Піридилоксиіндоли – інгібітори vegf-r2 та їх застосування для лікування захворювання

Реферат: В заявці описані нові органічні сполуки формули (ІІІ) UA 107451 C2 (12) UA 107451 C2 R9 R8 N R7 O N Ar2 N R1 N X R5 R3 (IІІ) та їх застосування для лікування організму тварини або людини, фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули ІІІ, та застосування сполуки формули ІІІ для приготування фармацевтичних композицій, призначених для застосування при лікуванні залежних від протеїнкінази захворювань, переважно проліферативних захворювань, такому як лікування пухлинних захворювань та реваскуляризаційних захворювань очей. R7 O R9 N Ar 2 R8 N N R1 N X R5 R3 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 Даний винахід відноситься до біциклічних гетероциклічних сполук формули I, заміщених в обох циклах, та до застосування сполуки формули I для приготування фармацевтичних композицій, призначених для застосування для лікування залежних від протеїнкінази захворювань, переважно проліферативних захворювань, таких як особливо пухлинні захворювання та реваскуляризаційні захворювання очей. Протеїнкінази (ПК) є ферментами, які каталізують фосфорилювання специфічних серінових, треонінових або тирозинових залишків клітинних білків. Ці післятрансляційні зміни білків субстрату діють як молекулярні перемикачі, що регулюють проліферацію, активацію та/або диференціацію клітин. Активність аберантної або надлишкової дикого типу або мутованої ПК спостерігали для багатьох патологічних станів, включаючи доброякісні та злоякісні проліферативні порушення. У багатьох випадках було можливим лікування захворювань, таких як проліферативні порушення, за допомогою інгібіторів ПК. Внаслідок великої кількості протеїнкіназ та множини проліферативних та інших зв'язаних з ПК захворювань постійно необхідні сполуки, які застосовні як інгібітори ПК та тому застосовні для лікування цих зв'язаних з ПК захворювань. Згідно винаходу встановлено, що сполуки формули I інгібують цілий ряд протеїнкіназ. Сполуки формули I, більш детально описані нижче, зокрема, інгібують одну або більшу кількість наступних протеїнкіназ: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, кінази Raf, переважно таку як B-Raf, фотоонкоген, що перегруповується під час трансфекції (RET), рецептори тромбоцитарного фактору росту (PDGF-Rs) та найбільш переважно рецептори судинного ендотеліального фактору росту (VEGF-Rs), такі як особливо VEGF-R2. Сполука формули I також інгібує мутантів зазначених кіназ. Внаслідок такої активності сполуки формули I можна застосовувати для лікування захворювань, особливо пов'язаних з аберантною або надлишковою активністю таких типів кіназ, переважно зазначених кіназ. Даний винахід відноситься до сполук формули I, R7 O R9 N R6 N Ar2 N Z1 R1 R2 R10 Z2 X R4 R5 30 35 40 45 R3 I або їх солей, у якій R1 позначає водень або C1-C6-алкіл; R2 позначає водень або C1-C6-алкіл; R3 позначає водень або C1-C6-алкіл; R4 позначає водень або C1-C6-алкіл; або R2 та R4, взяті у комбінації, утворюють зв'язок; R5 позначає водень, C1-C6-алкіл або галоген; R6 являють собою 0, 1 або 2 залишки, в кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає галоген або C1-C6-алкіл; R7 позначає водень або C1-C6-алкіл; X позначає O або S; Z1 та Z2 незалежно вибрані з групи, що включає N та CR8; R8 та R10 незалежно вибрані з групи, що включає водень та C1-C6-алкіл; R9 вибраний з групи, що включає (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)nгетероцикліл, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 та (CR11R12)nS(O)mR17; або R8 та R9, взяті у комбінації, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене 4– 7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O або S, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає оксогрупу, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, гідрокси-C1-C6-алкіл, аміно-C1-C6алкіл, моно- та ди-C1-C6-алкіламіно-C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, гетероцикл-C1-C4 1 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 алкіл, C1-C6-алканоїл, моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу, амінокарбоніл, моно- та ди-C1-C6алкіламінокарбоніл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алканоїл, C1-C6-алкоксикарбоніл, C1-C6алкілсульфоніл, аміносульфоніл та моно- та ди-C1-C6-алкіламіносульфоніл; Ar2 вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, моноциклічний або біциклічний гетероарил та біциклічний або трициклічний гетероцикліл, де кожен гетероарильний або гетероциклільний залишок містить 1, 2, 3 або 4 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O або S, та де фенільна, нафтильна, гетероарильна або гетероциклільна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C 1-C8-алкіл, C1-C8галогеналкіл, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C8-алкоксигрупу, C1-C8-галогеналкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, аміно-C1-C6-алкіл, моно- та ди-C1-C6-алкіламіно-C1-C6-алкіл, моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу, CO2C1-C6-алкіл, феніл-C0-C4-алкіл, C3-C7-циклоалкіл-C0-C4-алкіл, спіроциклічний C3-C7-циклоалкіл, аміносульфоніл та моно- та ди-C1-C6-алкіламіносульфоніл; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; E відсутній або позначає O або NR18; R11, R12 та R18 є однаковими або різними та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень та C1-C4-алкіл; та R13, R14, R15, R16 та R17 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C1-C6-алканоїл, C3-C6-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу. Даний винахід також відноситься до способу лікування залежного від кінази та/або проліферативного захворювання, що включає введення сполуки формули I теплокровній тварині, переважно людині, та до застосування сполуки формули I, переважно для лікування залежного від кінази захворювання або порушення. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, що включають сполуку формули I, переважно для лікування залежного від кінази захворювання або порушення, до способу одержання сполуки формули I та нових вихідних речовин та проміжних продуктів для їх одержання. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули I для приготування фармацевтичного препарату, призначеного для лікування залежного від кінази захворювання. Загальні терміни, що використовуються вище та нижче в даному винаході, в контексті даного розкриття, якщо не вказано інше, переважно мають приведені нижче значення (де кращі варіанти здійснення можна визначити шляхом заміни одного або більшої кількості та аж до всіх загальних виразів або позначень на (a) більш конкретне або більш краще (кращі) визначення, приведене в даному винаході): Деякі сполуки формули I, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки формули II: R7 O R9 N Ar 2 R8 N N R1 N X R5 40 45 R3 II або їх солі, у якій R1 позначає водень або C1-C6-алкіл; R3 позначає водень або C1-C6-алкіл; R5 позначає водень або галоген; R7 позначає водень або C1-C6-алкіл; X позначає O або S; R8 вибраний з групи, що включає водень та C1-C4-алкіл; R9 вибраний з групи, що включає (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)nгетероцикліл, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 та (CR11R12)nS(O)mR17; або 2 UA 107451 C2 5 10 15 20 R8 та R9, взяті у комбінації, з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене 4- – 7членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O або S, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, галоген, гідрокси-C1-C6-алкіл, аміно-C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, гетероцикл-C1-C4-алкіл, C1-C6-алканоїл, монота ди-C1-C6-алкіламінокарбоніл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алканоїл, C1-C6алкоксикарбоніл та C1-C6-алкілсульфоніл; Ar2 позначає феніл, нафтил, 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил містить 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O або S, та де фенільна, нафтильна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C 1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, CO2R, феніл та C3-C7-циклоалкіл; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; E позначає O або NR18; R11, R12 та R18 є однаковими або різними та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень та C1-C4-алкіл; та R13, R14, R15, R16 та R17 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу. Деякі інші сполуки формули I, запропоновані в даному винаході, являють собою сполуки формули III: R7 O R9 N Ar 2 R8 N N R1 N X R3 R5 25 30 35 40 45 III або їх солі, у якій R1 позначає водень або C1-C6-алкіл; R3 позначає водень або C1-C6-алкіл; R5 позначає водень або галоген; R7 позначає водень або C1-C6-алкіл; X позначає O або S; R8 вибраний з групи, що включає водень та C1-C4-алкіл; R9 вибраний з групи, що включає (CR11R12)nNR13R14, (CR11R12)nгетероцикліл, (CR11R12)nOR15, (CR11R12)nC(O)ER13 та (CR11R12)nS(O)mR17; або R8 та R9, взяті у комбінації, разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене 4– 7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O або S, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, галоген, гідрокси-C1-C6-алкіл, аміно-C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, гетероцикл-C1-C4-алкіл, C1-C6-алканоїл, монота ди-C1-C6-алкіламінокарбоніл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алканоїл, C1-C6алкоксикарбоніл та C1-C6-алкілсульфоніл; Ar2 позначає феніл, нафтил, 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил містить 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O або S, та де фенільна, нафтильна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, CO2R, феніл та C3-C7-циклоалкіл; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 E позначає O або NR18; R11, R12 та R18 є однаковими або різними та у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень та C1-C4-алкіл; та R13, R14, R15, R16 та R17 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу. В деяких варіантах здійснення сполуки формули I, II та/або III включають такі сполуки, у яких R1 та R3 позначають водень. В деяких інших сполуках формули I, II та/або III R1 позначає водень або C1-C4-алкіл (наприклад, метил або етил), R3 позначає водень та або (1) R2 та R4 позначають водень, або (2) R2 та R4, взяті у комбінації, утворюють зв'язок. В деяких варіантах здійснення R5 вибраний з групи, що включає водень, метил, метоксигрупу, фтор, або хлор. В деяких інших варіантах здійснення R 5 вибраний з групи, що включає водень або фтор. В деяких сполуках формули I, R 1 позначає метил або етил та R5 позначає фтор. В деяких інших варіантах здійснення R6 відсутній. В деяких сполуках формули I, II або III, R7 позначає водень або метил. В інших варіантах здійснення R7 позначає водень. В інших варіантах здійснення X позначає кисень. Деякі сполуки формули I, II та/або III включають такі, у яких R 1 позначає водень або C1-C4алкіл (наприклад, метил або етил), R3 позначає водень, R5 позначає водень або фтор, R6 відсутній, X позначає кисень та або (1) R2 та R4 позначають водень, або (2) R2 та R4, взяті у комбінації, утворюють зв'язок. В деяких варіантах здійснення R8 позначає водень. В інших варіантах здійснення R10 позначає водень. В інших варіантах здійснення R8 та R10 позначають водень. В деяких варіантах здійснення R10 позначає водень та R8 та R9, взяті у комбінації, утворюють насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 кільцевий атом азоту, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл, аміно-C1-C4-алкіл, гетероцикл-C1C4-алкіл, C1-C4-алканоїл, моно- та ди-C1-C4-алкіламінокарбоніл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіноC1-C4-алканоїл, моно- та ди-C1-C4-алкіламінокарбоніл-C1-C4-алкіл, амінокарбоніл-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксикарбоніл та C1-C4-алкілсульфоніл. Деякі сполуки формули I, II або III, у яких R 8 та R9 утворюють цикл, включають такі, у яких фрагмент: R9 R8 N 35 R10 N X вибраний з числа залишків формули: R20 R19a R 19 R 21a N R21 R23a N 40 p R23 N X та їх солі, у якій p дорівнює 0 або 1; R19, R19a, R20, R21, R21a, R23, та R23a, незалежно вибрані з групи, що включає водень, 4 UA 107451 C2 5 оксогрупу, гідроксигрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл, HOC(O)CH2, NH2C(O)CH2, моно- та ди-C1-C4-алкіл-NHMeC(O)CH2, C1-C4-алканоїл, моно- та ди-C1-C4-алкіл-C1C4-алканоїл, C1-C4-сульфоніл, або R19 та R19a, взяті у комбінації, або R21 та R21a, взяті у комбінації, або R23 та R23a, взяті у комбінації, утворюють 3- – 7-членне спіроциклічне кільце. В деяких інших сполуках R19a, R21a, R23, та R23a, позначають водень, 2 із змінних R19, R20 або R21 позначають водень та інша вибрана з групи, що включає водень, метил, етил або гідроксиетил. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули I або III, що описуються формулою IV: R 20 R7 R 19 N R 21 O N Ar2 N p N R1 N X R3 R5 10 15 IV та їх солей, у якій p дорівнює 0 або 1; R19, R20, та R21 незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C4-алкіл, гідрокси-C1-C4алкіл, NH2C(O)CH2 та NHMeC(O)CH2. Деякі сполуки формули IV включають такі сполуки, у яких 2 із змінних R 19, R20 або R21 позначають водень та інша вибрана з групи, що включає водень, метил, етил або гідроксиетил. Деякі інші сполуки формули IV включають такі, у яких p дорівнює 0, R19 та R21 позначають водень та R20 вибраний з групи, що включає водень, метил та етил. Деякі варіанти здійснення відносяться до сполук формули I або III, що описуються формулою V: R7 O R9 N Ar2 N N R1 N 20 25 30 X R5 R3 V та їх солі, у якій R9 вибраний з групи, що включає CH2NR13R14, CH2OR15, CH2C(O)ER13 та CH2S(O)2ER17; або E відсутній або позначає O або NR18; R18 позначає водень, метил або етил; та R13, R14, R15, R16 та R17 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C4-алкіл та гідрокси-C1-C4-алкіл. В деяких сполуках формули I, II, III або V R9 вибраний з групи, що включає (CH2)nNHR13, (CR11R12)nгетероцикліл, (CR11R12)nOR15, (CH2)nS(O)mR17 та (CH2)nS(O)mN(R18)2; n дорівнює 1 або 2; R13 позначає водень, C1-C4-алкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл, або C3-C6-циклоалкіл; R15 позначає водень або C1-C4-алкіл; R17 позначає C1-C4-алкіл; R18 у кожному випадку незалежно вибраний з групи, що включає водень, метил або етил. 5 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В деяких інших сполуках формули I або III або їх солях, у якій R1 позначає водень, метил або етил; R3 позначає водень; R5 позначає водень, фтор або хлор; X позначає O або S; R8 вибраний з групи, що включає водень та C1-C4-алкіл; R9 вибраний з групи, що включає CH2NR13R14, CH2-гетероцикліл, CH2OR15, CH2C(O)ER13 та CH2S(O)2ER17; або R8 та R9, взяті у комбінації, утворюють насичене 4- – 7-членне гетероциклічне кільце, що містить один атом азоту, та це гетероциклічне кільце заміщене 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, галоген, C1-C6алканоїл та C1-C6-алкілсульфоніл; Ar2 позначає феніл, 5-членний моноциклічний гетероарил, де кожен гетероарил містить один кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає N, O або S, та де фенільна або гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C 1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, CO2R, феніл та C3-C7-циклоалкіл; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; E позначає O або NR18; R18 вибраний з групи, що включає водень та C 1-C4-алкіл; та R13, R14, R15, R16 та R17 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що включає водень, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, феніл та гетероцикліл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 залишками, незалежно вибраними з групи, що включає гідроксигрупу, аміногрупу та моно- та ди-C1-C6-алкіламіногрупу. В деяких сполуках формули I, II, III, IV або V або їх солях Ar 2 позначає феніл, який є незаміщеним або заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкіл та C1-C4-галогеналкоксигрупу. В інших сполуках формули I, II, III, IV або V або їх солях Ar 2 позначає 5-членний гетероарил, що містить 1 кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає N та O, та де зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена 1 або 2 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C 1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкоксигрупу, галоген, аміногрупу, аміно-C1-C4-алкіл, моно- та ди-C1C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, гідроксигрупу, CO2C1-C4-алкіл, феніл-C0-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C2-алкіл, аміносульфоніл та моно- та ди-C1-C4алкіламіносульфоніл. В деяких інших сполуках формули I, II, III, IV або V або їх солях Ar 2 позначає біциклічний гетероцикл, що містить кільцевий атом азоту та 0 або 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що включає N та O, який є насиченим, частково насиченим або частково ароматичним (наприклад, гетероарильне або фенільне кільце, сконденсоване з гетероциклічним або карбоциклічним кільцем, таким чином, що біциклічний гетероцикл містить щонайменше один кільцевий гетероатом щонайменше в одному кільці) та в якому біциклічний гетероцикл є незаміщеним або заміщений 1 або 2 групами, незалежно вибраними з групи, що включає C 1-C4-алкіл, C1-C4-галогеналкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкоксигрупу, галоген, аміногрупу, аміно-C1-C4-алкіл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіно-C1C4-алкіл, моно- та ди-C1-C4-алкіламіногрупу, гідроксигрупу, CO2C1-C4-алкіл, феніл-C0-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C0-C2-алкіл, аміносульфоніл та моно- та ди-C1-C4-алкіламіносульфоніл. У деяких сполуках, у яких Ar2 позначає 5-членний гетероарил або біциклічний гетероцикл, Ar2 є незаміщеним або заміщений C1-C4-алкілом або гідрокси-C1-C4-алкілом. В деяких сполуках формули I, II, III, IV або V або їх солях Ar 2 позначає групу формули: Z N R 22 50 55 у якій R22 вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4алкіл, C1-C4-галогеналкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл, феніл, 5- та 6-членний гетероцикліл; та Z позначає O, NH або N(C1-C4-алкіл). В деяких сполуках R22 вибраний з групи, що включає C1-C4алкіл, C3-C6-циклоалкіл, 1-метил-C3-C6-циклоалкіл, C1-C2-галогеналкіл та гідрокси-C1-C4-алкіл; та 6 UA 107451 C2 5 Z позначає O або NH. В інших сполуках R22 вибраний з групи, що включає ізопропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, 1-метилциклопропіл, 1-трифторметилциклопропіл, 1-етилциклопропіл, 1-метилциклобутил, 1-метилциклобутил, гідрокси-трет-бутил та трифторметил; та Z позначає O. Деякі сполуки, у яких Z позначає N, можуть існувати у вигляді одного або обох 1H- або 2Hтаутомерів піразолу, наприклад, NH N N HN R 22 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R 22 2H 1H Деякі сполуки формули I включають приведені як приклади сполуки, отримані в даному винаході. Деякі сполуки формули I включають сполуки, вибрані з групи, що включає: (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 6-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-циклопропіламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; N-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)-5-(6-(метилсульфонілметил)піримідин-4-ілокси)-1Hіндол-1-карбоксамід; N-(4-метокси-3-(трифторметил)феніл)-5-(6-(метиламіно)метил)піримідин-4-ілокси)-1H-індол1-карбоксамід; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметил феніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід (–)-(S)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід (+)-(R)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-(3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутил-2H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (2-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-ізобутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутил-2H-піразол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метил-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; 7 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3-фтор-5-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (3-трет-бутилізоксазол-5-іл)-амід 6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід (–)-5-метил-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід (+)-5-метил-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-2-метил-5-(6-((метиламіно)метил)піримідин-4-ілокси)-N-(3(трифторметил)-феніл)-1Hіндол-1-карбоксамід; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трифторметил-1H-піразол-3-іл)-амід 4-фтор-5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід (+)-5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідин4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід (–)-5-((R)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідин4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 5-(2-(2-морфоліноетил)піримідин-4-ілокси)-N-(3-(трифторметил)феніл)-1H-індол-1карбоксамід; (5-ізопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[6-((1R, 4S)-5-ацетил-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-илметил)піримідин-4-ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (2-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[2-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-піридин-4ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[7-(3-діетиламінопропіоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-циклопропілкарбамоїлпіридин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 6-(5-метилтетразол-2-ілметил)-піримідин-4-ілокси]індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-((R)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(4-фторфеніл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[6-(4-метансульфоніламінопіперидин-1-ілметил)-піримідин-4ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[7-(2-гідроксиетил)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-метилкарбамоїлпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трифторметилпіридин-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (1-метил-1H-індол-4-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амідгідрохлорид 5-(6-морфолін-4-ілметилпіримідин-4-ілокси)-2,3дигідроіндол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-2метиліндол-1-карбонової кислоти; 8 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-гідроксиметилпіридин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-ізобутилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-феніл-2H-піразол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; 2-метил-(3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-[5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-[5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-((R)-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-піролідин-1-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(2-циклопропіламінометилпіридин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід (–)-5-((S)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 4-фтор-5-(2-метансульфонілметилпіримідин-4-ілокси)-2метиліндол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1-метил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; та їх таутомери та/або їх фармацевтично прийнятні солі. В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки, вибраної з групи, що включає (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(7-етил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (4-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 6-тетразол-2-ілметилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; N-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)-5-(6-(метилсульфонілметил)піримідин-4-ілокси)-1Hіндол-1-карбоксамід; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-(7-метансульфоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[6-(2-гідроксиетил)-6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметил феніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід (–)-(S)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід (+)-(R)-5-(6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 4-фтор-(3-трифторметилфеніл)-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (2-фтор-3-трифторметилфеніл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-(5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-трет-бутилізоксазол-3-іл)-амід (+)-5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[3,4-d]піримідин4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 9 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5-ізопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (3-трифторметилфеніл)-амід 5-[7-(3-діетиламінопропіоніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-2H-піразол-3-іл]-амід 5-((R)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-ізопропіл-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1-метил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-((S)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-[(S)-6-метил-7-(3-метилбутирил)5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси]-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-((S)-7-циклопропілметил-6-метил5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-((S)-7-етил-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-7-циклопропанкарбоніл-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-6,7-диметил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (4,4-диметил-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-b]піразол-2-іл)-амід 5-((S)-7-етил-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід (–)-5-((S)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 4-метил-(5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (1-трет-бутил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-4метиліндол-1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [5-(1-трифторметилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-піримідо[4,5c]азепін-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; [4-метил-5-(1-метилциклопропіл)-ізоксазол-3-іл]-амід 5-(6,7-дигідро-5H-піроло[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-4-метиліндол-1-карбонової кислоти; 4-метил-(5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (1-трет-бутил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (1-метил-5-трифторметил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)індол-1-карбонової кислоти; (1-трет-бутил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-((S)-7-ацетил-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-7-бутирил-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; 10 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5-циклопропілізоксазол-3-іл)-амід 5-((S)-6-метил-7-пропіоніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[3,4d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; метиламід 4-[1-(5-циклопропілізоксазол-3-ілкарбамоїл)-1H-індол-5-ілокси]-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-6-карбонової кислоти; N-(1-метил-5-(трифторметил)-1H-піразол-3-іл)-5-(2-((метиламіно)метил)піридин-4-ілокси)1H-індол-1-карбоксамід; (1,5-дициклопропіл-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол-1карбонової кислоти; (5-циклопропіл-1-етил-1H-піразол-3-іл)-амід 5-(6-метиламінометилпіримідин-4-ілокси)-індол1-карбонової кислоти; (1-метил-5-трифторметил-1H-піразол-3-іл)-амід 4-метил-5-((S)-6-метил-5,6,7,8тетрагідропіридо[3,4-d]піримідин-4-ілокси)-індол-1-карбонової кислоти; та до її таутомеру та/або її фармацевтично прийнятної солі. Для пояснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення і, коли це є підходящим, терміни, що використовуються у однині, включають множину, та навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений вуглеводневий фрагмент. Переважно, якщо алкіл включає від 1 до 20 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил тощо. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений в даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених в даному винаході. Переважно, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Переважно, якщо полігалогеналкіл містить до 12, або 10- або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідні групи. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять у кільцевому фрагменті 6-20 атомів вуглецю. Переважно, якщо арил означає (C 6-C10)арил. Необмежуючі приклади включають феніл, біфеніл, нафтил або тетрагідронафтил, кожен з яких необов'язково може містити 1-4 замісники, такі як алкіл, трифторметил, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупу, алкоксигрупу, ацил, алкіл-C(O)-O-, арил-O-, гетероарил-O-, аміногрупу, тіогрупу, алкіл-S-, арил-S-, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, карбамоїл, алкіл-S(O)-, сульфоніл, сульфонамідну групу, гетероцикліл тощо. Крім того, термін "арил" при використанні в даному винаході, означає ароматичний замісник, який може бути одиночним ароматичним кільцем або декількома ароматичними кільцями, які сконденсовані одне з іншим, зв'язані ковалентним зв'язком або зв'язані із загальною групою, такою як метиленовий або етиленовий фрагмент. Загальною зв'язуючою групою також може бути карбоніл, як в бензофеноні, або кисень, як в дифеніловому ефірі, або азот, як в дифеніламіні. При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу тощо. Переважно, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш переважно приблизно 1-4 атоми вуглецю. При використанні в даному винаході термін "алканоїл" означає групу R-C(O)-, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, що має лінійну, розгалужену або циклічну конфігурацію, або їх комбінацію, приєднану до основної структури через карбонільну групу. R в алканоїльному залишку позначає водень, алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл. При використанні в даному винаході термін "карбамоїл" означає H 2NC(O)-, алкіл-NHC(O)-, (алкіл)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкіл(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(O)-, алкіл(гетероарил)NC(O)-, арилалкіл-NHC(O)- та алкіл(арилалкіл)-NC(O)-. 11 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При використанні в даному винаході термін "сульфоніл" означає R-SO2-, де R позначає водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл. При використанні в даному винаході термін "сульфонамідна група" означає алкіл-S(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкіл-S(O)2-NH-, гетероарил-S(O)2-NH-, гетероарилалкіл-S(O)2-NH-, алкілS(O)2-N(алкіл)-, арил-S(O)2-N(алкіл)-, арилалкіл-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарил-S(O)2-N(алкіл)- та гетероарилалкіл-S(O)2-N(алкіл)-. При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" означає необов'язково заміщене насичене або ненасичене ароматичне кільце або кільцеву систему, наприклад, яка являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членну моноциклічну, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12членну біциклічну або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членну трициклічну кільцеву систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає O, S та N, де N та S необов'язково можуть бути окислені до різних станів окислення. Гетероциклічна група може бути приєднана через гетероатом або атом вуглецю. Гетероцикліл може включать конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають тетрагідрофуран (ТГФ), дигідрофуран, 1, 4-діоксан, морфолін, 1,4-дитіан, піперазин, піперидин, 1,3-діоксолан, імідазолідин, імідазолін, піролін, піролідин, тетрагідропіран, дигідропіран, оксатіолан, дитіолан, 1,3-діоксан, 1,3-дитіан, оксатіан та тіоморфолін. Термін "гетероцикліл" також означає гетероциклічні групи, визначені в даному винаході, що містять 1, 2 або 3 замісники, вибрані з групи, що включає наступні: (a) алкіл; (b) гідроксигрупу (або захищену гідроксигрупу); (c) галоген; (d) оксогрупу, тобто =O; (e) аміногрупу, алкіламіногрупу або діалкіламіногрупу; (f) алкоксигрупу; (g) циклоалкіл; (h) карбоксигрупу; (i) гетероциклооксигрупу, де гетероциклооксигрупа означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; (j) алкіл-O-C(O)-; (k) меркаптогрупу; (l) нітрогрупу; (m) ціаногрупу; (n) сульфамоїл або сульфонамідну групу; (o) арил; (p) алкіл-C(O)-O-; (q) арил-C(O)-O-; (r) арил-S-; (s) арилоксигрупу; (t) алкіл-S-; (u) форміл, тобто HC(O)-; (v) карбамоїл; (w) арилалкіл-; та (x) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкоксигрупою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіл-C(O)-NH-, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або галогеном. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає насичені або ненасичені моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-9 або 3-7 атомів вуглецю, кожен з яких необов'язково може містити 1, 2 або 3, або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупу, гідроксигрупу, алкоксигрупу, алкіл-C(O)-, ациламіногрупу, карбамоїл, алкіл-NH-, (алкіл)2N-, тіогрупу, алкіл-S-, нітрогрупу, ціаногрупу, карбоксигрупу, алкіл-O-C(O)-, сульфоніл, сульфонамідну групу, сульфамоїл та гетероцикліл. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметил-біцикло[3.1.1]гептил та біцикло[2.2.2]октил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил. При використанні в даному винаході термін "сульфамоїл" означає H 2NS(O)2-, алкілNHS(O)2-, (алкіл)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкіл(арил)-NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил 12 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NHS(O)2-, (арилалкіл)-NHS(O)2- та (гетероарил-алкіл)-NHS(O)2-. При використанні в даному винаході термін "арилоксигрупа" означає та -O-арильну, та -Oгетероарильну групу, де арил та гетероарил визначені в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "гетероарил" означає 5- – 14-членну моноциклічну або біциклічну, або поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S. Переважно, якщо гетероарил являє собою 5- – 10-членну або 5- – 7-членну кільцеву систему. Типові гетероарильні групи включають 2- або 3-тієніл, 2- або 3-фурил, 2- або 3-піроліл, 2-, 4- або 5-імідазоліл, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 51,2,4-триазоліл, 4- або 5-1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2-піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклічних кілець, у якій радикал або положення приєднання знаходиться в гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються тільки ними, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6нафтиридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 6- або 7птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-4aH-карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-карбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-піримідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10-фенантролініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно[2,3-b]фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-7H-піразино[2,3-c]карбазоліл, 2-, 3-, 5-, 6- або 7-2H-фуро[3,2-b]-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 85H-піридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1-, 3-, або 5-1H-піразоло[4,3-d]-оксазоліл, 2-, 4- або 54Hімідазо[4,5-d]тіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино[2,3-d]піридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6-імідазо[2,1b]тіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро[3,4-c]цинолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- або 11-4Hпіридо[2,3-c]карбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо[1,2-b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-бензоксапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 11-1H-піроло[1,2-b][2]бензазапініл. Типові конденсовані гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл. Гетероарильна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, переважно моно-, бі- або трициклічною, більш переважно моно- або біциклічною. При використанні в даному винаході термін "галоген" або "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу, але відрізняються розташуванням та конфігурацією атомів. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" означає будь-яку з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладають одне на інше. Суміш двох енантіомерів сполуки 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи КанаІнгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- або лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. В обсяг даного винаходу входять усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні 13 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суміші, оптично чисті форми та суміші проміжної сполуки. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути у E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в обсяг даного винаходу входять усі таутомерні форми. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, та які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту та фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту та саліцилову кислоту. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію; особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, переважно такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін та етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат і т.п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей наведені, наприклад, у публікації "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-vch, Weinheim, Germany, 2002). В обсяг даного винаходу входять усі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (I), у якій (1) один або більша кількість атомів замінена на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються в природі, та/або (2) співвідношення кількостей ізотопів одного або більшої кількості атомів відрізняються від тих, що виявляються в природі. Приклади ізотопів, що підходять для включення в сполуки, запропоновані в даному 2 3 11 13 14 винаході, включають ізотопи водню, наприклад, H і H, вуглецю, наприклад, C, C та C, 36 18 123 125 13 хлору, наприклад, Cl, фтору, наприклад, F, йоду, наприклад, I та I, азоту, наприклад, N 15 15 17 18 32 35 та N, кисню, наприклад, O, O та O, фосфору, наприклад, P, та сірки, наприклад, S. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (I), наприклад, що містять радіоактивний ізотоп, застосовні для дослідження розподілу лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. 3 14 Радіоактивні ізотопи тритій, тобто H, та вуглець-14, тобто C є особливо підходящими для цієї мети внаслідок легкості їх включення та простих засобів детектування. 2 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто H, може привести до деяких терапевтичних переваг, обумовлених більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним періодом напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, та 14 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отже, за деяких обставин може бути кращим. У деяких сполуках формули I залишки R9 або кільця, утворені за допомогою комбінацій R8 та R9, можуть містити один або більшу кількість атомів дейтерію, призначених для підвищення метаболічної стабільності сполуки in vivo. 11 18 15 13 Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як C, F, O і N, може бути корисно для вивчення зайнятості рецепторів субстрату за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Ізотопно-мічені сполуки формули (I) звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним у наведених нижче прикладах та синтезах, з використанням підходящого ізотопноміченого реагенту замість використовуваного раніше реагенту, що не містить ізотопу. Фармацевтично прийнятні сольвати в контексті даного винаходу включають такі, у яких кристалізаційний розчинник може бути ізотопно-заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6ДМСО. Сполуки, запропоновані в даному винаході, тобто сполуки формули I, які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть утворювати спільні кристали з підходящими речовинами, що утворюють спільні кристали. Ці спільні кристали можна одержати зі сполук формули I за відомими методиками спільної кристалізації. Такі методики включають здрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або взаємодію в розчині сполуки формули I з речовиною, що утворює спільні кристали, за умов кристалізації з виділенням утворених в такий спосіб спільних кристалів. Підходящі речовини, що утворюють спільні кристали, включають описані в WO 2004/078163. Отже, даний винахід також відноситься до спільних кристалів, що включають сполуку формули I. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні засоби, фунгіцидні засоби), ізотонічні агенти, агенти, що затримують усмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329, яка включена в даний винахід як посилання). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або зм'якшення симптомів, ослаблення патологічних станів, уповільнення або затримки прогресування або попередження захворювання тощо. В одному необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єктові ефективна для (1) щонайменше часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання, (i) опосередковуваного за допомогою VEGF або його рецептору, або (ii) пов'язаного з активністю VEGF або активністю рецептору VEGF, або (iii), що характеризується аномальною активністю VEGF або його рецептору; або (2) зменшення або інгібування активності VEGF або його рецептору; або (3) зменшення або інгібування експресії VEGF або його рецептору. В іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або в неклітинну біологічну речовину або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування активності VEGF або його рецептору; або щонайменше для часткового зменшення або інгібування експресії VEGF або його рецептору. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", проілюстроване в наведеному вище варіанті здійснення для VEGF або його рецептору, є таким же стосовно будь-яких інших пристосовних до цього білків/пептидів/ферментів, таких як Ret, PDGFR альфа та ckit. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає, наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів тощо. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або 15 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. При використанні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення, зупинку або ослаблення розвинення захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється) або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу) терміни, що використовуються в однині, включають множину, і навпаки, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Усі методики, описані в даному винаході, можна проводити в будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та усіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий як") у даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю тощо) сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, може бути у рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, у (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожний асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком в (R)- або (S)-конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть бути в цис- (Z)- або транс (E)-формі. Тому при використанні в даному винаході сполука, запропонована в даному винаході, може бути у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів будь-які отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Будь-які отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, у такий спосіб можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O, O'п-толуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо в одній молекулі містяться одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які in vivo перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм тощо, з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Проліки можна по характеру 16 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою та містять одну або більшу кількість захисних груп, та перетворюються в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який продукт метаболізму, що вивільнився, повинні мати прийнятно низьку токсичність. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, який поліпшує усмоктування або локалізує вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліківносіїв краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будьякий фрагмент-переносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагменту-переноснику звичайно повинне бути швидким. В інших випадках переважно використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом етерифікації (a) гідроксигруп ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (b) карбоксигруп ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент, наприклад, аліфатичними спиртами). Типовими проліками є, наприклад, ефіри вільних карбонових кислот з S-ацилпохідними тіолів та O-ацилпохідними спиртів або фенолів, де ацил приймає значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як α(аміно-, моно- або динижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, α-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір і т.п. техніки, що звичайно застосовуються в даній галузі. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індольну і т.п., маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. В EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку, запропоновану в даному винаході, та носій, наприклад, фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, введення в очі (наприклад, місцеве введення, ін'єкція в склоподібне тіло, введення імплантату (включаючи введення в склоподібне тіло, крізьсклеральне, у субтеноновий простір і т.п., у формі депо тощо) та парентеральне введення тощо. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буферні агенти тощо. Звичайно фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин; 17 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b) змащувальні агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальну пасту, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомими у даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, що підходять для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, порошків або гранул, що диспергируються, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі препарати, що мають приємний смак. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготування таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; і змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розпаду та усмоктування в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку уповільнюючу речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. Деякі композиції для ін'єкцій являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно готують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консервуючі, стабілізуючі, змочуючі або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів та вони містять приблизно 0,1-75 %, або містять приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Деякі композиції для ін'єкції включають очний імплантат та очні препарати-депо, які застосовні для внутрішночного, біляочного, субкон'юнктивального введення або введення в субтеноновий простір. Звичайно композиції для ін'єкції містять сполуку формули (I) у комбінації з біологічно сумісним або біологічно розкладуваним полімерним матеріалом. Композиції, що підходять для крізьшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, щоусмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для крізьшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, який містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, та засіб закріплення пристрою на шкірі. Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розпорошувальні композиції, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю тощо. Такі пристрої місцевої дії є особливо підходящими для використання для очей, наприклад, для лікування захворювань ока, наприклад, для профілактичного або терапевтичного застосування для лікування дегенерації жовтої плями, діабетичної ретинопатії, почервоніння райдужки, реваскуляризації рогівки, склери, сітківки або іншої тканини ока тощо. Тому вони є особливо підходящими для використання в засобах місцевої дії, добре відомих у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, 18 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти. Деякі підходящі призначені для місцевого введення препарати очних крапель являють собою водний розчин або водну суспензію сполуки формули I та необов'язково додатково містять один або більшу кількість консервантів, агентів, що регулюють тонічність, та/або змащувальних речовин. При використанні в даному винаході місцеве введення також може являти собою інгаляційне або назальне введення. Звичайне введення проводять у вигляді сухого порошку (окремо або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, у вигляді сумішей з компонентами, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятора для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею, що подається з контейнера, що знаходиться під тиском, за допомогою насосу, розпорошувального пристрою, атомізатору або пристрою типу небулайзер з використанням або без використання підходящого пропелента. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що містять сполуки, запропоновані в даному винаході, у якості активних інгредієнтів, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми, запропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, що мають низьку вологість в умовах низької вологості. Безводну фармацевтичну композицію можна приготувати та зберігати таким чином, щоб вона залишалася безводною. Відповідно до цього безводні композиції переважно упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, таким чином, щоб їх було можна включити в підходящі набори препаратів. Приклади підходящих пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що герметично запаюється, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упакування та стрічкове упакування. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які знижують швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході як активний інгредієнт. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінову кислоту, буферні агенти, що регулюють pН, або сольові буферні агенти тощо. Сполуки формули I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі мають цінні фармакологічні характеристики, наприклад, здатність модулювати рецептор VEGF, наприклад, як показують дослідження in vitro та in vivo, наведені в наступних розділах, та тому застосовні для лікування. Внаслідок того, що сполуки формули I є активними інгібіторами рецептору VEGF, сполуки формули I є особливо підходящими для лікування захворювань, пов'язаних з порушеним регулюванням ангіогенезу, особливо захворювань, викликаних очною реваскуляризацією, переважно ретинопатії, такої як діабетична ретинопатія або вікова дегенерація жовтої плями, почервоніння райдужки, псоріазу, хвороби Гіппеля - Ліндау, гемангіобластоми, ангіоми, мезангіальних проліферативних клітинних порушень, таких як хронічні або гострі захворювання нирок, наприклад, діабетичної нефропатії, злоякісного нефросклерозу, синдромів тромботичної мікроангіопатії або відторгнення трансплантату, або особливо запального захворювання нирок, такого як громерулонефрит, переважно мезангіопроліферативного громерулонефриту, гемолітично-уремічного синдрому, діабетичної нефропатії, гіпертензивного нефросклерозу, атероми, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострого запалення, фіброзних порушень (наприклад, цирозу печінки), діабету, ендометріозу, хронічної астми, артеріального або після-трансплантаційного атеросклерозу, нейродегенеративних порушень та переважно пухлинних захворювань (переважно сóлідних пухлин, а також лейкозів), переважно таких як рак молочної залози, аденокарцинома, колоректальний рак, рак легенів (переважно недрібноклітинний рак легенів), рак нирок, рак печінки, рак підшлункової залози, рак яєчників або рак передміхурової залози, а також мієломи, переважно множинної мієломи, мієлодиспластичного синдрому, ГМЛ (гострого мієлолейкозу), АММ (ангіогенної мієлоїдної метаплазії), мезотеліоми, гліоми та гліобластоми. Сполука формули I також є особливо підходящою для попередження метастатичного поширення пухлин та росту мікрометастазів. Таким чином, в іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування сполук формули (I) або її субформул, наприклад, сполук формули II або III, для лікування. В іншому варіанті здійснення проводять лікування захворювання, вибраного із числа захворювань, протікання яких полегшується при інгібуванні активності рецептору VEGF. В іншому варіанті здійснення захворювання вибране з наведеного вище переліку, та переважно являє собою захворювання очей, більш переважно мокру та суху форми вікової дегенерації 19 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жовтої плями, географічну атрофію, центральну серозну ретинопатію, кистоїдний набряк жовтої плями, діабетичну ретинопатію, проліферативну діабетичну ретинопатію, діабетичний набряк жовтої плями, почервоніння райдужки, ретролетальну фіброплазію, оклюзії центральної вени та областей вени сітківки, запальну/інфекційну реваскуляризацію сітківки/набряк (наприклад, задній увеїт, саркоїд, токсоплазмоз, гістоплазмоз, хвороба Фогта-Конаяги-Харада, хронічний увеїт, туберкульоз, сифіліс, точкову та багатоосередкову внутрішню хориоідопатію), ретинобластому, меланому, пухлини очей, відшарування сітківки, міопичну реваскуляризацію, ангіоїдні смуги сітківки, хвороба Ілза, ішемічну ретинопатію (оклюзію артерії сітківки, оклюзію сонної артерії Такаясу), хориоідальний розрив, порушення, пов'язані з носінням контактних лінз, сухий кератит, блефарит, дистрофію рогівки, травму та наслідки проведеної раніше операції рогівки (трансплантації рогівки, лазерна корекція зору за методиками LASIK, LASEK), інфекції рогівки (бактеріальні, вірусні, паразитарні, герпетичні), опіки рогівки (хімічні, лужні, кислотні) відторгнення трансплантату рогівки, імунологічну хворобу рогівки (пемфігоїд, синдром Стивенса - Джонсона) та дегенеративні хвороби рогівки. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активного інгредієнту (інгредієнтів) або приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, порушення або захворювання, що зазнає лікування, або його важкості. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання. Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою проведених in vitro та in vivo досліджень, переважно з використанням ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканин та їх препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно водних розчинів, та in vivo ентерально, парентерально, переважно внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або -3 -9 водного розчину. Доза in vitro може знаходитися в діапазоні приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo залежно від шляху введення може знаходитися в діапазоні приблизно 0,1-500 мг/кг або приблизно 1-100 мг/кг. Інші варіанти здійснення відносяться до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку, що описується будь-якою з формул I, II, III, IV, V або VI абоїх субформул, та щонайменше один носій. Сполуку формули I також з успіхом можна використовувати в комбінації з іншими антипроліферативними засобами. Такі антипроліферативні засоби включають, але не обмежуються тільки ними, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази I; інгібітори топоізомерази II; засоби, активні стосовно мікротрубочок; алкілуючі засоби; інгібітори гістондезацетилази; сполуки, які індукують процеси диференціації клітин; інгібітори циклооксигенази; інгібітори MMP; інгібітори mTOR; протипухлинні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, призначені для вибіркового впливу/зменшення активності протеїн- або ліпідкінази та інші антиангіогенні сполуки; сполуки, які призначені для вибіркового впливу/зменшення або інгібування активності протеїн- або ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранази; інгібітори онкогенних ізоформ Ras; інгібітори теломерази; інгібітори протеосоми; засоби, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові; засоби, які призначені для вибіркового впливу, зменшення або інгібування активності Flt-3; інгібітори Hsp90; темозоломід (ТЕМОДАЛ®); та лейковорин. Сполуку формули I також з успіхом можна використовувати в комбінації з іншими засобами лікування ока, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, макуген, уловлювач VEGF, фотодинамічну терапію, анекортав ацетат, стероїди, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (наприклад, напроксен, ібупрофен, диклофенак), інгібітори Cox-1 та Cox-2, циклоспорин, дексаметазон, інгібітори mTOR (мішень для рапаміцину у ссавців), такі як рапаміцин, еверолімус тощо, інгібітори PKC (протеїнкінази C) бета, інгібітори некрозу пухлини альфа, інгібітори інтерлейкіну 1-бета, інгібітори рецепторів тромбоцитарного фактору росту бета та альфа, луцентис, авастин, антитіла до VEGF, антитіла до PLGF, малі інтерферуючі РНК для сімейства VEGF (A-E, PLGF, нейропілін)/рецептори VEGF, комплементарні інгібітори, що вибірково впливають на класичний та альтернативний шляхи лектину, інгібітори IL-10, інгібітори C5aR, інгібітори C3aR та інгібітори та рецептори сфінгозинфосфату. 20 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно або до, або після щонайменше один іншого терапевтичного засобу. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити окремо за допомогою того ж або іншого шляху введення або спільно в тій же фармацевтичній композиції. Термін "інгібітор ароматази" при використанні в даному винаході означає сполуку, яка інгібує продукування естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону в естрон та естрадіол відповідно. Термін переважно включає, але не обмежується тільки ними, атаместан, екземестан та форместан та, переважно, нестероїдні сполуки, переважно аміноглютетимід, роглетимід, піроглютетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРОМАЗИН. Форместан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЛЕНТАРОН. Фадрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АФЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРИМІДЕКС. Летрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФЕМАРА або ФЕМАР. Аміноглютетимід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ОРИМЕТЕН. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою інгібітор ароматази, є особливо підходящою для лікування гормонально-рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози. Термін "антиестроген" при використанні в даному винаході відноситься до сполуки, яка протидіє впливу естрогену на рівні естрогенного рецептору. Термін включає, але не обмежується тільки ними, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та ралоксифенгідрохлорид. Тамоксифен можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгідрохлорид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕВІСТА. Фулвестрант можна приготувати так, як це розкрито в US 4659516, або його можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАЗЛОДЕКС. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хемотерапевтичний засіб, який є антиестрогеном, є особливо корисною для лікування естрогенних рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози. Термін "антиандроген" при використанні в даному винаході відноситься до будь-якої сполуки, яка може інгібувати біологічні впливи андрогенних гормонів, та включає, але не обмежується тільки ними, бікалутамід (КАСОДЕКС), який можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито у US 4636505. Термін "агоніст гонадореліну" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, абарелікс, госерелін та госерелінацетат. Госерелін розкритий в US 4100274 та його можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЗОЛАДЕКС. Абарелікс можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито у US 5843901. Термін "інгібітор топоізомерази I" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин та його аналоги, 9нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину PNU-166148 (сполука A1 в WO 99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАПМТОСАР. Топотекан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГІКАМТИН. Термін "інгібітор топоізомерази II" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомну композицію, наприклад, КАЕЛІКС), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕТОПОФОС. Теніпозид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою VM 26-BRISTOL. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АДРИБЛАСТИН або АДРІАМІЦИН. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМОРУБІЦИН. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЗАВЕДОС. Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОВАНТРОН. 21 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "засіб, активний стосовно мікротрубочок" відноситься до стабілізуючих мікротрубочки сполук, що дестабілізують мікротрубочки, та інгібіторів полімеризації мікротубуліну та включаючи, але не обмежуючись тільки ними, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел; алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, переважно вінбластинсульфат, вінкристин, переважно вінкристинсульфат та вінорелбін, дискодермоліди, колхіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон B або D або його похідні. Паклітаксел можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, ТАКСОЛ. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ТАКСОТЕР. Вінбластинсульфат можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ВІНБЛАСТИН R.P. Вінкристинсульфат можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМІСТИН. Дискодермолід можна одержати, наприклад, таким чином, як це розкрито у US 5010099. Також включені похідні епотилону, які розкриті у WO 98/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 і WO 00/31247. Особливо кращими є епотилон A та/або B. Термін "алкілуючий засіб" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан та нітрозосечовину (BCNU або гліадель). Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЦИКЛОСТИН. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГОЛОКСАН. Термін "інгібітори гістондезацетилази" або "інгібітори HDAC" відноситься до сполук, які інгібують гістондезацетилазу та які мають антипроліферативну активність. Вони включають сполуки, розкриті у WO 02/22577, переважно N-гідрокси-3-[4-[[(2-гідроксиетил)[2-(1H-індол-3іл)етил]-аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамід,N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)-етил]аміно]метил]-феніл]-2E-2-пропенамід та їх фармацевтично прийнятні солі. Вони також переважно включають субероїланілід гідроксамової кислоти (САГА). Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але не обмежується тільки ними, 5фторурацил (5-FU), капецитабін, гемцитабін, деметилуючі ДНК агенти, такі як 5-азацитидин та децитабін, метотрексат, едатрексат та антагоністи фолієвої кислоти, такі як пеметрексед. Капецитабін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КСЕЛОДА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГЕМЗАР. Також включені моноклональні антитіла трастузумаб, який можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГЕРЦЕПТИН. Термін "сполука платини" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАРБОПЛАТ. Оксаліплатин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕЛОКСАТИН. Термін "сполуки, що вибірково діють/ що зменшують активність протеїн- або ліпідкінази та інші антиангіогенні сполуки" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними: інгібітори протеїнтирозинкінази та/або серін- та/або треонінкінази або інгібітори ліпідкінази, наприклад: a) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів фактору росту фібробластів (FGF-Rs); b) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору інсуліноподібного фактору росту I (IGF-IR), переважно сполуки, які інгібують IGF-IR, такі як сполуки, розкриті в WO 02/092599; c) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору Trk групи тирозинкінази; d) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору Axl групи тирозинкінази; e) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору c-Met; f) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність представників протеїнкіназ C (PKC) та групи Raf серін/треонінкіназ, представників MEK, SRC, JAK, FAK, PDK та представників групи Ras/MAPK, або групи PI(3) кіназ, або групи PI(3)- зв'язаних з кіназами кіназ, та/або представників групи циклінзалежних кіназ (CDK) та особливо похідних стауроспорину, розкритих у US 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, UCN-01; сафінгол; BAY 43-9006; бріостатин 1; перифосин; ілмофосин; RO 318220 та RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; ізохінолінові сполуки, такі як розкриті у WO 00/09495; FTIs; PD184352; и QAN697 (інгібітор P13K); 22 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 g) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність інгібіторів протеїнтирозинкінази, такі як сполуки, які призначені для зменшення або інгібування активності інгібіторів протеїнтирозинкінази, включаючи іматинібмезилат (ГЛІВЕК/ГЛЕЕВЕК) та тирфостин. Тирфостин переважно являє собою сполуку з низькою молекулярною масою (Mr < 1500) або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно сполуку, вибрану з групи, що включає клас бензиліденмалонітрилів або клас S-арилбензолмалонітрилів, або клас бісубстратних хінолінів, більш переважно будь-яку сполуку, вибрану з групи, що включає тирфостин A23/RG-50810, AG 99, тирфостин AG 213, тирфостин AG 1748, тирфостин AG 490, тирфостин B44, тирфостин B44 (+) енантіомер, тирфостин AG 555, AG 494, тирфостин AG 556, AG957 та адафостин (адамантиловий ефір 4{[(2,5дигідроксифеніл)метил]аміно}-бензойної кислоти, NSC 680410, адафостин); та h) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність групи рецепторів епідермальних факторів росту рецепторних тирозинкіназ (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 у вигляді гомо- та гетеродимерів), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність групи рецепторів епідермальних факторів росту, переважно сполуки, білки або антитіла, які інгібують представників групи тирозинкіназ рецептору EGF, наприклад, рецептору EGF, ErbB2, ErbB3 та ErbB4 або зв'язуються з лігандами, що відносяться до EGF, або лігандами EGF, та переважно є такими сполуками, білками або моноклональними антитілами, які в загальному та конкретно розкриті у WO 97/02266, наприклад, сполука прикладу 39, або в EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 та, особливо, у WO 96/30347 (наприклад, сполука, відома як CP 358774), WO 96/33980 (наприклад, сполука ZD 1839), та WO 95/03283 (наприклад, сполука ZM105180); наприклад, трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН), цетуксимаб, іресса, ерлотиніб (тарцева ), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 або E7.6.3; та похідні 7H-піроло-[2,3-d]піримідину, які розкриті у WO 03/013541. Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що характеризуються іншим механізмом своєї активності, наприклад, що не відноситься до інгібування протеїн- або ліпідкінази, наприклад, талідомід (ТАЛОМІД) та TNP-470. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеїн- або ліпідфосфатази, являють собою, наприклад, інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2A, PTEN або CDC25, наприклад, окадаєва кислота або її похідні. Сполуки, які індукують процеси диференціації клітин, являють собою наприклад, ретиноєву кислоту, α- γ- або δ-токоферол або α- γ- або δ-токотриєнол. Термін "інгібітор циклооксигенази" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, наприклад, інгібітори Cox-2, 5-алкілзаміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту та похідні, такі як целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВІОКС), еторикоксиб, валдекоксиб та 5-алкіл-2-ариламінофенілоцтову кислоту, наприклад, 5-метил-2-(2'-хлор-6'фтораміно)фенілоцтову кислоту та луміракоксиб. Термін "інгібітори mTOR" відноситься до сполук, які інгібують об'єкт впливу рапаміцину (mTOR) у ссавців та які мають антипроліферативну активність, такі як сіролімус (рапамун™), еверолімус (цертикан™), CCI-779 та ABT578. Термін "бісфосфонати" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, риседронову та золендронову кислоту. "Етридронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ДИДРОНЕЛ. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою БОНЕФОС. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою СКЕЛІД. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою АРЕДІА™. "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ФОСАМАКС. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою БОНДРАНАТ. "Риседронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою АКТОНЕЛ. "Золендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговельною назвою ЗОМЕТА. Термін "інгібітор гепаринази" при використанні в даному винаході відноситься до сполук, які вибірково діють, зменшують або інгібують розкладання гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується тільки їм, PI-88. Термін "модифікатор біологічної відповіді" при використанні в даному винаході означає 23 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лімфокін або інтерферони, наприклад, інтерферон α. Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Ras", наприклад, H-Ras, K-Ras, або N-Ras, при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують онкогенну активність Ras, наприклад, "інгібітор фарнезилтрансферази", наприклад, L-744832, DK8G557 або R115777 (зарнестра). Термін "інгібітор теломерази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази, переважно являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин. Термін "інгібітор метіонінамінопептидази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідні. Термін "інгібітор протеосоми" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми, включають, наприклад, PS-341 та MLN 341. Термін "інгібітор матриксної металопротеїнази" або "інгібітор MMP" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, пептидоміметичні та непептидоміметичні інгібітори колагену, похідні тетрацикліну, наприклад, пептидоміметичний інгібітор гідроксамату - батимастат та його аналог, що має пероральну біологічну доступність, маримастат (BB-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 129566, TAA211, MMI270B або AAJ996. Термін "засоби, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, FMS-подібні інгібітори тирозинкінази, наприклад, сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність Flt-3; інтерферон, 1-b-D-арабінофурансилцитозин (ara-c) та бісульфан; та інгібітори алкілу, наприклад, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують кіназу анапластичної лімфоми. Термін "сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність Flt-3" переважно означає сполуки, білки або антитіла, які інгібують Flt-3, наприклад, PKC412, мідостаурин, похідну стауроспорину, SU11248 та MLN518. Термін "інгібітори HSP90" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність HSP90; руйнують вибірково діють, зменшують або інгібують клієнтні білки HSP90 по убіквітиновому шляху протеосоми. Сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність HSP90, переважно являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують специфічну АТФазну активність HSP90, наприклад, 17-аліламіно, 17деметоксигелданаміцин (17AAG), похідну гелданаміцину, інші споріднені з гелданаміцином сполуки, радицикол та інгібітори HDAC. Термін "антипроліферативні антитіла" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, трастузумаб (герцептин™), трастузумаб-DM1, ранібізумаб (Луцентис®), бевацизумаб (авастин™), ритуксимаб (ритуксан™), PRO64553 (анти-CD40) та 2C4 антитіла. Під антитілами розуміються, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, полівалентні антитіла, сформовані щонайменше із двох інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, якщо вони мають необхідну біологічну активність. Для лікування гострого мієлолейкозу (ГМЛ) сполуки формули (I) можна використовувати у комбінації зі стандартними протилейкозними препаратами, переважно у комбінації із препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ. Зокрема, сполуки формули (I) можна вводити у комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ, такими як даунорубіцин, адріаміцин, Ara-C, VP-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатин та PKC412. Структура активних агентів, у яких є кодові номери, родові або торговельні назви, наведена в останньому виданні довідника "The Merck Index" та в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Зазначені вище сполуки, які можна використовувати у комбінації зі сполукою формули I, можна одержати та вводити так, як описано в даній галузі техніки, наприклад, у процитованих вище документах. Сполуку формули I також з успіхом можна застосовувати у комбінації з відомими терапевтичними засобами, наприклад, із введенням гормонів або, переважно, опроміненням. Сполуку формули I, зокрема, можна застосовувати як радіосенсибілізуючий засіб, 24 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно для лікування пухлин, які мають погану чутливість до променевої терапії. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до продукту, що містить сполуку формули (I) та щонайменше один інший терапевтичний засіб, у вигляді об'єднаної композиції для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування. В одному варіанті здійснення лікуванням є лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF. Продукти, що поставляються у вигляді комбінованого препарату, містять композицію, що включає сполуку формули (I) та інший терапевтичний засіб (засоби) в одній і тій же фармацевтичній композиції, або сполуку формули (I) та інший терапевтичний засіб (засоби) в окремих формах, наприклад, у формі набору. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) та інший терапевтичний засіб (засоби). Фармацевтична композиція необов'язково може включати фармацевтично прийнятний інертний наповнювач, як це описано вище. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору, що включає дві або більшу кількість окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (I). В одному варіанті здійснення набір включає пристрій для роздільного зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є блістерне упакування, яке звичайно використовують для упакування таблеток, капсул тощо. Набір, запропонований у даному винаході, можна застосовувати для введення різних дозованих форм, наприклад, перорально та парентерально, для введення окремих композицій з різними інтервалами, або для запобігання стикання окремих композицій однієї з іншою. Щоб сприяти дотриманню пацієнтом режиму лікування, набір, запропонований у даному винаході, звичайно включає посібник із введення. У комбінованій терапії, запропонованій в даному винаході, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути виготовлені та/або приготовлені тим самим або різними виробниками. Крім того, сполука, запропонована в даному винаході, та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані в комбінованому засобі: (i) до передачі комбінованого продукту лікарям (наприклад, у випадку набору, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, та інший терапевтичний засіб); (ii) самими лікарями (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (iii) у самому пацієнтові, наприклад, під час послідовного введення сполуки, запропонованої в даному винаході, та іншого терапевтичного засобу. Відповідно до цього даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, де лікарський засіб приготовлений для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, де лікарський засіб приготовлений для введення разом зі сполукою формули (I). Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I), призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, де сполука формули (I) приготовлена для введення разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, де інший терапевтичний засіб приготовлений для введення разом зі сполукою формули (I). Даний винахід також відноситься до сполуки формули (I), призначеної для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, де сполуку формули (I) вводять разом з іншим терапевтичним засобом. Даний винахід також відноситься до іншого терапевтичного засобу, призначеного для застосування в способі лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, де інший терапевтичний засіб вводять разом зі сполукою формули (I). Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, опосередковуваного активністю VEGF або рецептору VEGF, при якому пацієнтові попередньо (наприклад, не пізніше, ніж за 24 год.) вводили інший терапевтичний засіб. Даний винахід також відноситься до застосування іншого терапевтичного засобу для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або патологічного стану, 25 UA 107451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 опосередковуваного активністю VEGF або його рецептору, при якому пацієнтові попередньо (наприклад, не пізніше, ніж за 24 год.) вводили сполуку формули (I). Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу та їх не слід вважати обмежуючими. Температури зазначені в градусах стоградусної шкали. Якщо не зазначене інше, усі випарювання проводять при зниженому тиску, переважно при тиску, приблизно рівному від 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структури кінцевих продуктів, проміжних продуктів та вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних аналітичних методів, наприклад, за допомогою мікроаналізу та/або спектроскопічних методів (наприклад, МС, ІЧ (інфрачервона спектроскопія), ЯМР). Використані абревіатури є такими, як прийнято в даній галузі техніки. Усі вихідні речовини, структурні фрагменти, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі реагенти, розчинники та каталізатори, що використовуються для синтезу сполук, запропонованих у даному винаході, є у продажі або їх можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки, наведеними у представлених нижче прикладах. Внаслідок того, що сполуки формули I є активними інгібіторами рецептору VEGF, сполуки формули I є особливо підходящими для лікування захворювань, пов'язаних з порушеним регулюванням ангіогенезу, особливо захворювань, викликаних очною реваскуляризацією, переважно ретинопатії, такої як діабетична ретинопатія або вікова дегенерація жовтої плями, псоріазу, хвороби Гіппеля - Ліндау, гемангіобластоми, ангіоми, мезангіальних проліферативних клітинних порушень, таких як хронічні або гострі захворювання нирок, наприклад, діабетичної нефропатії, злоякісного нефросклерозу, синдромів тромботичної мікроангіопатії або відторгнення трансплантату, або особливо запального захворювання нирок, такого як громерулонефрит, переважно мезангіопроліферативного громерулонефриту, гемолітичноуремічного синдрому, діабетичної нефропатії, гіпертензивного нефросклерозу, атероми, артеріального рестенозу, аутоімунних захворювань, гострого запалення, включаючи ревматоїдний артрит, фіброзних порушень (наприклад, цирозу печінки), діабету, ендометріозу, хронічної астми, артеріального або після-трансплантаційного атеросклерозу, нейродегенеративних порушень, наприклад, розсіяного склерозу, та переважно пухлинних захворювань, таких як рак (переважно сóлідних пухлин, а також лейкозів), переважно таких як рак молочної залози, аденокарцинома, колоректальний рак, рак легенів (переважно недрібноклітинний рак легенів, рак нирок, рак печінки, рак підшлункової залози, рак яєчників або рак передміхурової залози, а також мієломи, переважно множинної мієломи, мієлодиспластичного синдрому, ГМЛ (гострого мієлоїдного лейкозу), AMM (ангіогенної мієлоїдної метаплазії), мезотеліоми, гліоми та гліобластоми. Сполуки формули I внаслідок їх активності, як кіназ, також застосовні для лікування, пов'язаного із трансплантацією. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу без обмеження його обсягу. ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИКИ СИНТЕЗУ Звичайно, сполуки формули (I) можна одержати відповідно до наведених нижче схем. Схема 1 45 Сполуки, такі як 7 (у якій R1 позначає H або алкіл, R8 та R9 позначають заміщений алкіл, H або, взяті разом утворюють гетероцикліл, Ar2 позначає заміщений феніл, гетероарил або 26 UA 107451 C2 5 10 гетероцикліл, R5 та R6 позначають H або галоген, Z2 позначає N або CH), можна одержати за загальною методикою, описаною на схемі 1. Комбінація гідроксиіндолу 1 з вміщуючим функціональні групи піримідином або піридином 2 (у якому LG позначає галоген і т.п. або активований спирт) проводять шляхом обробки підходящою основою (такою як ДБУ) у розчиннику (такому як ацетонітрил) при КТ або, переважно, при нагріванні при температурі від КТ до температури кипіння та одержують 3. Утворення сечовини 7 можна провести за різними методиками, такими як, обробка 3 підходящою основою (такою як NaH або LiTMP) у розчиннику (такому як ДМФ або ТГФ) переважно при температурі від 0 °C до КТ, потім додають ізоціанат 4 або активований карбамат 5 (у якому Ar2 позначає феніл або заміщений феніл). Альтернативно, 7 можна одержати шляхом попередньої активації 3 або 6 реагентом сполучення (РС), таким як КДІ (1,1'-карбонілдіімідазол) і т.п. з наступним сполученням з іншим компонентом, полегшеною підходящою основою (такою як Et3N, NaH). Схема 2 15 20 25 30 Сполуки, такі як 10 (у яких R1, Ar2, та R5 та R6 є такими, як описано вище, R11 та R12 позначають H або алкіл, та R13 і R14 позначають H, алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або, взяті разом утворюють гетероцикліл або гетероарил та M позначає N або – S(O2)-), одержують за загальною методикою, описаною на схемі 2. Сполука 8 утворюється шляхом видалення захисної групи 7a шляхом обробки кислотою (ТФК, MsОН тощо) з наступним перетворенням отриманого спирту в підходящу LG (мезилат, галоген тощо). Карбоніл 8a можна одержати окисненням (за допомогою РДМ тощо) отриманого вище спирту з одержанням альдегіду (R2=H) або за допомогою послідовності реакцій, що включає окиснення в альдегід, наступне додавання утримуючого алкільну групу металоорганічного реагенту (такого як утримуючий алкільну групу реагент Гріньяра), наступне друге окислення з одержанням відповідної кето-сполуки 8a (R2 = алкіл). Обробка нуклеофілу 9 підходящою основою (Et3N, NaН тощо) та 8 при температурі від 0 °C до температури кипіння в підходящому розчиннику дає 10. Альтернативно, 10 можна одержати за реакцією 9 за умов відновного амінування (Na(AcO) 3BH тощо) з карбонілом 8a. Схема 3 R5 R5 N N R19 35 O N [ ]p N R3 R6 R21 7b N O R1 NH Ar2 N R19 R5 O N [ ]p N H R6 R21 11 N O O R1 N NH Ar2 R19 [ ]p N R20 R6 R21 N O 12 R1 NH Ar2 Сполуки, такі як 12 (у яких R1, Ar2, та R5 та R6 є такими, як описано вище, R19 та R21 позначають H, або алкіл, R20 позначає алкіл, ацил, або сульфоніл та p дорівнює 0 або 1), одержують за загальною методикою, описаною на схемі 3. Сполуку 11 утворюють шляхом видалення захисної групи 7b (у якій R3 позначає підходящу захисну групу атому азоту, таку як 27 UA 107451 C2 трет-бутил карбамат) шляхом обробки кислотою (ТФК тощо). Потім вільну аміногрупу в 11 алкілують, ацилюють або сульфонілюють та одержують сполуку 12. Схема 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуки типу 15 (у яких R1, Ar2, та R5 та R6 визначені, як описано вище, та R10 позначає алкіл, заміщений алкіл, амід, ефір карбонової кислоти або кислоту), звичайно одержують, як це описано на схемі 4. Сполучення гідроксиіндолу 1 з утримуючим функціональні групи піримідином або піридином 13 (у яких LG позначає галоген, і т.п. або активований спирт та Y позначає галоген, алкіл або карбоксигрупу) проводять шляхом обробки підходящою основою (такою як ДБУ, NaН, NaОН тощо) у підходящому розчиннику при КТ або при нагріванні переважно при температурі від КТ до температури кипіння з наступним утворенням сечовини, у цілому, як це описано на схемі 1, та одержують 14. Додаткова зміна Y (така як відновлення, амідування, гідроліз та сполучення з металоорганічним реагентом) у сполуці 14 забезпечує одержання сполук типу 15. В обсяг даного винаходу також входить будь-який варіант способів, запропонованих у даному винаході, у якому проміжний продукт, отриманий на будь-якій його стадії, використовується як вихідна речовина для інших стадій, або в якому вихідні речовини утворюються in situ в умовах проведення реакцій, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді їх солей або оптично чистих антиподів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, та проміжні продукти також можна перетворити один у інший за загальновідомими методиками. У випадку груп кращих сполук формули I, зазначених нижче в даному винаході, можна використовувати визначення замісників, зазначені в загальних визначеннях, наведених вище в даному винаході, наприклад, для заміни одного або більшої кількості аж до всіх більш загальних визначень на більш конкретні визначення або, особливо, на визначення, описувані, як кращі. Сполуки формули I одержують за аналогічними методиками, які для інших сполук, у принципі, відомі в даній галузі техніки, але є новими при використанні для одержання сполук, запропонованих у даному винаході, та переважно одержують за методиками, описаними нижче в розділі "приклади", або за аналогічними методиками. Пролікарські похідні сполук, запропонованих у даному винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки (додаткові подробиці див., наприклад, у публікації Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Наприклад, підходящі проліки можна одержати за реакцією сполуки, що не є похідною, запропонованої в даному винаході, з підходящим карбамоїлюючим реагентом (наприклад, 1,1-ацилоксиалкіл-карбанохлоридатом, п-нітрофенілкарбонатом тощо). Утримуючі захисні групи похідні сполук, запропонованих у даному винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Докладний опис методик, застосовних для введення захисних груп та їх видалення, наведене в публікації rd T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3 edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Відповідні захисні групи можна ввести, використати та вилучити на відповідних стадіях на будьякій стадії одержання сполуки формули I. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна легко одержати або утворити за способом, запропонованим у даному винаході, у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук, запропонованих у даному винаході, можна легко одержати за допомогою перекристалізації із суміші водно/органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол. 28