Похідні проліну як інгібітори катепсину

Реферат: В заявці описана сполука формули (І) R R 1 O R S 3 R N 4 O R A 2 6 R 5 N H N O , (І) 1 6 в якій A, R -R є такими, як визначено в описі і формулі винаходу. Сполуку формули (І) можуть використовувати як лікарський засіб. 1 R A O N 4 R 2 O 3 R R S 6 R 5 R N H N O UA 106748 C2 Даний винахід стосується сполук, які є кращими інгібіторами цистеїнпротеази катепсину, зокрема, цистеїнпротеази катепсину S або L. Даний винахід, зокрема, стосується сполук формули (I) 1 R A O N 4 R 2 O 3 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R S 6 R 5 R N H N O (I) в якій 1 R означає водень, алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілциклоалкіл, галогеналкілциклоалкіл, фенілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, фенілгалогеналкіл, галогенфенілциклоалкіл, алкоксикарбоніламіноциклоалкіл, ціаноалкілциклоалкіл, галогенфенілалкіл, піридинілциклоалкіл, аміноциклоалкілалкіл, амінокарбонілфенілциклоалкіл, галогеналкілоксифенілциклоалкіл, алкілпіразолілфенілциклоалкіл, біс(галогенфеніл)алкіл, фенілциклоалкіл, алкілфенілциклоалкіл, галогенфенілциклоалкіл, галогенфенілдіоксолан, нафтилциклоалкіл, галогенпіридинілциклоалкіл, бензо[1,3]діоксоліл, нафтилдіоксолан, галоген-1H-індазоліл, галогенфенілгідроксіалкіл, (галогенфеніл)(алкоксикарбоніламіно)алкіл, алкілтіазолілциклоалкіл, галогенпіримідинілалкіл, (галогенфеніл)(аміно)алкіл, (галогенфеніл)(галогеналкіламіно)алкіл, галогеналкілпіразолілалкіл, (галогенфеніл)(алкоксикарбонілпіперидиніл), (галогенфеніл)(морфолініл)алкіл, галогенфенілгалогеналкіл, алкілфенілциклоалкіл, гідроксіалкілциклоалкіл, (галогенфеніл)(алкеніламіно)алкіл, алкоксигалогенфенілциклоалкіл, 11 галогеннафтилциклоалкіл, галогенфенілоксициклоалкіл, фенілтетрагідропіраніл або R ; A означає -CH2-, -CH2CH2-, карбоніл, -C(O)O-, -SO2- або відсутній; 2 R означає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, феніл, фенілалкіл або фенілсульфонілалкіл; 1 2 або A, R і R разом утворюють -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2-; CH2CH2OCH2- або -CH2CH2CH(CN)-; 3 R означає алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, феніл або заміщений феніл, де заміщений феніл являє собою феніл, який містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксигрупу, галогеналкілоксигрупу, галоген, піразоліл, алкілпіразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, 6-оксо-6H-піридазиніл, алкіл-6-оксо-6Hпіридазиніл, піперазиніл, N-алкілпіперазиніл, піперидиніл, дифторпіролідиніл, фенілімідазоліл, оксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, морфолініл, оксоморфолініл, оксопіридиніл, 2-оксо-2Hпіразиніл, дифторпіперидиніл, галогеналкілпіперидиніл, піперидинілалкоксигрупу, оксетанілоксигрупу, алкілпіразоліл, галогенпіридиніл, алкілпіридиніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогенфеніл, алкілкарбоніламіноциклоалкілалкіл, галогеналкілпіперазиніл, алкіламіногрупу, алкоксіалкілпіперазиніл, циклоалкілпіперазиніл, гексагідропіроло[1,2a]піразиніл, 5,6-дигідро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] піразин-7-іл, алкілімідазоліл, азетидиніл, циклоалкілпіперазиніл, алкілімідазоліл, алкоксіалкоксигрупу, імідазо[4,5-c]піридиніл, алкілпіперазиніл, гексагідропіроло[1,2-a]піразиніл, галогеназетидиніл, піримідиніл і алкенілоксигрупу; 4 R означає водень, алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілоксигрупу, феніл, алкілфеніл, галогенфеніл, фенілоксигрупу або галогенфенілоксигрупу; 5 6 R і R незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкілоксигрупу, гідроксіалкіл, галогеналкіл, галогеналкілоксигрупу, феніл і фенілалкілоксигрупу; 5 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл, піролідиніл або піперидиніл; і 11 R означає феніл, заміщений феніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, алкілпіридиніл, галогеналкілпіридиніл, оксетаніл, алкілоксетаніл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, піримідиніл, галогеналкілпіримідиніл, алкілпіперидиніл, нафтил, біфеніл, галогеналкіл-[1,3,4]тіадіазоліл, алкоксикарбонілпіперидиніл, галоген-[1,2,4]тіадіазоліл, піразоліл або заміщений піразоліл, де заміщений феніл і заміщений піразоліл являють собою феніл і піразоліл, кожний із яких містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, 1 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкоксигрупу, алкоксикарбоніл, галогенфеніл, галогенпіридиніл, оксодигідропіридиніл, нітрогрупу, тіазоліл, галогеналкілфеніл, алкілфеніл, феніл, алкілпіридиніл, тетрагідропіраніл, піридазиніл, циклоалкіл, фенілалкіл, оксазоліл, алкоксифеніл, хінолініл, алкілкарбоніламінофеніл, галогеналкоксигрупу, алкілсульфоніл, фенілалкоксикарбонілпіперидиніл, піперидиніл, тіопіраніл, діоксотіопіраніл, морфолінілалкіл і алкілімідазоліл; або їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки, пропоновані в даному винаході, є кращими інгібіторами цистеїнпротеази катепсину (Cat), зокрема, катепсину S або катепсину L і тому застосовні для лікування метаболічних захворювань, таких як діабет, атеросклероз, аневризма черевної аорти, захворювання периферичної артерії, рак, зменшення частоти серцево-судинних порушень при хронічному захворюванні нирок і діабетичній нефропатії. Крім того, імунно обумовлені захворювання, такі як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, синдром Шегрена, червоний вовчак, невропатична біль, діабет типу I, астма і алергія і пов'язані з шкірою імунні захворювання є придатними для лікування інгібітором катепсину S. Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (I) і їх зазначені вище солі самі по собі і їх застосування як терапевтично активні речовини, спосіб одержання зазначених сполук, проміжні продукти, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, які містять зазначені сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, застосування зазначених сполук і солей для профілактики і/або лікування захворювань, зокрема для лікування або профілактики діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, захворювання периферичної артерії, раку, зменшення частоти серцево-судинних порушень при хронічному захворюванні нирок і діабетичній нефропатії, і застосування зазначених сполук і солей для приготування лікарських засобів, призначених для лікування або профілактики діабету, атеросклерозу, аневризми черевної аорти, захворювання периферичної артерії, раку, зменшення частоти серцево-судинних порушень при хронічному захворюванні нирок і діабетичній нефропатії. Катепсини ссавців є протеазами цистеїнового типу, які приймають участь в ключових стадіях біологічних і патологічних проявів. Катепсини вважають придатними мішенями для лікарських засобів, оскільки можливе інгібування їх ферментативної активності малими молекулами і це являє інтерес для фармацевтичної промисловості (Bromme 2001; Roberts 2005). Катепсин S помітно експресується в клітинах, які виробляють антиген, таких як макрофаги і дендритні клітини і гладком'язові клітини. (Hsing і Rudensky 2005; Rudensky and Beers 2006). Хоча катепсин S лише слабко експресується в тканини здорових артерій, в уражених атеросклерозом артеріях спостерігається значна підвищувальна регуляція (Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998). Дані доклінічних досліджень свідчить про те, що функція катепсину S критично важлива для атеросклерозу, оскільки за даними, одержаними з використанням відповідних моделей на мишах, у мишей з дефіцитом катепсину S зменшується частота появи атеросклеротичного фенотипу. Повідомляли, що у мишей з дефіцитом LDL-Rec, спостерігається знижене накопичення ліпідів, руйнування еластинових волокон і хронічне запалення артерій. Повідомляли, що у мишей з дефіцитом APO E спостерігалось значне зменшення частоти гострого розриву бляшок. При створенні хронічного захворювання нирок у мишей з дефіцитом катепсину S/In APO-E при максимальній протиатеросклеротичній активності в артеріях і клапанах серця спостерігалось значне зменшення прискореної кальцифікації (Aikawa et al. 2009; de Nooijer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003). Це показує, що потенціальний інгібітор катепсину S повинен стабілізувати атеросклеротичну бляшку шляхом зменшення частоти руйнування позаклітинного матриксу, шляхом послаблення прозапального стану і шляхом зменшення прискореної кальцифікації і її наступних клінічних проявів. Ці фенотипи, описані в моделях атеросклерозу, узгоджуються з відомими функціями катепсину S в клітинах. По-перше, катепсин S приймає участь в руйнуванні позаклітинного матриксу, який стабілізує бляшку. Зокрема, катепсин S має виражену еластинолітичну активність і може проявляти її в нейтральному середовищі, що відрізняє катепсин S від всіх інших катепсинів. По-друге, катепсин S є основною протеазою, яка приймає участь в процесинзі антигену, зокрема, розщеплені константного ланцюга в клітинах, які виробляють антиген, що приводить до зменшення вкладу T-клітин в хронічне запалення атеросклеротичної тканини. Посилене запалення приводить до наступного окисного і протеолітичного ураження тканини з наступною дестабілізацією бляшки (Cheng et al. 2004; Driessen et al. 1999; Rudensky and Beers 2006). Протизапальна і протиеластинолітична здатність інгібітору Cat S також робить його важливою мішенню при хронічному обструктивному захворюванні легенів (Williams et al. 2009). 2 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, внаслідок його ролі в розкладанні позаклітинного матриксу, інгібування катепсину S приведе до утворення неоінтими і ангіогенезу (Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al. 2006). Тому інгібітор катепсину S може бути застосовним при різних захворюваннях. Катепсин S також відіграє роль при послаблені росту пухлини і інвазії пухлинних клітин, описаних в публікації Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19). Крім того, у мишей з видаленими нирками, позбавлених катепсину S, спостерігається значне зменшення кальцифікації артерій у порівнянні з мишами дикого типу з видаленими нирками. Це показує, що інгібування катепсину S може здійснювати сприятливий вплив на зменшення частоти серцевосудинних порушень у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794). Катепсин L характеризується більш широким профілем експресії, ніж катепсин S, і також є дані, які свідчать про роль катепсину L при атеросклерозі, наприклад, у мишей з дефіцитом LDLrec & Cat L зменшується частота появи атеросклеротичного фенотипу (Kitamoto et al. 2007). Крім того, вважали, що Cat L приймає участь в метаболічному синдромі, оскільки він регулює ліпогенез і периферичну переносимість глюкози. Повідомляли, що при захворюванні нирок катепсин L регулює функцію подоцитів шляхом протеолітичного процесингу дінаміну і тим самим регулює протеїнурію (Sever et al. 2007). Для катепсину L описані впливи в клітинах, які приводять до ремоделювання тканини, руйнування позаклітинного матриксу, генерації активних нейропептидів і участь в виробленні антигенів в епітеліальних клітинах вилочкової залози (Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006). В даному описі термін "алкіл", окремо або в комбінації означає алкільну групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, переважно алкільну групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і особливо краще алкільну групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами C 1-C8-алкільних груп, що мають лінійний або розгалужений ланцюг є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили і ізомерні октили, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил і трет-бутил. Термін "циклоалкіл", окремо або в комбінації, означає циклоалкільне кільце, яке містить від 3 до 8 атомів вуглецю і переважно циклоалкільне кільце, яке містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Прикладами C3-C8-циклоалкілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Кращими циклоалкілами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "алкоксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу формули алкіл-O-, в якій термін "алкіл" має наведені раніше значення, таку як метоксигрупу, етоксигрупу, нпропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу і третбутоксигрупу, переважно метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу і третбутоксигрупу. Термін "циклоалкілоксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу формули циклоалкілO-, в якій термін "циклоалкіл" має наведене вище значення, таке як циклобутилоксигрупа, циклопентилоксигрупа або циклогексилоксигрупа. Термін "фенілоксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу феніл-O-. Термін "оксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу -O-. Термін "галоген", окремо або в комбінації, означає фтор, хлор, бром або йод і переважно фтор, хлор або бром. Терміни "галогеналкіл", "галогенциклоалкіл" і "галогеналкоксигрупа", окремо або в комбінації, означає алкільну групу, циклоалкільну групу і алкоксигрупу, заміщену принаймні одним галогеном, переважно заміщену 1-5 галогенами. Фторалкіл є підгрупою галогеналкілу. Кращими галогеналкілами є дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторпропіл, пентафторетил і пентафторпропіл. Фторциклоалкіл є підгрупою галогенциклоалкілу. Кращим фторциклоалкілом є дифторциклопропіл. Кращими галогеналкілами є дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторпропіл, пентафторетил і пентафторпропіл. Термін "карбоніл", окремо або в комбінації, означає групу C(O)-. Термін "карбоксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу -COOH. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних основ або вільних кислот і які не є небажаними в біологічному і/або іншому відношенні. Ці солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, 3 UA 106748 C25 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фосфорна кислота і т.п., переважно хлористоводнева кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн і т.п. Крім того, ці солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, утворені із неорганічної основи, включають, але не обмежуються тільки ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію і т.п. солі, утворені із органічних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етанолумін, лізин, аргінін, N-етилпіперидин, піперидин, поліімінні смоли і т.п. Сполуки формули (I) також можуть міститися у вигляді цвітеріонів. Особливо кращими фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є гідрохлориди, форміати, сульфати, фосфати і мезилати, більш кращими є гідрохлориди і форміати. Одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули (I), в якій: 1 R означає водень, алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілциклоалкіл, галогеналкілциклоалкіл, фенілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, 11 фенілгалогеналкіл або R ; A означає -CH2-, -CH2CH2-, карбоніл, -C(O)O-, -SO2- або відсутній; 2 R означає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, феніл або фенілалкіл; 1 2 або A, R і R разом утворюють -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2- або CH2CH2OCH2-; 3 R означає алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, феніл, фенілалкіл або заміщений феніл, де заміщений феніл являє собою феніл, який містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, галогеналкілоксигрупу, галоген, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, 6-оксо-6H-піридазиніл, алкіл-6-оксо-6H-піридазиніл, піперазиніл, Nалкілпіперазиніл, піперидиніл, дифторпіролідиніл, фенілімідазоліл, оксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, морфолініл, оксоморфолініл, оксопіридиніл, 2-оксо-2H-піразиніл, дифторпіперидиніл, галогеналкілпіперидиніл, піперидинілалкоксигрупу і оксетанілоксигрупу; 4 R означає водень, алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілоксигрупу, феніл, галогенфеніл, фенілоксигрупу або галогенфенілоксигрупу; 5 6 R і R незалежно вибрані із групи, яка включає водень, алкіл, циклоалкіл, алкілоксигрупу, гідроксіалкіл, галогеналкіл, галогеналкілоксигрупу, феніл і фенілалкілоксигрупу; 5 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл, піролідиніл або піперидиніл; і 11 R означає феніл, заміщений феніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, алкілпіридиніл, галогеналкілпіридиніл, оксетаніл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, піримідиніл, галогеналкілпіримідиніл, алкілпіперидиніл, піразоліл або заміщений піразоліл, де заміщений феніл і заміщений піразоліл являють собою феніл і піразоліл, який містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксикарбоніл, галогенфеніл, галогенпіридиніл, оксодигідропіридиніл і нітрогрупу; або їх фармацевтично прийнятна сіль. 1 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає водень, алкіл, галогеналкіл, алкоксигрупу, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкілциклоалкіл, 11 галогеналкілциклоалкіл, фенілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, фенілгалогеналкіл або R . 1 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає водень, алкіл, фторалкіл, фенілфторалкіл, алкоксигрупу, алкоксиметил, алкілциклопропіл, дифторциклопропіл, трифторметилциклопропіл, фенілциклопропіл, хлорфенілциклопропіл, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил або циклопентилоксигрупу. 1 Крім того, в іншому варіанті здійснення R означає водень, метил, етил, пропіл, бутил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, пентафторетил, трифторпропіл, фенілтрифторетил, метоксигрупу, пропілоксигрупу, бутилоксигрупу, метоксиметил, метилциклопропіл, дифторциклопропіл, трифторметилциклопропіл, фенілциклопропіл, хлорфенілциклопропіл, циклобутил, циклогексил, трифторметилциклогексил, трифторметилциклобутил або циклопентилоксигрупу. 1 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає трет-бутил, трифторметилциклопропіл, метилциклопропіл або хлорфенілциклопропіл. 1 Сполука формули (I), в якій R означає алкіл, галогеналкілциклоалкіл, алкілциклоалкіл або галогенфенілциклоалкіл, також є іншим варіантом здійснення даного винаходу. 4 UA 106748 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука формули (I), в якій R означає алкіл, фторалкілциклопропіл, алкілциклопропіл або хлорфенілциклопропіл, є іншим варіантом здійснення даного винаходу. Крім того, в кращому варіанті здійснення даного винаходу A означає -CH2-, -CH2CH2-, карбоніл або відсутній. В іншому варіанті здійснення даного винаходу A означає карбоніл. 2 Сполука формули (I), в якій R означає водень або алкіл, є іншим варіантом здійснення даного винаходу. 2 Сполука формули (I), в якій R означає водень, є кращим варіантом здійснення даного винаходу. 2 В кращому варіанті здійснення даного винаходу алкіл в R являє собою бутил, переважно ізобутил. 1 2 Крім того, в іншому варіанті здійснення даного винаходу A, R і R разом утворюють CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2- або -CH2CH2OCH2-. В цьому випадку 1 2 сполука формули (I), в якій A, R і R разом утворюють -CH2CF2CH2-, є кращим варіантом здійснення даного винаходу. 3 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, феніл або заміщений феніл, де заміщений феніл являє собою феніл, який містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу, гідроксіалкіл, галоген, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, 6-оксо-6H-піридазиніл, алкіл-6-оксо6H-піридазиніл, піперазиніл, N-алкілпіперазиніл, піперидиніл, дифторпіролідиніл, фенілімідазоліл, оксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, морфолініл, оксоморфолініл, оксопіридиніл, 2-оксо-2H-піразиніл, дифторпіперидиніл, трифторметилпіперидиніл, піперидинілметоксигрупу і оксетанілоксигрупу. 3 Крім того, в іншому варіанті здійснення R означає алкіл, гідроксіалкіл, циклоалкіл, феніл або заміщений феніл, де заміщений феніл являє собою феніл, який містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає метил, трифторметил, трифторетилоксигрупу, трифторметоксигрупу, гідроксиметил, фтор, бром, хлор, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, 6-оксо-6H-піридазиніл, алкіл-6-оксо-6H-піридазиніл, піперазиніл, Nалкілпіперазиніл, піперидиніл, дифторпіролідиніл, фенілімідазоліл, оксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, морфолініл, оксоморфолініл, оксопіридиніл, 2-оксо-2H-піразиніл, дифторпіперидиніл, трифторметилпіперидиніл, піперидинілметоксигрупу і оксетанілоксигрупу. 3 Сполука формули (I), в якій R означає феніл, який містить 1 або 2 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає хлор, трифторметил, трифторметоксигрупу, трифторетилоксигрупу і піразоліл, є кращим варіантом здійснення даного винаходу. 3 Крім того, сполука формули (I), в якій R означає дихлорфеніл, (хлор)(піразоліл)феніл, (хлор)(трифторетокси)феніл, (хлор)(трифторпропокси)феніл, трифторметилфеніл, (трифторетокси)(трифторметил)феніл або хлорфеніл, є іншим кращим варіантом здійснення даного винаходу. 3 Сполука формули (I), в якій R означає феніл, який містить 1 або 2 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає галоген, галогеналкіл, галогеналкоксигрупу і піразоліл, також є варіантом здійснення даного винаходу. 4 В кращому варіанті здійснення даного винаходу R означає водень. 5 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає водень, алкіл, циклоалкіл або феніл. 5 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає водень, метил, циклопропіл або феніл. 6 В ще одному варіанті здійснення даного винаходу R означає водень. 5 6 В одному варіанті здійснення даного винаходу R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл. 5 6 Крім того, сполука формули (I), в якій R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил, або циклогексил, є кращим варіантом здійснення даного винаходу. 5 6 Сполука формули (I), в якій R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, є іншим варіантом здійснення даного винаходу. 11 В кращому варіанті здійснення даного винаходу R означає феніл, заміщений феніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, алкілпіридиніл, алкілпіридиніл, оксетаніл, піролідиніл, алкілпіролідиніл, піримідиніл, галогеналкілпіримідиніл, алкілпіперидиніл, піразоліл або заміщений піразоліл, де заміщений феніл і заміщений піразоліл являють собою феніл і піразоліл, кожний із яких містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає галогеналкіл, галоген, алкоксигрупу, алкоксикарбоніл, галогеналкоксигрупу, галогеналкіл, 5 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галогенфеніл, галогенпіридиніл, оксодигідропіридиніл і нітрогрупу. 11 В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу R означає феніл, заміщений феніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, метилпіримідиніл, трифторметилпіридиніл, оксетаніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, піримідиніл, трифторметилпіримідиніл, метилпіперидиніл, піразоліл або заміщений піразоліл, де заміщений феніл і заміщений піразоліл являють собою феніл і піразоліл, кожний із яких містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних із групи, яка включає метил, фтор, метоксигрупу, метоксикарбоніл, трифторметоксигрупу, трифторметил, хлорфеніл, фторфеніл, хлорпіридиніл, оксодигідропіридиніл і нітрогрупу. 11 В іншому варіанті здійснення даного винаходу R означає феніл, фторфеніл, хлорфеніл, метоксифеніл, метоксикарбонілфеніл, трифторметилфеніл, нітрофеніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, метилпіримідиніл, трифторметилпіридиніл, оксетаніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, піримідиніл, трифторметилпіримідиніл, метилпіперидиніл, піразоліл, метилфенілпіразоліл, хлорпіридинілметилпіразоліл, хлорфенілметилпіразоліл, фторфенілметилпіразоліл або оксодигідропіридинілметилпіразоліл. Наведені нижче сполуки формули (I) є кращими варіантами здійснення даного винаходу: ціанометиламід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-бензоїлпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-бензилпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-циклогексилметилпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)-піролідин-2карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-циклогексанкарбонілпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-бензоїл-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-бензоїлпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2,2,2-трифтор-1-фенілетил)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(4-фторбензоїл)-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-циклогексанкарбоніл-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(4-фторбензоїл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(4трифторметилциклогексанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амідгідрохлорид (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-бензоїл-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1циклогексанкарбонілпіролідин-2-карбонової кислоти; етиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти; циклопентиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; 4-фторфеніловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-піридин-4ілметилпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-етилпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-фенетилпіролідин-2 6 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-циклобутилпіролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-циклогексилпіролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-метиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-метилпіролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2,2,2-трифторетил)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2,2-дифторетил)піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(4-фторбензоїл)-піролідин-2карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-циклогексанкарбонілпіролідин-2карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-пропіонілпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2-метоксіацетил)-піролідин-2карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-оксетан-3-ілпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(тетрагідропіран-4-іл)-піролідин-2карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-бензоїл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-(4-фторбензоїл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-(4-метилбензоїл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-циклогексанкарбоніл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-(піридин-4-карбоніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-(1-метилпіперидин-4-карбоніл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; циклопентиловий ефір (2S, 4R)-2-(ціанометилкарбамоїл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2,2,3,3,3пентафторпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(3,3,3-трифтор-2метилпропіл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(3,3,3-трифторпропіл)піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід 6-бензолсульфоніл-2,2-дифтортетрагідропіролізин-7a-карбонової кислоти; ціанометиламід 1-бензолсульфоніл-6,6-дифтортетрагідропіролізин-7a-карбонової кислоти; ціанометиламід 1-бензолсульфоніл-6,6-дифтортетрагідропіролізин-7a-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; метиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти; ізопропіловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2,2,2-трифторацетил)піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2,4диметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-диметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; 7 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-[(ціанофенілметил)-карбамоїл]піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-[(ціанометилфенілметил)карбамоїл]-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-бензил-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-піридин-4-ілметил-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (ціанофенілметил)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (ціанометилфенілметил)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2,2,2-трифторацетил)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-метилпіролідин-2карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-[(ціанодиметилметил)карбамоїл]-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1-ціаноциклобутилкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1-ціаноциклогексилкарбамоїл)піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклогексил)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (ціанодиметилметил)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклобутил)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2,3дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,3-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-((S)-1-метилпіролідин-2карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-пропіоніл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(1-метилпіперидин-4карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-метоксіетил)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-етилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2,4дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2,6дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,6-дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2гідроксиметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-гідроксиметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; метиловий ефір 4-[(2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2 8 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбоніл]-бензойної кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-феніл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2трифторметоксибензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2,4дифторбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(4-імідазол-1ілбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметоксибензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-[(ціаноциклопропілметил)-карбамоїл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-імідазол-1-ілбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-формілпіролідин-2карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піперидин-1-ілбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-бензолсульфоніл]2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4S, 5R)-5-(4-фторфеніл)-2-ізобутил-4метансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2R, 4S, 5R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-5-(4-фторфеніл)-2ізобутил-4-метансульфонілпіролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4S, 5R)-4-бензолсульфоніл-5-(4-фторфеніл)-2ізобутилпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-форміл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-піразол-1-іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-імідазол-1-іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2-метилпропан-1сульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(4-бензімідазол-1-іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6Hпіридазин-1-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піперидин-1-ілбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-бензолсульфоніл]-2-(1 9 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-піперидин-1-ілбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піперидин-1-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-бензімідазол-1-іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-бензолсульфоніл]піролідин-2-карбонової кислоти; метиловий ефір 4-[(2S, 4R)-2-(ціанометилкарбамоїл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-1-карбоніл]-бензойної кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(3-метил-6-оксо-6H-піридазин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2-піперидин-1-ілетокси)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-метилімідазол-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-фенілімідазол-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-оксопіролідин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-оксооксазолідин-3-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-морфолін-4-іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-оксо-2H-піридин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-оксо-2H-піразин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1формілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(4-імідазол-1-іл-2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-ацетил-4-(4-піразол-1-іл-2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піперидин-1-ілбензолсульфоніл)-1 10 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-1формілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-формілпіролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-феніл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпіперидин-1-іл)бензолсульфоніл]-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпіперидин-1-іл)бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-трифторметилпіперидин-1-іл)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4S)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4S)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(4-метоксифеніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-морфолін-4-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-(2-хлор-4-морфолін-4-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піперазин-1-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; ціанометиламід (2S, 4R)-1-(2-нітрофеніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-нітрофеніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(2-нітрофеніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклобутанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(2,2дифторциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-ілокси)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1 11 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2,2-диметилпропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(2трифторметилбензоїл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1ізобутирилпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(3метилбутирил)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-ілокси)-бензолсульфоніл]піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1формілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(2трифторметилпіримідин-4-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(3трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(3трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(3трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(3трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1-(3трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1-(3трифторметилпіридин-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-феніл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-фторфеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2H-піразол3-іл]-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-циклопропанкарбонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-циклопропанкарбонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(оксетан-3-ілокси)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(2,2-диметилпропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(2,2-диметилпропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(3,3,3 12 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторпропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-[4-(2,2,2-трифторетокси)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2,2-диметилпропіоніл)-4-(4-фтор-2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2,2-диметилпропіоніл)-4-[4-(2,2,2-трифторетокси)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(1фенілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2,2-диметилпропіоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-ізобутирилпіролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(3,3,3-трифторпропіоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(3-метилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір(2S, 4R)-4-[4-хлор-2-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2,4дихлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(1фенілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(2,2-диметилпропіоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-ізобутирилпіролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(3,3,3трифторпропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; та (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(3-метилбутирил)піролідин-2-карбонової кислоти. Наведені нижче сполуки формули (I) є іншими кращими варіантами здійснення даного винаходу: (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси) 13 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензолсульфоніл]-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-1-(2,2-диметилпропіоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2,2-диметилпропіоніл)-4-[4-(2,2,2-трифторетокси)-2трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; і (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти. Наведені нижче сполуки формули (I) є іншими варіантами здійснення даного винаходу: трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2H-піразол3-іл]-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфеніл)-2H-піразол-3-іл]-4(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(3-хлорфеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-тіазол-2-іл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2,4дифторбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2метилпропан-1-сульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2,2,2-трифторетокси)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-[1(3,4-дихлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1фенілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1(2,2-дифторциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір {1-[(2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбоніл]-циклопропіл}-карбамінової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1ціаноциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-хлорпіридин-4-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(2фенілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(2фенілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-метилпіридин-4-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-4-[4-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1піридин-4-ілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; 14 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1(2,2-дифтор-2-фенілацетил)-піролідин-2-карбонової кислоти; 4-хлорфеніловий ефір (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[5-метил-2-(4трифторметилфеніл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5метил-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1,5-диметил-1H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-циклопропіл-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-4-[4-(2-метилпіридин-4іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2-хлорпіридин-4-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбіфеніл-4-сульфоніл)-1(1-метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфеніл)2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-бензолсульфоніл-1-[2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-метил-2Hпіразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбіфеніл-4-сульфоніл)-1(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (4-{2-[(2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-2(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-циклогексил)-карбамінової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-аміноциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(4фтор-2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-[5-метил2-(4-трифторметилфеніл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-ізопропіл-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-циклопропіл-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-метилциклопропанкарбоніл)-4-[4-(4-метилпіперазин1-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-бромфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-ацетиламіноциклогексил)-ацетил]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2,2-біс-(4-хлорфеніл)-ацетил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-м-толіл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-карбамоїлфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропіоніл]-4-[2-хлор-4-(2,2,2трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; 15 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4трифторметоксифеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2метилпропіоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-хлорфеніл)циклобутанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(3,4-дихлорфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(1-піридин-4ілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-1H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(4фенілтетрагідропіран-4-карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-{1[4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-феніл]-циклопропанкарбоніл}-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(2-метилпіридин-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2,2,2-трифторетил)-піперазин-1-іл]бензолсульфоніл}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-диметиламінобензолсульфоніл)-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(3метилоксетан-3-карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-[1(4-фторфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-2хлорбензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксіетил)-піперазин-1-іл]бензолсульфоніл}-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагідропіроло[1,2-a]піразин-2ілбензолсульфоніл)-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2,5-диметил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(5,6-дигідро-8H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин7-іл)-бензолсульфоніл]-1-(1-трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопентанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1фенілциклогексанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1п-толілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфеніл)-2H-піразол-3-іл]-4[4-(2,2,2-трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-метил-2-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-ізопропіл-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; 16 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-(2-ізопропіл-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-[1(4-трифторметилфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-[1(3-трифторметилфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-1-[1-(4-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(нафталін-2-сульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклогексанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(4-хлорбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(біфеніл-4-сульфоніл)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-піридазин-3-іл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-(2-циклогексил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(4-оксазол-5ілбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-імідазол-1-ілбензолсульфоніл)-1-[1-(4хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилімідазол-1-іл)-бензолсульфоніл]-1-[1(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2-хлор-4піразол-1-ілбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-азетидин-1-іл-2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-2хлорбензолсульфоніл]-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензолсульфоніл]-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(3-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(3-бромфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(3-метоксифеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-[2-(3-метоксифеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(5-трифторметил[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2-ізопропілімідазол-1-іл)-бензолсульфоніл]1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-(5-метил-2-фенетил-2H-піразол-3-іл)-4-(2 17 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-трет-бутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-ізобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-(2-ізобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксіетокси)-бензолсульфоніл]-1-[1-(4хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 1-біфеніл-2-іл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 1-нафталін-1-іл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(4-бромфеніл)-[1,3]діоксолан-2-карбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1нафталін-1-ілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(1нафталін-2-ілциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-імідазо[4,5-c]піридин-1-ілбензолсульфоніл)-1[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-імідазо[4,5-c]піридин-5-ілбензолсульфоніл)-1[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-хінолін-4-іл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2-циклобутил-5-метил-2Hпіразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-(3-трифторметилфеніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 1-(2-трет-бутилфеніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(3-ацетиламінофеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-[2-(3-ацетиламінофеніл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 1-(3-ціанофеніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(5-метил-2-фенетил-2Hпіразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутанкарбоніл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 1-(тетрагідропіран-4-іл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[5-циклопропіл-2-(4-трифторметилфеніл)-2H-піразол-3іл]-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір 4-[2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-іл]-піперидин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропілметил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(2,2,2-трифторетокси)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-(5-трифторметил-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-піролідин-2карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 1-(3-трифторметоксифеніл)-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; 18 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-1-[1-(6-хлорпіридин-3іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з мурашиною кислотою; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з мурашиною кислотою; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-2хлорбензолсульфоніл]-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з мурашиною кислотою; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-{2-хлор-4-[4-(2-метоксіетил)-піперазин-1-іл]бензолсульфоніл}-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з мурашиною кислотою; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-((S)-2-хлор-4-гексагідропіроло[1,2-a]піразин-2ілбензолсульфоніл)-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з мурашиною кислотою; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)бензолсульфоніл]-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; сполука з мурашиною кислотою; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2-циклобутил-5метил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2-хлор-4метоксибензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор-4(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксіетокси)-бензолсульфоніл]-1-[1-(6хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(2хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-піразол-1-ілбензолсульфоніл)-1-[1-(6хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(6-хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-4-[2-хлор4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-імідазол-1-ілбензолсульфоніл)-1-[1-(6хлорпіридин-3-іл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (6R, 7aS)-6-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-1-ціанотетрагідропіролізин-7a-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-бензо[1,3]діоксол-5-ілциклопропанкарбоніл)-4-[2хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфоніл)-1-(2-циклобутил-5метил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-трет-бутил-2-метил-2H-піразол-3-карбоніл)-4-[2хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(4-фтор-2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-[4-(4метилпіперазин-1-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(2нафталін-1-іл-[1,3]діоксолан-2-карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-метил-5-(тетрагідропіран-4-іл)-1H-піразол-3-іл]-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; 19 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-ціаноциклопропіл)-амід (2R, 4S)-1-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфоніл)-1-[5-метил2-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-циклобутил-5-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-циклопропіл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(5-трифторметил[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-циклопропіл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензолсульфоніл]-1(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(3-метансульфонілфеніл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-[5-метил-2-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2трифторметилбензолсульфоніл]-1-[5-метил-2-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(3-хлор-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; бензиловий ефір 4-{5-[(2S, 4R)-2-(1-ціаноциклопропілкарбамоїл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-1-іл]-3-метилпіразол-1-іл}-піперидин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(5-метил-2-піперидин-4-іл-2H-піразол-3-іл)-4-(2трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-піримідин-2-іл-4-(2-трифторметилбензолсульфоніл)піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4метансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(6-хлор-1H-індазол-3карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[(R)-2-(4-хлорфеніл)-2гідроксіацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір [(R)-2-[(2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-іл]-1-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил]-карбамінової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-метилтіазол-2-іл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(5-хлорпіримідин-2-іл)ацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-[4-(3,3дифторазетидин-1-іл)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(4-піразол-1іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[(R)-2-аміно-2-(4-хлорфеніл)-ацетил]-4-(2хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорбензил)-5-метил2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4-(4-піримідин4-іл-2-трифторметилбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (2S, 4R)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-циклобутил-3-метил-1H-піразол-5-іл)-4-(4-(1-метил-1Hпіразол-5-іл)-2-(трифторметил)фенілсульфоніл)піролідин-2-карбоксамід; (1-ціаноциклопропіл)-амід (R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2трифторетиламіно)-ацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(3-трифторметилпіразол1-іл)-ацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-циклопропілметансульфоніл-1-(1 20 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4циклопропілметансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (2S, 4R)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(4фторфеніл)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(1-(4-бромфеніл)циклопропанкарбоніл)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(4(трифторметил)феніл)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(1-(3-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-(3(трифторметил)феніл)циклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(2-(4-хлорфеніл)пропаноїл)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(2-(4-хлорфеніл)пропаноїл)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(2-(4-хлорфеніл)-3-метилбутаноїл)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; трет-бутил-4-(4-хлорфеніл)-4-((2S, 4R)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-карбоксилат; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2морфолін-4-ілацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2морфолін-4-ілацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2морфолін-4-ілацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(3,4-дихлорфеніл)-2,2дифторацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (2S, 4R)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1-птолілциклопропанкарбоніл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(1-(4-хлор-2-фторфеніл)циклопропанкарбоніл)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-метансульфоніл-1-(1трифторметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (2S, 4R, 5S)-5-(4-трет-бутилфеніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-4-(фенілсульфоніл)-2-(2(фенілсульфоніл)етил)піролідин-2-карбоксамід; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2,2дифторацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[2-(4-хлор-3-фторфеніл)ацетил]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4циклопропілметансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-хлор-3-фторфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід 4-бензолсульфоніл-5-(4-трет-бутилфеніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-метансульфоніл-1-(5-метил-2-фенетил-2H-піразол-3іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-бензил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4метансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; трет-бутиловий ефір (2S, 4R)-4-(2-алілоксибензолсульфоніл)-2-(1ціаноциклопропілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(1-гідроксиметилциклопропанкарбоніл)-4-[4-(2,2,2трифторетокси)-2-трифторметилбензолсульфоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(1гідроксиметилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-алілоксибензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової 21 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-циклопропілметансульфоніл-1-(1метилциклопропанкарбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[(R)-2-аліламіно-2-(4-хлорфеніл)-ацетил]-4-(2алілоксибензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)фенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(1циклобутил-3-метил-1H-піразол-5-іл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-1-(1-(4-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-4(фенілсульфоніл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-4-(бензилсульфоніл)-1-(1-(4-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл)-N-(1ціаноциклопропіл)піролідин-2-карбоксамід; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-йодфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(2,4-дихлор-5метоксифеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(2,4-дихлор-5фторфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-метансульфоніл-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфеніл)2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4метансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (2S, 4R)-4-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)фенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(3метил-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-піразол-5-іл)піролідин-2-карбоксамід; (2S, 4R)-4-(2-хлорфенілсульфоніл)-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-(3-метил-1-(тетрагідро-2Hтіопіран-4-іл)-1H-піразол-5-іл)піролідин-2-карбоксамід; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-метансульфоніл-1-[5-метил-2-(2,2,2-трифторетил)-2Hпіразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-циклопропілметансульфоніл-1-[5-метил-2-(2,2,2трифторетил)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-метил-2H-піразол-3-іл]-4циклопропілметансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-циклопропілметансульфоніл-1-[5-метил-2-(4трифторметилфеніл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-циклопропілметансульфоніл-1-(5-метил-2-фенетил-2Hпіразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-4метансульфонілпіролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-бромнафталін-1-іл)-циклопропанкарбоніл]-4-(2хлорбензолсульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[1-(4-хлорфенокси)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-4(дифенілметансульфоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(4-бромфенілметансульфоніл)-1-[1-(4-хлорфеніл)циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-фенілметансульфоніл]1-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропанкарбоніл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(2-циклогексил-5-метил-2Hпіразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[5-метил-2(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (4R)-4-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(1-ціаноциклопропіл)-1-[1-(1,1-діоксидотетрагідро-2Hтіопіран-4-іл)-3-метил-1H-піразол-5-іл]-L-пролінамід; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-бензолсульфоніл]1-(2-циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(2циклобутил-5-метил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-2хлорбензолсульфоніл]-1-[5-метил-2-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2карбонової кислоти; 22 UA 106748 C2 5 10 15 (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-[5метил-2-(тетрагідропіран-4-іл)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-бензолсульфоніл]1-(5-метил-2-фенетил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторетокси)-бензолсульфоніл]-1-(5метил-2-фенетил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-[4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-2хлорбензолсульфоніл]-1-(5-метил-2-фенетил-2H-піразол-3-іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-(3-хлор-[1,2,4]тіадіазол-5іл)-піролідин-2-карбонової кислоти; (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[5-метил-2-(3-фенілпропіл)2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти; та (1-ціаноциклопропіл)-амід (2S, 4R)-4-(2-хлорбензолсульфоніл)-1-[5-метил-2-(2-морфолін-4ілетил)-2H-піразол-3-іл]-піролідин-2-карбонової кислоти. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна одержати, наприклад, за загальними методиками синтезу, описаними нижче. Схема 1 O O N O H2N COOH HO CN O O O O O N N CN N H CN N H CH3SO2O HO A HS 3 R H N O O O O N H N CN O S 3 R O D O O O N H S 3 R O N CN O N H CN S 3 R C B 20 25 30 Ортогонально захищені цис-4-гідроксипохідні проліну, такі як 1-трет-бутиловий ефір (2S, 4S)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти вводять в реакцію з придатною похідною аміноацетонітрилу за присутності одного із різних реагентів сполучення з утворенням аміду, таких як BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, ДІК (діізопропілкарбодіімід)/HOBT; ДЦК (дициклогексилкарбодіімід)/HOBT і т.п., і одержують відповідний амід. Амід вводять в реакцію з сульфонілхлоридом, таким як Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl або ангідридом трифторметансульфонової кислоти і одержують сполуку A. Реакція A з тіолами за присутності придатної основи, такої як NaH, LiHMDS, ДІПЕА (N, N,N-діізопропілетиламін), ТЕА і т.п. дає сполуки типу B. Окиснення одержаного простого тіоефіру, що проводять відповідним окисним реагентом, таким як H 2O2, оксон, МХПБК і т.п., дає сполуки C. Захисну групу вилучають, в випадку Boc як захисної групи за допомогою ТФК, HCl або мурашиної кислоти в придатному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, CH2Cl2 і т.п., і одержують кінцеву сполуку D. 23 UA 106748 C2 Схема 2 O O O O N COOMe N COOMe O HS 3 R N CH3SO2O HO F O O O N O S 3 R O O COOMe N COOMe S 3 R E O O G O COOH S 3 R H 6 R 5 R O H2N O CN N O O O R6 H N 5 R CN N H O O S 3 R O R6 N H 5 R CN S 3 R K I 1 A N O O R O R6 N H 5 R CN S 3 R L 5 10 15 20 PG = захисна група (наприклад, Cbz, Boc, Fmoc); LG = група, що відщеплюється (наприклад, F, Cl, Br, I). Ортогонально захищені цис-4-гідроксипохідні проліну, такі як 1-трет-бутиловий ефір, 2метиловий ефір (2S, 4S)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбонової кислоти вводять в реакцію з придатним сульфонілхлоридом, таким як Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl або ангідридом трифторметансульфонової кислоти і одержують сполуку E. Реакція E з тіолами за присутності придатної основи, такої як NaH, LiHMDS, ДІПЕА, ТЕА і т.п. дає сполуки типу F. Окиснення одержаного простого тіоефіру проводять відповідним окисним реагентом, таким як H2O2, оксон, МХПБК і т.п., і одержують сполуки G. Омилення основою, такою як LiOH, NaOH, KOH або K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 і т.п., або кислотами дає сполуки H. Реакцію сполучення з утворенням аміду H похідними аміноацетонітрилу проводять з використанням одного із різних реагентів сполучення, таких як BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, ДІК/HOBT; ДЦК/HOBT і т.п., і одержують сполуку I. Сполуки K одержують шляхом вилучення захисної групи сполуки I кислотами, такими як ТФК, мурашина кислота, HCl і т.п., або основами, такими як піперидини. 1 Пролінаміни K потім можна модифікувати алкілувальними реагентами, такими як R -Hal (Hal=Cl, Br, I, TfO і т.п.) і альдегіди/кетони або ацилювальними реагентами, такими як карбонові кислоти, хлорангідриди карбонових кислот, ангідриди, змішані ангідриди, сульфонілхлориди і т.п., і 24 UA 106748 C2 одержати сполуки L. Крім того, сполуки, пропоновані в даному винаході, можна одержати за методиками, наведеними нижче. Схема 3 5 a 10 15 b c R і R незалежно вибрані із групи, яка включає водень і фтор. R означає алкіл або бензил, переважно метил, етил або бензил. Необов'язково заміщену з захищеною карбоксигрупою циклічну похідну амінокислоти, таку як метиловий ефір L-проліну, бензиловий ефір L-проліну, етиловий ефір L-проліну, метиловий ефір 4,4-дифтор-L-проліну, етиловий ефір 4,4-дифтор-L-проліну, бензиловий ефір 4,4-дифторL-проліну, і відповідні гомопохідні проліну конденсують з формальдегідом за присутності придатного вінілсульфону. Одержані регіоізомери піролізину M і N омилюють основою, такою як LiOH, NaOH, KOH або K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 і т.п., або кислотами або шляхом каталітичного гідрування одержують відповідні кислоти, які вводять в реакцію з похідними аміноацетонітрилу при умовах сполучення з утворенням аміду за присутності одного із різних реагентів сполучення, таких як BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, ДІК/HOBT; ДЦК/HOBT і т.п., і одержують сполуки O і P. 20 25 UA 106748 C2 Схема 4 1 O H N OR O 3 O O O 2 1 R A N 5 O OH O 3 S R R H2N 1 6 A N R CN O 3 O R O 5 R N H S R 3 15 S 3 R 1 10 O OR S R 5 R A N 6 R CN O 4 R означає метил, етил, ізопропіл або трет-бутил. Сполуки типу 1, одержані за методиками, описаними вище, або за аналогічними 1 11 методиками, можна перетворити на N-арилпохідні типу 2 (де R =R ) за методиками, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, шляхом N-арилювання, що каталізується міддю або паладієм, з використанням арилборонових кислот або арилборонових складних ефірів як джерело арилу і різних типів солей паладію або міді з лігандами або без них, можливо за 1 11 присутності добавок, таких як основи або кисень. Альтернативно, сполуки типу 2, в яких R =R можна одержати шляхом ароматичного нуклеофільного заміщення придатними донорами арилу. Такі реакції проводять при кімнатній температурі або при нагріванні, можливо за присутності основи. Омилення основою, такою як LiOH, NaOH, KOH або K 2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 і т.п., або кислотами дає сполуки 3. Реакцію сполучення з утворенням аміду 3 з похідними аміноацетонітрилу проводять з використанням одного із різних реагентів сполучення, таких як BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, ДІК/HOBT; ДЦК/HOBT і т.п., або шляхом утворення змішаного ангідриду з алкілхлорформіатами, такими як етилхлорформіат або ізобутилхлорформіат з наступною реакцією з аміноацетонітрилом з одержанням сполук 4. 20 26 UA 106748 C2 Схема 5 1 1 O H N R R A N O OR OR HO R 5 6 7 1 1 A N R R A N O O OR OR O S S d R O d R LG 8 O OR O S O O 8 HO A N 9 LG 1 A N R 1 O 5 OH O R H2N S A N 6 R CN O O R O 5 R N H S 6 R CN O d R d LG R 10 LG 11 1 R O A N O 5 R N H S 6 R CN O d R e R 5 10 15 12 R означає метил, етил, ізопропіл або трет-бутил. 8 R означає алкіл, феніл, п-толуїл, м-толуїл, п-галогенфеніл, п-нітрофеніл або м-нітрофеніл, переважно метил, етил, феніл, п-толуїл, м-толуїл, п-бромфеніл, п-нітрофеніл або м-нітрофеніл. d e R означає водень, метил, фтор, хлор або трифторметил. R означає алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, галогеналкілоксигрупу, галоген, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, 6-оксо-6Hпіридазиніл, алкіл-6-оксо-6H-піридазиніл, піперазиніл, N-алкілпіперазиніл, піперидиніл, дифторпіролідиніл, фенілімідазоліл, оксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, морфолініл, оксоморфолініл, оксопіридиніл, 2-оксо-2H-піразиніл, дифторпіперидиніл, e галогеналкілпіперидиніл, піперидинілалкоксигрупу або оксетанілоксигрупу. R переважно означає метил, трифторметил, трифторетилоксигрупу, трифторметоксигрупу, гідроксиметил, фтор, бром, хлор, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, 6-оксо-6H-піридазиніл, алкіл-6-оксо-6Hпіридазиніл, піперазиніл, N-алкілпіперазиніл, піперидиніл, дифторпіролідиніл, фенілімідазоліл, оксопіролідиніл, оксооксазолідиніл, морфолініл, оксоморфолініл, оксопіридиніл, 2-оксо-2H 27 UA 106748 C2 5 10 15 20 25 піразиніл, дифторпіперидиніл, трифторметилпіперидиніл, піперидинілметоксигрупу або оксетанілоксигрупу. 1 11 Цис-гідроксипроліналкілові ефіри 5 можна перетворити на сполуки типу 6, в яких R =R , за методиками, добре відомими в даній галузі техніки, наприклад, шляхом N-арилювання, що каталізується міддю або паладієм з використанням арилборонових кислот або арилборонових складних ефірів як джерело арилу і різних типів солей паладію або міді з лігандами або без них, можливо за присутності добавок, таких як основи або кисень. Альтернативно, сполуки типу 6, в 1 11 яких R =R можна одержати шляхом ароматичного нуклеофільного заміщення придатними донорами арилу. Такі реакції проводять при кімнатній температурі або при нагріванні, можливо за присутності основи. Сполуки типу 6 вводять в реакцію з придатним сульфонілхлоридом, таким як Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl або ангідридом трифторметансульфонової кислоти і одержують сполуку 7. Реакція 7 з тіофенолами, які можуть містити придатну групу, що відщеплюється (наприклад, F, Cl, Br, I і т.п.), за присутності придатної основи, такої як NaH, LiHMDS, ДІПЕА, ТЕА і т.п., дає сполуки типу 8. Окиснення одержаного простого тіоефіру проводять відповідним окисним реагентом, таким як H2O2, оксон, МХПБК і т.п., і одержують сполуки 9. Омилення основою, такою як LiOH, NaOH, KOH або K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 і т.п., або кислотами дає сполуки 10. Реакцію сполучення з утворенням аміду 10 з похідними аміноацетонітрилу проводять з використанням одного із різних реагентів сполучення, таких як BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, ДІК/HOBT; ДЦК/HOBT і т.п., або шляхом утворення змішаного ангідриду з алкілхлорформіатами, такими як етилхлорформіат або ізобутилхлорформіат з e наступною реакцією з аміноацетонітрилом з одержанням сполуки 11. Залишок R при необхідності можна ввести або шляхом ароматичного нуклеофільного заміщення амінами, спиртами або гетероароматичними фрагментами за присутності основи (наприклад, ДІЕА, ТЕА, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 і т.п.) або за реакціями сполучення, що каталізуються металом і одержати сполуки 12. 28