Похідні піперидину як модулятори рецептора ccr5 хемокіну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполука формули (І): M R10 R9 C2 2 (19) 1 3 кси, OCF3, С(О)(С1-4алкокси), CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкіл), C(O)N(C1-4алкіл)2, NH2, NH(C14алкіл) або N(C1-4алкіл)2], С(О)(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або флуором], бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(C1-4алкіл), S(O)(C1-4алкіл) або S(O)2(C1-4алкіл)], С(О)(С1-4алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкіл), C(O)N(C1-4алкіл)2 або S(O)2(C1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений флуором]}], С2-6алкенілом, С36циклоалкілом, CN, C(O)NH2, С(О)NН(фенілС12алкіл), фенілом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)] або бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)]; - де це можливо, нітроген кільця зазначеного гетероциклу R4, як варіант, заміщений С1-6алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С14алкокси, OCF3, NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл), S(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкокси), CONH2, CONH(С1-4алкіл), CON(С1-4алкіл)2, ціано, арилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(C1-4алкіл), S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероциклілом {як варіант, заміщеним С1-4алкілом, арилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(C1-4алкіл)], SO2NH(С1SO2N(С1-4алкіл)2, CONH(С1-4алкіл), 4алкіл), CON(С1-4алкіл)2, СО(С1-4алкіл), СО(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(C1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SО2(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)]}], С36циклоалкілом, СО(С1-4алкіл) [як варіант, заміщеним галогеном], СО(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(C1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SО2(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(C1-4алкіл) або S(O)2(C1-4алкіл)], SO2(С1-4алкіл) [як варіант, заміщеним флуором], СОО(С1-6алкіл), арилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], гетероарилом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(C1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], CONH(С1-4алкіл), CONH(apил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(C1-4алкіл) або S(О)2(C1-4алкіл)], SO2NH(С1-4алкіл) або SО2N(С14алкіл)2; - за умови, що, коли нітроген кільця зазначеного гетероциклу R4 заміщений алкільною групою, зазначений алкіл не несе оксо-, галогенового, OН-, 88002 4 С1-4алкокси-, OCF3-, NH2-, NH(С1-4алкіл)-, N(С1S(С1-4алкіл)-, S(O)(С1-4алкіл)або 4алкіл)2-, S(O)2(С1-4алкіл)-замісника на карбоні, приєднаному до нітрогену кільця зазначеного гетероциклу R4; 5- або 6-членний гетероцикл R4, як варіант, злитий з циклогексановим, піперидиновим, бензольним, піридиновим, піридазиновим, піримідиновим або піразиновим кільцем; кільцевий атом карбону зазначеного злитого циклогексанового, піперидинового, бензольного, піридинового, піридазинового, піримідинового або піразинового кільця, як варіант, заміщений галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл); і нітроген зазначеного злитого піперидинового кільця, як варіант, заміщений С1-4алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)(С1CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), 4алкокси), C(O)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С14алкіл)2], С(О)(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або галогеном], бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], С(О)(С14алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С14алкіл)2 або S(O)2(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений флуором]; R5 є С1-6алкілом [як варіант, заміщеним галогеном (наприклад, флуором), С1-4алкокси, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1ціано, нітро, CF3, OCF3, (С14алкокси, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)}], С3-7циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном або С1-4алкілом), піранілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1ціано, нітро, CF3, OCF3, (С14алкокси, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)} або 5- або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл) або С(О)(С1-4алкіл)}; R8 і R11 є незалежно гідрогеном, С1-6алкілом [як варіант, заміщеним галогеном (наприклад, флуором), С1-4алкокси, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С14алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}], С3-7циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном або С1-4алкілом), піранілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкіл, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, 5 88002 6 S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)} або 5- або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл) або С(О)(С1-4алкіл)}; R6 і R7 є незалежно гідрогеном або С1-4алкілом; або з'єднані разом R6 і R7 утворюють 5- або 6членне кільце, як варіант, заміщене С1-4алкілом або фенілом (де фенільне кільце, як варіант, заміщене галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С14алкілом, С1-4алкокси, S(O)2С1-4алкілом, S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4алкіл), S(O)2N(С1-4алкіл)2, NHS(O)2(С1NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, 4алкіл), NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), NHC(O)(С1-4алкіл), СО2Н, CO2(С1-4алкіл), С(О)(С14алкіл), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або OCF3); R9 і R10 є незалежно гідрогеном або С1-6алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється тим, що L є СН. 3. Сполука формули (І) за п.1 або п.2, яка відрізняється тим, що М є NR1. 4. Сполука формули (І) за п.3, яка відрізняється тим, що R1 є С1-6алкілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, S(O)2R5 або C(O)R8; де R5 і R8 є С1-6алкілом, CF3, C3-7циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном або С1-6алкілом), фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С14алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)} або 5- або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С14алкіл) або С(О)(С1-4алкіл)}. 5. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R2 є фенілом, як варіант, заміщеним флуором, хлором або CF3. 6. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R3 є гідрогеном. 7. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R9 є гідрогеном. 8. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R10 є гідрогеном. 9. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Rb є гідрогеном. 10. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що R4 є 1,2,4триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, піперидинілом, бензімідазолілом, 1,3-дигідро-2Нбензімідазолілом, бензотриазолілом або імідазопіридинілом (наприклад, імідазо[4,5с]піридинілом, 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо[4,5-с]піридинілом або 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридинілом), кожний з яких є незаміщеним або заміщений одним або двома однаковими або різними С16алкілами (наприклад С1-4алкілом; зокрема метилом), С3-6циклоалкілом, CF3, CHF2, ОН (яка може таутомеризуватись у кето-форму), оксо (яка може таутомеризуватись у гідрокси-форму), С1-4алкілом, заміщеним гетероциклілом (як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)), S(O)2(С1-4алкіл), (С1-4алкіл)С(О), (С1-4галогеналкіл)С(О), (С1-4алкокси)С(О), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), С(О)NН(феніл(С12алкіл)) або феніл(С1-2алкіл); де феніл групи феніл(С1-2алкіл), як варіант, заміщений галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано або S(O)2(С1-4алкіл). 11. Спосіб одержання сполуки за п.1, в якому здійснюють відновлювальне амінування сполуки формули (II): Винахід стосується гетероциклічних похідних, яким властива фармацевтична активність, способів приготування таких похідних, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, і застосування таких похідних як активних терапевтичних агентів. Фармацевтично активні похідні піперидину описано у WO 01/87839, WO 01/66525, WO 00/08013, WO 99/38514 і WO 99/04794. Хемокіни є хемотактичними цитокінами, які вивільняються різними клітинами для залучення макрофагів, Т-клітин, еозинофілів, базофілів і нейтрофілів до місць запалення і також грають роль у дозріванні клітин імунної системи. Хемокіни грають важливу роль в імунних і запальних реакціях при різних хворобах і розладах, включаючи астму і алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, наприклад, ревматоїдний артрит і атеросклероз. R9 M R10 L R3 R2 O (II) сполукою формули (III): HN Rb R4 (III) у присутності NaBH(OAc)3 (де Ас є С(О)СН3) і оцтової кислоти у придатному для цього розчиннику при кімнатній температурі. 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п.1 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ад’ютант, розріджувач або носій. 13. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль, призначені для застосування як медикаменту. 14. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка застосовується у виготовленні медикаменту, призначеного для застосування у терапії. 15. Спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого CCR5, в якому вводять пацієнту, що потребує такого лікування, ефективну кількість сполуки за п.1. 7 88002 Ці невеликі створені секрецією молекули утворюють надродину протеїнів (8-14кДа), які характеризуються збереженою 4-цистеїновою структурою. У даний час надродина хемокінів включає дві головні групи, які виявляють характерні структурні особливості: родини Cys-X-Cys (C-X-C або α) і CysCys (C-C або β). Ці родини можна розрізними за єдиною амінокислотною вставкою між NHпроксимальною парою цистеїнових залишків. С-Х-С-хемокіни включають декілька потужних хемоатрактантів і активаторів таких нейтрофілів, як інтерлейкін-8 (IL-8) і нейтрофілоактивуючий пептид 2 (ΝΑΡ-2). С-С-хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не таких нейтрофілів, як хемотаксичні моноцитові протеїни 1-3 (МСР-1, МСР-2 і МСР-3), RANTES (Регульовані при Активуванні, Нормальні Т-експресовані і Секреторні), еотаксин і макрофагові запальні протеїни 1α і 1β (ΜΙΡ-1α і ΜΙΡ-1β) макрофага. Дослідження показали, що медіаторами дії хемокінінів є підродини приєднаних через Gпротеїн рецепторів, серед яких є рецептори, позначені CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 і CXCR4. Ці рецептори є хорошими об'єктами для створення ліків, оскільки агент, що модулює ці рецептори, може бути використаний для лікування згаданих вище розладів і захворювань. Рецептор CCR5 експресується на Тлімфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритних клітинах, мікроглії і інших клітинах. Вони виявляють і реагують на деякі хемокіни, головним чином, RANTES, макрофанові запальні протеїни (МІР) МІР-1α і ΜΙΡ-1β і моноцитні хемоатрактантні протеїни-2 (МСР-2). Це призволить до мобілізації клітин імунної системи до місць патології. При багатьох хворобах саме клітини, що експресують CCR5, вносять внесок, прямо або непрямо, у пошкодження тканини. Отже, інгібування мобілізації цих клітин є сприятливим при багатьох хворобах. CCR5 є також співрецептором для ВІЛ-1 і інших вірусів, дозволяючи цим вірусам проникати у клітини. Блокування рецептора антагоністом CCR5 або інтерналізація рецептора агоністом CCR5 захищає клітини від вірусної інфекції. Винахід стосується піперидинових або тропанових сполук формули (І): (I) де: А відсутня або є (СН2)2; L - CH або N; Μ - NR1, O, S, S(O) або S(O)2; R1 - гідроген, С1-6алкіл [як варіант, заміщений фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NH, 4алкіл) 8 або S(O)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)}], феніл {як варіант, заміщений галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарил {як варіант, заміщений галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С15 6 7 8 4алкіл)}, S(О)2R , S(O)2NR R , C(O)R , С(О)2(С1(наприклад трет-бутоксикарбоніл), 6алкіл) С(О)2(феніл(С1-2алкіл)) (наприклад, бензилоксикарбоніл) або C(O)NHR11; R2 - феніл (як варіант, заміщений галогеном, CN або С1-4галогеналкілом), тієніл або галогентієніл; R3 - гідроген або метил; Rb - гідроген або С1-3алкіл; R4 - 5- або 6-членний гетероцикл, який містить щонайменше один атом карбону, 1-4 атомів нітрогену і, як варіант, один атом оксигену або сульфуру, - карбон кільця зазначеного гетероциклу R4, як варіант, заміщений оксо, С1-6алкілом [як варіант, заміщеним галогеном, CN, ОН, С1-4алкокси, S(С14алкіл), S(O)(С1-4алкіл), S(O)2(С1-4алкіл) або гетероциклілом {як варіант, заміщеним С1-4алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С14алкокси, OCF3, С(О)(С1-4алкокси), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С14алкіл) або N(С1-4алкіл)2], С(О)(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або флуором], бензилом [як варіант, заміщенм галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], С(О)(С1-4алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 або S(O)2(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений флуором]}], С2-6апкенілом, С3CN, C(O)NH2, С(О)NН(фентС16циклоалкілом, 2алкіл), фенілом [який, як варіант, заміщений галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)] або бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)]; - де можливо, нітроген кільця зазначеного гетероциклу R4, як варіант, заміщений С1-6алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С14алкокси, OCF3, NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл), S(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкокси), CONH2, CONH(С1-4алкіл), CON(С1-4алкіл)2, ціано, арилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(О)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероциклілом {як варіант, заміщеним С1-4алкілом, арилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2NH(С1 9 4алкіл), SO2N(С1-4алкіл)2, CONH(С1-4алкіл), CON(С1-4алкіл)2, СО(С1-4алкіл), СО(apіл) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2(apіл) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3) OCF3, ціано, нітро, SiCС1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)]}], С14циклоалкілом, СО(С1-4алкіл) [як варіант, заміщеним галогеном], СО(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2(apіл) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщеним флуором], СОО(С1-6алкіл), арилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], гетероарилом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], CONH(С1-4алкіл), СОNН(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2NH(С1-4алкіл) або SО2N(С14алкіл)2; - за умови, що, коли нітроген кільця зазначеного гетероциклу R4 заміщений алкільною групою, зазначений алкіл не несе оксо- галогенового, С1OCF3-, NH2-, NH(С1-4алкіл)-, N(С14алкокси-, S(С1-4алкіл)-, S(O)(С1-4алкіл)або 4алкіл)2-, S(O)2(С1-4алкіл)-замісника на карбоні, приєднаному до нітрогену кільця зазначеного гетероциклу R4; 5- або 6-членний гетероцикл R4, як варіант, злитий з циклогексановим, піперидиновим, бензольним, піридиновим, піридазиновим, піримідиновим або піразиновим кільцем; кільцеві атоми карбону зазначеного злитого циклогексанового, піперидинового, бензольного, піридинового, піридазинового, піримідинового або піразинового кільця, як варіант, заміщені галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл); і нітроген зазначеного злитого піперидинового кільця, як варіант, заміщений С1-4алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)(С1CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), 4алкокси), С(О)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С14алкіл)2], С(О)(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або галогеном], бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], С(О)(С14алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С14алкіл)2 або S(O)2(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений флуором]; R5 є С1-6алкілом [як варіант, заміщеним галогеном (наприклад, флуором), С1-4алкокси, фенілом {заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, 88002 10 CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}], С37циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном або С1-6алкілом), піранілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(Ο)2(С1-4алкіл)} або 5- або 6членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл) або C(O)(С1-4алкіл)}; R8 і R11 є незалежно гідрогеном, С1-4алкілом [як варіант, заміщеним галогеном (наприклад, флуором), С1-4алкокси, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С14алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)} або гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}], С3-7циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном або С1-6алкілом), піранілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано, нітро, CF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)} або 5- або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл) або С(О)(С1-4алкіл)}; R6 і R7 є незалежно гідрогеном абоС1-4алкілом; або разом R6 і R7 утворюють 5- або 6-членне кільце, як варіант, заміщене С1-4алкілом або фенілом (де фенільне кільце, як варіант, заміщене галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-4алкілом, С14алкокси, S(O)m С1-4алкілом, S(O)2NH2, S(O)2NH(С14алкіл), S(O) 2N(С1-4алкіл)2, NHS(O)2(С1-4алкіл), NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2| NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), NHC(O)(С1-4алкіл), СО2Н, СO2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкіл), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або OCF3); R9 і R10 є незалежно гідрогеном або С1алкілом; 4 або їх фармацевтично прийнятних солей. Деякі сполуки винаходу можуть існувати у різних ізомерних формах (наприклад, енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери або таутомери). Винахід включає всі такі ізомери їх суміші в усіх пропорціях. Придатні солі включають кислото-адитивні солі, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат, р-толуолсульфонат або формат. Бажаними є гідрохлорид або формат. Сполуки винаходу можуть існувати як сольват (наприклад, гідрат), і винахід включає всі такі сольвати. Галогеном є, наприклад, хлор, флуор або бром, бажано хлор або флуор. 11 Алкільні групи і компоненти є лінійними або розгалуженими ланцюгами, прикладами є метил (Me), етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, втор-бутил або трет-бутил. Алкілом, заміщеним галогеном, є, наприклад, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або C2F5. Циклоалкілом є наприклад, циклопропіл, циклопентил або цикпогексил. N-зв'язним гетероциклілом є зв'язане нітрогеном неароматичне 3-, 4-, 5- або 6-членне кільце, яке, як варіант, має один додатковий гетероатом (вибраний з групи, яка містить нітроген, оксиген і сульфур). Прикладами є ацирідиніл, ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл. 5- або 6-членне нітрогеновмісне гетероциклічне кільце містить, наприклад, лише один атом нітрогену, а всі інші кільцеві атоми є карбоном. Прикладами є піролідиніл або піперидиніл. Гетероарил є ароматичним 5- або 6-членним кільцем, як варіант, злитим з одним або більше іншими кільцями, яке містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка включає нітроген, оксиген і сульфур; або його N-оксид, S-оксид або S-діоксид. Гетероарилом є, наприклад, фурил, тієніл (тіофеніл), піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, [1,2,4]триазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, бензо[b]фурил (бензфурил), бенз[b]тієніл (бензтієніл або бензтіофеніл), індазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, 1,2,3бензотіадіазоліл, імідазопіридиніл (наприклад, імідазо[1,2а]піридиніл), тієно[3,2-b]піридин-6-іл, 1,2,3-бензоксадіазоліл (бензо[1,2,3]тіадіазоліл), 2,1,3-бензотіадіазоліл, бензофуразан (2,1,3бензохадіазоліл), хіноксалініл, піразолопіридин (наприклад, 1Н-піразоло[3,4-b]піридиніл), хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл (наприклад, [1,6]нафтиридиніл або [1,8]нафтиридиніл), бензотіазиніл або дибензотіофеніл (дибензотієніл); або іх N-оксид, або S-оксид, або S-діоксид. Гетероарилом є, наприклад, піридил, піримідиніл, індоліл або бензімідазоліл. 5-членним гетероцикпом R4 є, наприклад, піразоліл, імідазоліл, 1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-он, імідазолідин-2-он, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл або тіазоліл (наприклад, піразоліл, імідазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл або тіазоліл). 6-членним гетероцикпом R4 є, наприклад, піперидиніл або піперазиніл. Коли 5- або 6-членний гетероцикл R4 є злитим з бензольним або піридиновим кільцем, утворюється біциклічне кільце, наприклад, бензімідазоліл, 1,3-дигідро-2Нбензімідазоліл, бензтриазоліл, імідазопіридиніл (наприклад, імідазо[4,5с]піридиніл), [наприклад, бензімідазоліл, бензтриазоліл або імідазопіридиніл (наприклад, імідазо[4,5с]піридиніл)]. Коли 5або 6-членний гетероцикл R4 (наприклад 5-членне кільце гетероциклу R4) є злитим з насиченим цикпоалкілом або піперидином, утворюється біцикп, наприклад, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензімідазол, 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин або 88002 12 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридин. Крім того, коли 5- або 6-членний гетероцикл R4 (наприклад, 5-членний гетероцикл R4) є злитим з насиченим цикпоалкілом або піперидином, це дає біцикл, наприклад, 1,4,6,7-тетрагідро-5Німідазо[4,5с]піридиніл. (С1-4алкіл)фенілом є, наприклад, бензил, 2фенілетил або 1-фенілет-1-іл. (С14алкіл)гетероарилом є, наприклад, піридилметил або піримідинілметил. NНС(О)гетероарилом є, наприклад, NНС(О)піридил. NHC(O)(С1є, наприклад, NНС(О)бензил. 4алкіл)фенілом NHC(O)(С1-4Алкіл)гетероарил є, наприклад, NНС(О)СН2піридил. NНS(О)2гетероарилом є, наприклад, МНS(О)2піридил. NHS(O)2(С1є, наприклад, NНS(О)2бензил. 4алкіл)фенілом NHS(O)2(С1-4алкіл)гетероарилом є, наприклад, NНS(О)2СН2піридил. NНС(О)NНгетероарилом є, наприклад, NHC(O)NHпіридил. NHC(O)NH(С14алкіл)фенілом є, наприклад, NHC(О)NHбензил. NHC(O)NH(С1-4алкіл)гетероарилом є, наприклад, NНС(О)NНСН2піридил. В одному з аспектів винахід включає сполуку, в якій Rb є гідрогеном; і R4 є 5-членним гетероцикпом з щонайменше одним атомом карбону, 1-4 атомами нітрогену і, як варіант, одним атомом оксигену або сульфуру, причому зазначений гетероцикл, як варіант, заміщений оксо, С1-4алкілом, H2NC(O), (фенілС1-2алкіл)НNС(О) або бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)]; 5-членний гетероцикл, як варіант, злитий з циклогексановим, піперидиновим, бензольним, піридиновим, піридазиновим, піримідиновим або піразиновим кільцем; кільцеві атоми карбону зазначеного злитого циклогексанового, піперидинового, бензольного, піридинового, піридазинового, піримідинового або піразинового кільця, як варіант, заміщені галогеном, ціано, С14алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл); і нітроген злитого піперидинового кільця, як варіант, заміщений С1-4алкілом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)О(С1-4алкіл), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С1-4алкіл)2}, С(О)(С14алкілом) {де алкіл, як варіант, заміщений С14алкокси або флуором}, С(О)О(С1-4алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 або S(O)2(С14алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений флуором}; а А, М, L, R2, R3, R9 і R10 є такими, що були визначені вище. В іншому аспекті винахід включає сполуку, в якій R4 є 5- або б-членним гетероциклом з щонайменше одним атомом карбону, 1-4 атомами нітрогену і, як варіант, одним атомом оксигену або сульфуру, - карбон кільця зазначеного гетероциклу R4, як варіант, заміщений оксо, С1-4алкілом [як варіант, заміщеним галогеном, CN, ОН, С1-4алкокси, S(С14алкіл), S(O)(С1-4алкіл), S(O)2(С1-4алкіл) або гетероциклілом {заміщеним С1-6алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)(С1-4алкокси), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С14алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або 13 N(С1-4алкіл)2], С(О)(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або флуором], бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], С(О)(С14алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С14алкіл)2 або S(O)2(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений флуором]}], С2-6алкенілом, CN, C(O)NH2, 0(Ο)ΝΗ(фенілC1-2алкіл), фенілом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)] або бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4 алкіл)]; - де це можливо, нітроген кільця зазначеного гетероциклу R4, як варіант, заміщений С1-6алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С14алкокси, OCF3, NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл), S(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкокси), CONH2, CONH(С1-4алкіл), CON(С1-4алкіл)2, ціано, арилом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероарилом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)}, гетероциклілом {як варіант, заміщеним С1-4алкілом, арилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2NH(С1SO2N(С1-4алкіл)2, CONH(С1-4алкіл), 4алкіл), CON(С1-4алкіл)2, СО(С1-4алкіл), СО(арил) [як варіант, заміщений галоген, С1-4алкіл, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)]}], CO(С1-4алкіл) [як варіант, заміщеним галогеном], СО(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SО2(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], SO2(С1-4алкіл) [як варіант, заміщеним флуором], COO(С1-6алкіл), арилом [як варіант, заміщеним галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], гетероарилом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С14алкіл)], CONH(С1-4алкіл), СОNН(арил) [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С14алкіл) або S(O)2(С1-4 алкіл)], SO2NH(С1-4алкіл) або SO2N(С1-4алкіл)2; - за умови, що, коли нітроген кільця зазначеного гетероциклу R4, заміщений алкільною групою, зазначений алкіл не несе оксо-, галогенового, ОН-, С1-4алкокси-, OCF3-, NH2-, NH(С1-4алкіл)-, N(С1S(С1-4алкіл)-, S(O)(С1-4алкіл)або 4алкіл)2-, S(O)2(С1-4алкіл)- замісника на карбоні, приєднано 88002 14 му до нітрогену кільця зазначеного гетероциклу R4; 5- або 6-членний гетероцикл R4, як варіант, злитий з циклогексановим, піперидиновим, бензольним, піридиновим, піридазиновим, піримідиновим або піразиновим кільцем; кільцеві атоми карбону зазначеного злитого циклогексанового, піперидинового, бензольного, піридинового, піридазинового, піримідинового або піразинового кільця, як варіант, заміщені галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл); і нітроген зазначеного злитого піперидинового кільця, як варіант, заміщений С1-4алкілом [як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, C(O)(С1CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), 4алкокси), C(O)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С14алкіл)2], C(O)(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або галогеном], бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, CF3, OCF3, ціано, нітро, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)], С(О)(С14алкокси), C(O)NH2, C(О)NH(С1-4алкіл), С(О)Ν(С14алкіл)2 або S(O)2(С1-4алкіл) [де алкіл, як варіант, заміщений флуором]; а А, М, L, Rb, R2, R3, R9 і R10 є такими, що були визначені вище. У ще одному аспекті винахід включає сполуку, в якій L є СН. У подальшому аспекті винахід включає сполуку, в якій Μ є О. В одному з аспектів винахід включає сполуку, в якій Μ є NR1. В іншому аспекті винахід включає сполуку, в якій А відсутня. У ще одному аспекті винахід включає сполуку, в якій А є СН2СН2. У подальшому аспекті винахід включає сполуку, в якій R1 є С1-4алкілом, фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С15 або C(O)R8; де R5 і R8 є С14алкіл)}, S(O)2R алкілом, CF3, C3-7циклоалкілом (як варіант, замі6 щеним галогеном або С1-6алкіл), фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1ціано, нітро, CF3, OCF3, (С14алкокси, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)} або 5- або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл) або С(О)(С14алкіл)}. В іншому аспекті винахід включає сполуку, в якій R1 є S(O)2R5 або C(O)R8; де R5 і R8 є С16алкілом, CF3, C3-7циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном або С1-6алкілом), фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1ціано, нітро, CF3, OCF3l (С14алкокси, S(O)2NH2, С1-4алкілтіо, S(O)(С14алкіл)С(О)NН, 4алкіл) або S(О)2(С1-4алкіл)} або 5-або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл) або С(О)(С14алкіл)}. У ще одному аспекті винахід включає сполуку, в якій R1 є S(O)2R5; де R5 є С1-4алкілом, CF3, C37циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном 15 або С1-4алкілом), фенілом {як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, ціано, нітро, CF3, OCF3, (С1-4алкіл)С(О)NН, S(O)2NH2, С14алкілтіо, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)} або 5- або 6-членним нітрогеновмісним гетероциклічним кільцем {як варіант, заміщеним S(O)2(С14алкіл) або С(О)(С1-4алкіл)}. В одному з аспектів винахід включає сполуку, в якій R2 є фенілом, як варіант, заміщеним хлором, флуором або CF3 (наприклад, фенілом, монохлорфенілом моно-флуорфенілом або дифлуорфенілом; наприклад, феніл 3-флуорфенілом або 3,5-дифлуорфенілом), тієнілом або галогентієнілом (наприклад моно-хлортієнілом; наприклад, 4хлортієн-2-ілом або 5-хлортієн-2-ілом). В іншому аспекті R2 є фенілом, моно-хлорфенілом, монофлуорфенілом або дифлуорфенілом (наприклад, фенілом, 3-флуорфенілом або 3,5дифлуорфенілом) або тієнілом. У ще одному аспекті R2 є 3-флуорфенілом або 3,5дифлуорфенілом. В іншому аспекті R3 - гідроген. У ще одному аспекті винаходу R9 і R10 є обидві гідрогеном. У подальшому аспекті винахід включає сполуку, в якій Rb - гідроген. У ще одному аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, імідазолілом, 1,3дигідро-2Н-імідазолілом, 1,2,3-триазолілом або піперидинілом, заміщеним, як описано вище. У подальшому аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, піперидинілом, бензімідазолілом, 1,3-дигідро-2Н-бензімідазолілом, бензотриазолілом або імідазопіридинілом (наприклад, імідазо[4,5-с]піридинілом, 1,4,6,7-тетрагідро5Н-імідазо[4,5-с]піридинілом або 4,5,6,7тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридинілом), кожний з яких є незаміщеним або заміщений одним або двома однаковими або різними С1-4алкілами (наприклад С1-4алкілами; зокрема, метилом), CF3, OH (яка може таутомеризуватись у кето-форму), оксо (яка може таутомеризуватись у гідрокси-форму), С1-4алкілом, заміщеним гетероциклілом (як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)), S(O)2(С1-4алкіл), (С1-4алкіл)С(О), (С1-4галогеналкіл)С(О), (С14алкокси)С(О), C(O)NH2, Ο(Ο)ΝΗ(феніл(С1-2алкіл)) або феніл(С1-2алкіл); де феніл групи феніл(С12алкіл), як варіант, заміщений галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано або S(O)2(С1-4алкіл). У подальшому аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, імідазолілом або 1,2,3-триазолілом, заміщеним, як описано вище. У подальшому аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, бензімідазолілом, бензотриазолілом або імідазопіридинілом (наприклад, імідазо[4,5-с]піридинілом), кожний з яких є незаміщеним або заміщений одним або двома однаковими або різними С1-6алкілами (наприклад С1-4алкілами; зокрема, метилом), CF3, ОН (яка може таутомеризуватись у кето-форму), S(O)2(С14алкіл), C(O)NH2, С(О)NH(феніл(С1-2алкіл)) або феніл(С1-2алкіл); де феніл групи феніл(С1-2алкіл), як варіант, заміщений галогеном, С1-4алкілом, С14алкокси, ціано або S(O)2(С1-4алкіл). 88002 16 В одному з аспектів R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, імідазолілом, 1,3дигідро-2Н-імідазолілом, 1,2,3-триазолілом або піперидинілом, заміщеним, як описано вище. У подальшому аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, піперидинілом, бензімідазолілом, 1,3-дигідро-2Н-бензімідазолілом, бензотриазолілом або імідазопіридинілом, наприклад, імідазо[4,5-с]піридинілом, 1,4,6,7-тетрагідро5Н-імідазо[4,5-с]піридинілом або 4,5,6,7тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридинілом), кожний з яких є незаміщеним або заміщений одним або двома однаковими або різними С1-6алкілами (наприклад С1-4алкілами; зокрема, метилом), С36циклоалкілом, С1-4галогеналкілом (наприклад CF3 або CHF2), OH (яка може таутомеризуватись у кето-форму), оксо (яка може таутомеризуватись у гідрокси-форму), С1-4алкілом, заміщеним гетероциклілом (як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)), S(O)2(С1-4алкіл), (С1-4алкіл)С(О), (С1(С1-4алкокси)С(О), C(O)NH2, 4галогеналкіл)С(О), C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)NH(феніл(C(O)NH(С12алкіл)) або феніл(С1-2алкіл); де феніл групи феніл(С1-2алкіл), як варіант, заміщений галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано або S(O)2(С1-4алкіл). В іншому аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, імідазолілом або 1,2,3-триазолілом, заміщеним, як описано вище. У подальшому аспекті R4 є 1,2,4-триазолілом, тіазолілом, 1,2,4-оксадіазолілом, бензімідазолілом, бензотриазолілом або імідазопіридинілом (наприклад, імідазо[4,5-с]піридинілом), кожний з яких є незаміщеним або заміщений одним або двома однаковими або різними C1-6алкілами (наприклад С1-4алкілами; зокрема, метилом), С36циклоалкілом, С1-4галогеналкілом (наприклад CF3 або CHF2), ОН (яка може таутомеризуватись у кето-форму), оксо (яка може таутомеризуватись у гідрокси-форму), S(O)2(С1-4алкіл), (С1-4алкіл)С(О), C(O)NH2, Ο(Ο)ΝΗ(С1-4алкіл), С(О)NН(феніл(С12алкіл)) або феніл(С1-2алкіл); де феніл групи феніл(С1-2алкіл), як варіант, заміщений галогеном, С14алкілом, С1-4алкокси, ціано або S(O)2(С1-4алкіл). У подальшому аспекті винахід включає сполуку формули (Іа): (Ia) де L, R1 і R4 є такими, що були визначені вище; a R2* є 0, 1 або 2 однаковими або різними компонентами, вибраними з групи, яка включає: галоген (наприклад, хлор або флуор) або С14галогеналкіл (наприклад, CF3). В одному з аспектів винахід включає сполуку формули (Іb): 17 88002 18 де R2*, R4 і R9 є такими, що були визначені ви ще. (Ib) У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Іr): 13 де L, R1, R2* і R4 є такими, що були визначені вище. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули (Іс): (Ig) (Ic) де М, R2*, R4, R9 і R10 є такими, що були визначені вище. У подальшому аспекті Μ є оксигеном. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Id): (Id) де М, R2* і R9 є такими, що були визначені вище. В іншому аспекті R9 є гідрогеном. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Іе): (Ie) де R2* є такою, що була визначена вище; Rc є С1-6алкілом [як варіант, заміщеним галогеном, CN, ОН, С1-4алкокси, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл), S(O)2(С1-4алкіл) або гетероциклілом (як варіант, заміщеним С1-6алкілом або S(O)2(С1-4алкіл))]; і J-K є СН2-СН2, СН=СН або СН=С(С 1-4алкіл); за умови що, коли Rc є алкільною групою, заміщеною галогеновим, ОН-, С1-4алкокси-, S(С1-4алкіл)-, S(O)(С14алкіл)- або S(O)2(С1-4алкіл)-замісником, зазначений замісник не має зв'язку з карбоном алкільної групи, яка також має зв'язок з нітрогеном кільця (Іе). When Rc є гетероциклілом, вона є, наприклад, піперидинілом. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (If): (If) де Rd є С1-4алкілом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4апкокси, OCF3, С(О)О(С14алкіл), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С14алкіл)2, фенілом (як варіант, заміщеним S(O)2(С14алкіл)), NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С1-4алкіл)2}, С(О)(С1-4алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений С14алкокси або флуором}, С(О)О(С1-4алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 або S(O)2(С14алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений флуором}; за умови, що, коли Rd є алкільною групою, заміщеною оксо-, галогеновим, ОН-, С1-4алкокси-, OCF3-, NH2-, NH(С1-4алкіл)- або N(С1-4алкіл)2-замісником, зазначений замісник не має зв'язку з карбоном алкільної групи, яка також має зв'язок з нітрогеном кільця (Іr). У подальшому аспекті винаходу Rd є С14алкілом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)О(С1-4алкіл), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С1-4алкіл)2}, С(О)(С14алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або флуором}, С(О)О(С1-4алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 або S(O)2(С14алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений флуором}; за умови, що, коли Rd є алкільною групою, заміщеною оксо-, галогеновим, ОН-, С1-4алкокси-, OCF3-, NH2-, NH(С1-4алкіл)- або N(С1-4алкіл)2-замісником, зазначений замісник не має зв'язку з карбоном алкільної групи, яка також має зв'язок з нітрогеном кільця (Іr). У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (In): (Ih) де Re є С1-4алкілом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)О(С14алкіл), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С14алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С1-4алкіл)2}, C(O)(С1-4алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений С14апкокси або флуором}, С(О)О(С1-4алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 або S(O)2(С14алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений флуором}; за умови, що, коли Re є алкільною групою, заміще 19 88002 ною оксо-, галогеновим, ОН-, С1-4алкокси-, OCF3-, NH2-, ΝΗ(С1-4алкіл)- або N(С1-4алкіл)2-замісником, зазначений замісник не має зв'язку з карбоном алкільної групи, яка також має зв'язок з нітрогеном кільця (Ih). У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Іі): (Ii) де R3 і R4 є такими, що були визначені вище. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Ij): (Ij) де R2*, Rb і R4 є такими, що були визначені вище. У ще одному аспекті винахід включає сполуку формули (Ik): (Ik) де Rf є С1-4алкілом {як варіант, заміщеним оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, OCF3, С(О)О(С14алкіл), CN, C(O)NH2, C(O)NH(С1-4 алкіл), C(O)N(С14алкіл)2, NH2, NH(С1-4алкіл) або N(С1-4алкіл)2}, С(О)(С1-4алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений С14алкокси або флуором}, С(О)О(С1-4алкіл), C(O)NH2, C(O)NH(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 або S(O)2(С14алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений флуором}; за умови, що, коли Rf є алкільною групою, заміщеною оксо-, галогеновим, ОН-, С1-4алкокси-, OCF3-, NH2-, NH(С1-4алкіл)- або N(С1-4алкіл)2-замісником, зазначений замісник не має зв'язку з карбоном алкільної групи, яка також має зв'язок з нітрогеном кільця (Ik). У подальшому аспекті винахід включає сполуку, в якій R4 є триазолілом (наприклад, 1,2,4триазолілом), як варіант, заміщеним С1-4алкілом (наприклад, метилом, етилом, n-пропілом або ізопропілом) або С1-4алкілом, заміщеним галогеном (наприклад, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 або C2F5). В одному з аспектів винахід включає сполуку, в якій R4 є: 20 де Rd є такою, що була визначена вище. Наприклад, Rd є С1-4алкілом, С(О)(С1-4алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений С1-4алкокси або флуором}, С(О)О(С1-4алкіл), або S(O)2(С1-4 алкіл) {де алкіл, як варіант, заміщений флуором}. У подальшому аспекті винахід включає сполуку формули (І) де А відсутня або А є (СН2)2; L є СН або Ν; Μ є NR1, О або S(O)2; R1 є фенілом (як варіант, заміщеним галогеном), S(O)2R5 або C(O)R8; R2 є фенілом (як варіант, заміщеним галогеном або CF3); R3 є гідрогеном або С1-4алкілом; R4 є 1,2,4-триазолільним, 1,2,4-оксадіазолільним, імідазолільним, 1,2,3-триазолільним, 1,3-дигідро-2Німідазолільним, імідазолідинільним або піперидинільним кільцем {як варіант, заміщеним оксо, С16алкілом [як варіант, заміщеним піперидинілом, як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)], CF3, H2NC(O), S(О)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4флуоралкіл), С(О)(С1-4алкокси), (фенілС1-2алкіл)НNС(О), бензилом [як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)] або фенілом [як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)]}, як варіант, злитим з бензольним, піридиновим або піперидиновим кільцем {причому будь-яке з зазначених злитих кілець, як варіант, заміщене С14алкілом, CF3 або S(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкіл), С(О)(С1-4флуоралкіл), С(О)(С1-4алкокси) або бензилом [як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)]}; R5 і R8 є С1-4алкілом, фенілом (як варіант, заміщеним галогеном), С1-4флуоралкілом, С3-6циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном) або піперидинілом (як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкіл) або бензилоксикарбонілом); і R9 і R10 є незалежно гідрогеном або С1-4 алкілом; Rb є гідрогеном або С1-4алкілом. В одному з аспектів винахід включає сполуку формули (І) де А відсутня або А є (СН2)2; L є СН або Ν; Μ є NR1 або О; R1 є фенілом (як варіант, заміщеним галогеном), S(O)2R5 або C(O)R8; R2 є фенілом (як варіант, заміщеним галогеном або CF3); R3 є гідрогеном; R4 є 1,2,4-триазолільним, 1,2,4-оксадіазолільним, імідазолільним, 1,2,3триазолільним або 1,3-дигідро-2Н-імідазолільним кільцем {як варіант, заміщеним оксо, С1-6алкілом, H2NC(O), (фенілС1-2алкіл)НNС(О) або бензилом [як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкіл)]}, як варіант, злитим з бензольним або піридиновим кільцем {причому будь-яке з зазначених злитих кілець, як варіант, заміщене CF3 або S(O)2(С1-4алкіл)}; R5 і R8 є С1-4алкілом, фенілом (як варіант, заміщеним галогеном), CF3, С3-6циклоалкілом (як варіант, заміщеним галогеном) або піперидинілом (як варіант, заміщеним S(O)2(С1-4алкілом), С(О)(С1-4алкілом) або бензилоксикарбонілом); і R9 і R10 є незалежно гідрогеном або С1-4алкілом. Сполуки у Таблицях І, II, III IV, V, VI, VII, VIII, IX, X і XI ілюструють винахід. В іншому аспекті винахід включає кожну індивідуальну сполуку у Табл. І, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X і XI. 21 88002 22 23 88002 24 25 88002 26 27 88002 28 29 88002 30 31 88002 Сполуку винаходу можна приготувати відновлювальним амінуванням сполуки формули (II): (II) сполукою формули (III): (III) 32 у присутності NaBH(OAc)3 (де Ас є С(О)СН3) і оцтової кислоти у придатному для цього розчиннику (наприклад, аліфатичному С1-6спирті, зокрема, етанолі) при кімнатній температурі (наприклад, 1030°С). Сполуку формули (II), де L є СН, можна приготувати, як показано на Схемі 1. (на Схемі 1 Ас ацетил; Et - етил; і LDA - діізопропіламід літію). Сполуку формули (II), де L є N, можна приготувати, як показано на Схемі 2. 33 88002 Сполуку формули (III) можна приготувати видаленням захисної групи (PG) з сполуки формули (IV): 34 (IVb) (IV) де PG є, наприклад, бензилоксилкарбоніл або бензил. Видалення можна виконати гідрогенуванням (наприклад, гідрогеном у присутності паладію на карбоні, як каталізаторі); де PG є третбутилоксикарбонілом, який можна видалити обробкою кислотою (наприклад, гідрохлорною або трифлуороцтовою кислотою). Сполуку формули (IVa): (IVa) де PG є захисною групою; X є N, N-оксидом, СН або карбоном, заміщеним галогеном, ціано, С1С1-4алкокси, CF3, OCF3, S(С1-4алкіл), 4алкіл, S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл); і R є гідрогеном, галогеном, ціано, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, S(С1-4алкіл), S(O)(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл); можна приготувати, спочатку відновлюючи сполуку формули (Va): (Va) і потім циклізацією отриманого продукту (наприклад, у присутності триметилортоформату і моногідрату пара-толуолсульфонової кислоти) Варіанти сполук формул (IVa) і (Va), в яких група X знаходиться в іншій позиції в ароматичному кільці, можна приготувати подібним методом. Сполуку формули (Va) можна приготувати з'єднанням сполуки формули (Vla): де PG є захисною групою, і R' і R" є незалежно гідрогеном, С1-6алкілом або бензилом [як варіант, заміщеним галогеном, С1-4алкілом, С1-4алкокси, CF3, OCF3, S(С1-4алкіл) або S(O)2(С1-4алкіл)]; можна приготувати з сполуки формули (Vb): (Vb) застосовуючи "однопосудинну", двостадійну процедуру спочатку активування аміду, наприклад, фосфорним оксихлоридом у присутності основи (наприклад, піридину), і введення отриманого продукту у реакцію з ацилгідразидом з подальшою циклізацією у присутності кислоти при підвищеній температурі (наприклад, пара-толуолсульфонової кислот у толуолі під зворотним холодильником). Сполуку формули (Vb) можна приготувати з сполуки формули (VII) реакцією з активованою карбоновою кислотою або карбонілхлоридом у присутності основи. Сполуку формули (IVc), де PG і R' є такими, що були визначені вище, можна приготувати спочатку активуванням кислоти сполуки формули (Vc) і введенням у реакцію з N-гідроксиамідином RC(NOH)NH2 з подальшою циклізацією при підвищеній температурі у придатному для цього розчиннику (наприклад, діоксині). Сполуки формули (IVd), де PG і R' є такими, що були визначені вище, можна приготувати доданням азиду до сполуки формули (Vd) і потім алкілуванням продукту і розділенням N1- і N2ізомерів (показаний N2-ізомер). (VIa) де LG є відщеплюваною групою (наприклад, флуором), з сполукою формули (VII): (VII) у присутності основи. Сполуку формули (Via) можна отримати нітруванням відповідного Nоксиду хлоргетероарилу або відповідного хпоргетероарилу (3 подальшим відновленням для видалення N-оксиду); або хлоруванням оксонітрогетероарилу (наприклад, 3-нітропіридин-4-ону). Сполуку формули (IVb): Сполуки формул (IVe) і (IVf), де PG, R' і R" є такими, що були визначені вище, можна приготувати реакцією сполуки формули (Ve) з алкілгідразином R'NHNH2. Сполуку формули (Ve) можна отримати конденсацією сполуки формули (Vle) з естером R"C(O)2R* (де R* - С1-6алкіл). 35 88002 Сполуку формули (IVg), де PG, R' і R" є такими, що були визначені вище, можна приготувати реакцією сполуки формули (Vg) з 1,3-дикетонR"C(O)CH2C(O)R'. Сполуку винаходу можна приготувати алкілуванням сполуки формули (VIII) або (VIIIa): де LG є відщеплюваною групою; сполукою формули (III) (III) у присутності придатної для цього основи (наприклад, карбонату калію або триетиламіну) у придатному для цього розчиннику (наприклад, ацетонітрилі або ТГФ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-30°С). Вихідні матеріали для цих процедур є у продажу або можуть бути приготовлені описаними у літературі методами, або методами, описаними у Прикладах нижче, або застосовуючи або модифікуючі описані тут методи. У подальшому аспекті винахід включає способи приготування сполук винаходу. Деякі з інтермедіатів у цих способах є новими і входять в об'єм винаходу. Сполукам винаходу властива фармацевтична активність, зокрема, як модуляторів (наприклад, агоністів, часткових агоністів, інверсних агоністів або антагоністів) рецептора хемокіну (наприклад CCR5), і вони можуть бути використані у лікуванні аутоімунних, запальних, проліферативних або гіперпроліферативних хвороб, або імунологічноопосередкованих хвороб (включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканини і СНІД). Сполуки винаходу можуть бути корисними як інгібітори проникнення вірусів (наприклад, вірусу ВІЛ) у клітини і, отже, можуть відвертати інфікування вірусами (наприклад, ВІЛ), використовуватись для лікування вірусних інфекцій (наприклад, ВІЛ) і профілактики і/або лікування СНІД). Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль для терапевтичного застосування (включаючи профілактику) згідно з методом лікування теплокровних тварин (наприклад, людини). Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб модуляції активності рецептора хемокі 36 ну (наприклад, рецептора CCR5) у теплокровних тварин, зокрема, людини, що потребують такого лікування, який включає введення зазначеній тварині ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також включає застосування сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі як медикаменту для лікування відторгнення транспланту, респіраторної хвороби, псоріазу або ревматоїдного артриту (респіраторною хворобою є, наприклад, ХОЛХ, астма {наприклад, бронхіальна, алергічна, невід'ємна, зовнішня або пилова, зокрема, хронічна або застаріла астма (наприклад, запізніла астма або надчутливість дихальних шляхів)) або риніту {гострого, алергічного, атрофічного або хронічного риніту, rhinitis caseosa, гіпертрофічного риніту, гнійного риніту, сухого риніту або медикаментозного риніту; мембранного риніту, включаючи крупозний, фібринозний або поевдомембранний риніт; сезонного риніту, включаючи сінну лихоманку або вазомоторний риніт}; зокрема, астми або риніту. В іншому аспекті винахід включає застосування сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для використання у терапії (наприклад, модуляції активності рецептора хемокіну (зокрема, активності рецептора CCR5)) (наприклад, ревматоїдного артриту) у теплокровної тварини, зокрема, людини. Винахід також включає сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування як медикаменту, призначеного для лікування ревматоїдного артриту. Винахід, крім того, включає застосування сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні таких хвороб: (1) (дихальні шляхи) обструктивні хвороби дихальних шляхів, включаючи: хронічну обструктивну легеневу хворобу (ХОЛХ) (наприклад, незворотну ХОЛХ); астму (наприклад, бронхіальну, алергічну, невід'ємну, зовнішню або пилову, зокрема, хронічну або застарілу астму (наприклад, запізнілу астма або надчутливість дихальних шляхів)); бронхіт (наприклад, еозинофільний); риніт (гострий, алергічний, атрофічний або хронічний риніт, rhinitis caseosa, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніту або медикаментозний риніт; мембранний риніт, включаючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт; сезонний риніт, включаючи сінну лихоманку або вазомоторний риніт); саркоїдоз; фермерські легені і споріднені хвороби; носові поліпи; фіброїдні легені або ідіопатичну проміжну пневмонію; (2) (кістки і суглоби) артритиди, включаючи ревматичний, інфекційний, аутоімунний, серонегативні спонділоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріазний артрит або хвороба Рейтера), хвороба Беше, синдром Шегрена або системний склероз; (3) (біль і м'язоскелетні розлади з зміною з'єднувальної тканини, викликані травмою (наприклад, спортивною) або хворобою) артритиди (наприклад ревматоїдний артрит, остеоартрит, подагра або 37 кришталева артропатія), інші хвороби суглобів (наприклад, дегенерація міжхребцевих дисків або дегенерація скроно-нижньощелепного суглоба), хвороби переродження кісток (наприклад, остеопороз, хвороба Паже або остеонекроз), поліхондрит, склеродерми, змішаний розлад зв'язувальної тканини, спонділоартропатії або періодонтальні хвороби (наприклад, періодонтиту); (4) (шкіра і очі) псоріазу, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дермітиди, себорейний дерматит, волосяний лишай, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермоліз, кропивниця, ангіодерми, васкулярні еритеми, шкірні еозинофіли, увеїт, гніздова плішивість або весінній кон'юнктивіт; (5) (шлунково-кишковий тракт) проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба подразнення кишечнику або харчові алергії з поза абдомінальним проявленням (наприклад, мігрені, риніти або екземи); (6) (відторгнення алотрансплантату) гостре і хронічне, викликане, наприклад, трансплантацією нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або роговиці; або хвороба неприйняття трансплантату, і/або (7) (інші тканини або хвороби) хвороба Альцгеймера, множинний склероз, атеросклероз, СНІД, вовчанкові розлади (наприклад, червона або системна вовчанка), еритематоз, тиреоїдит Хашимото, бульбоспінальний параліч, діабет типу І, нефротичний синдром, eosinophilia fascitis, синдром rineplgE, лепра (наприклад, лепроматозна проказа), перидонтальна хвороба, синдром Сезарі, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура або розлади менструального циклу; у теплокровних тварин, зокрема, людини. Винахід також включає спосіб лікування опосередкованих хемокіном хворобливих станів (наприклад, хворобливого стану, опосередкованого CCR5) у теплокровних тварин, зокрема, людини, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Для застосування сполуки винаходу або фармацевтично прийнятної солі для терапевтичного лікування теплокровної тварини, зокрема, людини, зокрема, модуляції' активності рецептора хемокіну (наприклад, рецептора CCR5), зазначений інгредієнт звичайно використовують у формі рецептури згідно з стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичної композиції. Отже, в іншому аспекті винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль (активний інгредієнт) і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій. У подальшому аспекті винахід включає спосіб приготування зазначеної композиції, який включає змішування активного інгредієнта фармацевтично прийнятний ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення пацієнту фармацевтична композиція містить, наприклад, 0,05-99%, наприклад, 0,05-80%, наприклад, 0,10-70% (3а масою) 88002 38 (наприклад, 0,10-50% (3а масою), активного інгредієнта від усієї композиції. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можна вводити у стандартний спосіб відповідно до типу хвороби, яку бажано лікувати, наприклад, топічно (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи або у шкіру), перорально, ректально або парентерально. Для цього сполуки згідно з винаходом формулюють відомими засобами у формі, наприклад, аерозолів, сухих порошкових рецептур, таблеток, капсул, сиропів, порошків, гранул, водних або масляних розчинів або суспензій, (ліпідних) емульсій, дисперсійних порошків, супозиторіїв, мазей, кремів, крапель і стерильних водних або масляних розчинів або суспензій для ін'єкцій. Згідно з винаходом, бажаною фармацевтичною композицією є композиція, придатна для перорального введення в одиничній дозованій формі, наприклад, таблетка або капсула, що містить від 0,1мг до 1г активного інгредієнта. В іншому аспекті бажаною фармацевтичною композиціією згідно з винаходом є композиція, придатна для внутрішньовенних, підшкірних або внутрішньом'язових ін'єкцій. Кожний пацієнт може отримувати, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово дозу 0,01-100мг/кг, наприклад, 0,1-20мг/кг сполуки винаходу від 1 до 4 разів на день. Внутрішньовенну, підшкірну і внутрішньом'язову дозу можна вводити болюсною ін'єкцією. В іншому варіанті внутрішньовенну дозу можна вводити безперервною інфузією протягом певного часу, а денна доза, яку отримує кожний пацієнт 1-4 рази на день може бути приблизно еквівалентною денній парентеральній дозі. Далі для ілюстрації наведено типові фармацевтичні дозовані форми, що містять сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або розчин (далі - сполука X) і призначені для лікування людини або профілактики: (а) Таблетка І мг/габлетка Сполука X 100 Лактоза Ph.Eur. 179 Кроскармелозний натрій 12,0 Полівінілпіролідон 6 Стеарат магнію 3,0 (b) Таблетка II мг/таблетка Сполука X 50 Лактоза Ph.Eur. 229 Кроскармелозний натрій 12,0 Полівінілпіролідон 6 Стеарат магнію 3,0 (с) Таблетка III мг/таблетка Сполука X 1,0 Лактоза Ph.Eur. 92 Кроскармелозний натрій 4,0 Полівінілпіролідон 2,0 Стеарат магнію 1,0 (d) Капсула мг/капсула Сполука X 10 Лактоза Ph.Eur. 389 39 Кроскармелозний натрій 100 Стеарат магнію 1,0 (e) Ін'єкція І (50мг/мл) Сполука X 5,0% маса/об'єм Ізотонічний водний розчин до 100% Для полегшення виготовлення рецептур можуть бути використані буфери, фармацевтично прийнятні співрозчинники, наприклад, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліцерол або етанол або комплексоутворюючі агенти, наприклад, гідроксипропіл-β-циклодекстрин. Зазначені вище рецептури можна приготувати з допомогою відомих процедур. Таблетки (а)-(с) можуть мати ентеричне покриття, нанесене звичайними методами, наприклад, покриття з ацетатфтапату целюлози. Винахід також стосується комбінованих терапій або композицій, в яких сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять пацієнту одночасно або послідовно (можливо, в одній композиції) разом з агентом, призначеним для лікування будь-якого з перелічених вище хворобливих станів. Зокрема, для лікування запального ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної кишкової хвороби, ХОЛХ, астми і алергічного риніту сполука винаходу може бути комбінована з інгібітором TNF-α (наприклад, анти-TNF моноклональним антитілом (наприклад, Remicade, CDP-870 і D.sub2.E.sub7.), або інгібітором молекули імуноглобуліну рецептора TNF (наприклад, Enbrel.reg.), неселективним інгібітором СОХ-1/СОХ-2 (наприклад, піроксикамом або диклофенаком; пропіоновою кислотою, наприклад, напроксеном, флубіпрофеном, фенопрофеном, кетопрофеном або ібупрофеном; фенаматом, наприклад, мефенамовою кислотою, індометацином, суліндаком або апазоном; піразолоном, наприклад, фенілбутазоном; або саліцилатом, наприклад, аспірином), інгібітором СОХ-2 (наприклад, мелоксикамом, целекоксибом, рофекоксибом, вальдекоксибом або етерококсибоїи), низькою дозою метотрексату, лефуноміду; циклесонідом; гідроксихпорохіном, dпеніциламіном або ауранофіном, або парентеральним або пероральним золотом. Винахід стосується комбінації' сполуки винаходу з такими агентами: - інгібітор біосинтезу лейкотрієну, інгібітор 5ліпоксигенази (5-LO) або антагоніст протеїну активації 5-ліпоксигенази (FLAP), наприклад, зілейтон, АВТ-761, фенлеутон, тепоксалін, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-заміщений)-тіофен-2алкілсульфонамід, 2,6-ди-третбутилфенолгідразони, метокситетрагідропіран, наприклад, Zeneca ZD-2138, SB-210661, заміщена піридинілом 2-ціанонафталінова сполука, наприклад, L-739,010; 2-ціанохінолінова сполука, наприклад, L-746,530; індольна або хінольна сполука, наприклад, МK-591, МK-886 або BAY x 1005; - антагоніст рецептора лейкотрієну LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. або LTE.sub4., вибраний з групи, яку складають фенотіазин-3-он наприклад, 88002 40 L-651,392; амідинова сполука, наприклад, CGS25019c; бензоксаламін, наприклад, онтазоласт; бензолкарбохімідамід, наприклад, BIIL 284/260; або, наприклад, зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715А) або BAY x 7195; - інгібітор PDE4, включаючи інгібітор ізоформи PDE4D; - антигістамінний антагоніст рецептора H.subl, наприклад, цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фекзофенадин, астемізол, азеластин або хлорфінірамін; гастрозахисний антагоніст рецептора H.sub2.; - агоніст α.sub1- і α.sub2.-адренорецептора (судинозвужуючий симпатоміметичний агент), наприклад, пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, нафазолінгідрохлорид, оксиметазолінгідрохлорид, тетрагідрозолінгідрохлорид, ксилометазолнгідрохлорид або етилнорепіфедрингідрохлорид; - антихолінергічний агент, наприклад, іпраторіумбромід, тіотропіумбромід, окситропіумбромід, пірензепін або телензепін; - агоніст β.sub1.-β.sub4.-адренорецептора, наприклад, метапротеренол, ізопротеренол, ізороеналін, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтеролмезилат або пірбутерол, або метилксантанін, включаючи, теофілін і амінофілін; кромоглікат натрію; або мускариновий антагоніст рецептора (М1, М2 і М3) антагоніст; - міметик інсуліноподібного фактора росту типу І (IGF-1); - інгаляційний глюкокортикоїд з зниженою системною побічною дією, наприклад, преднізон, преднізолон, флунізолід, триамцинолонацетонід, бекпометазондипропіонат, будесонід, флутиказонпропіонат або мометахонфуроат; - інгібітор матричної металпротеази (ММР), наприклад, стромелізину, колагенази або желатинази, або агреканази; наприклад, колагенази-1 (ММР-1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10) і стромелізину-3 (ММР-11) або ММР-12; - модулятор функції рецептора хемокіну, наприклад, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для родини С-Х-С) і CX3CR1 для родини С-Х3-С; - остеопорозний агент, наприклад, ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен або фозомакс; - імуносупресант, наприклад, FK-506, рапаміцин, циклоспорин, азатіоприн або метотрексат; - сполука, корисна у лікуванні СНІД і/або ВІЛінфекції, наприклад: агент CD4, що інгібує вірусний протеїн gр120 і відвертає його дію на клітини організму {наприклад, розчинний CD4 (рекомбінант); анти-СD4 антитіло (або модифіковане/рекомбінантне антитіло), наприклад, PRO542; антитіло для антигрупи120 (або модифіковане/рекомбінантне антитіло); або інший агент, який заважає, зв'язуванню групи120 з CD4, наприклад 41 BMS806}; агент, що відвертає зв'язування з рецептором хемокіну, відмінний від CCR5, який використовується вірусом ВІЛ {наприклад, агоніст CXCR4, або антагоніст або антитіло для анти-CXCR4}; сполука, яка перешкоджає злиттю оболонки вірусу ВІЛ і клітинної мембрани {наприклад, антитіло для антигрупи 41; енфувіртид (Т-20) або Т-1249}; інгібітор DC-SIGN (CD209) {наприклад, антитіло для анти-DC-SIGN або інгібітор зв'язування DC-SIGN}; інгібітор нуклеозид/нуклетидного аналога зворотної транскриптази {наприклад, зидовудин (AZT), невірапін, диданозин (ddl), зальцитабін (ddC), ставудин (d4T), ламівудин (ЗТС), абакавір, адефовір або тенофовір (наприклад, як вільна основа або як діізопроксилфумарат)}; інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази {наприклад, невірапін, делавірдин або ефавіренц}; інгібітор протеази {наприклад ритонавір, індинавір, сагінавір (наприклад, як вільна основ або як мезулатна сіль), нельфінавір (наприклад, як вільна основа або як мезулатна сіль), ампренавір, лопінавір або атазанавір (наприклад, як вільна основа або як сульфатна сіль)}; інгібітор рибонуклеотидної редуктази {наприклад, гідроксимочевина}; або антиретровірусний агент {наприклад, емтрицитабін}; або - існуючий терапевтичний агент для лікування остеоартриту, наприклад, нестероїдний антизапальний агент (NSAID), наприклад, проксикам або дикпофенак, пропіонова кислота, наприклад, напроксен, флубіпрофен, феноппрофен, кетопрофен або ібупрофен; фенамат, наприклад, мефенамова кислота, індометацин, суліндак або апазон; піразолон, наприклад, фенілбутазон; саліцилат, наприклад, аспірин), інгібітор СОХ-2 (наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб або етерококсиб), анальгетична або інтраартикулярна терапія, наприклад, кортикостерод або гіалуронова кислота, наприклад, гіальган або синвіск або антагоніст рецептора Р2Х7. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з такими сполуками: (і) інгібітор триптази; (іі) антагоніст фактора активації тромбоцитів (PAF); (ііі) інгібітор ензиму конверсії інтерлейкіну (ICE); (іv) інгібітор IMPDH; (ν) інгібітор молекули адгезії, включаючи антагоніст VLA-4; (vi) катепсин; (vii) інгібітор кінази MAP; (viii) інгібітор гідрогенези фосфату глюкози-6; (іх) антагоніст рецептора кінінB.sub1 - і B.sub2.; (x) антиподагричний агент, наприклад, колхіцин; (хі) інгібітор оксидази ксантину, наприклад, алопуринол; (хіі) урикосуричний агент, наприклад, пробеніцид, сульфінпіразон або бензбромарон; (хііі) стимулятор секреції гормону росту; (xiv) трансформуючий фактор росту (TGFβ); (xv) тромбоцитний фактор росту (PDGF); (xvi) фібробластний фактор росту, наприклад, базовий фібробластний фактор росту (bFGF); (xvii) фактор стимуляції колони гранулоцитних макрофагів (GMCSF); (xviii) капсаїциновий крем; (хіх) антагоніст рецептора тахикініну NK.sub1 і NK.sub3., вибраний з групи, яку складають NKP-608C; SB-233412 (тальнетант); і D-4418; (хх) інгібітори еластази, вибрані з групи, яку складають UT-77 і ZD-0892; (ххі) інгібітор ензиму конверсії TNFα (TACE); (ххіі) інгібітор індукованої синтази нітрооксиду (iNOS); або (ххііі) антагоніст молекули рецепторно 88002 42 гомологічного хемоатрактанту, експресованої на клітинах ТН2 (CRTH2). Винахід ілюструється наведеними далі необмежуючими Прикладами, в яких, якщо не зазначено інше: (і) температури дано у °С; процедури проводять при кімнатній або зовнішній температурі, тобто при 8-25°С; (іі) органічні розчини сушать над безводним сульфатом магнію; випарювання розчинника проводять на роторному випаровувачі під зниженим тиском (600-4000Па; 4,5-30мм Hg) при температурі ванни до 60°С; (ііі) хроматографія, якщо не зазначено, означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводять на силікагелевих пластинах; колонка "Bond Elut" є колонкою, що містить 10г або 20г кремнезему з частками розміром 40мкм, розміщеного у 60 мілілітровому одноразовому шприці і підтриманого пористим диском, від Varian, Harbor City, California, USA під назвою "Mega Bond Elut SI". "Isolute™ SCX column" є колонкою з відкритим кінцем, яка містить бензолсульфонову кислоту від International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. "ArgonautTM PS-tris-amino scavenger resin" означає трис-(2-аміноетил)амінполістирольну смолу від Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA. (iv) взагалі проходження реакції контролюють за допомогою ТШХ; часи реакції наведено лише для ілюстрації; (ν) вихід, якщо він наведений, слугує лише для ілюстрації, і не буде таким же, якщо реакцію повторити; якщо потрібно мати більше матеріалу, приготування повторюють; (vi) дані 1Н ЯМР - у формі дельта-значень для головних діагностичних протонів, у частках на млн. (1/млн.) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, при 300 МГц з використанням пердейтерійного ДМСО (CD3SOCD3) як розчинника, якщо не зазначено інше; константи сполучення (J) наведені у Гц; (vii) хімічні символи мають звичайні значення; використовуються одиниці і символи СІ; (viii) відношення розчинників дано у % за об'ємом; (іх) мас-спектрографію (МС) проводять з електронами енергією 70еВ у режимі хімічної іонізації (АРСІ) з застосуванням прямої дії на зразок; якщо іонізацію проводять електророзпилюванням (ES) і наведено значення m/z, реєструються лише іони, що вказують вихідну масу, і якщо не зазначено інше, маса іону наведена як маса позитивного іону - (М+Н)+; (х) характеризація РХМС проводиться з застосуванням пари насосів Gilson 306 з відбирачем зразків Gilson 233 XL і мас-спектрометром Waters ZMD4000. РХ проводять з застосуванням водосиметричної колонки 4,6´50 С18 з частками розміром 5мкм. Елюенти: А, вода з 0,05% мурашиної кислоти і В, ацетонітрил 0,05% мурашиної кислоти. Градієнт елюенту здійснюється від 95% до 95% В за 6хвил. Якщо іонізацію проводять електророзпи 43 люванням (ES) і наведено значення m/z, реєструються лише іони, що вказують вихідну масу, і якщо не зазначено інше, маса іону наведена як маса позитивного іону -(М+Н)+; (хі) сполукам Прикладів і Методів надано найменування згідно з програмою імен IUPAC від Advanced Chemistry Development Inc, version 6,00; і (xii) абревіатури: ДМСО ДМФ ДХМ ТГФ ДІПЕА ДІБАГ NMP ГАТУ диметилсульфоксид; N-диметилформамід; ДХМ; тетрагідрофуран; N,N-діізопропілетиламін; діізобутилалюмогідрид N-метилпіролідинон; гексафлуорфосфат О-(7азабензотриазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',N'тетраметилуронію; ГБТУ гексафлуорфосфат O-(7-бензотриазол-1іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію; Воc трет-бутоксикарбоніл; МеОН метанол; ТФК трифлуороцтова кислота; ТМЕДА Ν,Ν, Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін PS з полімерною підтримкою МП макропористий РХВТ рідинна хроматофафія високого тиску; ЕtOН етанол; ЕtOАс етилацетат. Приклад 1 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{3-[4(етилсульфоніл)піперазин-1-іл]-3фенілпропіл}піперидин-4-іл)-5-(метилсульфоніл)1Н-бензімідазолу (Сполука 1 у Таблиці І). Триетиламін (72мкл) додають до розчину 5(метилсульфоніл)-1-[1-(3-феніл-3-піперазин-1ілпропіл)піперидин-4-іл]-1Н-бензімідазолу (100мг) у ДХМ (10мл) і потім етансульфонілхлорид (20мкл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш промивають водою (10мл) і розсолом (10мл) і сушать. Залишок, отриманий після видалення розчинника пропускають через 10г колонку silica Bond elut, елююючи з градієнтом (етилацетат-20% метанол/етилацетат), і отримують зазначену сполуку, вихід 50мг, М+Н 560. 5-(Метилсульфоніл)-1-[1-(3-феніл-3-піперазин1-ілпропіл)піперидин-4-іл]-1Н-бензімідазол 88002 44 Вос-піперазин (393мг) додають до суміші триетиламіну (0,59мл), 1-[1-(3-хлор-3фенілпропіл)піперидин-4-іл]-5-(метилсульфоніл)1Н-бензімідазолу (910мг) і йодиду натрію (250мг) у ДХМ (20мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 8 днів, промивають водою (20мл) і розсолом (20мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок пропускають через 20г кремнезему колонки Bond-elut з елюентом етилацетат/метанол (4:1) і отримують захищену N-Boc зазначену сполуку, вихід 761мг, М+Н 482. Продукт розчиняють у ДХМ (20мл) і додають ТФК (3мл). Суміш відстоюють при кімнатній температурі 2год. і випарюють до сухості. Залишок розчиняють у 2М NaOH (10мл) і екстрагують ДХМ (2´15мл), сушать і випарюють до сухості і отримують зазначену сполуку, вихід 450мг, М+Н 482. 1-[1-(3-хлор-3-фенілпропіл)піперидин-4-іл]-5(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол Боргідрид натрію (189мг) додають до розчину 3-{4-[5-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1іл]піперидин-1-іл}-1-фенілпропан-1-он (2,07г) в етанолі (40мл) при 0°С, суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують 16год. Реакційну суміш випарюють до сухості, залишок розчиняють у ДХМ і промивають водою (15мл) і розсолом (15мл) і сушать. Видалення розчинника дає 3-{4-[5-(метилсульфоніл)-1Нбензімідазол-1-іл]піперидин-1-іл}-1-фенілпропан-1ол, 2,1г, М+Н 414. Метансульфонілхлорид (0,46мл) додають до розчину 3-{4-[5-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол1-іл]піперидин-1-іл}-1-фенілпропан-1-олу (2,1г) і триетиламіну (0,9мл) у ДХМ (30мл) при 0°С. Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішування продовжують ще 16год. Реакційну суміш промивають водою (15мл) і розсолом (15мл) і сушать. Видалення розчинника дає зазначену сполуку як оранжеву піну, вихід 1,85г, М+Н 432. 3-{4-[5-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазол-1іл]піперидин-1-іл}-1-фенілпропан-1-он 3-хлорпропіофенон (860мг) додають до суміші 5-(метилсульфоніл)-1-піперидин-4-іл-1Нбензімідазолу (1,395г) і карбонату калію (1,38г) у ДМФ (30мл) і перемішують 2 дні. Реакційну суміш випарюють до сухості і залишок розчиняють у ДХМ (20мл), промивають водою (15мл) і розсолом (15мл), сушать і випарюють до сухості, отримуючи зазначену сполуку, вихід 2,07г, М+Н 412, ЯМР (CDCI3) 2,2 (m, 4Н) 2,3-2,4 (m, 2Н) 2,9 (m, 2Н) 3,1 45 (s, 3Н) 3,2-3,3 (m, 4H)4,3 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,6 (m, 2H) 7,9 (m, 2H) 8,0 (m, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,4 (s, 1H). Приклад 2 Цей Приклад ілюструє приготування 1-{(1S)-3[4-(3-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4іл)піперидин-1-іл]-1-фенілпропіл}-4(фенілсульфоніл)піперазину (Сполука 1 Таблиці II). Триетиламін (195мкл) і бензолсульфонілпіперазин (190мг) додають до розчину 1-[(3R)-3-хлор3-фенілпропіл]-4-(3-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4триазол-4-іл)піперидину (252мг) [Метод G] у ДХМ (7мл) і суміш перемішують 9 днів при кімнатній температурі. Додають PS-NCO (700мг) і перемішування продовжують ще 16год. Реакційну суміш фільтрують і осад на фільтрі промивають 10% метанолу у ДХМ (2´20мл). Об'єднані фільтрат і змивки випарюють до сухості і залишок пропускають через кремнеземну колонку (Biotage 40г), елююючи розчинником з градієнтом від 1% 7М амонію у метанолі у ДХМ до 3% 7М амонію у метанолі у ДХМ, вихід 90мг, (М+Н) 551, ЯМР (CDCI3): 1,34 (6Н, d), 1,67-2,27 (17Н, m), 2,47 (3Н, s), 2,803,01 (4Н, m), 3,32 (1Н, m), 3,78 (1Н, m), 7,15 (2Н, d), 7,28 (3Н, s), 7,51 (1Н, t), 7,58 (1H, m), 7,72 (2H, d). Приклад 3 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-5-(метилсульфоніл)-1Н-бензімідазолу (Сполука 5 Таблиці II). Триацетоксиборгідрид натрію (2,5г) додають до розчину 5-(метилсульфоніл)-1-піперидин-4-іл1Н-бензімідазолу (1,6г) [Метод А] і (3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]пропаналу (1,98г) у ДХМ (100мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. Реакційну суміш промивають 2М NaOH (2´100мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок розчиняють у ДХМ (20мл) і вливають у 50г картридж SCX2 з елюентом метанол (6´50мл) і 1М амоній у метанолі (7´50мл). Об'єднані метанольні амонієві змивки 88002 46 випарюють до сухості і залишок перетирають з діетилетером (75мл), отримуючи продукт у вигляді білого порошку, вихід 2,7г, точка плавл. 161°С, М+Н 595, ЯМР (CDCI3): 1,2-1,8 (m, 5Н) 2-2,3 (m, 10Н) 2,4-2,7 (m, 3Н) 2,75 (s, 3Н) 2,9-3,1 (m, 2H) 3,15 (s, 3Н) 3,7-3,9 (m, 2H) 4,2 (m, 1H) 6,7 (m, 3Н) 7,55 (d, 2H) 7,9 (d, 1Η) 8,15 (s, 1H) 8,4 (s, 1H). Приклад 4 Цей Приклад ілюструє приготування 4-(3ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)-1-{3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-3фенілпропіл}піперидину (Сполука 5 Таблиці І). Метансульфонілхлорид (61мкл) додають до розчину 4-(3-ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4іл)-1-(3-феніл-3-піперидин-4-ілпропіл)піперидину (263мг) [Метод J] і триетиламіну (178мкл) у ДХМ (3мл) при 0°С. Суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішування продовжують 2год. Реакційну суміш вливають у 10г колонку SCX і промивають метанолом і потім 1М амонієм у метанолі. Метанольні амонієві змивки випарюють до сухості і залишок очищають хроматографією на кремнеземі колонки Bond-elut, з елюентом 3% 1М амонію у метанолі і ДХМ, вихід 204мг, (М+Н) 488, ЯМР (CDCI3): 1,18-1,58 (4Н, m), 1,36 (6Н, d), 1,642,22 (14Н, m), 2,38 (1Н, m) 2,48 (1Н, m), 2,48 (3Н, s), 2,60 (1Н, m), 2,74 (3Н, s), 2,98 (3Н, m), 3,70 (1Н, m), 3,82 (2Н, m), 7,10 (2Н, d), 7,26 (3Н, m). Приклад 5 Цей Приклад ілюструє приготування 2-(1-{(3S)3-феніл-3-[4-(фенілсульфоніл)піперазин-1іл]пропіл}піперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду (Сполука 16 Таблиці II). Розчин етил 2-(1-{(3S)-3-феніл-3-[4(фенілсульфоніл)піперазин-1-іл]пропіл}піперидин4-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилату (152мг) у 35% амонію (5мл) і ТГФ (3мл) перемішують 24год. і випарюють до сухості. Залишок очищають на 20г кремнеземній колонці Isolute з елюентом 1-2% амонію у метанолі у ДХМ. Вихід 101мг, М+Н 554. Етил 2-(1-{(3S)-3-феніл-3-[4(фенілсульфоніл)піперазин-1-іл]пропіл}піперидин 47 4-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксилат як вихідний матеріал приготовляють згідно з Методом G, але з використанням етил 2-піперидин-4-іл-1,3-тіазол-4карбоксилату (Метод K) як амінового компонента. Приклад 6 Цей Приклад ілюструє приготування N-бензил2-(1-{3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-3фенілпропіл}піперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4карбоксаміду (Сполука 9 Таблиці І). ГАТУ (153мг), діізопропілетиламін (139мкл) і бензиламін (44мкл) додають до розчину 2-(1-{3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-3фенілпропіл}піперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4карбонової кислоти (192мг) у ДХМ і суміш перемішують 48год. Додають ДХМ (50мл) і розчин промивають насиченим хлоридом амонію (2´25мл), водою (25мл) і розсолом (25мл) і сушать. Залишок, отриманий після видалення розчинника, очищають на 20г колонці Isolute, елююючи розчинником з градієнтом від 10% метанолу в етилацетаті до 20% метанолу в етилацетаті. Вихід 182мг. Приготування 2-(1-{3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-3фенілпропіл}піперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4карбонової кислоти Гідроксид літію (118мг) додають до розчину етил 2-(1-{3-[1-(метилсульфоніл)-піперидин-4-іл]-3фенілпропіл}піперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4карбоксилату (290мг) у суміші води (1мл) і ТГФ (3мл) і суміш перемішують 24год. Додають ще воду (1мл) і суміш підкислюють до рН4 доданням 2М НСІ і екстрагують ДХМ (2´50мл). Об'єднані екстракти сушать і розчинник видаляють, отримуючи кислоту, вихід 196мг. Етил 2-(1-{3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]-3-фенілпропіл}піперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4карбоксилат як вихідний матеріал приготовляють відновлювальним амінуванням 3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]-3фенілпропаналу (приготовленого за Методом І з використанням 4-бензоїл-Nметансульфонілпіперидину як вихідного матеріалу) етил 2-піперидин-4-іл-1,3-тіазол-4 88002 48 карбоксилатом (Метод K) як аміновим компонентом. Приклад 7 Цей Приклад ілюструє приготування 1{1-[(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)пропіл]піперидин-4-іл}-5-(метилсульфоніл)-1Нбензімідазолу (Сполука 2 Таблиці III). До розчину 5-(метилсульфоніл)-піперидин-4іл-1Н-бензімідазолу (140мг) [Метод А] і (3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл пропаналу (127мг) у ДХМ (10мл) додають PS триацетоксиборгідрид (604мг, 2,07ммоль/г) і суміш перемішують 18год. Реакційну суміш фільтрують і випарюють до сухості. Залишок очищають на 20г кремнезему колонки Bond, елююючи розчинником з градієнтом етилацетат 30% метанол/етилацетат, і отримують зазначену сполуку. Вихід 150мг, М+Н 518, ЯМР (CDCI3): 1,3 (m, 2H) 1,4 (m, 1H) 1,8 (m, 3Н) 1,9 (m, 1H) 2,2-2,3 (m, 8H) 2,5 (m, 1H) 3,0-3,2 (m, 5H) 3,4 (m, 1H) 3,5 (m, 1H) 4,0 (m, 1Н) 4,1 (m, 1Н)4,3 (m, 1Н) 6,8 (m, 3Н) 7,6 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) 8,2 (s, 1H) 8,5 (s, 1H). Приклад 8 Цей Приклад ілюструє приготування 1-{(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}-4-[3метил-5-(трифлуорметил)-4Н-1,2,4-триазол-4іл]піперидину (Сполука 25 Таблиці II). Розчин (3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропаналу (165мг) у ДХМ (4мл) додають до розчину 4-[3метил-5-(трифлуорметил)-4Н-1,2,4-триазол-4іл]піперидину (117мг) (Метод Р) у ДХМ (4мл) і потім МР-триацетоборгідрид (800мг) і суміш перемішують 5год. Додають PS-ізоціанат (200мг) і перемішування продовжують 3год. Смолу фільтрують і промивають 10% метанолом у ДХМ (10мл) і фільтрат випарюють до сухості. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі ((solute 20г), елююючи розчинником з градієнт від 5% метанолу/етилацетат до 10% метанолу/етилацетат і отримують зазначену сполуку як білу піну, вихід 146мг. РХ-МС М+Н 550, ЯМР (CDCI3) 1,20-1,72 (7Н, m), 1,94-2,28 (7Н, m), 2,44 (1Н, t), 2,52 (1Н, t), 2,64(1 Η), 2,66 (3Н, s), 2,76 (3Н, s), 2,92 (1Н, d), 3,04 (1Н, d), 3,72 (1Н, d), 3,84 (1Н, d), 4,10 (2Н, m), 6,68 (3Н, m). 49 У подібний спосіб, використовуючи 3-[3-метил5-(трифлуорметил)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл]-8азабіцикло[3,2,1]октан як вихідний матеріал, отримують 8-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}-3-[3метил-5-(трифлуорметил)-4Н-1,2,4-триазол-4-іл]-8азабіцикло[3,2,1]октан (Сполука 5 Таблиці VI). Приклад 9 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-ону (Сполука 5 Таблиці V). Триацетоборгідрид натрію (1,26г) додають до розчину 1-піперидин-4-іл-1,3-дигідро-2Н-імідазол2-ону (1г) (Метод Q) і (3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропаналу (1,95г) у ДХМ (100мл) і суміш перемішують 15год., промивають 2М NaOH (3´50мл) і сушать. Залишок, отриманий після видалення розчинника, очищають на кремнеземній колонці, елююючи розчинником з градієнтом етилацетат - 40% метанол/етилацетат, і отримують зазначену сполук, вихід 1,1г, М+Н 483, ЯМР CDCI3: 1,2-2,2 (m, 15Н) 2,4-2,7 (m, 3Н) 2,75 (s, 3Н) 2,9-3 (m, 2H) 3,7-3,9 (m, 2H) 3,95-4,05 (m, 1Н) 6,3 (m, 2Н) 6,7(m, 3Н) 9,8 (s, 1H). За подібною процедурою, використовуючи 1піперидин-4-ілімідазолідин-2-он як вихідний матеріал, отримують 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)-піперидин-4іл]пропіл}піперидин-4-іл)імідазолідин-2-он (Сполука 1 Таблиці V), М+Н 485, ЯМР CDCI31,05-1,8 (m, 8Н) 1,9-2,2 (m, 7Н) 2,35-2,7 (m, 3Н) 2,75 (s, 3Н) 2,83 (m, 2H) 3,4 (s, 4H) 3,6-3,75 (m, 2Н) 3,8- 3,9 (m, 1Н) 4,4 (s, 1Н) 6,7 (m, 3Н). За подібною процедурою, використовуючи 4метил-1-піперидин-4-іл-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2он як вихідний матеріал, отримують 1-(1-{(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4метил-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-он (Сполука 9 Таблиці V), М+Н 497, ЯМР CDCI3: 1,2-2,2 (m, 18Н) 2,4-2,7 (m, 4Н) 2,75 (s, 3Н) 2,8-3 (m, 2Н) 3,7-4 (m, 2Н) 5,9 (s, 1Н) 6,7 (m, 3Н) 8,8 (s, 1H). Приклад 10 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-3-[4-(метилсульфоніл)бензил]-1,3-дигідро-2Німідазол-2-ону (Сполука 6 Таблиці V). 88002 50 Гідрид натрію (24мг, 60%-на дисперсія у мінеральному маслі) додають до розчину 1-(1-{(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-ону (0,25г) (Приклад 9) у ДМФ (10мл) при 0°С і суміш перемішують 30хвил. Додають 4-метансульфонілбензилхлорид (105мг), реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішування продовжують 2год. Розчинник випарюють і залишок розчиняють у ДХМ (30мл), промивають водою (2´30мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі, елююючи розчинником з градієнтом в|д етилацетату до 30% метанолу/етилацетат, вихід 55мг, М+Н 651, ЯМР CDCI3 1,1-2,2 (m, 16Н) 2,4-2,7 (m, 3Н) 2,75 (s, 3Н) 2,8-3 (m, 2Н) 3,05 (s, 3Н) 3,7-4 (m, 2Н) 4,9 (s, 2Н) 6,15 (d, 1Η) 6,25 (d, 1H) 6,7 (m, 3Н) 7,4 (d, 2H) 7,9 (d, 2H). Приклад 11 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-3-[4-(метилсульфоніл)среніл]-1,3-дигідро-2Німідазол-2-ону (Сполука 7 Таблиці V). Аргон пропускають бульбашками через суспензію 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-1,3-дигідро-2Н-ім(дазол-2-ону (400мг, Приклад 9), 4-метансульфонілбромбензолу (193мг), фосфату калію (350мг) і йодиду міді (314мг) у діоксані (25мл) протягом 10хвил. і додають Ν,Ν'диметилетилендіамін (290мг). З перемішуванням через суміш протягом 10хвил. пропускають аргон і суміш нагрівають при 100°С протягом 6год. в атмосфері аргону. Розчинник випарюють і залишок розчиняють в етилацетаті (100мл) і промивають 20%-м розчином хлориду амонію (2´50мл). Розчин сушать і випарюють до сухості, отримуючи зазначену сполуку, вихід 171мг, М+Н 637, ЯМР ДМСО D6 1,1-2,2 (m, 16Н) 2,6-2,75 (m, 3Н) 2,8 (s, 3Н) 2,9 (m, 1Н) 3,2 (s, 3Н) 3,4-3,6 (m, 2Н) 6,9-7,1 (m, 4Н) 7,2 (m, 1Н) 7,9-8,1 (q, 4H). За подібною процедурою, використовуючи 1(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин 51 4-іл)імідазолідин-2-он (Приклад 9, частина 2) як вихідний матеріал, отримують 1-(1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)-піперидин4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-3-[4(метилсульфоніл)феніл]імідазолідин-2-он (Сполука 3 Таблиці V), М+Н 639, ЯМР ДМСО D6 1,1-2,2 (m, 16 Н) 2,6-2,75 (m, 2Н) 2,8 (s, 3Н) 2,9 (m, 1Н) 3,1 (s, 3Н) 3,4-6 (m, 3Н) 3,8-3,9 (m, 1Н) 6,9-7,1 (m, З Н) 7,8 (q, 4H). За подібною процедурою, використовуючи 1(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-4-метил-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-он як вихідний матеріал, отримують 1-(1-[(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)-піперидин4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4-метил-3-[4(метилсульфоніл)феніл]-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2он (Сполука 11 Таблиці V), ЯМР CDCI3 1,2-2,2 (m, 19Н) 2,4-2,7 (m, 3Н) 2,75 (s, 3Н) 2,8-3 (m, 2Н) 3,1 (s, 3Н) 3,7^ (m, 2Н) 6,1 (s, 1Н) 6,7 (m, 3Н) 7,6-8,05 (q, 4H). Приклад 12 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-3-{[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]метил}1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-ону (Сполука 8 Таблиці V). Операція 1: Приготування 1-(1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)-піперидин4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-3-(піперидин-4ілметил)-1,3-дигіцро-2Н-імідазол-2-ону Трет-бутил 4-{[3-(1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]-пропіл}піперидин-4-іл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Німідазол-1-іл]метил}піперидин-1-карбоксилат (300мг) (Приклад 10, частина 2) розчиняють у ТФК (10мл) і відстоюють при кімнатній температурі 2год. ТФК випарюють і залишок використовують безпосередньо в операції 2. 88002 52 Операція 2. Приготування зазначеної сполуки Метансульфонілхлорид (49мг) додають до розчину трифлуорацетатної солі 1-(1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]пропіл}піперидин-4-іл)-3-(піперидин-4-ілметил)1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-ону (300мг) і триетиламіну (132мг) у ДХМ (10мл) і суміш перемішують протягом 1год. Реакційну суміш промивають водою (2´50мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі, елююючи розчинником з градієнтом етилацетат 40% метанол/етилацетат. Вихід 28мг, М+Н 658. За подібною процедурою згідно з операціями 1 і 2, використовуючи трет-бутил 4-{[3-(1-{(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-2-оксоімідазолідин-1-іл]метил}піперидин-1карбоксилат як вихідний матеріал, отримують 1-(1{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-3-{[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]метил}імідазолідин-2-он (Сполука 4 Таблиці V), М+Н 660. Приклад 13 Цей Приклад ілюструє приготування третбутил 1'-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфон)піперидин-4-іліпропіл}-4,4'біпіперидин-1-карбоксилату (Сполука 1 Таблиці VIII). Триацетоборгідрид натрію (631мг) додають до розчину (3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропаналу (990мг) і трет-бутил 4,4'-біпіперидин-1карбоксилату (800мг) у ДХМ (50мл). Суміш перемішують 2год., промивають 2М NaOH (2x50мл) і сушать. Залишок, отриманий після випарювання розчинника, очищають хроматографією на кремнеземі, елююючи розчинником з градієнтом етилацетат -40% метанолу/етилацетат, вихід 360мг, М+Н 583, ЯМР CDCI3 1-1,4 (m, 9Н) 1,45 (s, 9Н) 1,52,2 (m, 14Н) 2,35-2,65 (m, 3Н) 2,7 (s, 3Н) 2,8-3 (m, 2Н) 3,7-3,8 (m, 2Н) 4,1 m, 2Н) 6,6 (m, 3Н). Приклад 14 Цей Приклад ілюструє приготування Н(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-iл]пропіл}-1'(метилсульфоніл)-4,4'-біпіперидин (Сполука 3 Таблиці VIII). 53 88002 54 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-фіридину. (Сполука 1 Таблиці VII). Метансульфонілхлорид (49мг) додають з перемішуванням до розчину 1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]пропіл}-4,4'-біпіперидин-трифлуорацетату (260мг) [приготовленого з сполуки Прикладу 13 за методом Прикладу 12, операція 1] і триетиламіну (88мг) у ДХМ (20мл), і перемішування продовжують 30хвил. Реакційну суміш промивають 2М NaOH (2´20мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі, елююючи розчинником з градієнтом етилацетат - 30% метанолу/етилацетат, вихід 100мг, М+Н 562, ЯМР CDCI3 1-2,2 (m, 22Н) 2,3-2,7 (m, 5H) 2,75 (s, 6Н) 2,8-2,9 (m, 1Н) 3,6-3,9 (m, 4Н) 6,7 (m, 3Н). За подібною процедурою, використовуючи трифлуорацетилхлорид, отримують 1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]пропіл}-1'-(трифлуорацетил)-4,4'-біпіперидин (Сполука 2 Таблиці VIII), М+Н 580, ЯМР CDCI3 12,2 (m, 21Н) 2,3-2,7 (m, 4Н) 2,75 (s, 3Н) 2,8-3,05 (m, 3Н) 3,7-4,1 (m, 3Н) 4,6 (m, 1Н) 6,6 (m, 3Н). Приклад 15 Цей Приклад ілюструє приготування 8-{(3R)-3(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}-3-екзо-(3ізопропіл-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-іл)-8азабіцикло[3,2,1]октану (Сполука 3 Таблиці IV). До розчину (3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропаналу (169мг) (Метод Н) і 3-(3-ізопропіл-5-метил-4Н1,2,4-триазол-4-іл)-екзо-8-азабіцикло[3,2,1]октану (120мг) (Метод N) у ДХМ (6мл) додають МРтриацетоборгідридну смолу (620мг, 2,07ммоль/г). Суміш перемішують при кімнатній температурі 18год., фільтрують і промивають ДХМ. Органіку випарюють до масла, яке очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом метанол/ДХМ (5:95), і отримують зазначену сполуку як тверду речовину (280мг). ЯМР CDCI3 1,2-1,5 (m, 2H), 1,4 (d, 6H), 1,5-1,7 (m, 8H), 1,9-2,05 (m, 4Н), 2,1-2,25 (m, 4Н), 2,45 (s, 3Н), 2,5-2,7 (m, 2Н), 2,75 (s, 3Н), 3,0 (m, 1H), 3,3 (m, 2Н), 3,75 (m, 1Н), 3,85 (m, 1Н), 4,25 (m, 1Н), 6,7 (m, 3Н). MS 550 (М+Н). Приклад 16 До розчину 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-с]піридину (Сполука 23 Таблиці II; 0,60г) у трифлуороцтовій кислоті (50мл) додають РtO2 (75мг) і реакційну суміш нагрівають до 70°С з перемішуванням в атмосфері гідрогену (газ) (65фунт/кв. дюйм (4,6ат)) протягом 48год. Реакційну суміш фільтрують і розчинники випарюють під зниженим тиском, отримуючи коричневу смолу, яку суспендують у ДХМ (75мл). Додають конц. НСІ (4мл) і коричневий твердий осад фільтрують з всмоктуванням, розчиняють у метанолі і очищають іонообмінною (SCX) хроматографією, елююючи з градієнтом метанольного амонію у метанолі, потім очищають кремнеземною хроматографією, елююючи з градієнтом метанольного амонію у ДХМ, і отримують зазначену сполуку (0,37г) як блідо -жовту піну. МС (ES) 522 (М+Н)+, ЯМР (CDCI3): 1,17-1,29 (m, 1Н), 1,301,58 (m, 3Н), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,85-2,20 (m, 13Н), 2,40-2,46 (t, 1Н), 2,48-2,66 (m, 4Н), 2,75 (s, 3Н), 2,85-2,91 (d, 1H), 2,93-2,99 (d, 1Н), 3,14 (t, 1Н), 3,64-3,76 (m, 2Н), 3,82-3,89 (m, 2Н), 6,62-6,72 (m, 3Н), 7,40 (s, 1H). Приклад 17 Цей Приклад ілюструє приготування метил 1(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо[4,5-с]піридин-5карбоксилату (Сполука 5 Таблиці VII). До розчину 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Нiмідазо[4,5-с]піридину (0,150г) у ДХМ (10мл) додають метилхлорформат (0,036г, 0,03мл) і потім триетиламін (0,044г, 0,061мл). Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі на 48год., потім вливають безпосередньо у картридж з кремнеземом і очищають колонною хроматографією з градієнтом метанолу у ДХМ, отримуючи зазначену сполуку (0,112г) як білу піну. MS (ES) 580 (М+Н)+. 55 ЯМР (CDCI3): 1,20-1,28 (m, 1H), 1,30-1,55 (m, 3Н), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,88-2,20 (m, 10Н), 2,43 (t, 1H), 2,52 (td, 1H), 2,58-2,66 (m, 3Н), 2,74 (s, 3Н), 2,87 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 3,63-3,81 (m, 7H), 3,86 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,62-6,72 (m, 3Н), 7,43 (s, 1H). За подібною процедурою, використовуючи ізопропілхлорформат замість метилхлорформату, приготовляють ізопропіл 1-(1-{(3R)-3-(3,5дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)-піперидин4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-1,4,6,7-тетрагідро-5Німідазо[4,5-с]піридин-5-карбоксилат (Сполука 8 Таблиці VII). MS (ES) 608 (М+Н). ЯМР (CDCI3): 1,3 (d, 6Н), 1,4-1,8 (m, 4Н), 2,02,3 (m, 12Н), 2,4-2,75 (m, 5Н), 2,8 (s, 3Н), 2,9 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 4H), 3,9 (d, 2H), 4,6(s, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,5 (s, 1H). Приклад 18 Цей Приклад ілюструє приготування 5-ацетил1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридину (Сполука 4 Таблиці VII). До розчину 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)піперидин-4іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Німідазо[4,5-с]піридину (0,150г) у ДХМ (10мл) додають ацетилхлорид (0,025г, 0,023мл) і потім триетиламін (0,033г, 0,045мл). Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі на 48год. і потім вливають безпосередньо у картридж з кремнеземом і очищають колонною хроматографією з градієнтом метанолу у ДХМ, отримуючи зазначену сполуку (0,095г) як білу піну. MS (ES) 564 (М+Н)+. ЯМР (CDCI3): 1,17-1,27 (m, 1Н), 1,30-1,71 (m, 4Н), 1,88-2,10 (m, 11Н), 2,16 (s, 3Н), 2,42 (t, 1Н), 2,52 (td, 1Н), 2,58-2,70 (m, 3Н), 2,74 (s, 3Н), 2,88 (d, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,65-3,76 (m, 2H), 3,82-3,93 (m, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 6,62-6,72 (m, 3Н), 7,44 (s, 1H). Приклад 19 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-5-ізопропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5с]піридин-трифлуорацетату (Сполука 6 Таблиці VII). До розчину 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н 88002 56 імідазо[4,5-с]піридину (0,150г) у ДХМ (10мл) додають ацетон (0,170г, 0,02мл) і потім триацетоборгідридну смолу на макропористому полімері (0,232г @ 2,5ммоль/г). Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі на 48год. і потім вливають безпосередньо у картридж з кремнеземом і спочатку очищають колонною хроматографією з градієнтом метанолу у ДХМ і потім зворотно-фазовою РХВТ з градієнтом (0,1% трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі) у (0,1% трифлуороцтової кислоти у воді), отримуючи зазначену сполуку (0,105г) як білу піну. MS (ES) 564 (М+Н)+. ЯМР (ДМСОd6): 1,03-1,38 (m, 4Н), 1,31 (d, 6Н), 1,55-1,66 (m, 1Н), 1,86-2,25 (m, 11Н), 2,52-2,68 (m, 1Н), 2,81 (s, 3Н), 2,88-3,12 (m, 5Н), 3,27-3,76 (m, 5Н), 4,22 (s, 2H), 6,94-7,03 (m, 2Н), 7,06-7,16 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,77 (s br, 1H). Приклад 20 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-5[4-(метилсульфоніл)бензил]-4,5,6,7-тетрагідро-1Німідазо[4,5-с]піридин трифлуорацетату (Сполука 7 Таблиці VII). До розчину 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3[1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Німідазо[4,5-с]піридину (0,150г) у ДХМ (10мл) додають 4-(метилсульфоніл)бензилхлорид (0,060г) і потім триетиламін (0,029г, 0,040мл). Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі на 48год., потім вливають безпосередньо у картридж з кремнеземом і спочатку очищають колонною хроматографією з градієнтом метанолу у ДХМ і потім зворотно-фазовою РХВТ з градієнтом (0,1% трифлуороцтової кислоти в ацетонітрилі у 0,1% трифлуороцтової кислоти у воді, отримуючи зазначену сполуку (0,065г) як білу піну. MS (ES) 690 (М+Н)+. ЯМР (ДМСОd6): 1,01-1,26 (m, 3Н), 1,36 (d, 1Н), 1,57-1,68 (m, 1Н), 1,95 (d, 1H), 2,00-2,30 (m, 9Н), 2,53-2,69 (m, 3Н), 2,83 (s, 3Н), 2,87 (s br, 1Н), 2,943,16 (m br, 3Н), 3,24 (s, 3Н), 3,49 (d, 1Н), 3,56-3,70 (m, 2Н), 3,86 (s br, 2Н), 4,22 (s br, 2Н), 4,32-4,43 (m, 1Н), 7,02 (d, 2H), 7,11 (t, 1Н), 7,72 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,57 (s br, 1H), 9,97 (s br, 1H). Приклад 21 Цей Приклад ілюструє приготування 1-(1-{(3R)3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)піперидин-4-іл]пропіл}піперидин4-іл)-5-(3,3,3-трифлуорпропаноіл)-4,5,6,7тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридину (Сполука 3 Таблиці VII). 57 До розчину 1,1'-карбонілдіімідазолу (0,039г) у ДХМ (5мл) додають 3,3,3-трифлуорпропіонову кислоту (0,031г, 0,021мл) і отриманий розчин залишають перемішуватись на 30хвил. Додають розчин 1-(1-{(3R)-3-(3,5-дифлуорфеніл)-3-[1(метилсульфоніл)-піперидин-4іл]пропіл}піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Німідазо[4,5-с]піридину (0,125г) у ДХМ (10мл). Отриманий розчин залишають перемішуватись при кімнатній температурі на 18год. і потім вливають у воду і шари розділяють. Водну частину екстрагують ДХМ і об'єднані органічні частини сушать (MgSO4) і розчинники випарюють під зниженим тиском перед очищенням залишку колонною хроматографією з градієнтом метанолу у ДХМ, отримуючи зазначену сполуку (0,077г) як білу піну. MS (ES) 632 (М+Н)+. ЯМР (CDCI3): 1,18-1,70 (m, 8H), 1,87-2,20 (m, 8H), 2,43 (t, 1H), 2,52 (td, 1H), 2,59-2,69 (m, 3Н), 2,74 (s, 3Н), 2,88 (d, 1Н), 2,97 (d, 1Н), 3,24-3,36 (m, 2Н), 3,64-3,76 (m, 2Н), 3,86 (d, 1H), 3,96 (t, 1Н), 4,48 (s, >1Н головний ротомер), 4,67 (s,