Антигістамінні спіросполуки

1. Сполука формули 2 (19) 1 3 74537 4 L є воднем; С1-6алкілом; С2-6алкенілом; С1-6 алкіл6. Сполука за пп. 1, 2, 4 або 5, де L є воднем, С1-6 карбонілом; алкілом, гідроксіС1-6алкілом, карбоксіС1-6алкілом, С1-6алкоксикарбонілом; С1-6алкілом, заміщеним С1-6алкоксикарбонілом або С1-6алкоксикарбонілС1-6 одним або більше замісниками, причому кожний алкілом. незалежно вибраний із гідрокси, карбоксилу, С1-6 7. Сполука за одним із попередніх пунктів, де R1 є алкокси, С1-6алкоксикарбонілу, арилу, арилокси, гідроксіС1-6алкілом, формілом, С1-6 алкілоксикарціано або R8HN-, бонілом, С1-6алкілоксіС1-6алкілом, N(R3R4)C(=O)-, 8 де R є воднем, С1-6алкілом, С1-6алкілкарбонілом, гало або воднем. С1-6алкілоксикарбонілом; 8. Сполука за п. 1, де сполукою є або L є радикалом формули 5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-Alk-Y-Het1 (с-1), 11,4'-піперидин]-3-карбоксамід дигідрохлорид; -Alk-NH-CO-Het2 (с-2) або 1'-бутил-5,6-дигідроспіро[імідазо[2,1-Alk-Het3 (с-3), де b][3]бензазепін-11-[11Н],4'-піперидин]; Alk є С1-4алкандіїлом; 6,11-дигідро-1'-метилспіро[5Н-імідазо[2,1Y є О, S або NH; b][3]бензазепін-11,4'кожний Het1, Het2, Het3 є фуранілом, тетрагідрофупіперидин]циклогексилсульфамат (1:2); ранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом або 6,11-дигідроспіро[5-імідазо[2,1-b][3]бензазепінімідазолілом, кожний при необхідності заміщений 11,4'-піперидин]-3-метанол](Е)-2-бутендіоат (2:1); одним або двома замісниками С1-4алкілу; піролі3-хлоро-6,11-дигідроспіро[5Н-імідазо[2,1лом або піразолілом, при необхідності заміщеним b][3]бензазепін-11,4'-піперидин]-(Е)-2-бутендіоат формілом, гідроксіС1-4алкілом, гідроксикарбонілом, (1:1); С1-4алкілоксикарбонілом або одним або двома 6,11-дигідро-3-(метоксиметил)спіро[5Н-імідазо[2,1замісниками С1-4алкілу; тіадіазолілом або оксазоb][3]бензазепін-11,4'-піперидин](Е)-2-бутендіоат лілом, при необхідності заміщеним С1-4алкілом; (1:1); піридинілом, піразинілом або піридазинілом, кож6,11-дигідро-1'-(2-гідроксіетил)спіро[5Н-імідазо[2,1ний незалежно заміщений С1-4алкілом, С1-4 алкілоb][3]бензазепін-11,4'-піперидин]-3-карбоксамід; кси, аміно, гідрокси або гало; та Het3 може бути 6,11-дигідро-1'-метилспіро[5Н-імідазо[2,1також представлений 4,5-дигідро-5-оксо-1Нb][3]бензазепін-11,4'-піперидин]-3-карбоксамід мотетразолілом, заміщеним С1-4алкілом, 2-оксо-3ногідрат; оксазолідинілом, 2,3-дигідро-2-оксо-1Нетил 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідро- бензімідазол-1-ілом або радикалом формули фенілспіро[5Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'піперидин]-1'пропаноатмоногідрохлорид; 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідроспіро[5H-імідазо[2,1b][3]бензазепін-11,4'-піперидин]-1'карбоксилат; спіро[10H-імідазо[1,2-а]тієно[3,2-d]азепін-10,4'піперидин]; 6,11-дигідроспіро[5H-імідазо[2,1-b][3]бензазепін, 11,4'-піперидин]-2,3-дикарбоксамід дигідрохлориде дмоногідрат; A-Z є S-CH-CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, СНпроліки, N-оксид, адитивна сіль, четвертинний СН-СН-СН або СН2-СН2-СН2-СН2; амін або їх стереохімічно ізомерна форма. арил є фенілом або фенілом, заміщеним 1, 2 або 3 9. Сполука формули замісниками, причому кожний незалежно вибраний із гало, гідрокси, С1-4алкілу, полігалоС1-4алкілу, ціано, амінокарбонілу, С1-4алкокси або полігалоС1-4 алкілокси за виключенням 5,6дигідроспіро[імідазо[1,2-b][3]бензазепін-11[11H],4'піперидину] та його фармацевтично прийнятних адитивних солей та 6,11-дигідро-1'-(фенілметил)5Н-спіро[імідазо[1,2-b][3]бензазепін-11,4'піперидину] та його фармацевтично прийнятних адитивних солей. , (I) 2. Сполука за п. 1, де L є воднем; С1-6алкілом; С1її проліки, N-оксид, адитивна сіль, четвертинний 6алкілкарбонілом; амін або її стереохімічно ізомерна форма, де L, n, С1-6алкоксикарбонілом або С1-6алкілом, заміщеним -А-В-, R1 та R2 такі, як визначено в п. 1, для викогідрокси, карбоксилом, С1-6алкокси, С1-6 алкоксикаристання як лікувального засобу. рбонілом. 10. Фармацевтична композиція, яка містить фар3. Сполука за п. 1, де L є С1-6алкілом, заміщеним мацевтично прийнятний носій та терапевтично арилом або С1-6алкоксикарбонілом. ефективну кількість сполуки за одним із пп. 1-9 як 4. Сполука за одним із попередніх пунктів, де -А-Вактивний інгредієнт. означає бівалентний радикал формули -СН=СН11. Сполука формули СН=СН- (а-3) або -CH=CH-Y- (а-2). 5. Сполука за одним із попередніх пунктів, де Z є бівалентним радикалом формули -(СH2)р- (b-1), СН=СН- (b-2) або -СН2-О- (b-4). 5 , (ІІ-а) її N-оксид, адитивна сіль, четвертинний амін або її стереохімічно ізомерна форма, де Р є захисною групою, а n, -А-В-, Z, R1 та R такі, як визначено в (II) 74537 6 п.1, за винятком 6,11-дигідро-1'-(фенілметил)-5Нспіро[імідазо[1,2-b][3]бензазепін-11,4'-піперидину] та його фармацевтично прийнятних адитивних солей. 12. Сполука за п. 11, де Р є бензилом. 13. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проводять а) звільнення від захисту проміжної сполуки формули (II), з наступним виконанням деривації або частки піперидину, або частки імідазолу, або обох (I), де n, -А-В-, Z, R1 та R2 є такими, як визначено в п.1, та Р є захисною групою; b) виконання деривації проміжної сполуки формули (II) в імідазольній частці, що приводить до утворення проміжної сполуки (ІІ-а), та наступне звільнення від захисту піперидинової частки та потім при необхідності виконання деривації піперидинової частки (II) (ІІа) (І), де n, -А-В-, Z, R1 та R2 є такими, як визначено в п.1, та Р є захисною групою; с) циклізацію проміжної сполуки формули (III) в присутності відповідної кислоти, що приводить до утворення сполуки формули (I-а) (III) (I-a), де n, -А-В-, Z, R1 та R2 є такими, як визначено в п.1; та, при бажанні, взаємоперетворення сполук формул (І) та (I-а) за відомими методиками перетворення, та далі, при бажанні, перетворення сполук формули (І) у терапевтично активну адитивну сіль нетоксичної кислоти шляхом обробки кислотою, або навпаки, перетворенням форми адитивної солі основи у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення адитивної солі основи у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, при 7 74537 8 бажанні, отримання їх стереохімічно ізомерних а) циклізацію сполуки формули (XI) відповідною форм або форм N-оксидів. кислотою, що приводить до утворення сполуки 14. Спосіб одержання сполуки за п. 11, який відріформули (ІІ-к), при необхідності, з наступним визняється тим, що проводять: конанням деривації імідазольної частки, що приводить до утворення сполуки формули (ІІ-а-І) (XI) (II-к) (II-a-1), де n, -А-В-, Z, R1, R2 та Р є такими, як визначено в п. 13, a Z1 є бівалентним радикалом формули (СН2)р-, де р - 1, 2, 3 або 4; b) проведення реакції трициклічної частки формули (IV) із реагентом (XV) в інертному середовищі в реакційно інертному розчиннику в присутності відповідної основи, що приводить до утворення сполуки формули (ІІ-1), при необхідності, з наступним виконанням деривації імідазольної частки, що приводить до утворення сполуки формули (ІІ-а-2) (XIV) (XV) (II-1) (II-a-2), де n, -А-В-, Z, R1, R2 та Р є такими, як визначено в п. 13, W5 є відповідною залишковою групою, наприклад гало, a Z2 є бівалентним радикалом формули -(CH2)p-, де р - 1, 2, 3 або 4. 15. Використання сполуки для виробництва медикаменту для лікування теплокровних тварин, які страждають на алергічні розлади, де ця сполука є сполукою формули , її проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічні ізомерні форми, де: R1 є воднем, С 1-6алкілом, гало, формілом, карбоксилом, С 1-6алкілоксикарбонілом, N(R3 R4)C(=O)-, N(R3 R4)C(=O)N(R 5)-, етенілом; заміщені карбоксилом або С 1-6 алкілоксикарбонілом; або С 1-6алкілом, заміщеним гідрокси, карбоксилом, С 1-6алкілоксі, С 1-6 алкілоксикарбонілом, N(R 3R4)C(=O)-, С1-6 алкілC(=O)N(R 5)-, С1-6 алкілS=O) 2N(R5)- або N(R3R4)C(=O)N(R 5 )-; де кожний R 3 та R4 незалежно є воднем або С1-4 алкілом; R5 є воднем або гідрокси; R2 є воднем, С1-6алкілом, гідроксіС 1-6алкілом, С1-6алкілоксіС 1-6алкілом, N(R 3 R4)C(=O)-, 3 4 5 N(R R )C(=O)N(R )-, арилом або гало; n має значення 1 або 2; -А-В- означає бівалентний радикал формули -Y-CH=CH- (а-1), -СН=СН-Y- (a-2) або -CH=CH-CH=CH- (а-3), де кожний атом водню в радикалах від (а-1) до (а3) можна незалежно замінити на R6, де R6 вибраний із С1-6алкілу, гало, гідрокси, С1-6алкілокси, етенилу, заміщеного карбоксилом або С1-6 алкілоксикарбонілом, гідроксіС1-6алкілом, формілу, карбоксилу та гідроксикарбонілС1-6алкілу; кожний Y незалежно є бівалентним радикалом формули –О-, -S- або –NR7-; де R7 є воднем, С1-6алкілом або С1-6 алкілкарбонілом; Z є бівалентним радикалом формули -(СН2)р- (b – 1), -CH=CH- (b – 2), -CH2=CHOH- (b – 3), -CH2-O- (b – 4), -CH2-C(=O)- (b – 5) або -CH2-C(=NOH)- (b – 6), 9 74537 10 при умові, що бівалентні радикали (b – 3), (b – 4), золілом, при необхідності заміщеним аміно- або (b – 5) та (b – 6) з`єднані із азотом в імідазольному С1-4алкілом; піридинілом, піримідинілом, піразинікільці через частку -CH2-; лом або піридазинілом, кожний незалежно заміде р має значення 1, 2, 3 або 4; щений С1-4алкілом, С1-4алкілокси, аміно, гідроксигL є воднем; С1-6алкілом; С2-6алкенілом; С1-6 алкілрупою або гало; та 3 карбонілом; С1-6алкоксикарбонілом; С1-6 алкілом, Het може бути також 4,5-дигідро-5-оксо-1Нзаміщеним одним або більше замісниками, причотетразолілом, заміщеним С1-4алкілом, 2-оксо-3му кожний незалежно вибраний із гідрокси, карбооксазолідинілом, 2,3-дигідро-2-оксо-1Нксилу, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонілу, арилу, бензімідазол-1-ілом або радикалом формули арилокси, ціано або R8HN -, де R8 є воднем, С1-6алкілом, С1-6 алкілоксикарбонілом, С1-6алкілкарбонілом; або L є радикалом формули; -Alk-Y-Het1 (c-1), -Alk-NH-CO-Het2 (c-2) або -Alk-Het3 (c-3), де , Alk є С1-4алкандіїлом; Y є O, S або NH; де A-Z є S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, кожний Het1, Het2, Het3 є фуранілом, тетрагідрофуCH=CH-CH=CH або CH2-CH2-CH2-CH2; ранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом або арил є фенілом або фенілом, заміщеним 1, 2 або 3 імідазолілом, кожний при необхідності заміщений замісниками, причому кожний незалежно вибраний одним або двома замісниками С1-4алкілу; піролііз гало, гідроксигрупи, С1-4алкілу, полігалоС1-4 алкілом або піразолілом, при необхідності заміщеним лу, ціано, амінокарбонілу, С1-4алкоксі або полігаформілом, гідроксіС1-4алкілом, гідроксикарбонілом, лоС1-4алкілокси. С1-4алкілоксикарбонілом або одним або двома замісниками С1-4алкілу; тіадіазолілом або оксадіа Цей винахід стосується спіросполук, які мають антигістамінну активність. Крім того, винахід стосується використання отриманих сполук та композицій на їх основі як медичних засобів. У відомій заявці WO 97/24356, опублікованій 10 липня 1997 року, описано спіро похідні 4(імідазо-азепін) піперідину, як проміжні сполуки для отримання спіро похідних 1-(1,2-подвійнозаміщеного піперідиніл)-4-(імідазоазепін)піперідину, що мають антагоністичну активність тачікініну. Несподівано спіро похідні 4-(імідазоазепін)піперідину за цим винаходом показують цікавий профіль антигістамінної активності. Цей винахід стосується сполук формули (І) для використання в медицині, які мають відзнаки в тому, що сполуки формули (І) визначено як їх проліни, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та їх стереохімічно ізомерні форми R1 є воднем, С1-6алкілом, гало, формилом, карбоксилом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6 алкілкарбонілом, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, етенілом, заміщеним карбоксилом або С1-6 алкілоксикарбонілом, або С1-6 алкілом, заміщеним гідрокси, карбоксилом, С1-6 алкмокси, С1-6 алкілок3 4 5 сикарбонілом, N(R R )C(-O)-, С1-6aлкiлC(-O)N(R )-, 5 3 4 5 С1-6алкілS(=О)2 N(R )- або N(R R )C(=O)N(R )-; де кожні R3 та R4 незалежно є воднем або С1-6 алкілом; R5 є воднем або гідрокси; R2 є воднем, С1-6алкілом, гідроксиС1-6алкілом, С1-6алкілоксиС1-6алкілом, N(R3R4)C(=O)-, арилом або гало; n має значення 1 або 2; -Α-B- означає бівалентний радикал формули де кожний атом водню в радикалах від (а-1) до (а-3) можна незалежно замінити на R6, де R6 вибраний із С1-6алкілу, гало, гідрокси, С1-6алкілокси, етенилу, заміщеного карбоксилом або С1-6 алкілоксикарбонілом, гідрокси С1-6атолу, формилу, карбоксилу та гідроксикарбонілС1-6алкілу; кожний Υ незалежно є бівалентним радикалом формули -О-, S- або –NR7-; де R7 є воднем, С1-6алкілом або С1-6 алкілкарбонілом; Ζ є бівалентним радикалом формули 11 74537 12 сполук формули (І) як вищевизначено за вилученням 5,6-дигідроспіро[імідазол[1,2-b[3]бензазепін11[11],4'-піперідин]у та їх фармацевтично прийнятних адитивних солей. Термін проліки, як використано в цьому винаході, означає фармакологічно прийнятні похідні, наприклад, такі естери та аміди, результуючий продукт яких після біоперетворення стає активним препаратом, як визначено в сполуках формули (I). У Гудмана та Жілмана "Біотрансформація лікувапри умові, що бівалентні радикали (b-3),(bльних препаратів" [Goodman and Güman " The 4),(b-5) та (b-6) з'єднані із азотом в імідазольному Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., кільці черезчастку -СН2-; McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransfbrmation of де p має значення 1, 2,3 або 4; drugs", p. 13-15], на що в цьому описі зроблено L є воднем; С1-6алкілом; С2-6алкенілом; С1-6 алпосилання, описуються проліки взагалі. кілкарбонілом; С1-6алкоксикарбонілом; С1-6алкілом, Як використано в цьому винаході С1-4алкіл як заміщеним одним або більше замісниками, причогрупа або частина групи визначає прямий або розму кожний незалежно вибраний із гідрокси, карбогалужений ланцюг насичених вуглеводневих радиксилу, С1-6алкокси, С1-6алкокси карбонілу, арилу, калів, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, таких 8 арилокси, ціано або R HN як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил та по8 де R є воднем, С1-6алкілом, С1-6 алкілкарбонідібні; С1-6алкіл як група або частина групи визналом, С1-6алкілоксикарбонілом; чає прямий або розгалужений ланцюг насичених або вуглеводневих радикалів, що мають від 1 до 6 L є радикалом формули атомів вуглецю, таких як визначено для С1-4алкілу та таких як пентил, гексил, 2-метилпропіл, 2метилбутил та подібні; С2-6алкеніл як група або частина групи визначає прямий або розгалужений ланцюг насичених вуглеводневих радикалів, що містять один подвійний зв'язок та мають від 2 до 6 атомів вуглецю, таких як етеніл, 2-пропеніл, 2Alk є С1-6алкандиілом; Υ є О, S або ΝΗ; 1 2 3 бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 2-метил-2-бутеніл, Кожний Het , Het , Het є фуранілом, тетрагід3-гексеніл та подібні. Як було використано в цьому рофуранілом, тієнілом, оксазолілом, тіазолілом винаході термін (=0) означає утворення частки при або імідазолілом, кожний при необхідності заміз'єднанні з атомом вуглецю та сульфонільну частщений одним або двома замісниками С1-4алкілу; ку при з'єднанні двічі із атомом сірки. Термін піролілом або піразолiлом, при необхідності замі(=NOH) означає утворення частки гідроксиліміну щеним формилом, гідроксиС1-4алкілом, гідроксипри з'єднанні із атомом вуглецю. карбонілом, С1-4алкілоксикарбонілом або одним Термін гало стосується атомів фтору, хлору, або двома замісниками С1-4алкілу; тіадіазолілом брому та йоду. Як використано в цьому винаході, або оксазолілом, при необхідності заміщеним С1-4 полігалоС1-4алкіл як група або частина групи виалкілом; піримідинілом, піразінілом або пирідазизначається як моно- або полігалозаміщений С1-4 нілом, кожний незалежно заміщений С1-4алкілом, алкіл, зокрема метил із одним або більше атомом С1-4алкілокси, аміно, гідрокси або гало;та 3 фтору, наприклад, дифторметил або трифтормеHet може бути також 4,5-дигідро-5-оксо-1Нтил. У випадку приєднання більше одного атому тетразолілом, заміщеним С1-4алкілом, 2-оксо-3галогену до алкільної групи в межах визначення оксазолідинілом, 2,3-дигідро-2-оксо-1НполігалоС1-4алкілу, вони можуть бути такими ж або бензімідазол-1-ілом або радикалом формули відрізнятись від вказаних вище. Якщо будь-яка змінна ( наприклад R3, R4 і т.д.) появляється більше одного разу в кожній складовій, кожне визначення є незалежним. Бажано, щоб деякі сполуки формули (І), їх проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми могли мати один або більше хіральних центрів та існували як стереохімічно ізомердє ні форми. Термін "стереохімічно ізомерні форми", A-Z є S-CH-CH, S-CH2-CH2.S-CH2-CH2-CH2, як використано в цьому винаході, означають всі СН=СН-СН=СН, або СН2-СН2-СH2-СН2; можливі стереохімічно ізомерні форми, які можуть арил є фенілом або фенілом, заміщеним 1, 2 приймати сполуки формули (І), їх проліки, Nабо 3 замісниками, причому кожний незалежно оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або фізивибраний із гало, гідрокси, С1-4алкілу, полігалоС1ологічно функціональні похідні. Якщо іншого не 4алкілу, ціано, амінокарбонілу, С1-4алкоксі або пообумовлено або не вказано, хімічні позначення лігалоС1-4алкілокси. Сполуки формули (I) вважасполук означають суміш всіх можливих стереохіміються новими при умові вилучення 5,6чно ізомерних форм, причому ці суміші містять всі дигідроспіро[імідазол[1,2-b[3]бензазепін-11[11Н],4'діастереоізомери та енантіомери базової молекупіперідин]у та їх фармацевтично прийнятних адилярної структури а також кожну окрему ізомерну тивних солей і отже цей винахід також стосується форму формули (І), їх пролік, N-оксиди, адитивні 13 74537 14 солі або четвертинні аміни, практично вільні, тобто мули -СН=СН-СН=СН- (а-3). з'єднані із менше ніж 10%, переважно менше ніж Іншою цікавою групою сполук є ті сполуки фо5%, ще більш переважно менше ніж 2% та найпермули (1), де -А-В- є бівалентним радикалом форреважніше менше ніж 1% ізомерами. Стереохімічмули -CH=CH-Y- (а-2). но ізомерні форми сполук формули (І) очевидно Крім того, цікавими сполуками є ті сполуки цілеспрямовано входять в обсяг даного винаходу. формули (І), де Ζ - це -(СН2)р- (b-1), -СН-СН- (b-2) Для терапевтичного використання адитивні або –СН3-О- (b-4). солі сполук формули (І) є солями із фармацевтичІншими цікавими сполуками є ті сполуки форно прийнятним протиіоном. Однак, солі кислот та мули (І), де L є воднем, С1-6алкілом, карбоксиС1-6 основ, які не мають фармацевтичного використаналкілом, С1-6алкілоксикарбонілом або С1-6 алкілокня, можна також застосовувати, наприклад, при сикарбонілС1-6алкілом. отриманні або очистці фармацевтично прийнятної Крім того, іншими цікавими сполуками є ті спосполуки. Всі солі, фармацевтично прийнятні або луки формули (І), де L є гідроксиС1-6алкілом або неприйнятні, увійшли в обсяг даного винаходу. С1-6алкілом, заміщеним арилом та С1-6 алкілоксиФармацевтично прийнятні адитивні солі кискарбонілом. лоти або основи, як згадано в цьому описі, ознаКрім того, іншими цікавими сполуками є ті спочають терапевтично активні форми адитивних луки формули (І), де R1 є гідроксиС1-6алкілом, фосолей нетоксичної кислоти або основи, що сполуки рмилом, С1-6алкілом, С1-6алкілоксикарбонілом, формули (І) здатні утворити. Фармацевтично приN(R3R4)C(=O)-, гало або воднем. йнятні адитивні солі кислоти можна зручно отриКрім того, іншими цікавими сполуками є ті спомати шляхом обробки форми основи такою відполуки формули (І), де R1 є С1-6алкілоксиС1-6алкілом. відною кислотою. Відовідні кислоти включають, Спеціальними сполуками є ті сполуки формунаприклад, неорганічні кислоти, такі як галоводнели (І), де мають місце одне або більше наступних ві кислоти, наприклад, хлористоводнева або брообмежень: мистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна -Α-B- означає бівалентний радикал формули та подібні кислоти; або органічні кислоти, наприСН=СН-СН=СН- (а-3), де кожний атом водню неклад, оцтова, пропанова, оксиоцтова, молочна, залежно заміщений на С1-6алкіл, С1-6алкілокси, пировиноградна, щавлева, (тобто етандіоєва), гало або гідрокси малонова, бурштинова (тобто бутандіоєва кислоΖ є -(СН2)р-, де p має значення 1, 2, 3 або 4, та), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонСН2-С(=О)- СН2-СНОН-, -СН=СН-, СН2-Она, метансульфонова, етансульфонова, бензолсуL є воднем; С1-6алкілом; С1-6 алкілоксикарбонільфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, лом; 1 саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва та інші R є воднем, формилом, карбоксилом, амідом, кислоти. гало, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6алкілом, заміТа навпаки вказані сольові форми можна пещеним гідроксигрупою, С1-6алкілоксигрупою, NHретворити у форму вільної основи шляхом обробC(=O)- С1-6алкілом, NH-C(=O)-NH2, NH-SO2-С1-6 ки відповідною основою. алкілом; Сполуки формули (І), які містять протон кислоR2 є гідрокси С1-6алкілом, С1-6алкілоксиС1-6 алти, можна також перетворити у їх нетоксичні адикілом, гало, амідом. тивні сольові форми аміну або металу шляхом Найбільш переважними сполуками є: обробки відповідними органічними або неорганіч5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1ними основами. b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-3-карбоксамід дигіВідповідні сольові форми основи містять, надрохлорид (сполука 17); приклад, солі амонію, солі земельних та лужно1-бутил-5,6-дигідроспіро[імідазо[2,1земельних металів, наприклад, солі літію, натрію, b][3]бензазепін-11-[11Н],4'-піперідин](сполука 3); калію, магнію, кальцію та подібні, солі органічних 6,11-дигiдро-1'-метилспіро[5Н-імідазо[2,1основ, наприклад, солі бензатину, N-метил-Оb][3]бензазепін-11,4'глюкаміну, гідрабаміну, та солі від амінокислот, піперідин]циклогексилсульфамат (1:2) (сполука 1); таких як, наприклад, аргінін, лізин та подібні. 6,11-дигідроспіро[5-імідазо[2,1-b][3]бензазепінТермін адитивна соль, як використано в цьому 11,4'-піперідин]-3-метанол](Е)-2-бутендіоат(2:1) винаході, також включає сольвати, які можуть (сполука 18а); утворювати сполуки формули (І) та їх солі. Такими 3-хлоро-6,11-дигідроспіро[5Н-імідазо[2,1сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-(Е)-2подібні. бутендіоат(1:1) (сполука 20); Деякі сполуки формули (1) можуть існувати та6,11-дигідро-3-(метоксиметил)спіро[5Нкож в своїй таутомерій формі. Не дивлячись на те, імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин](Е)-2що такі форми чітко не надані у вищеназваній фобутендіоат(1:1) (сполука 58); рмулі, припускається, що вони входять в обсяг 6,11-дигідро-1'-(2-гідроксиетил)спіро[5Нцього винаходу. імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4-піперідин]-3Цікава група сполук включає сполуки формули карбоксамід (сполука 62); (І), де L є воднем, С1-6алкілом, С1-6 алкілкарбоні6,11-дигідро-1'-метилспіро[5Н-імідазо[2,1лом, С1-6алкілоксикарбонілом або С1-6 алкілом, b][3]бензазепін-11,4-піперідин]-3-карбоксамід мозаміщеним гідроксигрупою, карбоксилом, С1-6 алкіногідрат (сполука 80); локсігрупою або С1-6алкілоксикарбонілом; етил 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідро-аІншою цікавою групою сполук є ті сполуки фофенілспіро[5Н-імідазо[2,1-b][3]бензазенін-11,4'рмули (1), де -А-В- є бівалентним радикалом форпіперидин]-пропаноат моногідрохлорид (сполука 15 74537 16 "Protective Group in Organic Synthesis" (Захисні 3-(амінокарбоніл)-6,11-дигідроспіро[5Нгрупи в органічному синтезі) Т. Greene and P. імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'Wuyts (John Wiley & Sons, Inc 1991). Вказану захикарбоксилат (сполука 79); сну реакцію можна провести, наприклад, шляхом спіро[10Н-імідазо[1,2-а]гієно[3,2-а]азепін-10,4'каталітичної гідрогенізації в присутності водню та піперідин] (сполука 56а) відповідного каталізатору в інертному до реакції 6,11-дигідроспіро[5Н-імідазо[2,1розчиннику. Відповідним каталізатором для згадаb][3]бензазепін-11,4'-піперідин]--2,3-дикарбоксамід ної реакції є, наприклад, платиноване вугілля, падигідрохлорид моногідрат (сполука 53); ладій на вуглеці та інші. Відповідним інертним розпроліки, N-оксид, адитивна сіль, четвертинний чинником для вказаної реакції є наприклад, спирт, амін або їх стереохімічно ізомерна форма. такий як метанол, етанол, 2-пропанол та подібні, Крім того, цей винахід стосується нових сполук естер, наприклад, етилацетат та подібні, кислота, формули, наприклад, оцтова та подібні. Отримані таким чином звільнені від захисту сполуки можна при необхідності далі перетворювати або шляхом заміщення водню на піперідиновий азот часткою, що належить до L, або введенням у імідазольну частку групи R1 або групи R2 або обидві, або шляхом деривації як частки піперідину, так і імідазолу. Проміжна сполука формули II може спочатку бути перетворена в імідазольній частці введенням групи R1 або групи R2 або обидвох, що приведе до утворення проміжної сполуки формули (II-а), та їх N-оксидів, адитивних солей, червертинних потім звільнена від захисту з наступною дериваціамінів та стереохімічно ізомерних форм, де єю піперидиновим азотом при необхідності. R1 є воднем, С1-6алкілом, гало, формилом, карбоксилом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6 алкілкарбонілом, N(R3R4)C(=O)-, N(R3R4)C(=O)N(R5)-, етенілом, заміщеним карбоксилом або С1-6 алкілоксикарбонілом або С1-6 алкілом, заміщеним гідроксигрупою, карбоксилом, аміно, С1-6 алкілоксигрупою, С1-6 алкілоксикарбонілом, N(R3R4)C(=O)5 5 , С1-6 aлкiлC(=O)N(R )-, С1-6 алкілS(=O)2N(R )- або N(R3R4)C(=O)N(R5)-; де кожний із R3 та R4 незалежно є воднем або С1-6алкілом; R5 є воднем або гідроксигрупою; -Α-B-, Z, R2, та n є такими, як визначено формулою (І); та Ρ є захисною групою, наприклад, бензильною або іншими захисними групами, які згадуються в розділі 7 "Protective Group in Organic Альтернативно сполуки формули (І), де є біSynthesis" (Захисні групи в органічному синтезі) Т. валентним радикалом формули -CH2-С(=С)-(b-5), Greene and P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc 1991), причому вказані сполуки надані формулою (1-а), за вилученням 6,11-дигідро-1'-(фенілметил)-5Нможна отримати циклізацією проміжних сполук спіро[імідазо[1,2-b][3]бензазепін-11,4'формули (III) в присутності кислоти, наприклад, піперідин](Е)-2-бутендіоату (1:2). Сполуки формутрифторметансульфоновою кислотою та ін. ли (11-а) можна використовувати для отримання сполук формули (І). Цікавими сполуками є ті сполуки формули (11а), де Ρ є бензилом. Крім того, цікавими сполуками є ті сполуки формули (II-а), де R1 є воднем, гало, формилом, N(R3R4)C(=O)-, або С1-6алкілом, заміщеним гідроксигрупою, аміно, С1-6 алкілС(=О)N(R5))-, С1-6алкілS(=О)2N(R5))або N(R3R4)C(-O)N(R5)-; Крім того, сполуки формули (І) можна отримаКрім того, цікавими сполуками є ті сполуки ти шляхом перетворення сполук формули (І) в формули (II-а), де -А-В-означає бівалентний радикожну іншу згідно із відомими реакціями групового кал формули (а-3), де кожний атом водню може перетворення. незалежно бути заміщено на С1-6алкіл, гало, гідроСполуки формули (І) можна перетворити у віксигрупу або С1-6алкілокси. Далі цікавою групою дповідні N-оксидні форми та за відомими методисполук є ті сполуки формули (11-а), де Ζ є бівалеками перетворення трьохвалентного азоту у його нтним радикалом формули (b-1), а п дорівнює 1. N-оксидну форму. Вказану N- окислювальну реакСполуки (І) можна отримати шляхом звільненцію можна взагалі виконати проведенням реакції ня від захисту проміжних сполук формули (II), де Ρ вихідної речовини за формулою (І) із відповідним є захисною групою, наприклад, бензилом, або тиорганічним або неорганічним пероксидом. Відповіми захисними групами, які згадуються в розділі 7 дні неорганічні пероксиди включають, наприклад, 64); 17 74537 18 перекис водню, пероксиди лужних або лужнозетності відповідної основи. Відповідними розчиннимельних металів, наприклад, пероксид натрію або ками є, наприклад, ароматичні вуглеводні, такі як калію; відповідні органічні пероксиди можуть місметилбензол, диметилбензол; ефіри, наприклад, тити надкислоти, такі як, наприклад, бензолкарбо1,2-диметоксиетан; метиленхлорид та подібні рознадкислота або гало заміщена бензолкарбонадкичинники. Віповідними основами є, наприклад, карслота, наприклад, 3-хлорбензолкарбонадкислота, бонати лужних або лужно-земельних металів, вопероксоалканойні кислоти, наприклад, пероксоцдневі карбонати, гідроксиди, або органічні основи, това кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, такі як Ν,Ν-диетилетанамін, N-(1-метилетил)-2гідропероксид т-бутилу. Відповідними розчинникапропанамін та подібні. Сполуки формули (І-b-2) ми є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, гідролізують в кислому або основному середовищі етанол та подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, за звичайними методиками. Наприклад, можна кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглевикористовувати концентровані кислоти, такі як водні, наприклад, дихлорметан, та суміш цих розбромистоводнева, хлористоводнева кислоти або чинників. сірчана кислота, або альтернативно основи, такі як Сполуки формули (І), де L не є воднем, і надагідроксиди лужних та лужно-земельних металів у ний La, а вказані сполуки, надані формулою (1-b), воді, алканол або його суміш з водою. Відповідниможна отримати, проводячи реакцію сполук форми алканолами є метанол, етанол, 2-пропанол та мули (І), де L є воднем і вказані сполуки надані подібні. Для прискорення реакції бажано нагріти формулою (1-е), із реагентом формули La-W1 (IV), рекційну суміш, зокрема до температури кипіння. де W1 є відповідною залишковою групою, наприКрім того, сполуки формули (І-b-2) можна отримаклад, атомом гало, а саме, атомом хлору, або мети, проводячи реакцію сполук формули (1-е) із зилатом, тозилатом, трифторметансульфонатом. реагентом формули (V) в присутності відповідної основи, наприклад, Ν,Ν-диетилетанаміну, в реакційно інертному розчиннику, наприклад, метиленхлориді, або проводячи реакцію сполук формули (1-е) з реагентом формули (VI), наприклад, тбутилоксиангідридом, у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид. Вказану реакцію можна зручно провести в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, ароматичний вуглеводень, алканол, кетон, ефір, диполярний апротонний розчинник, галогенований вуглеводень або суміш цих розчинників. Крім того, для відбору кислоти, що звільняється підчас реакції, можна додавати відповідну основу, наприклад, карбонат лужних або лужно-земельних металів, карбонат водорода, алкоксид, гідрид, амід, гідроксид або оксид, або органічну основу, наприклад, амін. В деяких випадках можна додавати сіль йодистоводневої кислоти, переважно йодид лужних металів. Швидкість реакції можна збільшити за допомогою незначного підвищення температури та перемішування. Сполуки формули (1-b), де La при необхідності заміщують С16алкілом, причому La надано La1 та сполуками формули (І-b-1), можна перетворити в сполуки формули (1-е) деалкілуванням та наступним карбонілюванням сполук формули (I-b-1) реагентом формули (V), де W2 є відповідною залишковою групою, наприклад, атомом гало гину хлору, та La2 є С1-6алкілоксикарбонілом, при цьому утворюються сполуки формули (І-b-2), які наступно гідролізують. Реакцію з реагентом (V) зручно проводять перемішуванням та нагріванням вихідного матеріалу з реагентом у відповідному розчиннику та в прису Сполуки формули (1-b), де R1 або R1 та R2 є гідрокси метилом, причому вказані сполуки, надані формулою (1-b-3) та (І-b-4), можна отримати, проводячи реакцію сполук формули (І), де L - це La та R1 та R2 є воднем, причому вказані сполуки надані формулою (І-b-5), із формальдегідом при необхідності в присутності суміші відповідної карбонової кислоти із карбоксилатом, наприклад, суміші оцтової кислоти і ацетату натрію та подібних. Для прискорення реакції бажано нагріти реакційну суміш до температури кипіння. Потім отримані таким чином сполуки формули (1-b-3) та (І-b-4) можна окислити відповідним альдегідом, наданим формулою (І-b-6) та (І-b-7) або відповідною карбоновою кислотою, наданою формулою (І-b-8) та (І-b-9), проводячи реакцію із відповідним реагентом, таким як, наприклад, оксид марганцю IV, відповідно, із нітратом срібла. Сполуки формул (I-b-8) та (I-b-9), причому сполуки надані формулами (1-b-10) та (І-b-11), можна далі перетворити у відповідний амід шляхом проведення реакції із відповідним карбодиімідом, наприклад, 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодиімідом в присутності аміаку та відповідного каталізатору, наприклад, Ν,Νдиметиламінопіридину, в реакційно інертному розчиннику, наприклад метиленхлориді. 19 74537 20 Сполуки формули (1-b-14) можна потім гідролізувати в сполуки формули (1-b), де R1 є карбоксиетенілом в присутності кислоти або основи у випадку, коли La є С1-6алкілом, або в присутності основи, якщо La є С1-6алкілоксикарбонілом. Сполука формули (1-b), La заміщують етилом, причому вказаний La є La3-CH2-CH2-, та вказані сполуки формули (1-b-15) можна отримати, проводячи реакцію сполуки формули (1-е) з реагентом формули (VIII) в присутності відповідної основи, наприклад, бікарбонату натрію або триетиламіну у відповідному реакційному розчиннику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміду або відповідному алканолі, наприклад метанолі. Сполуки формули (І), де L є La, R1 або R1 та R2 є гало, причому вказані сполуки, надані формулою (І-b-12) та (1-b-13), можна отримати шляхом галогенування формули (І-b-5) відповідним галогенованим реагентом у реакційно інертному розчиннику. Відповідним галогенованим реагентом у вищевказаній реакції є, наприклад, N-галогенований амід, наприклад, N-бромсукцінамід. Відповідним реакційно-інертним розчинником для вказаної реакції галогенування є, наприклад, Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, метиленхлорид та подібні. Іншим відповідним галогенувальним реагентом є, наприклад, трибромид тетрабутиламонію в присутності відповідної основи, наприклад, карбонату натрію, у відповідному розчиннику, наприклад, суміші з водою 3-метил-2бутанону або дихлорметану. Сполуки формули (І-b-12) можна перетворити в сполуку формули (І-b-10) проведенням реакції із CuCN в присутності відповідного розчинника, наприклад, суміші Ν,Ν-диметилформамиду з водою. Сполуки формули (1-b), де R1 є С1алкілоксикарбонілетенілом, причому вказані спо6 луки надані формулою (1-b-14), можна отримати, проводячи реакцію сполуки формули (І-b-6) з реагентом формули (VII) в присутності основи, наприклад, піперідину, піридину та подібних. Сполуки формули (1-е) можна також перетворити в сполуки формули (1-b-15), де La3 є гідрокси, причому вказані сполуки надані формулою (1-b-151), проводячи реакцію з оксидом етилену в присутності відповідної основи, наприклад, триетиламіну у відповідному реакційному розчиннику, такому як алканол, наприклад, метанол. Сполуки формули (І), де Ζ - це бівалентний радикал формули -СН2-СНОН-(b-3), причому вказані сполуки надані формулою (1-d), можна отримати, відновлюючи сполуку формули (1-а) в присутності відновлювального реагенту, наприклад, боргідриду натрію, в присутності реакційно інертного розчинника, наприклад, метанолу та подібних. Сполуки формули (І), де Ζ є бівалентним ра 21 74537 22 дикалом формули -CH2-C(=N-ОН)-(b-6), причому Проміжні сполуки формули (II-а), де R1 є вказані сполуки надані формулою (I-е), можна CH2NHC(=C)N2 та R2 є воднем, причому проміжні отримати, проводячи реакцію сполуки формули (Iсполуки надані формулою (II-d), можна отримати, а) із гідроксиламіном або його сіллю, наприклад, проводячи реакцію проміжних сполук формули (IIсіллю гідрохлориду, в реакційно інертному розчинb) із ізоціанатом калію у відповідній кислоті, напринику, наприклад, піридину та подібних. клад, хлористоводневій кислоті. Сполуки формули (І), де Ζ є бівалентним радикалом формули -СН=ОН-(b-2), причому вказані сполуки надані формулою (1-f), можна отримати, проводячи реакцію сполуки формули (1-d) в присутності кислоти, наприклад, метансульфонової кислоти та подібних. Сполуки формули (1-b), де La є С1-6алкілом, заміщеним С1-6алкілокси карбонілом або С].балкілоксикарбоніл№1-, можна перетворити у сполуки формули (1-b), де La є С1-6алкілом або С1-6алкілом, проводячи реакцію гідролізу, як описано вище при отриманні сполук формули (I-е). В попередніх та наступних етапах отримання реакційну суміш обробляють за наступними відомими способами та продукт реакції виділяють і при необхідності далі очищають. Як описано вище, проміжні сполуки формули (II) можна виділити в імідазольній частці, причому сполуки надані формулою (II-а) перед звільненням від захисту. Введення R1 або R1 та R2, де R1 та R2 є гідроксиметилом, формилом, карбоксилом або амідом, в сполуку формули (II) можна виконати як описано вище для отримання сполуки формули (1-b-3), (І-b4), (І-b-6), (І-b-7), (І-b-8), (І-b-9), (І-b-10), (1-b-11). 1 Проміжні сполуки формули (II-а), де R є амі1 нометилом та R є воднем, причому вказані проміжні сполуки надані формулою (II-b), можна отримати, проводячи реакцію проміжної сполуки (II-с) із воднем та сумішшю метанолу та аміаку в присутності відповідного каталізатора, наприклад, родію на алюмінії, в присутності каталітичної отрути, наприклад, розчину тіофену. Проміжні сполуки формули (II-b) можна також перетворити в проміжні сполуки формули (II-а), де R1 є –СH2NНС(=О)С1-6алкіл та R2 є воднем, причому вказані проміжні сполуки надані формулою (II-е), шляхом проведення реакції з реагентом формули (ІХ), де W3 є відповідною залишковою групою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом хлору, в присутності відповідної основи, наприклад, Ν,Ν-діетилетанаміну, в реакційно інертному розчиннику, наприклад, метиленхлориді. Проміжні сполуки формули (II-b) можна також перетворити в проміжні сполуки формули (IІ-а), де R2 є - СH2NНS(=О)С1-6алкіл та R2 є воднем, причому вказані проміжні сполуки надані формулою (II-f), шляхом проведення реакції з реагентом формули (X), де W4 є відповідною залишковою групою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом хлору, в присутності відповідної основи, наприклад, Ν,Ν-діетилетанаміну, в реакційно інертному розчиннику, наприклад, метиленхлориді. Проміжні сполуки формули (II) можна також галогенувати за методикою, описаною для випадку отримання сполук формули (І-b-12) та (І-b-13), що приводить до отримання проміжних сполук формули (II-g) та (11-h). 23 Проміжні сполуки формули (II-g) та (II-h) можна перетворити в проміжні сполуки формули (11-і) та (11-j), проводячи реакцію в атмосфері аміаку та монокарбоксиду при підвищених температурах в присутності відповідного каталізатора, наприклад, оцтової кислоти, солі паладію, та відповідного ліганда, наприклад, 1,3-біс(діфенілфосфіно)пропану, в реакційно-інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. В наступних розділах описано декілька способів отримання вихідних речовин для отримання вищеназваних сполук. Проміжна сполука формули (II), де Ζ є бівалентним радикалом формули -СНр-(b-1), причому Ζ це Ζ1, а вказані проміжні сполуки надані формулою (II-к), можна отримати шляхом циклізації спирту формули (ХI). Проміжні сполуки формули (I-к) при необхідності можна дериватизувати в імідазольній частці, що приводить до отримання проміжної сполуки формули (II-а-1) за методикою, описаною при отриманні сполук формули (I-b-3), (I-b-4), (I-b6) до (I-b-11) та проміжних сполук формули (II-b) та (II-j). 74537 24 Вказана реакція зручно виконується в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, в присутності відповідної основи, такої як диізопропіламід та бутиллітій. Проміжна сполука формули (II), де Ζ є бівалентним радикалом формули (СН3)р-(b-1) або -СН2О-(b-4), причому Ζ - це Ζ2, а вказані проміжні сполуки надані формулою (II-1), можна отримати також шляхом реакції трициклічної частки формули (XIV) із реагентом формули (XV), де W5 є відповідною залишковою групою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом хлору, під атмосферою реакційно інертного розчинника такого як, тетрагідрофуран в присутності відповідної основи такої як, наприклад, диізопропіамін літію та бутил літію. Проміжні сполуки формули (II-1) при необхідності можна дериватизувати в імідазольній частці, що приводить до отримання проміжної сполуки формули (ІІ-а-2) за методикою, описаною при отриманні сполук формули (1-b-3), (І-b-4), (І-b-6) до (І-b11) та проміжних сполук формули (II-b) та (II-j). Проміжні сполуки формули (XIV) можна отримати шляхом циклізації проміжної сполуки формули (XVI) за методикою, описаною для отримання проміжних сполук формули (II-к). Проміжні сполуки формули (XVI) можна отримати шляхом відновлення із відповідних альдегідів, причому проміжні сполуки надані формулою (XVII). Вказану реакцію циклізації зручно проводять шляхом обробки проміжних сполук формули (XI) із відповідною кислотою, отримуючи при цьому реактивну проміжну сполуку, яка циклізує до проміжної сполуки формули (II-к) . Відповідними кислотами є, наприклад, сильні кислоти, наприклад, метансульфонова, трифтороцтова кислоти, та, зокрема, системи надкислот, наприклад, трифторметансульфонова кислота або кислоти Левіса, наприклад, АІСІ3 або SnCl4. Очевидно, тільки ті сполуки формули II, де Ρ є стійким в даних умовах реакції, можна отримати згідно із вище описаною реакцією. Проміжні сполуки формули (XI) можна отримати, проводячи реакцію імідазольної похідної формули (XII) із кетоном формули (XIII). Вказане відновлення можна провести у відповідному розчиннику такому як, наприклад, метанол, в присутності віповідного відновлювального агенту, наприклад, боргідриду натрію. Проміжні сполуки формули (XVI) можна також отримати шляхом проведення реакції проміжних сполук формули (XVIII) із 38%-ним розчином формальдегіду під тиском. 25 74537 26 наприклад, каталітичною гідрогенізацією в присутності водню та відповідного каталізатора в реакційно інертному розчиннику. Відповідним каталізатором у вищеназваній реакції є, наприклад, платиноване вугілля, паладій на вуглеці та подібні. Відповідним реакційно інертним розчинником для вказаної реакції є, наприклад, спирт такий як, меАльтернативно трициклічні частки формули танол, етанол, 2- пропанол та подібні, естер, на(XIV), де Ζ є бівалентним радикалом формули приклад, етилацетат та подібні, кислота, наприСН2-, причому Ζ - це Ζ3, а вказані трициклічні частклад, оцтова кислота, та подібні. ки надані формулою (XIV-а), можна також отримаПроміжні формули (XXII) можна отримати ти спочатку циклоізацією проміжних сполук форшляхом утворення імідазолу формули (XXIII) в мули (XVII), де Z2 - це Z3, при чому проміжні кислоті, наприклад, хлористоводневій. сполуки надані формулою (XVII-a), шляхом обробки вказаних проміжних сполук відповідною кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, що приводить до отримання проміжної сполуки (XIX) з наступним її відновленням в присутності відповідного відновлювального агенту. Вказану реакцію відновлення можна виконувати в присутності водню та відповідного каталізатора в реакційно інертному розчиннику. Відповідним каталізатором у вищеназваній реакції є, наприклад, платинове вугілля, паладій на вуглеці та подібні. Відповідним реакційно інертним розчинником для цієї реакції є, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол та подібні, естер, наприклад, етилацетат та подібні, кислота, наприклад, оцтова, та подібні. Проміжні сполуки формули (III) можна отримати проводячи реакцію проміжної сполуки формули (XX) із реагентом формули (XXI), де W6 є відповідною залишковою групою, наприклад, атомом гало, наприклад, атомом хлору, в присутності відповідної основи, наприклад гідриду натрію в реакційно інертному розчиннику такому як, Ν,Νдиметилформамид та подібні. Проміжні сполуки формули (XX), де R1 та R2 є воднем, причому проміжні сполуки надані формулою (ХХ-а), можна отримати шляхом дебензиляції проміжних сполук формули (XXII). Вказану реакцію дебензиляції можна виконати, Проміжні сполуки формули (XXIII) можна отримати, проводячи реакцію проміжної сполуки формули (XXIV) із 2,2-диметоксиетиламіном в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід та подібні. Проміжні сполуки формули (XXIV) можна отримати, проводячи реакцію проміжної сполуки формули (XXV) із тіонилхлоридом. Проміжні сполуки формули (XXV) можна отримати шляхом заміщення проміжної сполуки формули (XXVI), бензиламіном в присутності відповідної основи, наприклад, Ν,Ν-діетилетанаміном в реакційно інертному розчиннику, наприклад, метиленхлориді та подібних. Чисті стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) можна отримати за відомими методиками. Діастереомери можна відділити фізичними 27 74537 28 способами, такими як селективна кристалізація та монструвати, наприклад, на результатах, отримаза допомогою хроматографічних методик, наприних при вивченні повного циклу сну щурів від заклад, розподілення протитоку, рідинної хроматогсинання до прокидання (Психофармакологія рафії та подібних. (Psychopharmacology), 97, 436-442, (1989)) та стаСполуки формули (І), як було отримано за вину безсоння, застосовуючи спектр енергій EEG у ще описаними способами, є взагалі рацемічними щурів, які прокинулись (Дослідження еону (Sleep сумішами енантіомерів, які можна розділити між Research) 24A,118, (1995)). собою за відомими процедурами розчинення. РаДля сполук цього винаходу також характерна цемічні сполуки формули (І), які є достатньо основідсутність релевантних кардіо-гемодинамічних та вні або кислотні, можна перетворити у відповідну електрофізиологічних ефектів, наприклад, пролондіастереомерну сольову форму, проводячи реакгація QTc. цію із відповідною хіральною кислотою, відповідно Крім того, перевагою деяких сполук цього вихіральною основою. Вказані діастереомерні сонаходу є те, що вони викликають незначні або зольові форми послідовно відділяються, наприклад, всім не викликають метаболічних трансформацій в селективною або фракційною кристалізацією, а печінці тварини або людини, показуючи цим низьенантіомери вивільнюються з них лугом або киский ризик метаболічних взаємодій. лотою. Альтернативний спосіб відділення енантіоІншою цікавою властивістю цих сполук є їх мерних форм сполук формули (І) включає рідинну швидка дія та значна її тривалість. Остання перехроматографію, зокрема рідинну хроматографію з вага дає можливість приймати сполуки один раз використанням хіральної стаціонарної фази. Вкана день. зані чисті стереохімічно ізомерні форми можна Сполуки цього винаходу мають сприятливий також вивести із відповідних чистих стереохімічно фізико-хімічний профіль, особливо в умовах розізомерних форм відповідних вихідних речовин, при чинності та хімічної стійкості. умові, що реакція наступає стереохімічно. ПереЗ точки зору їх фізико-хімічних та фармаколоважно, якщо бажані специфічні стереоізомери, то гічних якостей сполуки формули (І), їх проліки, Nвказану сполуки треба синтезувати за стереоспеоксиди, адитивні солі, четвертинні аміни та їх стецифічними способами отримання сполук. При виреохімічно ізомерні форми можна використовувати конанні цих способів переважно застосовують чиспри лікуванні широкого ряду алергічних захворюті вихідні речовини. вань, таких як, наприклад, алергічні реніти, алергіРяд проміжних сполук та вихідних речовин є чні кон'юнктивіти, кропивниця, короста, алергічна комерційно існуючими або відомими сполуками, астма та подібні. які можна отримати проведенням звичайних реакКрім того, з точки зору корисних фізикоцій, широко відомих в цій галузі. Наприклад, отрихімічних та фармакологічних властивостей при мання 1-(1-феніл-етил)-1Н-імідазол описано в призначені рецептура сполук даного винаходу WO92/22551. може бути складена в безліч фармацевтичних Сполуки формули (І), їх проліки, N-оксиди, формах . Для отримання антиалергічних композиадитивні солі, четвертинні аміни та стереохімічно цій цього винаходу ефективна кількість визначеної ізомерні форми володіють корисними фармаколосполуки в формі адитивної кислотної або основної гічними властивостями. Зокрема, вони є активниформи як активний інгредієнт з'єднується у одноми антигістамінними агентами, активність яких рідній суміші із фармацевтично прийнятним носіможна продемонструвати, наприклад, в дослідах єм, який може мати безліч форм в залежності від "Смертельні випадки, індуковані гістаміном у морформи препарату, бажаного для введення. Ці фаських свинок" (Histamine-induced Lethality in Guinea рмацевтичні композиції переважно мають одиничPigs' test" Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 251 . 139ну дозовану форму, яку призначають орально, 51, 1981), "Захист щурів від сполук 48/80, що випарентерально, підшкірно, ректально або цільово кликають смерть" [Protection of rats from Compound для систематичної або для цільової дії. У випадку 48/80 - induced Lethality, Arch. Int. Pharmacodyn. оральних рідких фармацевтичних препаратів у Ther., 234, 164-176, 1978] та " Алергія до аскаридів вигляді розчинів, суспензій, сиропів, еліксірів та у собак" [Ascaris Allergiy in Dogs, Arch. Int. емульсій, можна застосовувати будь-яке із сереPharmacodyn. Ther., 251, 39-51, 1981 та Drug Dev. довищ, наприклад, воду, гліколі, масла, спирти та Res., 8, 95-102,1986]. подібні, що стосується оральних твердих фармаДеякі проміжні сполуки (11-а) також мають ціцевтичних препаратів у вигляді порошків, пігулок, каві фармакологічні властивості. капсул та таблеток, наповнювачами можуть бути Сполуки за цим винаходом мають селективну крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні агезв'язувальну афінність для Ні рецептору, точніше нти, дезінтегрувальні агенти та подібні. Таблетки дуже низьку афінність для рецепторів серотоніну та капсули завдяки простоті їх прийняття є най5НТ2А та 5НТ2с Це розділення між зв'язувальними більш переважними оральними дозованими форафінностями рецепторів Н1 та 5НТ2с і 5НТ2А погано мами, для виготовлення яких застосовують твервідбивається на сполуках цього винаходу, які стидий фармацевтичний носій. У випадку ін'єкційних мулюють апетит та невідповідне зростання ваги, фармацевтичних композицій носій завжди повинен що характерно для деяких інших Н1 - антагоністів. містити дистильовану воду, принаймні у значній Важливими цінними якостями цих сполук є те, кількості, та також інші інгредієнти, такі як семипощо вони не є снодіючими на рівні терапевтичних лярний розчинник, наприклад, як допоміжний роздоз, що є подразнюючим ефектом багатьох антигічинювач. Приклади носіїв для ін'єкційних розчинів стамінних та антиалергічних сполук. Неседативні включають сольові розчини, розчини глюкози або властивості сполук цього винаходу можна продеїх суміш. Ін'єкційні розчини, які містіть сполуки зга 29 74537 30 даних формул, також можна виговляти в маслі для Взагалі припускається, що ефективна антиатривалої дії. Відповідними маслами для цих цілей лергічна кількість становитиме приблизно від є, наприклад, арахісова олія, олія сезаму, олія 0,001мг/кг до 2мг/кг ваги тіла, та більш переважно насіння бавовни, кукурудзяна олія, сойова олія, 0,01мг/кг до 0,5мг/кг ваги тіла. В кожному випадку синтетичні гліцерольні естери довгого ланцюга ефективна антиалергічна кількість залежить від жирних кислот та суміші цих та інших олій. Для типу та важкості захворювання, яке лікують, та отримання ін'єкційних суспензій можна застосовувизначення лікаря, який призначає лікування цими вати відповідні рідкі носії, суспензійні агенти та препаратами. подібні. В композиціях, відповідних для підшкірноНаступні приклади ілюструють обсяг цього виго введення, носій при необхідності містить агент находу. для покращання проникності та відповідний звоЕкспериментальна частина. ложувальний агент, при необхідності з'єднаний із Абревіатури, що зустрічаються в подальшому відповідними добавками будь-якого походження в описі, означають незначних пропорціях, що не викликають будьТГФ - тетрагідрофуран яких значно шкідливих дій на шкіру. Вказані добавДІПЕ -естер диізопропілу ки можуть полегшити введення в шкіру та / або ДМФ –N,N-диметилформамщ отримання бажаних композицій. Ці композиції моДІПА - диізопропіламін жна вводити різними шляхами, наприклад, за доА. Отримання проміжних сполук помогою трансдермальних пов'язок, нанесення ПРИКЛАД A1. проб, змазування мастилом або гелем. У випадку А) Суміш ДІПА (1,4мл) у ТГФ (3000мл) переміфармацевтичних композицій для ректального ввешували при -70°С під струменем N2. Потім по пордення можна застосовувати будь-які звичайні націях додали бутиллітій 2,5 Μ у гексані (1,3 моль) повнювачі, при необхідності з'єднані із відповіднипри температурі нижче - 40°С. Суміш перемішувами добавками, наприклад, суспензійними або ли при температурі - 70°С протягом 15 хвилин. зволожувальними агентами. Як відповідні компоПотім по краплях додавали 1-фенілетил-1Нзиції для цільового призначення ліків, наприклад, імідазол (1моль), розчинений у ТГФ, при темперакреми, гелі, бандажі, лосьйони, шампуні, настойки, турі нижче - 55°С. Суміш перемішували при темпасти, розтирання, мазі, яйцеклітини, порошки, пературі - 70°С протягом години. Потім по краплях інгалації, носові аерозолі, носові краплі та подібні. додавали 1-фенілметил-4-піперідинон (1,2 моль), Напівтверді композиції, такі як, мазі, креми, герозчинений у ТГФ, при температурі нижче - 55°С. лі, розтирання та подібні зручні у використанні, Суміш перемішували при температурі - 70°С проале вказані композиції можна також застосовувати тягом години, потім охолодили до кімнатної тему вигляді аерозолів, наприклад із таким переносператури, перемішували при кімнатній температурі ним агентом як азот, диоксид вуглецю, фреон, або протягом ночі та розчинили у воді. Органічний робез переносного агенту, наприклад, у вигляді назчинник випарили. Водний концентрат екстрагувагнітального розприскування або крапель. ли СН2СІ2. Органічний шар відділили, осушили Особливо переважно приготувати рецептуру (MgSO4), відфільтрували та розчинник випарили. згаданих фармацевтичних композицій в дозованій Залишок кристалізували із ДІПЕ (1100мл). Осад формі для спрощування введення та рівномірності відфільтрували, промили ДІПЕ та осушили, отридозування. Одинична дозована форма, як викоримуючи 271г 4-[1-(2-фенілетил)-1Н-імідазол-2-ил]-1стано в цьому описі та формулі винаходу, стосу(фенілметил)-4-піперідинілу (75%) (проміжна споється фізично дискретних одиниць, зручних як лука 1). б) Суміш проміжної сполуки (1) (0,75мл) у одиничні дози, причому кожна одиниця містить трифторметансульфоновій кислоті (1500мл) перепопередньо визначену кількість активного інгредімішали при 65°С протягом 120 годин, потім остуєнту, розрахованого для створення терапевтичнодили, вилили на крижаний шар, алкалізували 50%го ефекту разом із потрібним фармацевтичним ним NaOH та екстрагували СН2СІ2. Органічний носієм. Прикладами таких дозованих форм є табшар відділили, осушили (MgSO4), відфільтрували летки ( з покриттям та без нього), капсули, пігулки, та розчинник випарили. Залишок кристалізували із пакетики порошку, свічки, яйцеклітини, облатки, ДІПЕ/СН3СМ (99/1) (1200ул). Осад відфільтрували ін'єкційні розчини або суспензії, дози у чайних та та осушили, отримуючи 169г 5,6-дигідро-1'столових ложках та їх сегреговані склади. (фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінЦей винахід також стосується способів ліку11,4'-піперідину] (66%) (проміжна сполука 2). вання теплокровних тварин, які страждають від ПРИКЛАД А2 алергічних захворювань, шляхом призначення цим 1-(фенілметил)-4-[1-(2-фенілетил)-1Нтеплокровним тваринам ефективної антиалергійімідазол-2-ил]-4-піперідинол (0,124 моль)та АІСІ3 ної кількості сполуки формули (І), пропрепарату, (0,31 моль) перемішували в розплавленому стані N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну або при 120° С протягом години. Суміш охолодили, їх стереохімічно ізомерної форми. додали АІСІ3 (0,31 моль) та перемішували суміш Крім того, цей винахід стосується сполук форпри 120°С протягом години. Суміш вилили на кримули (І), їх пропрепаратів, N-оксидів, адитивних жаний шар, алкалізували 50%-ним NaOH та екстсолей, четвертинних амінів або їх стереохімічно рагували СН2СІ2. Органічний шар осушили ізомерних форм для використання як лікувального (MgSO4), відфільтрували та випарили. Залишок засобу і при цьому використання цих сполук для очистили рідинною хроматографією високого тиску виробництва медикаментів для лікування теплок(елюент: СН2СІ2/(СН3ОН/H3) 99/1). Збирали чисту ровних тварин, що страждають від алергічних зафракцію та розчинник випарили. Залишок перетхворювань також входить в обсяг цього винаходу. ворили в сіль хлористоводневої кислоти. (1:2) у 31 74537 32 (C2H5)2O, отримуючи 0,91г 1'-(фенілметил)спіро[Нвипарили, отримуючи 11г 5,6-дигідро-1'імідазо[1,2-b][3]ізохінолін-10[5],4'(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінпіперідин]дигідрохлорид.дигідрату (2%) (проміжна 11,4'-піперідин]-3-метанамін (проміжна сполука 8). сполука 3; температура плавлення 161,2°С). Частину цієї фракції (1г) очистили колоночною ПРИКЛАД 3 хроматографією крізь силікагель (елюєнт: Суміш проміжної сполуки (2) (0,09) у СН2СІ2 СН2СІ2/CH3OH/NH3 95/5). Збирали чисті фракції та (1000мл) охолодили до 0°С. По порціях додавали розчинник випарили. Залишок розчинили у 21-бромо-2,5 піролідиндіон (0,09 моль) протягом пропанолі та перетворили у сіль хлористоводневої години. Органічний шар відокремили, промили кислоти (1:3) 2-пропанолом/НСl. Суміш кристалізуводою, осушили, відфільтрували та розчинник вали із ДІПЕ. Осад відфільтрували та осушили, випарили. Залишок очистили колоночною хромазбираючи 0,8г 5,6-дигідро-1'тографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/СН3ОН (фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін97,5/5). Збирали чисту фракцію та розчинник ви11,4'-піперідин]-3-метанамін гідрохлорид (1:3) гідпарили. Залишок перетворили в сіль (Е)-2рат (1:1) (проміжна сполука 8а). бутандіоєвої кислоти. (1:1). Осад відфільтрували d) Суміш проміжної сполуки (8) (0,0198 моль) у та осушили, отримуючи 17,3г 3-бромо-5,6-дигідроНСl IN (50мл) перемішали при 50°С. KOCN (0023 1'-(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1моль) додали по порціях (4х0,5г). Суміш переміb][3]бензазепін-11,4-піперідин(Е)-2-бутендіоат (1:1) шували при 50°С протягом 2 годин, потім остуди(36%) (проміжна сполука 4). Частину фракції ли, нейтралізували розчином NaHCO3 та екстрагу(16,5г) перемістили у Н2О, K2CO3 та СН2СІ2. Суміш вали СН2СІ2. Органічний шар відділили, промили розділили на шари, водний шар екстрагували водою, осушили та відфільтрували і розчинник СН2СІ2. Органічний шар осушили (MgSO4), відфівипарили. Залишок очистили колоночною хромальтрували та випарили, збираючи 12,9г 3-бромотографією крізь силікагель (елюєнт: 5,6-дигідро-1'-(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1СН2СІ2/CH3OH/NH3 95/5). Збирали чисті фракції та b][3]бензазепін-11,4'-піперідину](проміжна сполука розчинник випарили, збираючи 4,3г N-[[5,64а). дигідро-1'-(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1b) Суміш проміжної сполуки (4а) (0,21 моль) b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-31,3-пропандиілбіс[дифенілфосфін] (2,5г) та оцтоил]метил]метил]мочевини (проміжна сполука 9). вої кислоти, сіль паладія (2+) у ТГФ (567мл) переПРИКЛАД А5 мішали в автоклаві при 150°С протягом 16 годин Суміш проміжної сполуки (8) (0,0295 моль) та під NH3 (10атм) та СО (30атм). Суміш відфільтрутриетиламіну (0,035 моль) у СН2СІ2 (140мл) перевали та випарили. Залишок очистили рідинною мішали при кімнатній температурі. Потім додали хроматографією високого тиску крізь силікагель по краплях розчин ацетилхлориду (0,03 моль) у (елюент: СН2СІ2/С2Н5ОН 100/0 протягом 46 хвилин СH2СІ2 (10мл). Суміш перемішували при кімнатній до 70/30). Збирали чисті фракції та розчинник витемпературі протягом години та додали у воду. парили, збираючи 36г 5,6-дигідро-1'Потім додали К2СО3 (2г). Суміш екстрагували (фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінСН2СІ2. Органічний шар відділили, промили во11,4'-піперідин]-3-карбоксаміду (44%) (проміжна дою, осушили та відфільтрували і розчинник випасполука 5). рили. Залишок очистили рідинною хроматографіПРИКЛАД 4А єю високого тиску (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 97/3). А) Суміш проміжної сполуки (2) (0,16 моль) та Збирали чисті фракції та розчинник випарили. Чаацетат натрію (45г) у формальдегіді (300г) та оцстину залишку (1,3г) очистили колоночною хроматовій кислоті (30мл) перемішали та нагрівали з тографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/СН3ОН оберненим холодильником протягом 6 годин, по95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випаритім остудили, вилили на крижаний шар, алкалізули. Залишок перетерли у порошок в ДІПЕ, відфівали NaOH. Осад відфільтрували та випарили. льтрували та осушили, збираючи N-[[5,6-дигідроЗалишок очистили колоночною хроматографією 1'-(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/СН3ОН 99/1). b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-3Збирали бажані фракції та розчинник випарили. ил]метил]ацетаміду (проміжна сполука 10). Осад перетерли в порошок у CH3CN, відфільтруПРИКЛАД А6 вали та осушили, збираючи 13г 5,6-дигідро-1'Суміш проміжної сполуки (8) (0,012 моль) та (фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінтриетиламін (0,015 моль) у СН2СІ2 (150мл) пере11,4'-піперідин]-3-метанолу (проміжна сполука 6). мішували при 0°С під струменем N2. Додали по b) Суміш проміжної сполуки (6) (0,032 моль) та краплях хлорид метансульфонілу (0,013 моль). МnО2 (65г) у хлороформі (250мл) перемішали та Суміш перемішували протягом 2 годин. Додали кип'ятили протягом 2 годин потім остудили та фіводу та суміш екстрагували СН2СІ2. Органічний льтрували крізь декаліт та фільтрат випарили, шар відділили, промили водою, осушили та відфізбираючи 11г 5,6-дигідро-1'льтрували і розчинник випарили. Залишок очисти(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінли колоночною хроматографією крізь силікагель 11,4'-піперідин]-3-карбоксальдегіду (проміжна спо(елюент: СН2СІ2/СН3ОН 98/2). Збирали чисті фралука 7). кції та розчинник випарили, збираючи 2,1г N-[[5,6c) Суміш проміжної сполуки (7) (0,0296 моль) у дигідро-1'-(фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1CH3OH/NH3 (500мл) гідрогенізували при 50°С із b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-3Rh/AI2O3 5% (2г) як каталізатором в присутності ил]метил]метансульфонаміду (проміжна сполука розчину тіофену (2мл). Після поглинання Н2 11). (1екв.), каталізатор відфільтрували та фільтрат ПРИКЛАД А7 33 74537 34 а) 1-Метил-4-феніл-4-піперідинкарбоніл хло(88%) (проміжна сполука 17). рид (0,49 моль) додали порціонно при кімнатній ПРИКЛАД А8 температурі підчас перемішування суміші бензолa) Реакція під атмосферою N2. Суміш ДІПА метанаміну (0,49 моль) та триетил аміну (1,223 (0,455 моль) у ТГФ (500мл) перемішували при моль) у СН2СІ2 (2500мл). Суміш перемішували при 78°С. По краплях додали бутиллітій, 2,5М/гексан кімнатній температурі протягом години K2CO3 (0,390 моль) при - 40°С. Суміш перемішували про(150г) та додали воду. Суміш перемішали та розтягом 15 хвилин, потім знов охолодили до -78°С. ділили на шари. Водний шар екстрагували СН2СІ2 Розчин 1-(4-фенілбутил)-1Н-імідазол, отримували Комбінований шар осушили (MgSO4), відфільтруза методикою, описаною у "J. Chem. Soc, Perkin вали та розчинник випарили, отримуючи 144г 1Trans., 1 (1975), 17, 1670-1671), (0,325 моль ) у метил-4-феніл-N-(фенілметил)-4ТГФ (350мл) додали по краплях при -60°С. Суміш піперідинкарбоксаміду (95%) (проміжна сполука перемішували протягом 1 години, потім знов охо12). лодили до -78°С. Цю суміш додали по краплях до б) Суміш проміжної сполуки (12) (0,47 моль) у суміші Ν,Ν-диметилформамид (0,390 моль, сухий, тіонілхлориді (750мл) перемішали та нагрівали з п.а.) у ТГФ (500мл), знов перемішували протягом оберненим холодильником протягом 1 години. години при -78°С, потім залишали нагрітись до Розчинник випарили. Додали двічі толуол та випакімнатної температури при перемішуванні протярили знову, отримуючи 190г моногідрохлориду Nгом ночі. Потім додали насичений водний розчин [хлор(1-метил-4-феніл-4-піперідиніл)NH4CI (400мл) та цю суміш екстрагували за допометилен]бензолметанаміну (100%) (проміжна спомогою ТГФ. Відокремлений органічний шар осулука 13). шили, відфільтрували та розчинник випарили, c) Суміш проміжної сполуки (13) (0,47 моль) у отримуючи 74,2г 1-(фенілбутил)-1Н-імідазол-2ДМФ (750мл) охолодили у крижаній ванні. Додали карбоксаміду (проміжна сполука 18). по краплях 2,2-диметоксиетанамін (0,54 моль), b) Суміш проміжної сполуки (18) у (0,325 моль) розчинений у ДМФ. Суміш перемішували при кіму метанолі (1400мл) перемішували при кімнатній натній температурі протягом ночі. Розчинник випатемпературі. NaBH4 (0,650 моль) додали по порцірили, отримуючи 210г дигідрохлориду N-(2,2ям та реакційну суміш перемішували протягом 2 диметоксиетил)-1-метил-4-феніл-N'-(фенілметил)годин при кімнатній температурі. Розчинник випа4-піперідиніл)-карбоксімідаміду (100%) (проміжна рили. Залишок перемістили у воду та суміш екстсполука 14). рагували СН2СІ2. Відокремлений органічний шар d) Суміш проміжної сполуки (14) (0,47 моль) у осушили, відфільтрували та розчинник випарили. НСl 6N (1500мл) перемішували до отримання неЗалишок очистили колоночною хроматографією прозорого розчину, потім промили СН2СІ2 (900мл), крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 100/0, перемішували при 80°С протягом 1 години, охоло99/1, 97/3, 96/4, 95/5 та 93/7). Збирали бажані фрадили, алкалізували 50%-ним NaOH та екстрагувакції та розчинник випарили, отримуючи 49,5г 1-(4ли СН2СІ2. Органічний шар відокремили, осушили фенілбутил)-1Н-імідазол-2-метанол ацетату (66%) (MgSO4), відфільтрували та випарили. Залишок (проміжна сполука 19). кристалізували із CH3CN. Осад відфільтрували та c) Суміш проміжної сполуки (19) (0,417 моль) у осушили, отримуючи 38,3г 1-метил-4-феніл-4-[1метансульфоновій кислоті (960мл) перемішували (фенілметил)-1Н-імідазол-2-ил]піперідину (25%) при 120° С протягом 40 годин. Суміш охолодили, (проміжна сполука 15). вилили на крижаний шар алкалізували 50%-ним e) суміш проміжної сполуки (15) (0,195 моль) у NH4OH. Органічний шар відділили, осушили, відметанолі (350мл) гідрогенізували при кімнатній фільтрували та розчинник випарили. Цю фракцію температурі протягом 18 годин 10%-ним паладієм очистили рідинною хроматографією високого тиску на вуглеці (3г) як каталізатором. Після поглинання крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 97/3). H2 (1кв) каталізатор відфільтрували та фільтрат Збирали чисту фракцію та розчинник випарили. випарили. Залишок кристалізували із CH3CN. Осад Залишок кристалізували із ДІПЕ. Осад відфільтрувідфільтрували та осушили, отримуючи 42,3г 4вали та осушили, отримуючи 15,7г 6,7,8,13(1Н-імідазол-2-ил)-1-метил-4-фенілпіперідину тетрагідро-5Н-імідазо[2,1-b][3]бензазоніну (18%) (90%) (проміжна сполука 16). (проміжна сполука 20). f) Суміш гідриду натрію 60% (0,232 моль) у d) Суміш ДІПА (1,151мл) у ТГФ (650мл) переДМФ (150мл) перемішували при кімнатній темпемішували при -78°С під струменем N2. Потім по ратурі. Додали по краплях проміжну сполуку (16) порціях додали бутиллітій 2,5Μ у гексані (0,144 (0,145 моль), розчинену у ДМФ (400мл). Суміш моль) при температурі нижче - 40°С. Суміш переперемішували при кімнатній температурі протягом мішували при температурі -78 С протягом 15 хви1 години. Додали по краплях 2-хлорацетат метилу лин. Потім по краплях додавали проміжну сполуку (0,232 моль), розчинений у ДМФ (400мл).Суміш (20) (0,072 моль) у невелику кількість ТГФ, при перемішали при кімнатній температурі протягом температурі нижче - 55°С. Суміш перемішували 20 хвилин, вилили у розчин NаНСО3 (20г) у воду при температурі - 78°С протягом години. Потім по (2000мл) та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар краплях додавали гідрохлорид N,N-біс(2відділили, осушили (MgSO4), відфільтрували та хлоретил)бензолметанаміну (1,2 моль), розчиневипарили. Залишок очистили колоночною хроманий у ТГФ, при температурі нижче - 50°С. Суміш тографією крізь силікагель (елюент: перемішували при температурі - 78°С протягом СН2СІ2/СН3ОН/NН3 95/5). Збирали чисті фракції та години, потім нагріли до кімнатної температури розчинник випарили, збираючи 40,1г метил 2-(1протягом ночі та розчинили у воді. Органічний рометил-4-феніл-4-піперідиніл-1Н-імідазол-1-ацетату зчинник випарили. Водний концентрат екстрагува 35 74537 36 ли СН2СІ2. Органічний шар відділили, осушили, відфільтрували та розчинник випарили. Цю фракцію очистили колоночною хроматографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 100/0, 99/1, 98/3, 96/4, 94/6 та 92/8). Збирали бажані фракції та розчинник випарили, отримуючи 5,6,7,8тетрагідро-1'-(фенілметил)спіро[13Н-імідазо[2,1b][3]бензазепін-13,4'-піперідину](проміжна сполука 21) ПРИКЛАД А9 Суміш 5,10-дигідро-імідазо[1,2-b]ізохінолін-7,8діол, отримана згідно із методикою, описаною в прикладі А8 с, (0,155), хлориду фенілтриметиламонію (0,31 моль) та К2СО3 (0,68 моль) у ДМФ (400мл) перемішували при 90°С протягом 20 годин, охолодили, вилили у воду та відфільтрували крізь декаліт. Фільтрат розділили на шари. Органічний шар промили водою, осушили (MgSO4), відфільтрували та випарили. Залишок очистили колоночною хроматографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 100/0 до 97/3). Збирали чисті фракції та розчинник випарили, збираючи 3г 5,10-дигідро-7,8-диметоксиімідазо[1,2-b]ізохіноліну (8,4%) (проміжна сполука 22). ПРИКЛАД А10 Суміш проміжної (31) (див. Таблицю 1), отриману згідно із методикою, описаною в прикладі А8 d, (001 моль) в 48%-ному розчині НВr (60мл), перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин. Розчинник випарили ЗаВ. Отримання кінцевих сполук лишок перенесли у невелику кількість води. Суміш ПРИКЛАД В1 (підготовчий приклад) алкалізували К2СО3 та екстрагували: Суміш проміжних сполук (2)(0,02 моль) у меСН2СІ2/CН3ОН. Органічний шар відокремили, осутанолі (150мл) гідрогенізували із 10%-ним паладішили, відфільтрували та розчинник випарили, єм на вуглеці (2г) як каталізатором при 50°С прозбираючи 4,3г 5,5-дигідро-1'тягом 18 годин. Після введення Н2 (1екв.), (фенілметил)спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінкаталізатор відфільтрували та фільтрат випарили, 11,4-піперідин]-8,9-діолу (100%) (проміжна сполука отримуючи 5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,123). b][3]бензазепін-11,4'-піперідину] (сполука 6, не ПРИКЛАД A11 заявлена). Суміш сполуки (22) (0,0117 моль) та триетил Цю фракцію перетворили у сіль хлористоводамін (0,0421 моль) у толуолі (100мл) перемішали невої кислоти (1:1) у CH3CN, отримуючи 5г 5,6та нагрівали з оберненим холодильником. Карбодигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4нохлоридат етилу (0,0702 моль) додали по краппіперідин]моногідрохлориду (86%) (сполука 6а: не лях при температурі кипіння. Суміш перемішали та заявлена). Отриману таким шляхом фракцію можкип'ятили протягом години, охолодили, залили у на перетворити у сіль (Е)-2-бутандіоєвої кислоти. воду та К2СО3 (15г) та розділили на шари. Водний a) Суміш сполуки (6) (0,1 моль) та N,Nшар екстрагували СН2СІ2 Комбінований шар осудіетилетанаміну (0,13 моль) у СН2СІ2 (300мл) пешили (MgSO4), відфільтрували та розчинник випаремішували при температурі нижче 10°С. Потім по рили. Збирали чисті фракції та розчинник випарикраплях додавали карбонохлоридат етилу (0,12 ли. Залишок прокип'ятили у ДІПЕ. Осад моль) при цій же температурі. Суміші дали нагрівідфільтрували та осушили, збираючи 2,4г карботись до кімнатної температури та потім перемішунату [1'-(етоксикарбоніл)спіро[11H-імідазо[2,1вали при кімнатній температурі протягом години. b][3]бензазепін-11,4'-піперідин)-6-ил]етилу (33%) Потім додали воду та К2СО3 (10г). Суміш розділи(проміжна сполука 24). В таблиці 1 надано перелік ли на два шари. Водний шар екстрагували СН2СІ2. проміжних сполук, які були отримані, згідно із одКомбінований органічний шар осушили (MgSO4), ним із вищеописаних прикладів. відфільтрували та розчинник випарили, отримуючи 35,4г 5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату етилу. (100%) (сполука 4). b) Суміш сполуки (4) (0,1 моль), ацетату натрію (0,3 моль) та оцтової кислоти (0,258 моль) у 38%-ному розчині формальдегіду (165 моль) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 10 годин. Суміш вилили на крижаний шар та розчин NaOH та екстрагували СН2СІ2. 37 74537 38 Органічний шар відділили, осушили (MgSO4), відлишок очистили в скляному фільтрі крізь силікафільтрували та розчинник випарили. Залишок гель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 90/10). Збирали чисті очистили колоночною хроматографією крізь силіфракції та випарили. Залишок перетворили у сіль кагель (елюент: СН2СІ2/етанол 95/5 та 90/10). Збихлористоводневої кислоти (1:2) у 2-пропанолі. рали чисті фракції та розчинник випарили, отриОтримали: 4,26г 1'-[3-(4-фторфенокси)пропіл] 5,6муючи 16,5г 5,6-дигідро-3дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11-[11Н],4'(гідроксиметил)спіро[11Н-імідазо[2,1піперідин]циклогексилсульфамату (1:2) (37%) темb][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату пература плавлення 180°С (сполука 71). етилу (46%) (сполука 5). c) Суміш 1-хлоро-3-метил 2-бутан (0,02 моль), с) Суміш сполуки (5) (0,046 моль) та гідроксиду 5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінкалію (0,46 моль) у 2-пропанолі (130мл) перемішу11,4-піперідину] (0,015 моль), Na2СО3 (0,015 моль) вали та нагрівали з оберненим холодильником та КІ (0,015 моль) у Ν,Ν-диметилацетаміді (150мл) протягом 7 годин. Розчинник випарили. Залишок перемішували при кімнатній температурі протягом перенесли у воду та екстрагували СН2СІ2. Органіночі. Суміш відфільтрували крізь декаліт та випачний шар відділили, осушили (MgSO4), відфільтрили. Залишок перенесли у СН2СІ2/вода 95/5. рували та розчинник випарили, отримуючи 11,5г Осад відфільтрували та осушили. Вихід: 0,86г 5,65,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепіндигідро-1'-(3-метил-2-бутеніл)спіро[імідазо[2,111,4'-піперідин]-3-метанолу (88%) (сполука 18). b][3]бензазепін-11-[11Н],4'Частину цієї фракції (1г) розчинили у СН2СІ2 та піперідин]моногідройодиду (12,7%); температура перетворили у сіль (Е)-2-бутандіоєвої кислоти плавлення 255,4°С (сполука 74). (2:1). Осад відфільтрували та осушили, отримуючи d) Суміш 1-(2-брометил)-4-етил-1,4-дигідро0,6г сіль (Е)-2-бутандіоєвої кислоти 5,65Н-тетразол-5-он (0,012 моль), 5,6дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'піперідин]-3-метанолу (2:1) (сполука 18а). піперідину] (0,01 моль), Na2СО3 (0,01 моль) та КІ ПРИКЛАД В3 (10мг) у 4-метил-2-пентаноні (200мл) перемішали Суміш сполуки (6) (0,01 моль) та (СН2O)n, та нагрівали з оберненим холодильником протя(0,066 моль) у метанолі (150мл) та 4%-ному розгом 18 годин. Суміш перенесли у воду . Суміш рочині тіофену (1мл) гідрогенізували 10%-ним палазділили та водний шар екстрагували З-метил-2дієм на вуглеці (1г) як каталізатором при 50°С. бутаноном, осушили (MgSO4), відфільтрували та Після введення Н2(1екв.) каталізатор відфільтрувипарили. Залишок очистили в скляному фільтрі вали та фільтрат випарили. Залишок перенесли у крізь силікагель (елюент: СЦС^/СНзОН 95/5 до H2O/K2CO3/NH4OH та перемішали. Суміш екстра93/7). Збирали чисті фракції та випарили. Залишок гували СН2СІ2, осушили, відфільтрували та випаперетворили у сіль хлористоводневої кислоти (1:2) рили. Залишок перетворили у сіль циклогексансуу С2Н5ОН. Вихід: 2,63г 1-[2-(5,6-дигідроспіро[11Нльфамової кислоти (1:2) у 2-пропанолі та двічі імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'рекристалізували із 2-пропанолу, отримуючи 2,44г ил)етил]-4-етил1,4-дигідро-5Н-тетразол-5-он дигі6,11-дигідро-1'-метилспіро[5Н-імідазо[2,1дрохлориду (56%); теапература плавлення 230°С b][3]бензазепін-11,4'(сполука 75); піперідин]циклогексилсульфамату (1:2) (40%) e) Суміш хлорацетонітрилу (0,11 моль) 5,6(сполука 1). дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1b][3]бензазепін-11,4'ПРИКЛАД В4 піперідину](0,1 моль) та Ν,Ν-диетилетанаміну (0,12 a) Суміш 1-бромбутану (0,012 моль), сполуки моль) у ДМФ (400мл) перемішували при кімнатній (6) (0,01 моль), Na2СО3 (0,02 моль) та йодид калію температурі протягом 48 годин. Суміш перенесли (декілька кристалів) у 2-бутаноні (200мл) переміу воду, розділили та екстрагували СН2СІ2. Органішували та нагрівали з оберненим холодильником чний шар відділили, осушили (MgSO4), відфільтпротягом ночі. Суміш випарили, залишок перенесрували та випарили. Залишок очистили в скляноли у воду та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар му фільтрі крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН відділили, осушили, відфільтрували та випарили. 96/4). Збирали чисті фракції та випарили. Залишок Залишок очистили колоночною хроматографією кристалізували із CH3CN. Вихід: 18,5г 5,6крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CH3OH/NH3 дигідроспіро[імідазо[2,1b][3]бензазепін-11-[11Н],4'95/5).). Збирали чисті фракції та випарили. Залипіперідин]-1'-ацетонітрилу (63%); температура шок перетворили у сіль хлористоводневої кислоти плавлення 152,6°С (сполука 76). (1:2) у 2-пропанолі. Осад відфільтрували та осуПРИКЛАД В5 шили, збираючи 0,7г гемігідрату дигідрохлориду Біс(1,1-диметилетил)дікарбонат (0,095 моль) 1'-бутил-5,6-дигідроспіро[імідазо[2,1розчинили в невеликій кількості СН2СІ2, додали по b][3]бензазепін-[11Н],4'-піперідину] (18%) (сполука краплях у суміш сполуки (6) (0,079 моль) під час 3). перемішування у СН2СІ2 (250мл). Суміш переміb) Суміш 1-(3-хлоропропокси)-4-фторбензолу шували при кімнатній температурі протягом тижня, (0,018 моль), 5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1потім промили водою, осушили та розчинник виb][3]бензазепін-11,4'-піперідину] (0,015 моль), парили. Додали толуол та знов випарили. ЗалиNa2CO3 (0,015 моль) та КІ (10мг) у 4-метил-2шок перемішали в ДІПЕ. Осад відфільтрували та пентаноні (200мл) перемішали та нагрівали з обефільтрат випарили. Цю фракцію очистили крізь рненим хорлодильником протягом 18 годин. Суміш силікагель в скляному фільтрі (елюент: перенесли у воду розділили та водний шар екстСН2СІ2/CН3ОН 100/0, 99/1, 98/2 та 96/4). Збирали рагували СН2СІ2. Органічний шар відділили, осучисті фракції та розчинник випарили. Залишок шили (MgSO4), відфільтрували та випарили. Заперемішали у гексані . Осад відфільтрували та 39 74537 40 осушили, отримуючи 15,05г 1,2-диметилетил 1,1c) Суміш сполуки (13) (0,056 моль) у NaOH IN диметилетил 5,6,-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1(100мл), Н2О (250мл) та ТГФ (250мл) перемішуваb][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату ли при кімнатній температурі протягом 18 годин. (54%) (сполука 7); Органічний розчинник випарили. Водний концентПРИКЛАД В6 рат нейтралізували НСl IN (100мл) та екстрагували а) Суміш метансульфонату тетрагідро-2СН2СІ2. Органічний шар відокремили, осушили фуранметанолу (0,01 моль), сполуку 6 (0,01 моль) (MgSO4), відфільтрували та розчинник випарили. та Na2СО3 (0,02 моль) у 4-метил-2-пентаноні Частину цієї фракції (2г) кристалізували із CH3CN. (150мл) перемішували та нагрівали з оберненим Осад відфільтрували та осушили, отримуючи 1,16г холодильником протягом ночі. Реакційну суміш 1'-[(1,1-диметилетокси)-карбоніл]-5,6відфільтрували крізь декаліт. Фільтрат випарили. дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'Залишок очистили колоночною хроматографією піперідин]-3-карбонової кислоти (сполука 14). крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 95/5). d) Суміш сполуки (14) (0,04 моль) та N,NЗбирали чисті фракції та розчинник випарили. Задиметил-4-пирідинаміну (0,04 моль) у СН2СІ2 лишок розчинили у 2-пропаноні та перетворили у (300мл) перемішували до повного розчинення. сіль циклогексансульфамової кислоти (1:2). Осад Додали Ν,Ν-діетил-етанамін (0,05 моль). Потім відфільтрували та осушили, збираючи 1,48г монододали по порціях моногідрохлорид Ν'гідрату 5,6-дигідро-1'-[(тетрагідро-2(етилкарбонімідойл)-^№диметил-1,3фураніл)метил]спіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепінпропандіаміну. Суміш перемішували при кімнатній 11-[11Н],4'-піперідин] циклогексилсульфамату (1:2) температурі протягом 30 хвилин. Додали Ν,Ν(20,7%); температура плавлення 120,2°С (сполука діетилетанамін (0,06 моль) а потім NH4CI (0,05 72). моль) порціонно. Суміш перемішували при кімнатb) Суміш сполуки 6 (0,02 моль) та 2ній температурі протягом ночі, залили у воду та тіофенкарбоксальдегіду (0,053 моль) у метанолі розділили на шари. Водний шар екстрагували (300мл) гідрогенізували Raney Nickel (2г) як каталіСН2СІ2. Комбінований органічний шар осушили затором. Після введення Н2 (1екв.) каталізатор (MgSO4), відфільтрували та випарили. Залишок відфільтрували та фільтрат випарили. Залишок очистили колоночною хроматографією крізь силіочистили колоночною хроматографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 97,5/2,5). Збирали кагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 95/5). Збирали чисчисті фракції та розчинник випарили. Залишок ті фракції та випарили. Залишок перетворили у кристалізували із CH3CN. Осад відфільтрували та сіль циклогексансульфамової кислоти (1:1) у 2осушили, отримуючи 9,5г 1,1-диметилетил 3пропаноні. Осад відфільтрували та осушили. За(амінокарбоніл)-5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1лишок рекристалізували із 2-пропанолу Осад відb][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату фільтрували та осушили, збираючи 0,72г циклоге(60%) (сполука 16). ксилсульфамату 5,6-дигідро-1'-(2-тієнілe) Суміш сполуки (16) (0,023 моль) у НСl/2метил)спіро[імідазо[2,1-b] [3]бензазепін-11-[11Н],4'пропанолі (25мл) та метанолі (100мл) перемішали піперідину](1:1) (6,6%); температура плавлення та нагрівали з оберненим холодильником протя211,1°С (сполука 73). гом 90 хвилин та потім охолодили. Осад відфільтПРИКЛАД В7 рували та осушили, отримуючи 8г дигідрохлориду a) Суміш сполуки (9) (0,155 моль), отриману за 5,6-дигідросніро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепінметодикою, описаною в прикладі В2b, та МnO2 11,4-піперідин]-3-карбоксиаміду (94%) (сполука (300г) у хлороформі (1200мл) перемішували та 17). Осад можна також перетворити у сіль (Е)-2нагрівали з оберненим холодильником протягом бутандіойпої кислоти. 90 хвилин. Суміш відфільтрували крізь декаліт та фільтрат випарили. Частину цієї фракції (1г) кристалізували із CH3CN. Осад відфільтрували та осушили, отримуючи 0,5г 1,1-диметилетил-3-формил5,6-дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'f) Отримання сполуки 61 піперідин]-1'-карбоксилату (сполука 12). Суміш сполуки (17) (0,0135 моль) та NaНСО3 b) Суміш сполуки (12) (0,134 моль), NaCN (0,0271 моль) у ТГФ (100мл) та етанолі (50мл) пе(0,705 моль) та МnО2 (233г) у метанолі (2500мл) ремішували та нагрівали з оберненим холодильперемішували при кімнатній температурі. Додали ником протягом 10 хвилин. Додали 2-пропаноат по краплях оцтову кислоту (45,5мл) . Суміш переметилу (0,0149 моль ). Суміш перемішали та намішували та нагрівали з оберненим холодильнигрівали із оберненим холодильником протягом 3 ком протягом 20 годин. Суміш відфільтрували годин, та потім остудили. Розчинник випарили під крізь декаліт та фільтрат випарили. Залишок пезниженим тиском. Залишок поділили між Н2О та ренесли у воду, СН2СІ2 та К2СО3. Суміш розділили СН2СІ2 Органічний шар відокремили та осушили на два шари. Водний шар екстрагували СН2СІ2. (MgSO4), відфільтрували та розчинник випарили. Комбінований органічний шар осушили (MgSO4), Залишок очистили колоночною хроматографією відфільтрували та розчинник випарили. Залишок крізь силікагель (елюєнт: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 95/5 очистили колоночною хроматографією крізь силідо 90/10). Збирали чисті фракції та розчинник викагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 97/3). Збирали чиспарили. Залишок очистили знову колоночною хроті фракції та розчинник випарили, отримуючи 47,7г матографією крізь силікагель (елюєнт: метил (1,1-диметилетил) 5,6СН2СІ2/CН3ОН/NН3 99/1 до 97/3). Збирали чисті дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'фракції та розчинник випарили. Залишок нагрівали піперідин]-3,1'-дикарбоксилату (87%) (сполука 13). з оберненим холодильником у СН3ОН/дієтиовому 41 74537 42 ефірі 2:8 (з утворенням осаду). Осад відфільтруЗібрали дві фракції та їх розчинники випарили. вали та промили диетильним ефіром та сушили Бажані фракції знову очистили колоночною хромапід вакуумом при 40°С протягом ночі. Вихід: 2,27г тографією крізь силікагель (елюент: сполуки 61. СН2СІ2/CН3ОН/NН3 99/1 до 95/5). Чисті фракції g) Ν,Ν-діетилетанамін (0,0081 моль) додали збирали та розчинник випарили. Вихід 0, 18г спопри кімнатній температурі до суспензії сполуки 17 луки 65. (0,004 моль) у метанолі (100мл). Суміш остудили до 0°С. Оксіран барботували крізь суміш протягом 45 хвилин. Суміш залишили нагрітися до кімнатної температури та потім перемішали при кімнатній к) Отримання Сполуки температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випа66 рили під зниженим тиском. Залишок очистили коСуміш ізобутил (2-хлоретил)карбамоату (0,008 лоночною хроматографією крізь силікагель (елюмоль) дигідрохлориду 5,6-дипдроспіро[11Нєнт: СН2СІ2/CН3ОН/NH3 97/3 до 95/5). Збирали імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-3чисті фракції та розчинник випарили. Залишок карбоксиаміду (0,004 моль), 4-метил-2-пентанону кристалізували ізу СН3ОН/СН2СІ2 1:4. Осад відфі(50мл), Na2CO3 (0,020 моль) та йодид калію ( катальтрували та осушили. Вихід: 0,25г 6,11-дигідролітичну кількість) перемішували та нагрівали з 1'(2-гідроксиетеніл)спіро[5Н-імідазо[2,1оберненим холодильником (масляна ванна: b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-3-карбоксаміду 130°С) протягом ночі. Розчинник випарили (ваку(18%) (сполука 62). ум, 60°С). Додали воду та СН2СІ2/CН3ОН 90/10. Органічний шар розділили та осушили (MgSO4), відфільтрували та розчинник випарили. Залишок очистили колоночною хроматографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 95/5). Збирали h) Отримання Сполуки 63 бажані фракції та розчинник випарили. Вихід 1,5г Ν,Ν-діетилетанамін (0,0113 моль) додали при сполуки бб (85,4 %). кімнатній температурі до суспензії сполуки 17 (0,0054 моль) у метанолі (100мл). Через 5 хвилин оксіран барботували крізь суміш при 0°С протягом години. Розчинник випарили. Залишок суснензу1) сполука 67 вали у т-бутанолі (200мл). Додали хлорацетат Суміш сполуки 66 (0,00227 моль) та HCl/2метилу та Ν,Ν-діетилетанамін (0,0054 моль). Сунронанолу (3мл) у 2-пропанолі (30мл) перемішуміш перемішали та нагрівали із оберненим холовали при 80°С (масляна ванна). Розчинник випадильником протягом 48 юдин. Розчинник випарили рили (вакуум, 40°С). Додали 2-нронанол та випата залишок очистили колоночною хроматографією рили (2х). Додали етанол, потім випарили. крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 98/2 Залишок перемішали у киплячому етанолі (50мл), до 95/5). Зібрали дві фракції та розчинник випарипотім відфільтрували крізь скляний фільтр Р4 та ли. Фракцію 1 кристалізували із СН3ОН/CH3CN 1:3. продукт осушили під струменем N2. Вихід: 0,254г Осад відфільтрували та осушили. Залишок очис(24,0%). Фільтрат перемішали протягом 3 годин, тили колоночною хроматографією крізь силікагель охолоджуючи в крижаній ванні. Осад відфільтру(елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 97/3 до 95/5). Зібрали вали крізь скляний фільтр Р3 та осушили (вакуум, чисті фракції та розчинник випарили. Вихід: 0,46г 60°С, 3 години). Вихід: 0,304г (28,7%). Фільтрат сполуки 63. і) Ν,Ν-діетилетанамін (0,0271 моль) випарили. Залишок осушили (протягом тижня під додали при кімнатній температурі до суспензії струменем N2) Загальний вихід: 70,4% сполуки 67. сполуки 17 (0,0129 моль) та етильного аm) Хлорформат метилу (0,0036 моль) додали метиленбензолацетату (0,0140 моль) у ДМФ при кімнатній температурі до суспензії сполуки (17) (100мл). Суміш перемішували при кімнатній тем(0,0032 моль) у СН2СІ2 (100мл). Суміш Ν,Ν-діетилпературі протягом вихідних днів. Розчинник випаетанаміну (0,0097 моль) додали по краплях у рили. Залишок екстрагували СН2СІ2/Н2О. Суміш СН2СІ2. Суміш перемішували при кімнатній темперозділили на шари. Осад в органічному шарі відратурі протягом вихідних днів. Розчинник випарифільтрували. Вихід: 2,6г етил 3-(амінокарбоніл)ли. Залишок очистили колоночною хроматографі6,11-дигідро- -фенілспіро[5Н-імідазо[2,1єю крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 99/1 b][3]бензазепін-11,4'-нінерідин]-1'-пропаноат монодо 98/1). Збирали чисті фракції та розчинник випагідрохлориду (сполука 64); рили. Залишок кристалізували із CH3CN. Осад j) Отримання сполука 65 Суміш сполуки 17 (0,0027 моль), 1-(3хлоропропіл)-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он (0,003 моль), Na2СО3 (0,0027 моль) та йодид калію (декілька кристалів) у CH3CN (100мл) перемішували та нагрівали з оберненим холодильником протягом 48 годин. Розчинник випарили, Залишок очистили колоночною хроматографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 99/1 до 95/5). відфільтрували та осушили, отримуючи 0,68г 3(амінокарбоніл)-6,11-дигідроспіро[5Н-імідазо[2,1b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилагу (60%) (сполука 79). п) Суміш сполуки (17) (0,005 моль), КОАс (2г) та параформальдегіду (0,5г) у метанолі (100мл) гідрогенізували 10%-ним паладієм на вуглеці (0,5г) як каталізатором в присутності розчину тіофену (1мл). Після введення % (1екв.), каталізатор відфільтрували та фільтрат випарили. Залишок очистили колоночною хроматографією крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 97/3). Збирали чисті фракції та розчинник випарили. Цю 43 74537 44 фракцію очистили колоночною хроматографією b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 97/3 (93%) (сполука 19). до 95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випаПРИКЛАД В 10 рили. Вихід: 0,43г 6,11-дигідро-1'-метилспіро[5На) СН2СІ2 додали до 1,1-диметилетил 5,6,імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-3дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'карбоксамід моногідрату (28%) (сполука 80). піперідин]-Гкарбоксилату (сполука 7) у метанолі ПРИКЛАД В8 (0,0582 моль). Додали воду (58мл) та Na2СО3 a) Розчин сполуки (7) (1,63 моль) у СН2СІ2 (0,0582 моль) до відокремленого органічного шару (7500мл) охолодили до 0°С під струменем N2. По та суміш охолодили до 0-5 С (розчин 1). порціях додали 1-Бромо-2,5-піролідиндіону (29г в Вr2 (0,0565 моль) додали до розчину бромиду кожній). Потім додали %().( 300мл). Суміш перемітетрабутиламонію (0,0565 моль) та СН2СІ2 (29мл). шували протягом ночі. Органічний шар відокремиСуміш перемішували протягом 25 хвилин при 15ли, осушили, відфільтрували та розчинник випа25°С та додавали у розчин 1 протягом години. рили. Цю фракцію очистили рідинною Після перемішування протягом 1 години при 20°С хроматографією високого тиску крізь силікагель додали воду (58мл). Потім випарили відокремле(елюент: СН2СІ2/CН3ОН 100/0, 98/2, 90/10 та ний органічний шар. Додали 3-метил-2-бутанон 100/0). Збирали чисті фракції та розчинник випа(87мл) та воду (29мл) у маслянистий залишок та рили, отримуючи 189г 1,1-диметил-етил 2,3цю суміш нагріли до 80°С. Відокремлений органічдибромо-5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1ний шар промили водою (29мл) при 80°С. Із оргаb][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату нічного шару готували азеотроп до 116°С. 3(27%) (сполука 48). Аналогічно можна отримати 3Метил-2-бутанон (40,7мл) дистилювали та продукт монобромний аналог (сполука 60; Приклад В 10а) кристалізували протягом 2 годин при 50°С. Крисb) Суміш сполуки (48) (0,02 моль), оцтової киталізований продукт відфільтрували, промили 3слоти, солі паладію (2+) (0,15г) та 1,3метил-2-бутаноном та осушили (вакуум, 50°С). пропандиілбіс[дифенілфосфін] (0,55г) у ТГФ Вихід: 13,03г 1,1-диметилетил З-бромо-5,6(150мл) перемішували в автоклаві при 150°С продигідроспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'тягом 16 годин під тиском вуглекислого газу піперідин]-1'-карбоксилату (51,8%) (сполука 60). (30бар) та газоподібного NH3 (10атм). Суміш охоb) Суміш сполуки (60) (0,257 моль), ДМФ, ЦО лодили, відфільтрували та фільтрат випарили. Цю (26мл) та CuCN (1,287 моль) нагріли до 132°С, фракцію очистили крізь скляний фільтр із силіканагрівали протягом 17 годин та потім остудили до гелем (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 95/5). Збирали чисті кімнатної температури. Суміш вилили у 2056мл фракції та розчинник випарили. Залишок кристаліН2О та перемішували протягом 2 годин. Осад відзували із CH3CN. Осад відфільтрували та осушифільтрували, промили двічі водою (149мл) та осули, отримуючи 1,1-диметилетил 2,3шили, (вакуум, 100°С). Результуючий осад нагрібіс(амінокарбоніл)-5,6-дигідроспіро[11Нвали з оберненим холодильником у 3-метил-2імідазо[2,1-b][3]бензазенін-11,4-піперідин]-1'бутаноні (772мл) протягом 30 хвилин та наступно карбоксилату (сполука 49). охолодили реакційну суміш до 50°С та відфільтруПРИКЛАД В9 вали. Додали NH4OH (129мл) до фільтрату при Пероксид дибензойлу (0,5г) додали під час 50°С та перемішували протягом 30 хвилин. Шар 3змішування до суміші сполуки (7) (0,039 моль) у метил-2-бутанону відокремили та промили NH4OH СН2СІ2 (210мл). Потім у невелику кількість СН2СІ2 (129мл), як описано вище. Цю процедуру повтопо краплях додали 1-хлоро-2,5-піролідиндіон рювали 5 разів. Шар 3-метил-2-бутанону відокре(0,078 моль). Суміш перемішували при кімнатній мили знову та готували азеотроп протягом 30 хвитемпературі протягом ночі. Розчинник випарили. лин та частково випарили. Результуючу суміш Додали воду та суміш екстрагували СН2СІ2. Оргакристалізували та осад відфільтрували, промили нічний шар відокремили, осушили, відфільтрували 3-метил-2-бутаноном (7,7мл) та осушили (вакуум, та розчинник випарили. Залишок очистили крізь 50°С). Вихід 52,4г 1,1-диметилетил 3скляний фільтр із силікагелем (елюент: (амінокарбоніл)-5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1СН2СІ2/CН3ОН 100/0, 99/1, 98/2, 96/4 та 94/6). Збиb][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-1'-карбоксилату рали чисті фракції та розчинник випарили. Деякі (53%) (сполука 16). вихідні матеріали (7,5г; 0,02 моль) рекуперували . ПРИКЛАД ВИ Знов провели реакцію. Додали пероксид дибенa) Суміш проміжної сполуки (18) (0,152 моль) у зойлу (0,5г) підчас перемішування суміші сполуки трифторметансульфоновій кислоті (500мл) пере(7) (0,02 моль) у СН2СІ2 (210мл). Потім у невелику мішували при 158°С протягом 80 годин. Суміш кількість СН2СІ2 по краплях додали 1-хлоро-2,5охолодили, вилили на крижаний шар та К2СО3 піролідиндіон (0,078 моль). Суміш перемішували (800г) та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинвідокремили та осушили (MgSO4), відфільтрували ник випарили. Додали воду та суміш екстрагували та розчинник випарили частково до 100мл при СН2СІ2. Органічний шар відокремили, осушили, витримуванні температури нижче 40°С. Концентвідфільтрували та розчинник випарили. Залишок рат очистили одразу ж колоночною хроматографіочистили крізь скляний фільтр із силікагелем єю крізь силікагель (елюент: СН2СІ2/CН3ОН/NН3 ) (елюент: СН2СІ2/CН3ОН 100/0, 99/1та 98,5/1,5). 95/5). Збирали чисті фракції та розчинник випариЗбирали чисті фракції та розчинник випарили. Зали, отримуючи 18,1г 1,1-метил-спіро[11Нлишок комбінували із залишком, отриманим із імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-6(5Н)першої реакції, отримуючи 14г 1,1-диметилетил 3он (42%) (сполука 22). Частину цієї фракції (1,5г) хлоро-5,6-дигідроспіро[11Н-імідазо[2,1розчинили в етанолі та перетворили в сіль (Е)-2 45 74537 46 бутандіойної кислоти (2:3). Осад відфільтрували та осушили, відфільтрували та розчинник випарита осушили, отримуючи 1,92г солі 1ли, отримуючи 4,4г 5,6-дигідро-2,3метилспіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'біс(метоксиметил)спіро[11Н-імідазо[2,1піперідин]-6(5Н)-он(Е)-2-бутандіойної кислоти (2:3 b][3]бензазепін-11,4'-піперідину] (100%) (сполука (сполука 22а). 31). b) Суміш проміжної сполуки (24) (0,041 моль) ПРИКЛАД В13 перемішували у 48%-ному розчині НВr (250мл) та а) Суміш 5,6-дигідроспіро[імідазо[2,1нагрівали з оберненим холодильником протягом 4 b][3]бензазепін-11-[11Н],4-піперідин]-1'годин. Суміш охолодили, вилили на крижаний шар ацетонітрилу (сполука 76) (0,055 моль) у та К2СО3 та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар NH3/CH3OH (500мл) гідрогенізували Raney Nickel відокремили та осушили (MgSO4), відфільтрували (2г) як каталізатором при кімнатній температурі. та розчинник випарили, отримуючи 10,4г спіПісля введення H2 (2екв.) каталізатор відфільтруро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]вали та фільтрат випарили.. Вихід: 20,9г 5,66(5Н)-ону (95%) (сполука 23). Частину цієї фракції дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11-[11Н],4'(0,9г) розчинили в етанолі та перетворили в сіль піперідин]-1'-етанамін 2-пропанолат (2:1). тригід(Е)-2-бутандіойної кислоти (2:3) . Осад відфільтрурохлорид.сескігідрату; температура плавлення вали та осушили, отримуючи 0,78г солі спіро[11H245,9°С (сполука 77). імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-6(5Н)b) Суміш 2-хлорпіримідину (0,012 моль), 5,6он(Е)-2-бутандіойної кислоти (2:3) (сполука 23а). дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11-[11Н],4'c) Суміш сполуки (23) (0,01 моль) у метанолі піперідину]-Г-етанаміну (0,01 моль) та Na2СО3 (300мл) перемішували у крижаній ванні. Додавали (0,02 моль) у 4-метил-2-пентаноні (200мл) переміNaBH4(0,02 моль)кожні 15 хвилин. Суміш перемішували та нагрівали з оберненим холодильником шували в крижаній ванні протягом години. Розчинпротягом 48 годин. Реакційну суміш відфільтруваник випарили при температурі нижче 40°С. Залили крізь декаліт. Фільтрат випарили. Залишок очишок перенесли у воду та суміш екстрагували стили колоночною хроматографією крізь силікаСН2СІ2/CН3ОН 90/10 Органічний шар відокремили гель (елюєнт: СН2СІ2/CН3ОН/NН3) 95/5). Збирали та осушили (MgSO4), відфільтрували та розчинник чисті фракції та розчинник випарили. Залишок випарили, отримуючи 2г 5,6-дигідроспіро[11Нрозчинили у 2-пропанолі та перетворили у сіль імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]-6-олу хлористоводневої кислоти (1:3). Осад відфільтру(75%) (сполука 26). вали та осушили. Вихід: 0,94г 5,6-дигідро-N-2d) Суміш сполуки (26) (0,0075 моль) у метанпіримідиніл-спіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11сульфоновій кислоті (50мл) перемішували при [11Н],4'-піперідину]-1'-етанамін тригідрохлорид кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Суміш моногідрат. 2-пропанолату (1:1). (16,7%) (сполука вилили на крижаний шар, алкалізували 50%-ним 78). розчином NaOH та екстрагували СН2СІ2 Органічc) 3-хлоро-б-(3-метил-1,2,4-тіадіазол-5ний шар відокремили та осушили (MgSO4), відфіил)піридину (0,01 моль) та 5,6льтрували та розчинник випарили, отримуючи 2г дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11-[11Н],4'спіро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'піперідин]-1'-етанаміну (0,01 моль) перемішували піперідин] (100%) (сполука 27). Частину цієї фракпри 140°С протягом 2 годин. Суміш охолодили та ції (0,3г) розчинили в етанолі та перетворили в очистили колоночною хроматографією крізь силісіль (Е)-2-бутандіойної кислоти (1:1). Осад відфікагель (елюєнт: СН2СІ2/CН3ОН/NН3) 95/5). Збирали льтрували та осушили, отримуючи 0,26г солі спічисті фракції та випарили. Залишок перетворили у ро[11Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11,4'-піперідин]сіль хлористоводневої кислоти (1:3) у 2- пропанолі (Е)-2-бутандіойної кислоти (1:1) (сполука 27а). та осушили. Вихід: 2,22г 2-[[2-(5,6ПРИКЛАД В12 дигідроспіро[імідазо[2,1-b][3]бензазепін-11-[11Н],4'Суміш сполуки (24) (0,0128 моль) у H2SO4 піперідин]-1'-ил)етил]аміно]-4(1Н)(5мл) та метанолі (100мл) перемішували та нагріпіримідинон.тригідрохлорид. 2-пропанолату (1:1). вали з оберненим холодильником протягом суботи сескігідрат . (36,6%) (сполука 68). та неділі. Розчинник випарили . Залишок перенесВ наступних таблицях надано перелік сполук ли у воду. Суміш алкалізували розчином NaOH та формули (І), як було отримано за одним із приклаекстрагували СН2СІ2 Органічний шар відокремили дів (№Пр) 47 74537 48 (3) (Е)-2-бутандіоат (1:1); (5) хлористоводнева кислота (1:1); (6) (Е)-2-бутандІоат (2:3) і (1) циклогексилсульфамат (1:2); хлористоводнева кислота (1:2); (3) (Е)-2-бутандіоат (1:1); (4) (Е)-2-бутандіоат (2:1) (3) (Е)-2-бутандіоат (1:1); (5) хлористоводнева кислота (1:1); (6) (Е)-2-бутандіоат (2:3) (2) хлористоводнева кислота (1:2); (5) хлористоводнева кислота (1:1); (7) моногідрат; (8) хлористоводнева кислота (1:1) (1:3) моногідрат 49 74537 50 № сполуки 1 3 17 18а 20 53 56а 58 62 64 79 80 (1) циклогексилсульфамат (1:2); (2) хлористоводнева кислота (1:2); (9) хлористоводнева кислота (1:3) гідрат (2:1) етанолат (2:1); (10) циклогексилсульфамат (1:2) гідрат (1:2); (11) циклогексилсульфамат (1:1); (12) йодистоводнева кислота (1:1); (13) хлористоводнева кислота (1:3) гідрат (2:3) 2-пропанолат (2:1); (14) хлористоводнева кислота (1:3) гідрат (1:1) пропанолат (1:1); (15) хлористоводнева кислота (1:3) гідрат (2:3) пропанолат (1:1) (3) (Е)-2-бутандіоат (1:1) С Фармакологічні приклади В нижчеподаній таблиці перелічені значення ED50 (мг/кг) в досліді "Захист щурів від сполук 48/80, що викликають смерть" ED50 (мг/кг) 2,5 2,5 0,04 0,08 0,31 0,31 2,5 2,5 0,63 0,31 0,04 0,63 D. Приклади композицій Наступні рецептури є прикладом типових фармацевтичних композицій, зручних для систематичного та цільового призначення теплокровним тваринам згідно із цим винаходом. "Активний інгредієнт" (А.І.), як використано в усіх прикладах, що стосуються сполуки формули (І), проліків, адитивних солей, N-оксиду, четвертинного аміну або її стереохімічно ізомерних форм. ПРИКЛАД D1:оральні краплі 500г A.I. розчинили у 0,5л 2гідроксипропанової кислоти та 1,5л поліетиленгліколю при температурі 60-80°С. Після охолодження до 30-40°С додали 35л поліетилен гліколю та суміш ретельно перемішали. Потім додали розчин 1750г натрієвого сахарину у 2,5л дистильованої води та при перемішуванні додали 2,5л какао порошку та поліетилен гліколь пропорційно об'єму 50л, при умові що оральні краплі містять 10мг/мл А.І. Результуючий розчин заповнюють у відповідні контейнери. ПРИКЛАД D2: Оральні розчини. 9г 40 гідроксибензоату метилу та 1г 4гідробензоату пропілу розчинили у 4л киплячої дистильованої води. У 3л цього розчину розчинили перші 10г 2,3-дигідроксибутандіойної кислоти та потім 20г A.I. Останній розчин з'єднують із залишком попереднього розчину та додають туди 12л 1,2,3-пропантріолу та 3л 70% розчину сорбіту. 40г Натрієвого сахарину розчиняють у 0,5л води та додають 2мл малинової есенції та 2мл есенції агруса. Останній розчин з'єднують із попереднім, додають воду пропорційно об'єму 20л, при умові, що оральна композиція містить 5мг А.І. в кожній чайній ложці (5мл). Результуючу суміш заповнили у відповідні контейнери. ПРИКЛАД D3: капсули 20г А.І., 6г лаурил сульфату натрію, 56г крохмалю, 56г лактози, 0,8г колоїдного діоксиду кремнію та 1,2г стеарату магнію ретельно змішали разом. Результуючу суміш послідовно заповнили у 1000 відповідних твердих желатинових капсул, кожна з яких містить 20мг А.І. ПРИКЛАД Р4: Таблетки із плівковим покриттям Отримання серцевини таблетки Суміш 100г А.1., 570 лактози та 200г крохмалю ретельно перемішали та потім зволожили розчином 5г додецил сульфату натрію та 10г полівінілпіролидону (Kollidon-K 90 ) приблизно в 200мл 51 74537 52 води. Вологу порошкову суміш просіяли, осушили 150мл дихлорметану. Потім додали 75мл дихлорта знов просіяли. Потім додали 100г мікрокристаметану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетилен гліколю розплавили та розчинили у 75мл дихлічної целюлози (Avice та 15г гідрогенованої ролорметану. Останній розчин додали у попередній слинної олії (Sterotex ). Всю цю масу ретельно та потім додали 2,5г октадеканоату магнію, 5г поперемішали та стискали у таблетки, отримуючи лівінілпіролідону та 30мл концентрованої кольоро10000 таблеток із вмістом кожної 10мг активного вої суспензії (Opaspray К-1-2109 ) та всю цю масу інгредієнту. гомогенізували. Серцевини таблеток покрили Нанесення покриття отриманою таким чином сумішшю в пристрої для До розчину 10г метилцелюлози (Methocel 60 нанесення покриття. HG ) у 75мл денатуратного етанолу додали розчин 5г етилцелюлози (Ethocel 22 сантипуаз ) у Комп’ютерна верстка О. Воробей Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601