Спосіб одержання інгібіторів віл-протеази

1. Спосіб одержання бісфуранового спирту Формули 0 O O N N 3 H3 C 97241 H3 C CH3 CH3 M(hfc)3 (-) = O M H3C O температурі від приблизно 0 °С до приблизно 100 °С. 5. Спосіб за п. 1, у якому хіральний ліганд являє собою CH3 CH3 CF2CF2CF3 M(hfc)3 (+) = O 4 M O O CF3 CF2 CF2 O 3 3 N N Ph Ph H3 C H3 C CH3 CH3 M(tfc)3 (-) = O CH3 CF3 3 O O Ph N N Ph , Ph O O N O O NN N N N Ph , (S) (R) M 3 Ph H3C CF3CF2CF2 O M O O Ph O NN Ph CH3 N(S) N (S) CH3 N O або O Ph ,N Ph N (S) Ph , Ph (S) у якому Ph являє собою феніл. 6. Спосіб за п. 1, у якому каталізатор включає Sc. 7. Спосіб за п. 1, у якому каталізатор включає Yb. (CH3)3C 3 , де М являє собою Yb, Pr, Сu, Еu або Sc. 4. Спосіб за п. 1, у якому реакцію виконують при Дана заявка заявляє пріоритет до Попередньої Заявки на Патент Сполучених Штатів № 60/787,126 від 29 березня 2006 року. Даний винахід в основному відноситься до одержання противірусних сполук із властивостями проти ВІЛ протеази. Винахід відноситься до способів одержання ефірів карбаматсульфонамідамінофосфорної кислоти та їх інтермедіатів. Винахід також відноситься до нових інтермедіатів, отриманих за даними способами. Ефіри карбаматсульфонамідамінофосфорної кислоти, отримані представленими способами, є інгібіторами ВІЛпротеази, які можуть використовуватися для лікування синдрому набутого імунодефіциту людини (СНІД). СНІД є величезною проблемою суспільного здоров'я в усьому світі. Хоча ліки, спрямовані на віруси ВІЛ широко використовуються та вже показали свою ефективність, їхнє застосування обмежується токсичністю та появою стійких штамів. Способи аналізу, здатні визначати наявність, відсутність або кількості ВІЛ вірусів використовуються на практиці як для пошуку інгібіторів, так і для діагностики наявності ВІЛ. Традиційний спосіб для одержання інгібітору ВІЛ протеази (ІП) загальної Формули І N (S) O N або O N O N N Ph , Ph (R) O N O N H3C M(fod)3 = N Ph , (S) O O , O H3C O N (S) O O CF3 M(tfc)3 (+) = M N N є довгим з низьким виходом близько 1% та змінною відтворюваністю, що вимагає численних стадій хроматографічного очищення, та використовує небажані реагенти, такі як озон, ціаноборгідрид натрію та гідрид трибутилолова. Сполуки формули І є інгібіторами ВІЛ протеази, що було показано та заявлене в WO2003/090690. Способи одержання бісфуранових спиртів, як інтермедіатів, використовуваних при синтезі сполук формули І, були описані Pezechk (Pezechk, М. Et.al., Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3715) та Ghosh (Ghosh, A.K. et. al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2506; Ghosh, A.K. et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3278; Ghosh, A.K. et. al, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505). На схемі 1 показаний синтез бісфуранових спиртів за Ghosh, A.K. et. al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505. 5 97241 6 Традиційний спосіб включає багато стадій та використовує токсичні реагенти. За одним із цих способів (Ghosh, A.K. et. al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505) розділення рацемічної суміші досягалося обробкою іммобілізованим ферментом з наступним хроматографічним розділенням. Реактивні карбонатні ефіри були отримані з бісфуранового спирту (І) та дипіридилкарбонату (Ghosh, A.K. et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3278) та п-нітрофенолхлорформіату (X. Chen et.al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 2847). Ці реагенти вводилися в реакцію з відповідними нуклеофілами, але не завжди проявляли достатню реактивність та ефективність. Існують способи для одержання хіральних галоспиртів з N-захищених амінокислот (Albeck, A. et al., Tetrahedron, 1994, 50, 6333). Способи перетворення таких хлорвмісних спиртів у карбаматні похідні сульфонаміду відомі (Malik, A. et al., WO 01/46120А1). Подібним чином, галогідрини також можуть бути перетворені в епоксиди та потім у карбаматні похідні сульфонаміду (WO 03/090690). Одержання карбаматних похідних амінофосфорних кислот та їхнє наступне перетворення в моно- та діефіри фосфорних кислот було описано в Yamauchi, К. et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 1 158; Yamauchi, К. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1986, 765. Діефіри аміноетилфосфорної кислоти можуть бути отримані способом, що включає ацилювання амінофосфорної кислоти ацилгалідом або бензилхлорформіатом (CBZC1), що забезпечує одержання сполук Формули VII. Сполуки Формули VII можуть бути активовані та сконденсовані з фенолом, утворюючи сполуки Формули VIII. Сполуки Формули VIII можуть бути активовані та сконденсовані із іншим спиртом або фенолом, утворюючи сполуки Формули IX. Сполука Формули IX може бути деацильована, утворюючи амінофосфонат Формули X 7 Сполука Формули X може бути виділена у вигляді солі органічної або неорганічної кислоти. Спосіб Ghosh для бісфуранових спиртів (Ghosh, А. К. et al, J. Org. Chem., 1995, 36, 505) потребує використання гідриду трибутилолова та озону. Сполука Формули І у вигляді вільної основи є некристалічною та гігроскопічною з обмеженою стабільністю в протонних розчинниках. Таким чином, існує потреба в розробці синтезу більш стабільних форм ІП Формули І. Такожіснує потреба в розробці більш ефективних способів синтезу ІП Формули І. Даний винахід пропонує вдосконалені способи одержання похідних бісфуранових спиртів, похідних амінофосфонатів та спосіб одержання діефірів карбаматсульфонамідаміноетилдіетилфосфорної кислоти, застосовних для лікування синдрому набутого імунодефіциту людини (СНІД). В одному з варіантів здійснення винахід пропонує спосіб одержання бісфуранового спирту Формули 0: що включає в себе реакцію між 2,3дигідрофураном та гліколевим альдегідом або димером гліколевого альдегіду в присутності лантаноїду або перехідного металу як каталізатору з утворенням бісфуранового спирту Формули 0. Якщо не зазначено зворотного, наступні терміни та фрази, використовувані в даному документі, мають на увазі наступні значення: Коли використовуються торговельні назви, заявники мають намір незалежно включати продукт торговельної марки та активні фармацевтичні інгредієнти продукту торговельної марки. «Захисна група» позначає фрагмент сполуки, який маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічний захисні групи та стратегії захисту/зняття захисту добре відомі фахівцям. Див. наприклад Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Захисні групи часто використовуються для маскування реактивності певних функціональних груп з метою сприяння ефективності цільової хімічної реакції, наприклад, створення та розрив хімічних зв'язків у регулярному та запланованому порядку. Захист функціональних груп у сполуці крім реактивності захищеної функціональної групи, змінює інші фізичні властивості, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та інші властивості, які можуть бути виміряні звичайними аналітичними способами. Хімічно захищені інтермедіати можуть 97241 8 у свою чергу бути біологічно активними або неактивними. Термін «хіральний» відноситься до молекул, які мають властивість несумісності зі своїм дзеркальним зображенням, у той час як «ахіральний» відноситься до молекул, які накладаються на своє дзеркальне відображення. Термін «стереоізомери» відноситься до сполук, які мають однакову хімічну будову, але відрізняються розташуванням атомів або груп у просторі. «Діастереомер» відноситься до стереоізомеру із двома або більше центрами хіральності, та молекули яких не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, такі як температура плавлення, температура кипіння, спектральні властивості та реактивність. Суміші діастереомерів можуть бути розділені аналітичними способами високого розділення, такими як електрофорез та хроматографія. Термін «енантіомери» відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які несумісні із дзеркальними відображеннями один одного. «Лантаноїди» відноситься до наступних елементів та їхніх іонів: La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu. «Перехідні метали» відноситься до наступних елементів та їхніх іонів: Sc, Ті, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, RTi, Pd, Ag, Cd, Hf, Та, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg. Ліганди, що входять у металевий каталізатор, можуть бути хіральними, ахіральними або рацемічними. Схеми та Приклади Загальні аспекти цих модельних способів описані нижче та у Прикладах. Кожний із продуктів наступних способів необов'язково відокремлюється, виділяється, та/або очищається перед його використанням у наступних процедурах. Реакції окислювання та відновлення, як правило, проводяться при температурах, близьких до кімнатної (близько 20С), хоча при відновленні металевими гідридами температуру часто знижують до 0C - -100С, розчинники, як правило, є апротонними для відновлення, але можуть бути або протонними, або апротонними для окислювання. Час реакції підбирають для досягнення бажаної конверсії. Реакції конденсації, як правило, проводять при температурах, близьких до кімнатної, хоча нерівноважні, кінетично контрольовані конденсації часто також проводять при знижених температурах (від 0C до -100С). Розчинник може бути або протонним (звичайно для рівноважних реакцій), або апротонний (звичайно для кінетично контрольованих реакцій). Стандартні синтетичні процедури, такі як азеотропний відгін побічних продуктів реакції та використання безводних умов реакції (наприклад, середовище інертного газу), є звичайними в даній області та будуть застосовуватися, коли це можливо. Терміни «оброблений», «яким обробляють», «обробка» та подібні при використанні у зв'язку з 9 хімічною синтетичною операцією означають контакт, змішування, реагування, дозвіл реагувати, приведення в контакт та інші терміни, звичайні в цій області для позначення того, що один або більше одного хімічних компонентів оброблені таким чином, щоб перетворити його (їх) в один або більше одного інших хімічних компонентів. Це означає, що «обробка сполуки один сполукою два» є синонімом виразу «дозволення сполуки один реагувати із сполукою два», «контактування сполуки один із сполукою два», «реагування сполуки один із сполукою два» та інші вирази, коректно вживаним в області органічного синтезу для позначення того, що сполука один була «оброблена», «прореагувала», «залишена реагувати» тощо із сполукою два. Наприклад, обробка позначає коректний та розумний спосіб, при якому органічним хімічним реагентам дозволяється реагувати. Якщо не зазначено іншого, маються на увазі нормальні концентрації (від 0,01 M до 10 М, звичайно від 0,1 M до 1 М), температури (від -100С до 250С, звичайно від 78С до 150С, найбільш звичайно від -78C до 100С, ще більш звичайно від 0C до 100С), реакційні посудини (звичайно скляні, пластикові або металеві), розчинники, тиск, середовища (звичайно повітря для реакцій, не чутливих до кисню та води, або азот або аргон для реакцій, чутливих до кисню або води) тощо. При виборі умов та апаратури для даного процесу використовуються знання про подібні реакції, відомі в області органічного синтезу. Зокрема, людина, що має звичайні навички органічного синтезу, підбере умови та апаратури для ймовірного успішного виконання хімічних реакцій, ґрунтуючись на знаннях у цій області. У кожній модельній схемі може бути доцільним відділення продуктів реакції одного від іншого та/або від вихідних матеріалів. Цільовий продукт на кожній стадії або серії стадій виділяють та/або очищають (надалі виділяють) до бажаного ступеня гомогенності способами, відомими в даній області. Звичайно таке виділення включає багатоступінчасту екстракцію, кристалізацію з розчиннику або суміші розчинників, перегонку, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може використовувати будь-який набір способів, що включають, наприклад, хроматографію на нормальній або зверненій фазі, гель-фільтрацію, іонообмінну хроматографію, високо, середньо та низько ефективні рідинні хроматографічні способи та апаратури, аналітичну з невеликими завантаженнями, протиструминну хроматографію псевдорухомого шару та препаративну товсто та тонкошарову, а також способи тонкошарової та флеш-хроматографії при невеликих завантаженнях. Інший клас способів розділення включає обробку суміші реагентом, що селективно зв'язується із цільовим продуктом або іншим способом робить його виділюваним, але не зв'язується з вихідними матеріалами, побічними продуктами реакції тощо. Такі реагенти включають адсорбенти або абсорбенти, такі як активоване вугілля, молекулярні сита, іонообмінні смоли і так далі. Як альтернатива, реагент може бути кислотою у випадку основних матеріалів, основою у випадку кислих матеріалів, зв'язуючим реагентом, таким як анти 97241 10 тіла, зв'язуючими білками, селективним хелатором, таким як краун-ефіри, рідинно-рідинні іонекстрагуючі реагенти і так далі. Окремий стереоізомер, наприклад, енантіомер, практично вільний від свого стереоізомера, може бути отриманий шляхом розщеплення рацемічної суміші з використанням такого способу, як утворення діастереомерів при дії оптично активних реагентів, що розщеплюють (Stereochemistry of Carbon Compounds. (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Рацемічні суміші хіральних сполук даного винаходу можуть бути розділені та виділені будь-яким підходящим способом, включаючи: (1) утворення іонних діастереомерних солей з хіральними сполуками та розділення дробовою кристалізацією або іншими способами, (2) утворення діастереомерних сполук із хіральними модифікуючими реагентами, розділення діастереомерів та перетворення похідних у чисті стереоізомери та (3) пряме розділення досить чистих або збагачених стереоізомерів у хіральних умовах. Приклади здійснення винаходу В одному варіанті здійснення, винахід пропонує сполуку Формули С и її фармацевтично прийнятні солі: В іншому варіанті здійснення, винахід пропонує спосіб одержання сполуки Формули М, що включає в себе а) обробку сполуки Формули E таким аміном, як 1 аміно-2-метилпропан з утворенням сполуки Формули F б) обробку сполуки Формули F сполукою Формули G 11 97241 12 з утворенням сполуки Формули C в) обробку сполуки Формули C відновлюючим агентом з утворенням сполуки Формули M Типовий відновлюючий агент, що може бути використаний для перетворення нітрильної групи в карбальдегідну групу може бути знайдений в Larock, Richard, С. "Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999 John Wiley and Sons publisher, pages 1271-1272. В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуки Формули М: В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб одержання сполуки Формули М: що включає в себе обробку сполуки Формули C відновлюючим реагентом з утворенням сполуки Формули M 13 97241 14 прийнятні солі В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб одержання сполуки Формули М, де відновлюючим реагентом служить діізобутилалюмінійгідрид. В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб одержання сполуки Формули 0, що включає в себе обробку бісфуранового спирту Формули 0 дисукцинімідилкарбонатом з утворенням сполуки Формули L1 В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, що має Формулу А, та її фармацевтично прийнятні солі В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб одержання сполуки Формули 0, що включає в себе обробку бісфуранового спирту Формули 0 біс(п-нітрофеніл)карбонатом або пнітрофенолхлорформіатом з утворенням сполуки Формули L2 В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб одержання сполуки Формули 0, що включає в себе обробку бісфуранового спирту Формули 0 дипіридилкарбонатом з утворенням сполуки Формули L3 В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуку, що має Формулу N, та її фармацевтично В іншому варіанті здійснення винахід пропонує спосіб одержання ефірів карбаматсульфонамідамінофосфорної кислоти, що включає в себе: а) додавання дигідрофурану до димеру гліколевого альдегіду в присутності Yb, Pr, Cu, Eu або Sc як каталізатору з утворенням бісфуранового спирту Формули 0 б) обробку продукту стадії (а) дисукцинімідилкарбонатом, біс(п-нітро)фенілкарботатом, пнітрофенолхлорформіатом або дипіридилкарбонатом з утворенням сполуки Формули L1, Формули L2, Формули L2 або Формули L3 Формули L відповідно, 15 97241 16 в) обробку сполуки Формули E аміном г) обробку сполуки Формули F сполукою Формули G з утворенням сполуки Формули F з утворенням сполуки Формули C д) обробку сполуки Формули C відновлюючим реагентом з утворенням сполуки Формули M е) зняття захисної групи в сполуці Формули M трифтороцтовою кислотою, соляною кислотою, толуолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, бромоводневою кислотою або іншими підходящи ми кислотами, як перераховано в Protective Groups in Organic Chemistry. Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, з утворенням сполуки Формули N 17 97241 18 ж) обробку сполуки Формули N сполукою Формули L, L2 або L3 з утворенням сполуки Формули А з) обробку сполуки Формули А сполукою Формули J з утворенням сполуки Формули І і) обробку сполуки Формули І адипіновою кислотою з утворенням солі Формули IV В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сіль, що має Формулу IV: Сіль Формули IV була отримана та має температуру плавлення 118°C-121°С. Вільна основа солі Формули IV є інгібітором ВІЛ протеази, як було зроблено та заявлене в WO2003/090690, що включений у документ як посилання. Сіль Формули IV також є інгібітором ВІЛ протеази, придатним для лікування ВІЛ інфікованих пацієнтів. 19 97241 20 Таблиця 1 Хіральні каталізатори при утворенні бісфуранового спирту Номер запису 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Умови 50°С, 5 год. 50°С, 5 год. 50°С, 5 год. к.т., 20 год. 50°С, 5 год. 50°С, 5 год. 50°С, 2,5 год. 30°С, 12 год. 50°С, 5 год. к.т., 5 год. 50°С, 5 год. к.т., 5 год. 50°С, 5 год. к.т., 20 год. Каталізатор Розчинник Перетворення (%) ГХ аналіз [(-)-1 до (+)-1] Yb(hfc)3(+) Дигідрофуран 100 49 до 51 Yb (hfc)3(-) Дигідрофуран 100 50 до 50 Eu (hfc)3 (+) Дигідрофуран 100 48 до 52 Yb(fod)3, S-бінафтол метил-трет-бутиловий ефір 100 50 до 50 Yb(tfc)3,(+) Дигідрофуран 100 52 до 48 Pt(tfc)3,(+) Дигідрофуран 100 56 до 44 Yb[(R)-()-BNP]3 Дигідрофуран 100 60:60 Yb[(R)-(-)-BNP]3 Дигідрофуран 100 59:41 Yb[(R)-(-)-BNP]3 Дигідрофуран 100 65:35 Cu[Pybox] Дигідрофуран Полімеризується DNA Cu[Pybox] Дигідрофуран Полімеризується DNA Cu[Pybox] Дихлорметан