Похідні циклопентену, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування
Номер патенту: 58563
Опубліковано: 15.08.2003
Автори: Мур Джон Б. мол., Ксіанг Мін, Біверс Мари Пет, Чен Роберт Х.
Формула / Реферат
1. Похідні циклопентену формули І:
, І
де
R1 вибирається із водню, С1-5 алкілу, заміщеного С1-5 алкілу (де алкільними замісниками є один або більше галогенів), аміно С1-5 алкілу, С1-5 алкіламіно С1-5 алкілу; ді- С1-5 алкіламіно С1-5 алкілу, RaRbN- С1-5 алкілу (де Ra та Rb вибираються незалежно із водню та С1-5 алкілу або беруться разом з утворенням морфоліну, піперазину, піперидину, або N-заміщеного піперидину, де N-замісник являє собою С1-5 алкіл або феніл С1-5 алкіл), С1-5 алкілкарбонілу, С1-5 алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, С1-9 алкіламінокарбонілу, цикло C3-9 алкіламінокарбонілу, піридинілкарбонілу, заміщеного піридинілкарбонілу (де замісники піридинілу вибираються із групи, що складається з одного або більше галогенів та С1-5 алкілу), тіофенкарбонілу, заміщеного тіофенкарбонілу (де замісники тіофену вибираються із групи, що складається з одного або більше галогенів та С1-5 алкілу), фенілу, феніл С1-5 алкілу, феноксикарбонілу, фенілкарбонілу, дифенілметилкарбонілу, феніламінокарбонілу, фенілтіокарбонілу, феніламінотіокарбонілу, заміщеного фенілу, заміщеного феніл С1-5 алкілу, заміщеного феноксикарбонілу, заміщеного фенілкарбонілу, заміщеного феніламінокарбонілу, заміщеного дифенілметилкарбонілу, заміщеного фенілтіокарбонілу, та заміщеного феніламінотіокарбонілу (де замісники фенілу вибираються із групи, що складається з одного або більше галогенів, С1-5 алкілу, тригалометилу, С1-5 алкокси, аміно, нітрилу, нітро, С1-5 алкіламіно, ді- С1-5 алкіламіно, якщо є більше одного замісника, вони можуть братись разом із фенільним кільцем з утворенням злитого біциклічного 7-10 членного гетероциклічного кільця, що має один або два гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту, або дані замісники можуть братись разом з утворенням злитого біциклічного 7-10 членного ароматичного кільця;
R2 вибирається із водню, С1-5 алкілу, С1-5 алкокси, фенілу, заміщеного фенілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену та С1-5 алкілу), феніл С1-5 алкілу, заміщеного феніл С1-5 алкілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену, С1-5 алкілу, С1-5 алкокси, гало та ді- С1-5 алкіламіно);
R3 вибирається із водню, С1-5 алкілкарбонілу, заміщеного С1-5 алкілкарбонілу (де алкільні замісники вибираються з одного або більше галогенів), фенілкарбонілу, та заміщеного фенілкарбонілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену, С1-5 алкілу, С1-5 алкокси, аміно, С1-5 алкіламіно, та ді- С1-5 алкіламіно);
R4 вибирається із водню, С1-5 алкілкарбонілу, заміщеного С1-5 алкілкарбонілу (де алкільні замісники вибираються з одного або більше галогенів), фенілкарбонілу, та заміщеного фенілкарбонілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену, С1-5 алкілу, С1-5 алкокси, аміно, С1-5 алкіламіно, та ді- С1-5 алкіламіно);
n дорівнює 0-3;
m дорівнює 1-5;
R5 є ,
де: q дорівнює 0-2; t дорівнює 0-1; X являє собою кисень, СН2, сірку, або NRc, де Rc являє собою водень, С1-5 алкіл, морфоліно С1-5 алкіл, піперидиніл С1-5 алкіл, N-фенілметилпіперидиніл або піперазиніл С1-5алкіл,
за умови, що коли q та t дорівнюють 0, тоді Х є гідрокси, тіол, або аміно,
А являє собою С1-5 алкоксикарбоніл, фенілкарбоніл або R7R8N-, де R7 вибирається незалежно із водню, С1-5 алкілу, цикло С1-9 алкілу, або R7 береться разом з R8 з утворенням 5 або 6-членного гетероциклічного кільця з одним або більшою кількістю гетероатомів, котрі вибираються із групи, що складається з кисню, азоту або сірки та їх N-оксидів; R8 вибирається незалежно із водню, С1-5 алкілу, цикло С1-9 алкілу або береться разом з R7 з утворенням 5 або 6-членного гетероциклічного кільця з одним або більшою кількістю гетероатомів, котрі вибираються із групи, що складається з кисню, азоту, або сірки, та їх N-оксидів;
R6 вибирається із водню, галогену, С1-5 алкокси, С1-5 алкалкіламіно, або ді- С1-5 алкіламіно,
або їх фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що
R1 вибирається із феніламінокарбонілу, фенілкарбонілу, заміщеного феніламінокарбонілу, заміщеного фенілкарбонілу, та водню;
R2 являє собою феніл С1-5 алкіл;
R3 являє собою водень;
R4 являє собою трифторометилацетил;
R5 являє собою O-(СН2)2-морфолін-1-іл;
R6 являє собою водень;
n дорівнює 0;
та m дорівнює 1.
3. Сполука, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу:
.
4. Сполука, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу:
.
5. Сполука, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу:
.
6. Сполука, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу:
.
7. Сполука, згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу:
.
8. Фармацевтична композиція для лікування розладів, пов'язаних із мотиліновим рецептором, що включає ефективну кількість сполуки згідно з п. 1, сумісно з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв.
9. Спосіб лікування розладів, пов'язаних із мотиліновим рецептором у людини, що включає призначення пацієнту, котрий потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки згідно з п. 1.
Текст
1 ПОХІДНІ циклопентену формули І (CH 2 )n Де Ri вибирається із водню, Сі 5 алкілу, заміщеного Сі 5 алкілу (де алкільними замісниками є один або більше галогенів), аміно Сі 5 алкілу, Сі 5 алкіламіно Сі 5 алкілу, ді- Сі 5 алкіламіно Сі 5 алкілу, RaRbNС15 алкілу (де Ra та Rb вибираються незалежно із водню та Сі 5 алкілу або беруться разом з утворенням морфоліну, піперазину, піперидину, або Nзаміщеного піперидину, де N-замісник являє собою Сі 5 алкіл або феніл Сі 5 алкіл), Сі 5 алкілкарбонілу, Сі 5 алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, Сі % алкіламшокарбонілу, цикло Сз э алкіламшокарбонілу, піридинілкарбонілу, заміщеного піридинілкарбонілу (де замісники піридинілу вибираються із групи, що складається з одного або більше галогенів та Сі 5 алкілу), тюфенкарбонілу, заміщеного тюфенкарбонілу (де замісники тюфену вибираються із групи, що складається з одного або біль КОМПОЗИЦІЯ НА IX ОСНОВІ ТА СПОСІБ ше галогенів та Сі 5 алкілу), фенілу, феніл Сі 5 алкілу, феноксикарбонілу, феніл карбонілу, дифенілметилкарбонілу, феніламшокарбонілу, фенілтіокарбонілу, феніламінотюкарбонілу, заміщеного фенілу, заміщеного феніл Сі 5 алкілу, заміщеного феноксикарбонілу, заміщеного феніл карбонілу, заміщеного феніламшокарбонілу, заміщеного дифенілметилкарбонілу, заміщеного фенілтюкарбонілу, та заміщеного феніламінотюкарбонілу (де замісники фенілу вибираються із групи, що складається з одного або більше галогенів, Сі 5 алкілу, тригалометилу, Сі 5 алкокси, аміно, нітрилу, нітро, Сі 5 алкіламіно, ді- Сі 5 алкіламіно, якщо є більше одного замісника, вони можуть братись разом із фенільним кільцем з утворенням злитого біциклічного 7-10 членного гетероциклічного кільця, що має один або два гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту, або дані замісники можуть братись разом з утворенням злитого біциклічного 7-10 членного ароматичного кільця, R2 вибирається із водню, Сі 5 алкілу, Сі 5 алкокси, фенілу, заміщеного фенілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену та Сі 5 алкілу), феніл Сі 5 алкілу, заміщеного феніл Сі 5 алкілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену, Сі 5 алкілу, Сі 5 алкокси, гало та ді- Сі 5 алкіламіно), R3 вибирається із водню, Сі 5 алкілкарбонілу, заміщеного Сі 5 алкілкарбонілу (де алкільні замісники вибираються з одного або більше галогенів), фенілкарбонілу, та заміщеного фенілкарбонілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену, Сі 5 алкілу, Сі 5 алкокси, аміно, Сі 5 алкіламіно, та ді- Сі 5 алкіламіно), R4 вибирається із водню, Сі 5 алкілкарбонілу, заміщеного Сі 5 алкілкарбонілу (де алкільні замісники вибираються з одного або більше галогенів), фенілкарбонілу, та заміщеного фенілкарбонілу (де замісники фенілу вибираються з однієї або більше груп, що складаються із галогену, Сі 5 алкілу, Сі 5 алкокси, аміно, Сі 5 алкіламіно, та ді- Сі 5 алкіламіно), п дорівнює 0-3, m дорівнює 1-5, О со (О Ю 00 ю 58563 / (CH2)q—(A)t X де q дорівнює 0-2, t дорівнює 0-1, X являє собою кисень, СЬІ2, сірку, або NRC, де Rc являє собою водень, Сі 5 алкіл, морфоліно Сі 5 алкіл, піперидиніл Сі 5 алкіл, N-фенілметилпіперидиніл або піперазиніл Сі бзлкіл, за умови, що коли q та t дорівнюють 0, тоді X є гідрокси, тіол, або аміно, А являє собою Сі 5 ал ко кси карбоніл, фенілкарбоніл або RyRsN-, де R7 вибирається незалежно із водню, Сі 5 алкілу, цикло Сі g алкілу, або R7 береться разом з Rs з утворенням 5 або 6-членного гетероциклічного кільця з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ гетероатомів, котрі вибираються із групи, що складається з кисню, азоту або сірки та їх Nоксидів, Rs вибирається незалежно із водню, Сі 5 алкілу, цикло Сі g алкілу або береться разом з R7 з утворенням 5 або 6-членного гетероциклічного кільця з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ гетероатомів, котрі вибираються із групи, що складається з кисню, азоту, або сірки, та їх N-оксидів, R6 вибирається із водню, галогену, Сі 5 алкокси, Сі 5 алкалкіламшо, або ді- Сі 5 алкіламшо, або їх фармацевтично прийнятні солі 6 Сполука, згідно з п 1, яка відрізняється тим, що має формулу 2 Сполука, згідно з п 1, яка відрізняється тим, що Ri вибирається із феніламшокарбонілу, фенілкарбонілу, заміщеного феніламшокарбонілу, заміщеного фенілкарбонілу, та водню, R2 являє собою феніл Сі 5 алкіл, R3 являє собою водень, R4 являє собою трифторометилацетил, Rs являє собою О-(СН2)2-морфолш-1 -іл, R6 являє собою водень, п дорівнює 0, та m дорівнює 1 3 Сполука, згідно з п 1, яка відрізняється тим, що має формулу 7 Сполука, згідно з п 1, яка відрізняється тим, що має формулу 4 Сполука, згідно з п 1, яка відрізняється тим, що має формулу 5 Сполука, згідно з п 1, яка відрізняється тим, що має формулу 8 Фармацевтична композиція для лікування розладів, пов'язаних із мотиліновим рецептором, що включає ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1, сумісно з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ фармацевтично прийнятних носіїв 5 58563 6 9 Спосіб лікування розладів, пов'язаних із мотилічення пацієнту, котрий потребує такого лікування, новим рецептором у людини, що включає признаефективної КІЛЬКОСТІ сполуки згідно з п 1 Даним документом заявляється пріоритет попередньої заявки за серійним номером 60/0636, 669, поданої 28 жовтня 1997 року Даний винахід стосується ряду нових похідних циклопентену, фармацевтичних композицій, що містять ці ПОХІДНІ, та проміжних продуктів, котрі використовуються при їх одержанні Сполуки даного винаходу корисні як непептидільні антагоністи мотилінового рецептора Крім того, дані сполуки виявляють ефективність та активність, порівнянні з відомими антагоністами мотилінута еритроміцину Процеси перетравлення поживних речовин та видалення продуктів травлення у ссавців контролюються шлунково-кишковою системою Щонайменше про цю систему можна сказати те, що вона є складною Існує множина природних пептидів, лігандів, ферментів та рецепторів, котрі відіграють життєву роль у зазначеній системі і є потенційними мішенями для відкриття нових ЛІКІВ Модифікуючи продукування цих ендогенних речовин або реакції на них, можна впливати на такі фізіологічні реакції як діарея, нудота та черевні коліки Одним із прикладів ендогенної речовини, котра впливає на шлунково-кишкову систему, є мотилін Мотилін являє собою пептид із 22 амінокислот, котрий продукується у шлунково-кишковій системі ряду видів Хоча амінокислотна ПОСЛІДОВНІСТЬ даного пептиду варіює від виду до виду, ці сполуки мають багато подібного Наприклад, мотилін людини та свині ідентичний, тоді як мотилін, виділений із собаки та кроля, відрізняється, ВІДПОВІДНО, на п'ять та чотири амінокислоти Мотилін індукує скорочення гладких м'язів у шлунковій тканині собак, кролів та людей, і так само в ободовій кишці кролів Окрім локальних шлунково-кишкових тканин мотилін та його рецептори були знайдені в інших ділянках організму Наприклад, мотилін був знайдений у циркулюючій плазмі, де підвищення концентрації мотиліну асоціювалось із шлунковими ефектами, що мали місце у процесі голодування собак та людей Itoh, Z et al Scand J Gastroenterol 11 93-110, (1976), Vantrappen, G et al Dig Dis Sci 24, 497-500 (1979) Крім того, при внутрішньовенному введенні мотиліну людині було знайдено, що він підсилює спорожнення шлунку та секрецію гормонів шлунково-кишкового тракту Chnstofides, N D et al Gastroenterology 76 903907,1-979 Окрім самого мотиліну є й ІНШІ речовини, котрі мають спорідненість до мотилінового рецептора і викликають спорожнення шлунку Одним із таких агентів є антибіотик еритроміцин Незважаючи на те, що еритроміцин є корисним лікарським препаратом, у багатьох пацієнтів він викликає побічні шлунково-кишкові ефекти Дослідження показали, що еритроміцин викликає біологічні реакції, котрі порівнянні з самим мотиліном, і тому він може бути корисним у лікуванні таких захворювань як хроніч на ідюпатична кишкова псевдонепрохідність та гастропарез Weber, F et al , The American Journal of Gastroenterology, 88 4, 485-90 (1993) Хоча мотилін та еритроміцин мають спорідненість до мотилінового рецептора, є також потреба і у антагоністах зазначеного рецептора Нудота, черевні коліки та діарея, котрі асоціюються з агоністами мотиліну, не завжди є бажаними фізіологічними подіями Підвищена перистальтика кишечнику, індукована мотиліном, має відношення до таких хвороб як синдром подразненої товстої кишки та гастроезофапальний рефлюкс Тому дослідники проводять пошук антагоністів мотиліну Одним із таких антагоністів є ОНМ-11526 Він являє собою пептид, одержаний із мотиліну свині, котрий конкурує як із мотиліном так і еритроміцином щодо мотилінового рецептора у ряді видів, включаючи кролів та людей Крім того, даний пептид є антагоністом реакції скорочення гладких м'язів на еритроміцин та мотилін у in vitro моделі для кролів Depoortere, I et al , European Journal of Pharmacology, 286, 241-47, (1995) Хоча дана речовина є сильнодіючою у цій моделі (ІС50 1,0нм), вона є пептидом і тому у такому вигляді має невеликі перспективи як оральний препарат, оскільки піддається дії ферментів травного тракту Zen Itoh, Motilm, xvi (1990) Тому бажано знайти ІНШІ агенти, потенційні антагоністи мотиліну, котрі не є пептидами Сполуки даного винаходу являють собою саме такі агенти Сполуки даного винаходу є непептидільними антагоністами мотиліну, що мають ефективності та активності, порівнянні з відомими пептидільними антагоністами мотиліну Дані сполуки конкурують з мотиліном та еритроміцином щодо мотилінового клітинного рецептора in vitro Крім того, дані сполуки приглушують скорочення гладких м'язів, індуковане мотиліном та еритроміцином, з активністю та ефективністю, котрі можна порівняти з такими для OHM 11526 у in vitro моделі Даний винахід стосується сполук Формули І Ri (СНг)п I Ri являє собою водень, Сі 5 алкіл, заміщений Сі 5 алкіл (де алкільними замісниками є один або більше галогенів), аміно Сі 5 алкіл, Сі 5 алкіламіно Сі 5 алкіл, ді- Сі 5 алкіламіно Сі 5 алкіл, R a RbN-Ci 5 алкіл (де Ra та Rb вибираються незалежно із вод 58563 8 ню та Сі 5 алкілу, або беруться разом з утворенгідрокси, тіол, або аміно, ням морфоліну, піперазину, піперидину, або NА являє собою Сі 5 алкоксикарбоніл, фенілказаміщеного піперидину, де N-замісник являє сорбоніл, або RyRsN-, де R7 вибирається незалежно бою Сі 5 алкіл або феніл Сі 5 алкіл), Сі 5 алкілкаріз водню, Сі 5 алкілу, цикло Сз э алкілу, або R7 бебоніл, Сі 5 алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, Сз э реться разом з Rs з утворенням 5 або 6-членного алкіламшокарбоніл, цикло Сз э алкіламінокарбоніл, гетероциклічного кільця з одним або більшою КІЛЬпіридиніл карбоніл, заміщений п і рид и ніл карбоніл КІСТЮ гетероатомів, котрі вибираються із групи, що (де замісники піридинілу вибираються із групи, що складається з кисню, азоту або сірки та їх Nскладається з одного або більше галогенів та Сі 5 оксидів, Rs вибирається незалежно із водню, Сі 5 алкілу), тюфенкарбоніл, заміщений тюфенкарбоалкілу, цикло Сз э алкілу або береться разом з R7 з ніл (де замісники тюфену вибираються із групи, утворенням 5 або 6-членного гетероциклічного що складається з одного або більше галогенів та кільця з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ гетероатоСі 5 алкілу), феніл, феніл Сі 5 алкіл, феноксикармів, котрі вибираються із групи, що складається з боніл, фенілкарбоніл, дифенілметилкарбоніл, фекисню, азоту, або сірки, та їх N-оксидів, ніламінокарбоніл, фенілтюкарбоніл, феніламшотіR6 являє собою водень, галоген, Сі 5 алкокси, окарбоніл, заміщений феніл, заміщений феніл Сі 5 Сі 5 алкалкіламшо, або ді- Сі 5 алкіламшо, або їх алкіл, заміщений феноксикарбоніл, заміщений фармацевтично прийнятні солі фенілкарбоніл, заміщений феніламінокарбоніл, Сполуки формули І корисні у лікуванні шлунзаміщений дифенілметилкарбоніл, заміщений феково-кишкових розладів, пов'язаних із мотилшовим нілтюкарбоніл, та заміщений феніламшотюкарборецептором Дані сполуки конкурують з еритромініл (де замісники фенілу вибираються із групи, що цином та мотилшом щодо мотилшового рецептоскладається з одного або більше галогенів, Сі 5 ра Крім того, дані сполуки є антагоністами реакції алкілу, тригалометилу, Сі 5 алкокси, аміно, нітрискорочення гладких м'язів на зазначені ліганди лу, нітро, Сі 5 алкіламшо, ді-Сі 5 алкіламшо, якщо є Даний винахід також включає фармацевтичні більше одного замісника, вони можуть братись композиції, що містять одну або більше сполук разом із фенільним кільцем з утворенням злитого формули І, та способи лікування розладів, котрі біциклічного 7-10 членного гетероциклічного кільстосуються шлунково-кишкової системи і пов'язані ця, що має один або два гетероатома, вибрані з з мотилшовим рецептором Такі хвороби включакисню, сірки або азоту, або дані замісники можуть ють синдром подразненої товстої кишки, гастроебратись разом з утворенням злитого біциклічного зофапальний рефлюкс та побічні шлунково7-10 членного ароматичного кільця, кишкові ефекти еритроміцину F 2 являє собою водень, Сі 5 алкіл, Сі 5 алкок? Вирази та терміни, що застосовуються в описі си, феніл, заміщений феніл (де замісники фенілу даного винаходу, є загальновідомими для фахівців вибираються з однієї або більше груп, що складау даній галузі Проте, тим виразам, що можуть ються із галогену та Сі 5 алкілу), феніл Сі 5 алкіл, мати інший сенс, надається окреме визначення заміщений феніл Сі 5 алкіл (де замісники фенілу Під терміном "незалежно" мається на думці, що вибираються з однієї або більше груп, що складаколи є більше одного замісника, то вони можуть ються із галогену, Сі 5 алкілу, Сі 5 алкокси, гало та бути різними Термін "алкіл" стосується алкільних ді- Сі 5 алкіламіно), груп з нерозгалуженими, циклічними та розгалуженими ланцюгами а "алкокси" стосується ОF 3 являє собою водень, Сі 5 алкілкарбоніл, ? алкілу, де алкіл відповідає зазначеному вище Сизаміщений Сі 5 алкілкарбоніл (де алкільні заміснимвол "Рп" стосується фенілу, вираз "злита біцикліки вибираються з одного або більше галогенів), чна ароматична сполука" включає злиті ароматичфенілкарбоніл, та заміщений фенілкарбоніл (де ні кільця, такі як нафтил і подібне Вираз "злитий замісники фенілу вибираються з однієї або більше біциклічний гетероцикл" включає бензодюксоли і груп, що складаються із галогену, Сі 5 алкілу, Сі 5 подібне алкокси, аміно, Сі 5 алкіламшо, та ді- Сі 5 алкіламіно), Оскільки сполуки даного винаходу мають хіраF 4 являє собою водень, Сі 5 алкілкарбоніл, ? льний центр, деякі з них виділяють як енантюмери заміщений Сі 5 алкілкарбоніл (де алкільні замісниУ цих випадках передбачається визначення абсоки вибираються з одного або більше галогенів), лютної стереохімії фенілкарбоніл, та заміщений фенілкарбоніл (де Коли сполуки містять основну складову, із них замісники фенілу вибираються з однієї або більше можуть бути одержані кислі солі приєднання з вигруп, що складаються із галогену, Сі 5 алкілу, Сі 5 користанням хлористоводневої, бромистоводнеалкокси, аміно, Сі 5 алкіламшо, та ді- Сі 5 алкіламівоі, йодистоводневої, перхлоратної, сірчаної, азоно) тної, фосфорної, оцтової, пропюнової, гліколевої, молочної, піровиноградної, щавлевої, малонової, п дорівнює 0-3, бурштинової, малеїнової, фумарової, яблучної, m дорівнює 1-5, винної, лимонної, бензойної, коричної, мигдалевої, (CH2)q-(A)! метансульфонової, р-толуолсульфокислоти, циклогексансульфамшової, саліцілової, 2де q дорівнює 0-2, t дорівнює 0-1, X являє софеноксибензойної, 2-ацетоксибензойноі кислоти бою кисень, СЬІ2, сірку, або NRC, де Rc являє соабо сахарину і такого іншого Такі солі можуть бути бою водень, Сі 5 алкіл, морфолшо Сі 5 алкіл, піпеодержані шляхом реакції вільної основи сполук ридиніл Сі 5 алкіл, N-фенілметилпіперидиніл або формули І з даною кислотою з наступним виділенпіперазиніл Сі 5 алкіл, ням солі за умови, що коли q та t дорівнюють 0, тоді X є Сполуки даного винаходу можуть бути одерx 58563 жані за наступними схемами, де деякі схеми дають кілька варіантів даного винаходу У цих випадках вибір тієї чи іншої схеми зумовлюється можливостями фахівців у даній галузі Синтез сполук даного винаходу зображений на Схемі 1 По суті, на цій схемі дві половинки даної молекули збирають і потім сполучають Для однієї половинки вихідним матеріалом, 1а, є З-етокси-2циклогексен-1-он 1а обробляють реактивом Гріньяра, 1Ь, таким як 4-фторобензил магній бромід, 10 при кімнатній температурі в інертній атмосфері з використанням ефіру як розчинника, і в результаті одержують а,р-ненасичену кетонну похідну 1с Обробка 1с таким відновлюючим агентом як LAH (L1AIH4) при 0°С - кімнатній температурі протягом 16 годин дає спирт, 1d Даний спирт обробляють сильною основою Схема 1 Scheme 1 такою як NaH та трихлороацетонітрил, у температурному інтервалі від 0°С до кімнатної температури протягом 16 годин з одержанням аміду 1е Даний шестичленний кільцевий амід обробляють послідовно озоном при -78°С, диметилсульфідом та каталітичною КІЛЬКІСТЮ такої кислоти як толуолсульфокислота Після завершення додавання реактивів дану суміш підігрівають до кімнатної темпе 12 11 58563 ратури протягом 24 - 26 годин з одержанням п'ятитодів, відомих фахівцям у даній галузі Кожна із членного кільцевого альдегіду 1f у вигляді рацемізазначених трьох сполук може піддаватись подачної суміші льшій обробці для одержання інших сполук даного винаходу зі збереженням їх енантюмерної чистоДля складання другої половинки ароматичний ти спирт 1д, такий як 3-пдроксианілін, обробляють м'якою основою, такою як К2СО3, у прийнятному Дана схема може бути застосована для одеррозчиннику, такому як ЕЮН, при 60°С протягом 4 жання інших сполук даного винаходу Наприклад, 6 годин Потім дану суміш обробляють галоїдною для одержання сполук, де X являє собою сірку, похідною 1 п, такою як 3-хлоропропілморфолш, при реагент 1п просто замінюють ароматичним тіолом, кімнатній температурі з одержанням аміну 1і Датаким як 3-амінотюфенол, і реалізують наступні ний амін обробляють альдегідом 1f та NaCNBbb у стадії даної схеми МеОН при кімнатній температурі протягом ЗО хвиДля одержання інших заміщень при R3 або R4 лин з одержанням сполуки даного винаходу, 1j, у можуть бути використані деякі продукти схеми 1 вигляді рацемічної суміші Наприклад, для одержання сполуки, де R3 являє собою водень і Р4СНзС(О)-, шестичленний кільцеЯкщо потрібні чисті енантюмери, їх можна вий проміжний продукт 1е піддають обробці з обеодержати на будь-якій з трьох стадій синтезу рненим холодильником у ЕЮН такою основою як Спирт 1d, альдегід 1f та продукт 1j можна виділити гідроксид барію з одержанням вільного аміну 2а методом високоефективної рідинної хроматографії з використанням хіральних колонок або інших меСхема 2 Scheme 2 1е 2Ь Потім даний амін обробляють таким ангідридом карбонової кислоти як трифтороцтовий ангідрид з утворенням 2Ь 3 використанням стадій схе ми 1, що залишились, даний проміжний продукт перетворюють у потрібну сполуку Схема З 13 14 58563 Scheme 3 зь Зс Продукта схеми І можуть бути використані для одержання інших сполук даного винаходу Наприклад, для одержання сполук типу За сполуку 1і обробляють феніл-ізоціанатом при кімнатній температурі протягом 24 годин Для одержання сполук типу ЗЬ 1і можна обробити ізотіоціанатами, такими як фенілізотюціанат, при кімнатній температурі Як було розглянуто вище, якщо є потреба у чистих енантюмерах, їх можна одержати хроматографією реагенту 11 або даних продуктів Проміжний продукт схеми 1 використовується також у ІНШІЙ схемі (Схема 4) Обробка альдегіду, 1f, похідною нітроаніліну 4а та NaCNBbb при кімнатній температурі призводить до утворення спо лученого проміжного продукту 4Ь Даний проміжний продукт може бути підданий ацилюванню бензоілхлоридом та такою м'якою основою як триетиламш з утворенням N-ацил проміжного продукту 4с 4с може бути оброблений таким відновлюючим агентом як Pd/C з одержанням анілінової сполуки 4d Остання може бути сполучена з галогеновою похідною 4е, такою як 3хлоропропілпіперидин, з використанням DBU та спиртового розчинника за умови використання оберненого холодильника протягом 4 годин з одержанням суміші моно- та діамшових продуктів Схема 4 15 58563 16 Scheme 4 Для одержання сполук даного винаходу, де п дорівнює 1-3, продукти схеми І використовуються у схемі 5 Проміжний продукт 1f обробляють 3-(тпдроксифеніл)протламіном, ароматичною аміноспиртовою похідною 5а, і NaCNBbb при кімнатній температурі протягом 16 годин з одержанням аміну 5Ь Обробка 5Ь тюціанатною похідною 5с та м'якою основою при кімнатній температурі дає заміщений тюамід 5d Ця сполука може бути оброблена галоїдним реагентом, 5с, і такою основою як DBU у спиртовому розчиннику з застосуванням оберненого холодильника, що призводить до утворення О-заміщеної сполуки даного винаходу Схема 5 17 58563 18 Scheme 5 CljC Сполуки даного винаходу випробувались на їх здатність конкурувати з міченим радіоактивним ізотопом мотиліном (свині) ЩОДО МОТИЛІНОВИХ рецепторів, розміщених на ободовій кишці кролів зрілого віку Ободова кишка ново-зеландських кролів зрілого віку була вилучена, відокремлена від слизової та серозної оболонок і посічена на невеликі частини М'язова тканина була гомогенізована у 10 об'ємах буфера (50мм Тріс-СІ (Tns-CI), 10мм МдСЬ, 0,1мг/мл бактрацину та 0,25мм Пефлаблоку (Peflabloc), pH 7,5) у Політроні (Polytron) (29000 обертів/хвилину, 4 х 15 с) Даний гомогенат був підданий центрифугуванню при ЮООхд протягом 15 хвилин, і надосадова рідина була вилучена Перед суспендуванням у гомогенізуючому буфері осад після центрифугування промивали два рази Потім даний неочищений гомогенат пропускали спочатку через голку розміром 19 і потім через голку розміром 23 для додаткового суспендування матеріалу і зберігали при -80°С У загальному об'ємі 0,50мл проба на зв'язування містить наступні компоненти, що додаються послідовно, буфер (50мм Тріс-СІ (Tns-CI), 10мм МдСІ2,1мм ЕДТА, 15мг/мл бичачого сироваткового альбуміну, 5 мкг/мл лейпептину, апротиншута пепстатину, і 0,1 мг/мл бактрацину), І 12 мотилін (Амершам (Amersham), приблизно 50000 - 70000 імпульсів на хвилину, 25 - 40пМ), випробуєму сполуку (первинна концентрація складала 2мМ/100% ДМСО, котру доводили водою до кінцевої концентрації ЮмкМ) та мембранний білок (100 - ЗООмкг) Через ЗО хвилин, при 30°С, даний матеріал охолоджували на льоду та піддавали центрифугуванню при 13000 хд протягом 1 хвилини Осад після центрифугування промивали 1мл 0,9% сольового розчину та центрифугували при 13000 хд протягом 15 с Даний осад знов промивали холодним сольовим розчином, і надосадову рідину вилучали За допомогою гамма-лічильника визначали відсоток незв'язаного мотиліну і таким чином відсоток інгібування тестуємої сполуки Для деяких сполук у стандартний спосіб визначали величини ICso 20 58563 19 Таблиця А RWJ/Спол. R. n R, 8 9 69 50 51 52 53 54 55 70 56 71 фенілШ-С(О) феншКН~С(О) Н (CH^NEt, (CH^NEtj (CH^NEt, (СН^КЕЦ (CH^NE^ (CH2)2NEt2 (CH^NEt, H (CH2)3NEt2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3-0(СН3)2морфолін-1-Іл 3-0(СН,)3морфолін-1 -іл 4-OH " 3-ОН 3-O(CH2)2NEt2 3-О(СН^2птериднн-1 -Іл 3-О(СН2)2морфолін-1 ~іл 3-О(СН2)зпт^идин-1 -і л 3-О(СН2)2піролідин-1 -іл 2-О(СН2)зМорфолін-1 ~іл 4-S(CH 2 ) 2 NMc 3 4-O(CH 2 ) 2 NMc 2 ІС 5в /% Інгібування н н н н н н н н н н н н 20 нМ** >300 нМ*** П%@10мкМ 81%@1ОмкМ 0,6% @ 10 мкМ 0,6 0,3 0,9 0,9 80% @10мкМ 1,5 85% ф) 10 мкМ 21 58 57 72 73 74 75 76 77 C O JO 78 10 6 46 79 22 80 81 82 83 84 85 86 40 87 88 89 90 91 92 32 59 60 7 93 94 41 95 34 96 97 98 99 100 19 61 101 102 103 H (CH2)3морфолін-і-іл (CH2)2NEt2 (CH2)2NEt2 (CH^NEt, H (СЩ)2ШІ2 І-бензилпІперидин-4-іл H 22 58563 0 1 4-S(CH2)JNEt1 Н 3-0(СН2)2морфолш-І -іл Н 0 0 0 0 2 1 2-0(€Н2)2морфолш-І-ш 2-ОН 4-ОН 3-NHa 4-ОН S-OCCHJjNEtj 0 0 фенілС(О) 0 0 Н феиІяС(О) 0 фенілС(О) 0 фенілШ-С(О) 0 4-Р-фешя~С(О) 0 Н 2 фенІлС(О) 0 фензлС(О) 1 4-СН3О-фешяС(О) 0 (СН^-морфо дія-1 -і л 2 0 фенілС(О) Н 0 Н 0 бензил 1 4-СН3О-феніяШ-С(О) 0 4-СН3О-фенілС(О) 0 фешлС(О) і 1,8 0,7 Н Н Н Н Н H 0,9 84%^ 5) 10 мкМ 81% (іІ 10 мкМ @ 10 мкМ S 10 мкМ 0,8 4 1 8 4 % І % d 3-S(CH2)2NEi2 H S 10 мкМ З-СХСНз^морфолін-і-ш Н 1,03 3-0(СН2)2морфолін-І-їл Н 0,3 3-О(СН2)2морфолш-1-іл Н g 10 мкМ 3-OCH2CO2Et H @ 10 мкМ й 10 мкМ > 3-S(CH2)2NEt, H 3-5(СНг)2морфолІн~ 1 -іл Н Щ ЮмкМ 3-8{СН2)2Морфолін-1-ш Н а} 10 мкМ 3-О(СН2)зМорфолін-1~ш Н § 10 мкМ 3-3(СН2)2морфояін-1-іл Н @ 10 мкМ @ 10 мкМ 3-O(CHt)2NEt, H 59% Сс 10 мкМ ^ 3-8(СН2)^іорфоліи-1-іл Н 9%( § 2,0 мкМ 3-О-С(0)фєнш Н 49% ( 2,0 мкМ @ 4-S(CH2)2N(CH,)2 H 3-О(СН2)2морфолік-І-іл 4-OCHj 27% $ Ь ЮмкМ 3-ОН 4-ОСНз 32% @ 10 мкМ 3-О(СН2)2морфолін-1~їл Н 94% < ЮмкМ < | 3-0(СН2)2морфолін-1-іл Н 26% (йі 5,0 мкМ 3-О(СНг)зМорфолін-1--іл Н 65% ^р 0,5 мкМ і-бензші-піпервдин-4- Н 77% @ 10 мкМ аміно (CH^NEtj 3-0(СН2)2морфолін-1-іл Н 2 95% СІ ЮмкМ | фенілС(О) 1 3-О(СН2)2морфолін-І-ш Н 70% • 10 мкМ @ : нМ 4-Р-феніл-С(О) 0 3-0(СН2)2морфолін-1-ш Н 52 с 4-СН3О-фешя-С(О) 0 З-О^Нз^морфолін-і-Іл Н ЮнМ феншМН-С(О) 0 Ф5нМ 3-0(СН^морфолїн-і-іл Н бензил 0 3-0(СН3)2морфолш-1-ш 4-ОСН-, @ 10 мкМ Н 0 З-СКСН^морфолін-і-іл 4-ОСН3 @10мкМ фенілС(О) 0 3-0(СН2)2морфолш-1-іл 4-ОСНз @ 10 шЫ М0 0Л н л 2 3-О-С(О)феніл 4-ОСН3 22%@2,0мкМ (СН 2 )з- РФ ' '1-' феніяС(О) 2 3-О(СН2)2морфолін-і-іл Н 82% @10мкМ 4-(СН3)2К-фенілС{0) 2 З-ОЇСБ^морфолін-і-іл Н 62% @1,0мкМ 3,4-дихлолрофенілС(О) 0 З-СХСН^морфолін-і-іл Н 260 нМ 4-Р-фенілС(О) 0 3-(СН2^морфолін-1~Ід Н 17% @1,0 мкМ 3,5-ді-СР3-фенілС(О) 0 3-О(СН2)2морфолін-1-іл Н йі.ОмкМ 28% С 2,3,4,5,6-пентафторо- 0 З-ОССН^зМорфолін-і-іл Н 1000 нМ фенілС(О) феніл-ШС(О) 0 3 -(СН^морфолш- І-іл Н 59% @1,0мкМ 4-Вг-фенілС(О) 0 3-О(СН2)2м0рфолш~І-ш Н 64% @0У05 мкМ 3-Вг-фенілС(О) 0 З-ОССН^морфолін-ї-Іл Н 54% @0,ї мкМ 4-С1-фенілС(О) 0 З-ОССН^морфолім-і-іл Н 61% @0,І мкМ 3-СРгфенілС{0) 0 3-О(СНЛморфолін-1-іл Н 52% (а)0 І uvM 6 1 3 7 % 5 1 ( % % СВДО) ( І 9 8 % < 8 3 % (І 7 9 8 % d % ! 8 1 1 0 % , 0 0 % 6 2 % 4 8 % 7 4 % І . 23 104 105 106 62 1407 108 11 109 ПО ш 6 3 12 1 3 8 13 1 14 1 15 1 16 1 17 1 18 1 19 1 4-СТ3-феюлС(О) 4-І-фенілС(0) 3,5-ді-Р2-фенілС(О) 3,4-ді-Р2-фенілС{0) 4-(феніл)фенілС(0) тіофен-2-іл-С(О) фенілНН-CCS) 4-]*С-фенілС(0) 4-і-бутил-фенілС(0) тридин-4-ш-С(О) З-Р-фешл-ШС(О) З-Вг-феніл^НС(О) 4-Вг-феніл-ШС(О) 3-Вг~фєніл-ШС(О) 3,4-діР-феніл~С(О) 2~Вг-тіофен-1-іл-С(О)4-НОгфенілС(О) ді-феніл-СН-С(О) феніл-ОС(О) циклогексил-ШСЮ) 58563 0 3-0(СН2)2морфолш~Ыл Н 0 3-0(СНг)эморфолш-Ыл Н 3-О(СНг)2морфолін-1-іл Н 0 З-С^СН^морфолін-і-іл Н 0 0 3-О(СН2)2Морфолш-І-ш Н ^ ш Н 0 іл Н 0 3~О(СН2)2морфолін-1-іл Н 0 0 З-О^Н^морфолін-і-ш H З-О^Н^морфолш-і-іл Н 0 0 3-О(СНг)2МОрф0ЛШ-1-Ш H 3-0(СН2)2морфолін-1-іл Н 0 3-О(СН,)гморфоліи~1-іл 6-С1 0 3-О(СН2)2морфолін-1-іл 6-С1 0 3-0(СН2)2морфолін-І~ш 6-С1 0 3-0(СН2)гморфолін-1-іл Н 0 0 3-0(СНі)2морфолін-Ьш Н 0 3-О(СН2)2Морфолін-1-іл Н 0 З-СХСН^морфолін-і-іл Н 0 З-О^Н^морфолін-І-іл Н 24 29%@0,1MKM 59% @0,l MKM 78%@0,1MKM 50 HM 58%@1,0MKM 84%@1(0MKM 45%@0,1MKM 98 HM 19%@1,0MKM 5ї%@ї,0мкМ 37 HM 51%@1,0MKM 59%@110MKM 59%@1,0MKM 52% @100 MKM 65%@І,0МКМ 69%@0,1MKM 42%@1,0MKM 51%@1,0MKM 56%@Ї,ОМКМ Таблиця В ІС50/%Інгібування Спол. 120 121 65 66 122 123 124 125 126 67 127 128 68 329 130 4-Р-феніл-Ш~С(О) 0 4-Р-феніл-С(О) 0 4-Р-феніл-С(О) 0 феніл-С(О) 0 І,3-бетодтксол-5-ш-(3(О)0 феніл-Ш-С(О) 0 нафгал-1-іл-С(О) 0 4-Р-фєніл-С(0) 0 З-Р-феніл-С(О) 0 феніл-КН-С(О) 0 феніл-НН-С(О) 0 4-Р-феніл-С(О) 0 феніл-ИНС(О) 0 4-Вг-феніл-С(О) 0 М-ді-Р-феніл-ССО) 3~С1-бензнл 3~С1~бензил 4-МеО-бензял 4-МеО-бензил бензил (СН3)2СНбензил 4-F-6eH3iui 4-¥-6екшп 4-Р-бензнл феніл феніл 3-С1-бензил 3-С1-бензил 0 3-СІ-бензил 10 нМ ЗОнМ 56 нМ 56 нМ 77%@ї,0мкМ 51% @ 1,0 мкМ 40%@0,1мкМ 43%@0 ? 04мкМ 44% @ 0s04 мкМ 34% @ 0325 мкМ 33%@0,1мкМ 43% @ ОД мкМ 70%@0,1мкМ ?0%@0Д мкМ 78%@0,1мкМ 25 58563 26 Таблиця С Сіюл. R, 131 132 і5 І 33 134 135 Н феніл-ССО) феніл-Ш-С(О) 4-Р-фєніл-С(О) феніл-Ш-С(О) (CH^NE^ R, бензил бензия бензил бензил бензил (СН3)СН CF3C(O) СВДО) СВДО) СВДО) CF3C(O) СС13С(О) 3-ОССН^морфолін-1 -іл 25%@10мкМ 3-О(СН2)гморфолін-1-іл 0,73 нМ 3-О
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCyclopentene derivatives useful as antagonists of motilin receptor
Назва патенту російськоюПроизводные циклопентена, пригодные в качестве антагонистов мотилинового рецептора
МПК / Мітки
МПК: C07D 295/13, A61K 31/4409, C07D 317/68, C07C 233/41, C07D 295/22, C07D 213/81, A61K 31/4468, A61K 31/5377, A61K 31/445, C07D 333/38, C07C 233/78, A61K 31/216, C07C 323/42, C07D 211/26, C07D 295/08, A61K 31/40, A61P 1/12, A61P 1/06, A61K 31/167, A61P 43/00, C07D 211/58, A61P 1/00, A61K 31/16, C07D 295/24, A61K 31/5375, C07D 295/092, C07C 323/36
Мітки: основі, лікування, спосіб, композиція, похідні, фармацевтична, циклопентену
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/25-58563-pokhidni-ciklopentenu-farmacevtichna-kompoziciya-na-kh-osnovi-ta-sposib-likuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні циклопентену, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування</a>
Попередній патент: Спосіб одержання органоспецифічного препарату
Наступний патент: Літальний апарат
Випадковий патент: Спосіб профілактики важких форм прееклампсії вагітних