Протиракові стероїдні лактони, ненасичені в положенні 7(8)

Реферат: Сполука загальної формули І, де R1-R17 і лінія ---- приймають різні значення для застосування при лікуванні ракових пухлин. UA 112746 C2 (12) UA 112746 C2 O O R 16 15 R 11 R R 12 R 14 R 13 R 17 R R2 R R 10 R7 R9 R8 4 R R6 1 5 R3 (I) UA 112746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується нових протиракових сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, і їх застосування як протиракових засобів. ПЕРЕДУМОВИ ДО СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполук з деякою структурною схожістю з буфадієнолідними сполуками, описаними в попередньому рівні техніки. Огляд буфадієнолідів див. у Huimin Gao et al в Nat. Prod. Rep., 2011, 28, 953. Буфадієнолідні сполуки, про які повідомлялося в попередньому рівні техніки, являють собою природні стероїди, спочатку виділені з неземних природних джерел, таких як рослини сімейств Crassulaceae, Hyacinthaceae, Iridaceae, Melianthaceae, Ranunculaceae і Santalaceaethe, і тварин роду Bufo (жаби), Photinus (світляки) і Rhabdophis (змії) (Steyn et al. Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 397-413; Krenn et al. Phytochemistry, 1998, 48(1), 1-29). Серед цих буфадієнолідних сполук сцилірозид і інші сполуки сцили були виділені з червоної морської цибулі, Urginea maritima, і описані як високотоксичні, особливо сцилірозид, який діє на серцево-судинну і центральну нервову систему, викликаючи судоми і смерть (Verbiscar et al. J. Agric. Food Chem. 1986, 34, 973-979; Kopp et al. Phytochemistry, 1996, 42(2), 513-522). Majinda et al. також виділили буфадієнолідні сполуки з Urginea sanguinea, які роблять цю рослину небезпечною для використання як лікарська рослина (Planta Med. 1997, 63, 188-190). Противірусну активність відносно ряду риновірусів і антигерпетичну активність деяких буфадієнолідних сполук досліджували Kamano et al. (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(1), 326-332) і Takechi et al. (Phytochemistry, 1996, 41(1), 125-127), відповідно, і вони виявили, що більшість цих сполук демонструвала деяку інгібуючу активність. Крім того, цитотоксичну активність деяких буфадієнолідних сполук досліджували декілька авторів. Зокрема, Jing et al. повідомляли про те, що буфалін має могутню інгібуючу ріст ракових клітин дію при лейкозі людини (клітинні лінії HL-60, ML1, U937 і K562), епітеліоїдній карциномі (клітинна лінія HeLa), гепатомі (клітинна лінія PLC/PRF/5) і епідермоїдній карциномі (клітинна лінія A431), але є менш ефективним відносно клітинних ліній лейкозу мишей M1, меланоми B16 і лімфоїдної неоплазми P388 і клітинних ліній гепатоми щура AH66 і хромафінних клітин PC12. Вони також виявили, що буфалін індукує типовий апоптоз в клітинній лінії HL-60 лейкозу людини, але не в лейкоцитах людини (Jpn. J. Cancer Res. 1994, 85(6), 645-651). Kupchan et al. описали буфадієнолідні сполуки, виділені з Bersama abyssinica, які показали інгібуючу активність відносно клітинної лінії карциноми носоглотки людини (Bioorg. Chem. 1971, 1, 13-31; J. Org. Chem. 1971, 36(18), 2611-2616). Kamano et al. досліджували цитотоксичну активність 80 буфадієнолідних і карденолідних сполук, виділених з китайського лікарського засобу Ch'an Su (отриманого зі шкірних залоз жаб, таких як Bufo gargarizans), відносно клітинної лінії первинної карциноми печінки PLC/PRF/5 і резистентної до колхіцину PLC/PRF/5. Було показано, що 16 з них мають могутню цитотоксичну -3 дію (IC502,09E-5 7,54E-9 1,72E-8 4,19E-8 Аегоміцин D 6,48E-8 9,81E-8 1,73E-7 3,14E-8 1,35E-7 1,45E-6 8,64E-9 1,28E-8 1,83E-8 Таблиця 10 Аналіз цитотоксичності – дані по активності (молі) Аегоміцину E, F, G і H MDA-MB-231 HT29 A549 GI50 TGI LC50 GI50 TGI LC50 GI50 TGI LC50 Аегоміцин E 1,97E-7 3,65E-7 7,50E-7 1,18E-7 4,86E-7 5,27E-6 4,26E-8 5,67E-8 7,50E-8 Аегоміцин F 8,80E-8 2,71E-7 9,48E-7 6,55E-8 4,06E-7 3,16E-6 2,48E-8 3,84E-8 6,10E-8 Аегоміцин G 1,70E-7 4,36E-7 1,29E-6 1,46E-7 6,75E-7 3,92E-6 3,92E-8 6,32E-8 1,11E-7 Аегоміцин H 8,11E-8 2,03E-7 6,08E-7 3,65E-8 2,03E-7 4,86E-6 8,31E-9 1,46E-8 2,84E-8 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Сполука загальної формули І O O R 16 R 11 R 15 R 12 R 14 R 13 R 17 R1 R2 R4 R 10 15 R R9 R8 7 R 6 R3 R5 (I), де R1 вибраний з водню і галогену; R2 являє собою галоген; кожний R3, R15 і R16 незалежно вибраний з водню, ORa, OCORa, OCOORa і =O, за умови, що, коли існує група =O, водень біля атома вуглецю, до якого приєднаний =O, відсутній; 20 UA 112746 C2 5 10 15 20 25 30 кожний R4, R5, R6, R7, R11, R12 і R14 незалежно вибраний з водню, ORa, OCORa і OCOORa; кожний R8, R9 і R17 незалежно вибраний з водню, ORa, OCORa, OCOORa, заміщеного або незаміщеного С1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12алкінілу; R10 вибраний з водню, ORb, OCORa, OCOORa і =O, за умови, що, коли існує група =O, водень біля атома вуглецю, до якого приєднаний =О, відсутній; R13 вибраний з водню, CORa, заміщеного або незаміщеного С1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкенілу і заміщеного або незаміщеного С2-С12алкінілу; кожний Ra незалежно вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу і заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; кожний Rb незалежно вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного С 1-С12алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С12алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи і заміщеного або незаміщеного цукру; і лінія представляє додатковий зв'язок, епоксигрупу або відсутня; де гетероциклічні групи містять від 1 до 3 окремих і/або конденсованих кілець і від 5 приблизно до 18 атомів кільця, і один, два або три гетероатоми, вибрані з атомів N, О або S; і де заміщені групи є заміщеними однією або декількома групами, вибраними з OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, галогену, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, незаміщеного С1С12алкілу, незаміщеного С2-С12алкенілу, незаміщеного С2-С12алкінілу, незаміщеного арилу, і незаміщеної гетероциклічної групи, де кожна з R' груп незалежно вибрана з групи, що складається з водню, ОН, NO2, NH2, SH, CN, галогену, СОН, СОалкілу, СООН, незаміщеного С1С12алкілу, незаміщеного С2-С12алкенілу, незаміщеного С2-С12алкінілу, незаміщеного арилу, і незаміщеної гетероциклічної групи; або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 2. Сполука за п. 1, де R3, R5, R6, R14 і R15 кожний незалежно вибраний з водню, ORa і OCORa, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С6алкілу. 3. Сполука за п. 2, де R3, R5, R6, R14 і R15 являють собою водень. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R17 являє собою заміщений або незаміщений С1-С6алкіл. 5. Сполука за п. 4, де R17 являє собою метил. 6. Сполука за п. 1, що має наступну формулу II O O R 16 CH3 R1 R 12 R 11 R 13 R2 R4 R 10 35 40 R R9 R8 7 (II), де R1, R2, R4, R7, R8-R13, R16 і лінія визначені в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 вибраний з водню і Сl і R2 являє собою Сl. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R4 вибраний з водню і ORa, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С6алкілу. 9. Сполука за п. 8, де R4 являє собою -ОН. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R7 вибраний з водню, ORa і OCORa, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С 1-С6алкілу. 11. Сполука за п. 10, де R7 являє собою водень. 21 UA 112746 C2 5 10 15 20 25 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R8 і R9 кожний незалежно вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12алкілу, ORa і OCORa, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С6алкілу. 13. Сполука за п. 12, де R8 і R9 являють собою заміщений або незаміщений С1-С6алкіл. 14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R10 вибраний з ORb, OCORa і =O, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С6алкілу і Rb вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С6алкілу, моносахариду, дисахариду, і трисахариду, за умови, що, коли R10 являє собою =O, водень біля С атома, до якого R10 приєднаний, відсутній. 15. Сполука за п. 14, де R10 являє собою =O або ORb, де Rb являє собою метил. 16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R13 вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного С1-С12алкілу і CORa, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С 1С6алкілу. 17. Сполука за п. 16, де R13 вибраний із заміщеного або незаміщеного метилу, заміщеного або незаміщеного етилу, заміщеного або незаміщеного пропілу і СОН. 18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R16 вибраний з водню, ORa і OCORa, і де Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С 1-С6алкілу. 19. Сполука за п. 18, де R16 являє собою водень або ОН. 20. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де лінія відсутня, R11 і R12 кожний незалежно вибраний з водню, ORa і OCORa, і Ra вибраний з водню і заміщеного або незаміщеного С1-С6алкілу. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, де лінія представляє додатковий зв'язок або епоксигрупу і R11 і R12 являють собою водень. 22. Сполука за п. 21, де додатковий зв'язок знаходиться в місці, вказаному лінією . 23. Сполука за п. 21, де епоксигрупа знаходиться в місці, вказаному лінією . 24. Сполука за п. 1, що має наступну структуру: O O O Cl OHC Cl H O OH H Аегоміцин А, O O O Cl HO Cl H O H OH Аегоміцин В, 22 UA 112746 C2 O O Cl Cl H O OH H Аегоміцин С, O O HO Cl Cl H O OH H Аегоміцин D, O O Cl Cl H O OH H Аегоміцин Е, O O Cl H O H OH Аегоміцин F, 23 UA 112746 C2 O O Cl H O OH H Аегоміцин G, O O OH Cl Cl H O 5 10 OH H Аегоміцин Н або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 26. Сполука за будь-яким з пп. 1-24, або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, для застосування як лікарського засобу. 27. Сполука за п. 26, призначена для лікування раку. 28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-24, або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера, в отриманні лікарського засобу для лікування раку. 29. Спосіб лікування будь-якого ссавця, зокрема людини, що страждає на рак, який передбачає введення індивідууму, що страждає на рак, терапевтично ефективної кількості сполуки за будьяким з пп. 1-24. 15 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24