обозначает алкил, R3 обозначает циклогексил, алкил (необязательно замещенный циклогексилом, гидрокси, бензилокси, метилтио, пиридилом или индолилом), и R4 обозначает карбокси, алкоксикарбонил и аминосульфонил Внутри этого класса соединений предпочтительны соединения, в которых R2 обозначает 2метилпропил Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R3 обозначает циклогексил, 2-метилпропил, пирид-3-илметил, 1-бензилоксиэтил, 1-метил пропил, 1,1диметилэтил, 1-гидроксиэтил и индол-2-илметил Соответственно наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие N-(4-Me™>2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І_триптофан-г\Г-(4-карбоксифенил)карбоксамид, N-(4-Me™>2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І_-лейцин-г\Г(4-метоксикарбонилфенил)карбоксамид, N-(4-Me™>2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І_-лейцин-г\Г(4-карбоксифенил)карбоксамид, |\|-(4-метил-2-меркаптометилпентаноил)-1_лейцин-І\Г-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамид, |\|-(4-митил-2-ацетилтиометилпентаноил)-1_лейцин-І\Г-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамид, |\|-(4-метил-2-карбоксиметилпентаноил)-1_лейцин-І\Г-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамид, N-(4-Me™>2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І_циклогексилглицин-г\Г-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамид, и N-(4-Me™>2-(N"гидроксикарбамоил)метилпентаноил)-І_-третлейцин-І\Г-(4метоксикарбонилфенил)карбоксамид Получение соединений формулы (I) Соединения формулы (I), как в виде отдельных стереоизомеров, так и виде их смесей, а также их фармацевтически приемлемые соли являются производными пептидов, которые могут быть получены из производных составляющих ааминокислот Стандартные способы образования пептидных связей дополнительно приведены у М Bodanszky и др в The Practice of Peptide Synthesis (1984), изд-во Springer, M Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (1984), изд-во Springer, J P Greenstem и др, Chemistry of the Ammo Acids (1961), том 1-3, John Wiley and Sons Inc , G R Pettit, Synthetic Peptides (1970), том 1-2, Van Nostrand Remhold Company Амидные сочетания, используемые для образования соединений формулы (I), обычно выполняют с помощью карбодиимидного метода с такими реагентами, как дициклогексилкарбодиимид или г\Г-этил-г\Г-(3диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДКИ) в присутствии 1-гидроксибензтриазола (ГОБТ) в инерт 15 ном растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ) Другие способы образования амидной или пептидной связи включают, но не ограничены ими, способы синтеза с использованием хлорангидрида кислоты, ацилазида, смеси ангидрида или активированного эфира, такого, как нитрофенильный эфир Обычно проводят амидные сочетания в фазе раствора с пептидными фрагментами или без них Выбор защитных групп для концевых аминоили карбоксильных групп соединений, используемых для получения соединений формулы (I), частично определяется конкретными условиями амидного или пептидного сочетания, а частично компонентами аминокислоты и/или пептида, участвующими в реакции сочетания Обычно используемые аминозащитные группы включают таковые, хорошо известные в данной области техники, например, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, пара-метоксибензилоксикарбонил, паранитробензилокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т п Предпочтительно использовать либо ВОС, либо бензиолксикарбонил (КБЗ) в качестве защитной группы для а-аминогруппы из-за относительной простоты ее удаления слабыми кислотами, например, трифторуксусной кислотой (ТФК) или соляной кислотой в этилацетате, или с помощью каталитического гидрирования Индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) можно разделять способами, известными обычным специалистам в данной области техники, например, путем селективной кристаллизации или хроматографии, и/или способами, приведенными в описании Комбинации заместителей и/или переменных в соединениях формулы (I) и их промежуточных продуктов допустимы только в тех случаях, если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений А Получение соединений формулы (Е) Соединения формулы (Е) являются промежуточными продуктами, применяемыми для получения соединений формулы (I), и их получают в соответствии со следующей реакционной схемой 1, где R2 и R6 имеют значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения", и R12 обозначает мезил или тозил Реакционная схема 1 (8.5 z (i=) + S*-SE Соединения формулы (Еа) могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники (например, см публикацию Европейского патента 0276436), или могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже в примере 1 Соединения формулы (Ed) являются коммерчески 48121 16 доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники Обычно соединения формулы (Е) получают сначала с помощью обработки соединения формулы (Еа) параформальдегидом в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране и метиленхлориде при 0 - 15°С, предпочтительно при 0°С в присутствии основания, предпочтительно диизопропилэтиламина и бис(триметилсилил)ацетамида Образовавшийся раствор доводят до 25 - 37°С, предпочтительно до 37°С, в течение 18 часов Затем соединение формулы (ЕЬ) выделяют с помощью стандартных способов, предпочтительно путем выпаривания растворителя, экстракции и фильтрации Затем соединение формулы (ЕЬ) в апротонном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, охлаждают до температуры от приблизительно -20° до приблизительно 0°С, предпочтительно до приблизительно -20°С Затем соединение формулы (Ее) подвергают эстерификации путем стандартной процедуры обработки спирта с помощью от по крайней мере стехиометрического количества до приблизительно 100%ного избытка либо мезилхлорида, либо тозилхлорида в течение определенного периода времени, предпочтительно в течение приблизительно 15 минут при -20°С, а затем в течение определенного периода времени, предпочтительно приблизительно 3,5 часов, при комнатной температуре Затем соединение формулы (Ее) выделяют из реакционной смеси путем стандартных процедур выделения, предпочтительно путем экстракции, фильтрации и упаривания Затем соединение формулы (Ее) в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, подвергают взаимодействию с солью соединения формулы (Ed) (предпочтительно с натриевой солью, образовавшейся в результате взаимодействия соединения формулы (Ed) с гидридом натрия в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ) в течение приблизительно 16 - 20ч , предпочтительно в течение 18ч , при начальной температуре приблизительно 0°С и медленном нагревании до комнатной температуры Образовавшееся соединение формулы (Ее) выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методов выделения, таких, как экстракция, упаривание и быстрая хроматография Затем соединение формулы (Ее) подвергают гидролизу в щелочных условиях, предпочтительно в присутствии гидроксида натрия, для получения соединения формулы (Е), которое выделяют из реакционной смеси путем стандартных методов выделения Б Получение соединений формулы (1а) Соединения формулы (1а) являются соединениями формулы (І), в которых R1 обозначает 0 где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа является хи 17 48121 нол-2-илом, нафт-1-илом, нафт-2-илом, пириди2 3 лом или фенилом, R обозначает алкил, R имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении 4 сущности изобретения", R имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности 5 изобретения", и R обозначает водород Соединения формулы (la) получают в соотвествии с при2 веденной ниже реакционной схемой 2, где R обо3 значает алкил, R имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобрете4 ния", R имеет значения, указанные выше в "Крат5 ком изложении сущности изобретения", R обо6 значает водород, R имеет значения, указанные выше, и ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил Реакционная схема 2 н \ ВОС-Н л т; (С) (И оа о 18 ние формулы (С) Например, к холодному 0 - 5°С раствору соединения формулы (А) и избыточному молярному количеству ГОБТ в ДМФ добавляют избыточное молярное количество ЭДКИ Образовавшийся раствор перемешивают от приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1 часа при 0 5°С, предпочтительно при 0°С Затем к холодному раствору добавляют раствор, содержащий эквимолярное количество соединения формулы (В), в присутствии основания, предпочтительно ДМАП Образовавшуюся смесь перемешивают в течение промежутка времени от 12 до 24 часов, предпочтительно в течение 24 часов, при комнатной температуре, предпочтительно при 25°С Затем соединение формулы (С) выделяют из реакционной смеси с помощью методов выделения, стандартных для области химии пептидов, например, путем упаривания, экстракции, хроматографии на колонке и/или ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения) Аминозащитную группу соединения формулы (С) затем удаляют в слабокислых условиях, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, получая соединение формулы (D) Полученное таким образом соединение формулы (D) затем подвергают сочетанию с соединением формулы (Е) в стандартных условиях пептидного сочетания Например, к холодному (0 5°С, предпочтительно 0°С) раствору соединения формулы (D) в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, добавляют 1,1'карбонилдиимидазол Образовавшуюся смесь перемешивают в течение периода времени от 60 до 90 минут, предпочтительно в течение 75 минут, при 0 - 5°С, предпочтительно при 0°С, и затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (Е) в течение приблизительно от 12 до 17 часов, предпочтительно в течение приблизительно 15 часов Образовавшееся соединение формулы (la) затем выделяют из реакционной смеси с помощью методов, стандартных для химии пептидов, например, путем экстракции и ЖХВР с обращенной фазой В Получение соединений формулы (F) Соединения формулы (F) 0 в Й -ОС Н Н Аминокислоты с защищенным атомом азота формулы (А) и соединения формулы (В) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники Соединения формулы (Е) получают, как показано выше в разделе А Обычно соединения формулы (la) получают сначала путем сочетания соединения формулы (А) с соединением формулы (В) в стандартных условиях амидного сочетания, получая соедине С-ОЕ II О £Г) где R имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения", и R8 обозначает трет-бутил, являются промежуточными продуктами для получения соединения формулы (I) и их получают в соответствии со следующей реакционной схемой 3, где R2 имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения", и R8 обозначает трет-бутил 19 48121 Реакционная схема 3 Сультам L~{+}2,10-камфоры (F-b) 20 лены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Соединения формулы (Id) являются соединениями формулы (I), где R1 обозначает бензилоксикарбамоил, и R2, R3, R4 и R5 имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Соединения формулы (le) являются соединениями формулы (I) где R1 обозначает гидроксикарбамоил, и R2, R , R4 и R5 имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Соединения формул (Ib), (Ic), (Id) и (le) получают в соответствии со следующей реакционной схемой 4, где R2, R3, R4 и R имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения", и R8 обозначает третбутил Сультам L - { + ) 2,10-намфоры Аналогичным способом, но заменяя сультам О-(-)-2,10-камфоры на сультам 1_-(+)-2,10камфоры, получали соответствующие индивидуальные стереоизомеры в (З)-конфигурации Соединения формулы (Fa) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, известными обычным специалистам в данной области техники, например, способом, описанным ниже в примере 11 Сультам 1_-(+)-2,10-камфоры и сультам D-(-)-2,10камфоры являются коммерчески доступными, например, они выпускаются фирмой Aldnch Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, США Обычно соединения формулы (F) получают сначала путем конденсации соединения формулы (Fa) с сультамом 1_-(+)-2,10-камфоры, получая соединение формулы (Fb) Используя гексаметилдисилазан натрия для образования аниона в течение 1 часа, реакцию затем останавливают смешением с охлажденным третбутил б ром ацетатом для получения соответствующего сложного эфира формулы (Q) Затем удаляют камфорную группу в щелочной среде, получая отдельный стереоизомер соединения формулы (F), где углерод, к которому присоединен заместитель R , находится в (R) конфигурации Г Получение соединений формул (Ib), (Ic), (Id) и(Іе) Соединения формулы (Ib) являются соединениями формулы (I), где R1 обозначает алкоксикар2 3 4 5 бонил или аралкоксикарбонил, и R , R , R и R имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Соединения формулы (Ic) являются соедине1 ниями формулы (I), где R обозначает карбокси, и 2 3 4 5 R , R , R и R имеют значения, которые опреде (14) Соединения формулы (F) получают аналогично описанному выше в разделе В Соединения формулы (D) получают аналогично описанному выше в разделе Б О-бензилгидроксиламин является коммерчески доступным, например, в виде гидрохлорид ной соли, выпускаемой фирмой Aldnch Chemical Co 21 Обычно соединения формул (Ib), (Ic), (Id) и (le) получают сначала путем сочетания соединения формулы (F) с соединением формулы (D) в стандартных условиях амидного сочетания, получая соединение формулы (Ib) Например, к раствору соединения формула (F) в апротонном растворителе, предпочтительно ДМФ, содержащему небольшое избыточное молярное количество ГОБТ, добавляют избыточное молярное количество ЭДКИ Образовавшуюся смесь перемешивают в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1 часа при 0 - 5°С, предпочтительно при 0°С Затем к холодному раствору добавляют эквимолярное количество соединения формулы (D) в присутствии основания, предпочтительно ДМАП Образовавшуюся смесь затем перемешивают в течение промежутка времени от 12 до 24 часов, предпочтительно в течение 24 часов при комнатной температуре, предпочтително при 25°С Затем соединение формулы (Ib) выделяют из реакционной смеси с помощью методов выделения, стандартных для химии пептидов, например, путем выпаривания растворителей, экстракции, быстрой хроматографии и/или ЖХВР Затем соединение формулы (Ib) подвергают гидролизу в слабокислых условиях, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, получая соединение формулы (Ic) Полученное таким образом соединение формулы (Ic) затем обрабатывают Обензилгидроксиламином в стандартных условиях амидного сочетания, получая соединение формулы (Id) Например, холодный (0 - 5°С) раствор соединения формулы (Ic) и ГОБТ в инертном растворителе, предпочтительно ДМФ, обрабатывают избыточным молярным количеством ЭДКИ После перемешивания образовавшейся смеси в течение промежутка времени от приблизительно 30 минут до 1 часа при 0 - 5°С, предпочтительно при 0°С, добавляют эквимолярное количество Обензилгидроксиламина Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи Соединение формулы (Id) затем выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методов выделения, например, путем экстракции и быстрой хроматографии Гидроксизащитную группу (бензил) соединения формулы (Id) затем удаляют в условиях каталитического гидрирования (Pd/C), получая соединение формулы (le) Д Получение соединений формулы (G) Соединения формулы (G) где R имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения", являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I) и их получают в соответствии со следующей реакционной схемой 5, 22 48121 где R имеет значения, указанные выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Реакционная схема 5 1 г |j ft I || HQff tosses, {во («О (в) Соединения формулы (Ga) и тиоуксусная кислота являются коммерчески доступными, например, они выпускаются фирмами TCI America Organic Chemicals и Aldrich Chemical Company соответственно Обычно соединение формулы (G) получают сначала путем гидролиза соединения формулы (Ga) эквимолярным количеством щелочи, например, гидроксида калия, получая соединение формулы (Gb) Затем соединение формулы (Gb) подвергают депротонированию в щелочных условиях, например, в присутствии триэтиламина, при 0 5°С, предпочтительно при 0°С, и затем подвергают взаимодействию с формальдегидом с последующей обработкой водным основанием, предпочтительно карбонатом калия, получая соединение формулы (Gc), которое выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных способов выделения Затем соединение формулы (Gc) подвергают гидролизу в щелочных условиях, предпочтительно в присутствии гидроксида лития, получая соединение формулы (Gd) Соединение формулы (Gd) затем подвергают взаимодействию с избыточным молярным количеством тиоуксусной кислоты при 90 - 100°С, предпочтительно при 95°С, в атмосфере инертного газа Затем соединение формулы (G) выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методов выделения, например, путем экстракции и упаривания Е Получение соединений формул (If) и (Ig) Соединения формулы (If) являются соединениями формулы (I), где R1 обозначает ацетилтио, и R2, R3, R4 и R5 имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Соединения формулы (Ig) являются соединениями формулы (I), где R1 обозначает меркапто, и 2 R , R3, R4 и R5 имеют значения, которые опреде 23 48121 лены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Соединения формул (If) и (Ig) получают в соответствии со следующей реакционной схемой 6, 2 3 4 5 где R , R , R и R имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения" Реакционная схема 6 ґ їЛ (D) (в) 24 лемые соли соответственно путем обработки соответствующим неорганическим или органическим основанием или соответствующей неорганической или органической кислотой Соли соединений формулы (I) также могут быть превращены в форму свободной кислоты или свободного основания или в другую соль В целом, соединения формул (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) и (Ig), которые все являются соединениями формулы (I), получают путем 1 взаимодействия соединения формулы (D), 3 4 где R и R имеют значения, которые определены выше в "Кратком изложении сущности изобретения", и R обозначает водород, с соединением 6 формулы (Е), где R обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа может быть хинол-2-илом, нафт-1-илом, нафт-2-илом, пиридилом или фенилом, и R2 обозначает алкил, для образования соединения формулы (1а), где R1 обозначает о -