Похідні 2,4,5-трифенілімідазоліну як інгібітори взаємодії між білками p53 і mdm2, призначені для застосування як протиракові засоби

1. Сполука формули (I) 3 iv) заміщений піперазин формули 96586 4 6 R означає -SO2R (де R означає -CH3, 1-піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2). 7 6. Сполука за п. 3, у якій R означає N N R, у якій R вибраний із групи, яка включає a) водень, b) нижч. алкіл, c) -CH(CH3)2, d) -CH(CH2CH3)2, e) циклопентил, d d k) -CH2CH2R (у якій R означає -OH, -OCH3, -CF3, SO2CH3, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, 4-морфолініл, 2ізотіазолідиніл-1,1-діоксид), e e l) -CH2CH2CH2R (у якій R означає -OCH3, SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CN), h h m) -CH2-CO-R (у якій R означає -NH2, NHCH2CH(CH3)2, -NH-циклопропіл, -NH-трет-бутил, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 1-піролідиніл, 4морфолініл), n) -SO2R' (у якій R' означає -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2,), j j o) -COR (у якій R означає -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, 2-тетрагідрофураніл, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2), p) 4-тетрагідро-2H-тіопіраніл-1,1-діоксид, q) 4-піперидиніл-1-ацетил, r) 4-піперидиніл-1-диметилкарбоксамід, і s) 3-тетрагідротіофеніл-1,1-діоксид; v) заміщений оксопіперазин формули N N R і R означає -CHCORh. h 7. Сполука за п. 6, у якій R означає 4-морфолініл, 1-піролідиніл, -NH2 або -N(CH3)2. 7 8. Сполука за п. 3, у якій R означає N N R і R означає -CH CH CH Re. 2 2 2 e 9. Сполука за п. 8, у якій R означає -SO2CH3 або SO2CH2CH3. 7 10. Сполука за п. 3, у якій R означає N N R і R означає -CH CH Rd. 2 2 d 11. Сполука за п. 10, у якій R означає -SO2CH3, NHSO2CH3, -NHCOCH3 або -CF3. 7 12. Сполука за п. 3, у якій R означає N N N N R O , у якій R означає -H; та vi) заміщений піперидин формули N R, у якій R означає -H -CONH2, -OH, -CH2OH, CH2CH2OH, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 1-(4метилпіперазиніл) або 4-морфолініл; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 2. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl. 3 7 3. Сполука за п. 2, у якій R означає -C(=O)-R . 6 4 4. Сполука за п. 3, у якій R означає водень; R 5 означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; і R означає -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -H або -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає CH3), -SO2R (де R означає -CH3, 1-піролідин, -NHтрет-бутил або -N(CH3)2). 4 5. Сполука за п. 3, у якій R означає -OCH3, OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -Cl; і R і R означає 4-тетрагідро-2Hтіопіраніл-1,1-діоксид. 13. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -H або -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає -CH3), -SO2R (де R означає -CH3, 1-піролідин, -NHтрет-бутил або -N(CH3)2); 6 R означає водень; N N 7 R (у якій R означає R означає h CHCOR ); h R означає 4-морфолініл, 1-піролідиніл, -NH2 або N(CH3)2; і 1 2 R і R мають значення, зазначені в п. 1; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 14. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -H або -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає -CH3), -SO2R (де R означає -CH3, 1-піролідин, -NHтрет-бутил або -N(CH3)2); 6 R означає водень; 5 N N 7 R (у якій R означає R означає e CH2CH2CH2R ); e R означає -SO2CH3 або -SO2CH2CH3; та 1 2 R і R мають значення, зазначені в п. 1; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 15. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -H або -CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає -CH3), -SO2R (де R означає -CH3, 1-піролідин, -NH-трет-бутил або N(CH3)2); 6 R означає водень; N N 7 R (у якій R означає R означає d CH2CH2R ); d R означає -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 або CF3; та 1 2 R і R мають значення, зазначені в п. 1; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 16. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -Cl; 6 R означає -SO2R (у якій R означає -CH3, 1піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); N N 7 R (у якій R означає R означає h CHCOR ); h R означає 4-морфолініл, 1-піролідиніл, -NH2 або N(CH3)2; і 1 2 R і R мають значення, зазначені в п. 1; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 17. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -Cl; 6 R означає -SO2R (у якій R означає -CH3, 1піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); N N 7 R (у якій R означає R означає e CH2CH2CH2R ); e R означає -SO2CH3 або -SO2CH2CH3; та 1 2 R і R мають значення, зазначені в п. 1; і 96586 6 її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 18. Сполука за п. 1, у якій X1 і X2 означають -Cl; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -Cl; 6 R означає -SO2R (у якій R означає -CH3, 1піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); N N 7 R (у якій R означає R означає d CH2CH2R ); d R означає -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 або CF3; та 1 2 R і R мають значення, зазначені в п. 1; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. 19. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає: * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(третбутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол, (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-іл]карбоніл]-1піперазиніл]ацетил]морфолін, (4S,5R)-4-[4-[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-іл]карбоніл]-1-піперидин, (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-іл]]-карбоніл]-4-[3(метилсульфоніл)пропіл]піперазин, (4S,5R)-1-[[4-[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-іл]]-карбоніл]-4-[3,3,3трифторпропіл]піперазин, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-1-іл}ацетамід, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1-піролідин-1-ілетанон і N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}етил)ацетамід. 20. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}етил)метансульфонамід, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл][4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл]метанон, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-2-третбутил-4-етокси-N,N-диметилбензолсульфонамід, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5 7 диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)етил]метансульфонамід, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)етил]ацетамід і 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-карбоніл]-4,5-диметил4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3-етоксифеніл)-2метилпропіонітрил. 21. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(1,1діоксотетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)піперазин-1карбоніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)ацетамід, 2-[4-((4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-{4-[2-(1,1діоксоізотіазолідин-2-іл)етил]піперазин-1карбоніл}-4,5-диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2іл)-3-етоксифеніл]-2-метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-1[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1карбоніл]-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, 2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-ацетилпіперидин-4іл)піперазин-1-карбоніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил, ізопропіламід 4-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2[4-(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин1-іл)піперидин-1-карбонової кислоти, * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідро-1H-імідазол і * * рац-(4S ,5R )-4-[(4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-N-третбутил-3-етоксибензолсульфонамід. 22. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)ацетамід, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-1піролідин-1-ілетанон, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)етил]метансульфонамід, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5 96586 8 дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)етил]ацетамід, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(2-гідроксіетил)піперазин1-іл]метанон, 4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-N-третбутил-3-етоксибензолсульфонамід, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутилсульфамоїл-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}ацетамід, * * рац-(4S ,5R )-5-[4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-N-трет-бутил-2-хлор4-етоксибензолсульфонамід і 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-N-третбутил-2-хлор-4-етоксибензолсульфонамід. 23. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2метансульфоніламіноетил)піперазин-1-карбоніл]4,5-диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-N-третбутил-2-хлор-4-етоксибензолсульфонамід, N-(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-трет-бутилсульфамоїл-4хлор-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин1-іл}етил)ацетамід, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-карбоніл]-4,5-диметил4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-N-трет-бутил-2-хлор4-етоксибензолсульфонамід, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-1-[4(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1-карбоніл]4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-N-трет-бутил-2-хлор4-етоксибензолсульфонамід, 2-{4-[(4S,5R)-2-(5-трет-бутилсульфамоїл-4-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}ацетамід, * * рац-(4S ,5R )-2-[4-хлор-2-етокси-5-(піролідин-1сульфоніл)феніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, 5-{(4S,5R)-2-[4-хлор-2-етокси-5-(піролідин-1сульфоніл)феніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон і * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4метокси-5-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол. 24. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4метокси-5-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-(4S ,5R )-2-(4-хлор-2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, [(4S,5R)-2-(4-хлор-2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, 9 * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-5(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідро-1H-імідазол, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-5(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3-етоксибензонітрил і 4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3етоксибензонітрил. 25. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]піперазин-1-ілметанон, 1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-1-іл}етанон, N-трет-бутил-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}ацетамід, * * рац-(4S ,5R )-2-(4-бром-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, * * рац-(4S ,5R )-2-(4-бром-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл][4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}пропан-2-ол і [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етоксифеніл)4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон. 26. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає 2-{4-[(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]піперазин-1-іл}ацетамід, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)ацетамід, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(2-гідроксіетил)піперазин1-іл]метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-1піролідин-1-ілетанон, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)етил]ацетамід, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)етил]метансульфонамід, 96586 10 {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1гідрокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(1,1-діоксотетрагідро-2Hтіопіран-4-іл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1H-імідазол. 27. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}ацетамід, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, * * рац-4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-2-он, * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2метансульфонілетил)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(1-метокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідро-1H-імідазол, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(1-метокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1іл)ацетамід, * * {рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(1-метокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон і {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1метокси-1-метилетил)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(1,1-діоксотетрагідро-2Hтіопіран-4-іл)піперазин-1-іл]метанон. 28. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * рац-1-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]етанон, 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-2-метилпропан-1-он, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]циклопропілметанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]циклобутилметанон, 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-3-метилбутан-1-он, 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-3-фенілпропан-1-он, 4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]бензонітрил, 11 [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]фуран-2-ілметанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]фенілметанон і * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-(4-метоксифеніл)метанон. 29. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-(4-хлорфеніл)метанон, * * рац-(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідро-1H-імідазол, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1іл}ацетамід, * * рац-(2-{4-[4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-іл]-(4-піролідин-1ілпіперидин-1-іл)метанон, * * рац-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл-[(4S ,5R )-2-(4-третбутил-5-хлор-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]метанон. 30. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол, * * рац-4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-2-он, * * рац-1-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}етанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, * * рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-етансульфонілпіперазин-1іл)метанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(4-метилпіперазин-1іл)піперидин-1-іл]метанон та * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5 96586 12 дигідроімідазол-1-іл]-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1іл)метанон. 31. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-гідроксипіперидин-1іл)метанон, * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-гідроксиметилпіперидин-1іл)метанон, * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2-гідроксіетил)піперидин1-іл]метанон, * * амід рац-1-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперидин-4-карбонової кислоти, * * біс-(2-гідроксіетил)-амід рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4хлорфеніл)-2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, * * (2,3-дигідроксипропіл)амід рац-(4S ,5R )-4,5-біс-(4хлорфеніл)-2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, 3-{4-[4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3-етоксифеніл}-3метилбутан-2-он, 3-(4-{4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-3-метилбутан-2-он і 3-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(1,1діоксотетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)піперазин-1карбоніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-3-метилбутан-2-он. 32. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1,1диметил-2-оксопропіл)-2-етоксифеніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин1-іл)ацетамід, * * рац-(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол, * * рац-1-{4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин1-іл}етанон, * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-ізопропілпіперазин-1іл)метанон, * * рац-4-{4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин1-іл}бутиронітрил, * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метоксипропіл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5 13 дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-іл]метанон та * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(тетрагідрофуран-2ілметил)піперазин-1-іл]метанон. 33. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * біс-(2-метоксіетил)-амід рац-(4S ,5R )-2-(4-третбутил-2-ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2-метоксіетил)піперазин1-іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4ізопропілфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон, [(4S,5R)-2-(5-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл][4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4метансульфонілфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(4-циклопропіл-2етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон і [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(5-циклопропіл-2етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон. 34. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(4-етансульфоніл2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-діетил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етоксі-4етилсульфанілфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-хлор-2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(1,1діоксотетрагідро-2H-тіопіран-4-іл)піперазин-1іл]метанон, 96586 14 [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл][4-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)піперазин-1іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл][4-(3-етансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3етансульфонілпропіл)піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідро-1H-імідазол. 35. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1іл]піперазин-1-ілметанон, амід 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]піперидин-4-карбонової кислоти, 1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]піперазин-1-іл}етанон, * * рац-4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-2-он, рац-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1-морфолін-4-ілетанон, рац-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-(4-метансульфонілпіперазин-1-іл)метанон, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1-піролідин-1-ілетанон і * * рац-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)піперазин-1іл]метанон. 36. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * диметиламід рац-4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-карбонової кислоти, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]піперазин-1-іл}ацетамід, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1піролідин-1-ілетанон, * * рац-4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-2-он, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-метансульфонілпіперазин1-іл)метанон, * * рац-1-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}етанон, 15 * 96586 * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(тетрагідрофуран-2карбоніл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}ацетамід і * * диметиламід рац-4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4хлорфеніл)-2-(2-ізопропокси-4-метоксифеніл)-4метил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1карбонової кислоти. 37. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка включає * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]піперазин-1-іл-метанон, * * амід рац-1-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперидин-4-карбонової кислоти, * * рац-4-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]піперазин-2-он, * * амід рац-1-[(4S ,5R )-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперидин-4-карбонової кислоти, * * рац-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)піперазин-1іл]метанон, * * рац-2-{4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-2(2-ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон і * * диметиламід рац-4-[(4S ,5R )-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4-етил-2-(2-ізопропокси-4метоксифеніл)-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]піперазин-1-карбонової кислоти. 38. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули X1 R4 R1 N R5 N R2 X2 R3 (I) R6 , у якій X1 і X2 означають галоген; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -H, -CH3 і 1 2 CH2CH3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -H або -C(=O)-R ; 6 і, якщо R означає водень, то 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає -H, -галоген, 16 -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)2, -циклопропіл, -ціано, -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -H, -CH3 або -CH2CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає -CH3), -SR (де R означає -CH3 або -CH2CH3) або -SO2R (де R означає -CH3, -CH2CH3, 1-піролідин, NH-трет-бутил або -N(CH3)2); 6 і, якщо R не означає водень, то 4 R означає -OCH3, -OCH2CH3 або -OCH(CH3)2; 5 R означає водень, -Cl, -OCH3 або трет-бутил; 6 R означає -Cl, циклопропіл, -SO2R (де R означає CH3, -CH2CH3, 1-піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); і 7 R вибраний із групи, яка включає i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, циклопропіл, циклобутил, -CH2CH2Ph, 2-фураніл, феніл або феніл, заміщений хлором, -OCH3 або ціано, с c iii) -NR 2 (у якій R означає -CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 або -CH2CH(OH)CH2OH), iv) заміщений піперазин формули N N R, у якій R вибраний із групи, яка включає a) водень, b) нижч. алкіл, c) -CH(CH3)2, d) -CH(CH2CH3)2, e) циклопентил, d d k) -CH2CH2R (у якій R означає -OH, -OCH3, -CF3, SO2CH3, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, 4-морфолініл, 2ізотіазолідиніл-1,1-діоксид), e e l) -CH2CH2CH2R (у якій R означає -OCH3, SO2CH3, -SO2CH2CH3, -CN), h h m) -CH2-CO-R (у якій R означає -NH2, NHCH2CH(CH3)2, -NH-циклопропіл, -NH-трет-бутил, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 1-піролідиніл, 4морфолініл), n) -SO2R' (у якій R' означає -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2,), j j o) -COR (у якій R означає -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, 2-тетрагідрофураніл, -NH2, -NHCH3, N(CH3)2), p) 4-тетрагідро-2H-тіопіраніл-1,1-діоксид, q) 4-піперидиніл-1-ацетил, r) 4-піперидиніл-1-диметилкарбоксамід, і s) 3-тетрагідротіофеніл-1,1-діоксид; v) заміщений оксопіперазин формули N N R O , у якій R означає -H; 17 та vi) заміщений піперидин формули N R, у якій R означає -H -CONH2, -OH, -CH2OH, CH2CH2OH, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 1-(4метилпіперазиніл) або 4-морфолініл; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри, Білок р53 є супресорним білком, який відіграє головну роль у захисті від розвитку раку. Він забезпечує цілісність клітин і запобігає розмноженню стійко ушкоджених клонів клітин шляхом індукування зупинки росту або апоптозу. На молекулярному рівні р53 є фактором транскрипції, який активує групу генів, які беруть участь у регуляції клітинного циклу й апоптозу. р53 є активним інгібітором клітинного циклу, який на клітинному рівні жорстко регулюється за допомогою MDM2. MDM2 і р53 утворюють петлю регулювання зі зворотним зв'язком. MDM2 може зв'язувати р53 і інгібувати його здатність трансактивувати гени, які регулюються за допомогою р53. Крім того, MDM2 опосередкує залежне від убіквітину розкладання р53. р53 може активувати експресію гена MDM2 і тим самим підвищувати вміст білка MDM2 у клітині. Ця петля регулювання зі зворотним зв'язком приводить до того, що в клітинах, які нормально проліферуються, вміст і MDM2, і р53 підтримується на низькому рівні. MDM2 також є кофактором для E2F, який відіграє головну роль у регуляції клітинного циклу. При багатьох ракових захворюваннях відношення кількості MDM2 до кількості р53 (E2F) розрегульовано. Наприклад, показано, що молекулярні дефекти, які часто виникають в локусі p16INK4/pl9ARF, впливають на руйнування білка MDM2. Інгібування взаємодії MDM2-p53 у клітинах дикого типу приводить до накопичення р53, зупинки клітинного циклу і/або апоптозу. Тому антагоністи MDM2 можуть привести до нового підходу для лікування раку з їх застосуванням як єдиний засіб або в комбінації із широким спектром інших протипухлинних засобів. Застосовність цієї стратегії була продемонстрована шляхом використання різних макромолекулярних засобів інгібування взаємодії MDM2-p53 (наприклад, антитіл, антисмислових олігонуклеотидів, пептидів). MDM2 також зв'язує E2F за допомогою консервативної сполучної ділянки, як р53, і активує залежну від E2F транскрипцію цикліну А, і це показує, що антагоністи MDM2 можуть впливати на клітини з мутантним р53. Wells et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 2158-2161 описали синтез імідазолінів. Flunter et al. Can. J. Chem. 1972, 50, 669-77 описали одержання ама 96586 18 разом з фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем. 39. Фармацевтична композиція за п. 38, призначена для лікування або пригнічення раку, переважно - сoлідних пухлин, більш переважно - пухлин молочної залози, ободової кишки, легенів і передміхурової залози, або боротьби з ними. 40. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, призначена для застосування як лікарський засіб. 41. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, призначена для лікування раку, переважно - сoлідних пухлин, більш переважно - пухлин молочної залози, ободової кишки, легенів і передміхурової залози, або боротьби з ними. ринів і ізоамарінів, для яких раніше вивчена хемілюмінесценція (McCapra et al. Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). Zupanc et al. Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 7180 описали застосування триарилімідазолінів як вихідних речовини для одержання похідних EDTA (етилендіамінтетраоцтова кислота). В ЕР 363061, виданому Matsumoto, описані похідні імідазоліну, застосовні як імуномодулятори. Показано, що ці сполуки мають низьку токсичність. Зазначено на можливість лікування і/або попередження ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, системного червоного вовчака, еритематозу й ревматичного поліартриту. В WO 00/78725, виданому Choueiry et al., описаний спосіб одержання заміщених амідинів і зазначено, що сполуки імідазолінівого типу можуть бути застосовні для лікування діабету й подібних захворювань, які включають порушення виведення глюкози. В US 6617346 В1 (виданому 9 вересня 2003 p.), US 6734302 В2 (виданому 11 травня 2004 p.), US20040259884A1 (опублікованому 23 грудня 2004 p.), US20040259867A1 (опублікованому 23 грудня 2004 p.), US20050282803A1 (опублікованому 22 грудня 2005 р.) і US20050288287A1 (опублікованому 29 грудня 2005 р.) розкриті споріднені цис-імідазоліни. Даний винахід стосується хіральних цисімідазолінів, які є малими молекулами-інгібіторами взаємодії MDM2-p53. При дослідженнях без використання й з використанням клітин показано, що сполуки, пропоновані в даному винаході, інгібують взаємодію білка MDM2 з пептидом типу р53 при активності, приблизно в 100 разів більш високої, ніж у пептиду, одержаного з р53. При дослідженнях з використанням клітин ці сполуки проявляють механістичну активність. Інкубація ракових клітин з р53 дикого типу приводить до накопичення білка р53, індукції регульованого задопомогою р53 гена р21 і зупинки клітинного циклу у фазі G1 і G2, що приводить до значної антипроліферативної активності відносно клітин з р53 дикого типу in vitro. На відміну від цього при порівнянних концентраціях сполуки гака активність не спостерігалася для ракових клітин з мутантним р53. Тому активність антагоністів MDM2, ймовірно, пов'язана з механізмом дії. Ці сполуки можуть бути 19 активними й селективними протираковими засобами. Даний винахід стосується принаймні однієї сполуки формули І у якій Х1 і Х2 означають галоген, ацетилен, ціаногрупу, трифторметил або нітрогрупу; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -Η або -C(=O)-R ; 6 і якщо R означає водень, то 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2F, ОСН2СНгОСН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає -Н -галоген, -СН3, -CF3, -ОСН3, -С(СН3)2, -циклопропіл, -ціаногрупу, -С(СН3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -Н, -СН3 або СН2СН3), -C(CH3)2CH-OR (де R означає -Н, -СН3, СН(СН3)2, -СН2СН2ОН або -СH2СН2ОСН3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає -СН3), -C(CH3)2COOR (де R означає -Н, -СН3, СН2СН3 або -СН(СН3)2), a b a -C(CH3)2CONR R (де R означає -Н або -СН3 і b R =-Η або -СН3), -SR (де R означає -СН3 або -СН2СН3) або -SO2R (де R означає -СH3, -СН2СН3, 1піролідин, -NH-трет-бутил або -N(CH3)2); 6 і якщо R не означає водень, то 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3, -OCH2CH2F, ОСН2СН2ОСН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає водень, -СІ, -ОСН3, трет-бутил або -N(CH3)2; 6 R означає -СІ, циклопропіл, -SO2R (де R означає -СН3, -СН2СН3, 1-піролідин, -NH-третбутил, -NH2 або -N(CH3)2); 7 і R вибраний із групи, яка включає і) -СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, циклопропіл, циклобутил, -CH2CH2Ph, 2-фураніл, феніл або феніл, заміщений хлором, -ОСН3 або ціаногрупою, іі) 4-морфолініл, 1-піперидиніл, 4тіоморфолініл або 4-тіоморфолініл-1,1-діоксид, c c iii) -NR 2 (де R означає водень, -СН3. -СН2СН3, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3 або СН2СН(ОН)СН2ОН), 96586 20 iv) заміщений піперазин формули у якій R вибраний із групи, яка включає a) водень, b) нижч. алкіл, c) -СН(СН3)2, d) -CH(CH2CH3)2, e) циклопентил, f) -СН2СН(ОН)СН3, g) -CH2CF3, h)-CH2CH(OH)CF3, і) -СН2С(СН3)2ОН, j) -СН2-[4-N-метилпіперидиніл], d d k) -CH2CH2R (де R означає -ОН, -ОСН3, ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 4морфолініл, 2-ізотіазолідиніл-1,1-діоксид або 2тетрагідрофураніл), e e l) -СН2СН2СН2R (де R означає -ОН, -ОСН3, SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, 1-імідазоліл, 1-піролідиніл, 1піперидиніл, 4-морфолініл, -СООСН3, f СООСН2СН3, -СООС(СН3)3, -CON(CH3)2, -CO-R f (де R означає -СН3, -СН2СН3, циклопропіл, феніл, g 2-тієніл, 3-тієніл, 2-фураніл, 3-фураніл), -COCH2-R g (де R означає Н, -NHCH2CH2OH, NНСН2СН2ОСН3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1піперидиніл, 1-(піперидиніл-4-метанол), 4морфолініл або -N(СН3)-(3-(1-метилпіролідиніл)), h h m) -CH2-CO-R (де R означає -ОСН3, ОСН2СН3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, NH-циклопропіл, -NH-трет-бутил, NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, NHCH2CH2OCH3, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 1(піперидиніл-4-метанол), 1-(піперидиніл-3карбоксамід), 4-морфолініл, 4-тіоморфолініл, 4тіоморфолініл-1,1-діоксид, 1-піперазиніл, 1-(4ацетилпіперазиніл), 1-(3-оксопіперазиніл), i i n) -SO2R (де R означає -СН3, -СН2СН3, СН(СН3)2, феніл, 4-метилфеніл, 4-пропілфеніл, CF3, 2-тієніл, 3-тієніл, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-морфолініл, 1-піперазил-4етанол, 1-(4-ацетилпіперазиніл), 1-(3оксопіперазиніл)), j j о) -COR (де R означає -СН3, -СН2СН3, СН(СН3)2, 2-тетрагідрофураніл, 2-тієніл, 3-тісніл, NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-піролідиніл, 1піперидиніл, 4-морфолініл, 1-піперазиніл-4-етанол, 1-(4-ацетилпіперазиніл) або 1-(3-оксопіперазиніл)), р) 4-тетрагідро-2Н-тіопіраніл-1,1-діоксид, q) 4-піперидиніл-1-ацетил, r) 4-піперидиніл-1-диметилкарбоксамід, і s) 3-тетрагідротіофеніл-1,1-діоксид; ν) заміщений оксопіперазин формули 21 96586 22 e Ще більш кращими сполуками є такі, у яких R означає -SO2CH3 або -SO2CH2CH3. 7 Більш кращими сполуками є такі, у яких R у якій R означає -H, -СН3, -СН2СН3, СН2СН2СН3, -СН2СН2ОН або -СН2СН2ОСН3; та vi) заміщений піперидин формули у якій R означає -Н, -СООСН3, -СООСН2СН3, CONH2, -ОН, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2-(1-піперазиніл), -СН2-(1-(3оксопіперазиніл)), -NH2, -NHCOCH3, NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4ацетилпіперазиніл)), -NHCOCH2-(1-(3оксопіперазиніл)), -NHCOCH2-(1піперидинкарбоксамід), -NHCOCH2-(N,N-діетил-1піперидинілкарбоксамід), -NНСОСН2-(1-(3гідроксипіперидиніл)), -NHCOCH2-(1-(піперидиніл4-метанол)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-піролідиніл, 1піперидиніл, 1-(4-метилпіперазиніл) або 4морфолініл; і її фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів. Більш кращими сполуками є такі, у яких Х1 і Х2 означають -СІ. 3 Більш кращими сполуками є такі, у яких R 7 означає -C(=O)-R . 6 Більш кращими сполуками є такі, у яких R 4 означає водень; R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або 5 -ОСН(СН3)2; і R означає -С(СН3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -H або -СН3), -C(CH3)2CH-OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає -СН3), -SO2R (де R означає -СН3, 1піролідин, -NH-трет-бутил або N(CH3)2). 4 Кращими сполуками також є такі, у яких R 5 означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; R 6 означає -СІ; і R означає -SO2R (де R означає СН3, 1-піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або N(CH3)2). 7 Більш кращими сполуками є такі, у яких R d означає , де R означає -CH2CH2R . d Ще більш кращими сполуками є такі, у яких R означає -SO2CH3 -NHSO2CH3, -NHCOCH3 або -CF3. 7 Більш кращими сполуками є такі, у яких R означає , де R означає 4-тетрагідро2Н-тіопіраніл-1,1-діоксид. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули І, у якій Х1 і Х2 означають -СІ; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає -С(СН3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CH-OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає СН3), -SO2R (де R означає -СН3, 1-піролідин, -NH6 трет-бутил або -N(CH3)2); R означає водень; 7 R означає (де R означає h CHCOR ); h R означає 4-морфолініл, 1-піролідиніл, 1піперидиніл, -NH2 або -N(CH3)2; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули І, у якій Х1 і Х2 означають -СІ; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає -С(СН3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CH-OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає СН3), -SO2R (де R означає -СН3, 1-піролідин, -NH6 трет-бутил або -N(CH3)2); R означає водень; 7 h означає , де R означає -CH2COR . h Ще більш кращими сполуками є такі, у яких R означає 4-морфолініл, 1-піролідиніл, 1піперидиніл, -NH2 або -N(CH3)2. 7 Більш кращими сполуками є такі, у яких R означає e , де R означає -CH2CH2CH2R . R означає (де R означає e CH2CH2CH2R .); e R означає -SO2CH3 або -SO2CH2CH3; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули І, у якій Х1 і Х2 означають -СІ; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; 23 96586 24 5 R означає -С(СН3)3, -C(CH3)2OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CH-OR (де R означає -Н або -СН3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (де R означає СН3), -SO2R (де R означає -СН3, 1-піролідин, -NHтрет-бутил або -N(CH3)2); 6 R означає водень; 7 R означає (де R означає d CH2CH2R ); d R означає -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 або -CF3; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули І, у якій Х1 і Х2 означають -СІ; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає -СІ; 6 R означає -SO2R (де R означає -СН3, 1піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); 7 R означає (де R означає h CHCOR ); h R означає 4-морфолініл, 1-піролідиніл, 1піперидиніл, -NH2 або -N(CH3)2; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули І, у якій Х1 і X2 означають -СІ; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає -СІ; 6 R означає -SO2R (де R означає -СН3, 1піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); 7 R означає (де R означає e CH2CH2CH2R ); e R означає -SO2CH3 або -SO2CH2CH3; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули І, у якій Х1 і Х2 означають -СІ; 1 2 R і R вибрані із групи, яка включає -Н, -СН3, 1 2 СН2СН3, -СН2ОН і -СН2ОСН3, за умови, що R і R обидва не означають водень; 3 7 R означає -C(O)-R ; 4 R означає -ОСН3, -ОСН2СН3 або -ОСН(СН3)2; 5 R означає -СІ; 6 R означає -SO2R (де R означає -СН3, 1піролідин, -NH-трет-бутил, -NH2 або -N(CH3)2); 7 R означає (де R означає d CH2CH2R ); d R означає -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3 або -CF3; і їх фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри. Особливо кращі сполуки вибрані із групи, яка включає: paц-(4S*,5R*)-4,5-бic(4-xлopфeнiл)-2-(4-(тpeтбyтил)-2-eтoкcифeнiл)-4,5-димeтил-4,5-дигідро-1Німідазол, (4S,5R)-4,5-бic(4-xлopфeнiл)-2-(4-(тpeт-бyтил)2-eтoкcифeнiл)-4,5-димeтил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-карбонілхлорид, (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]карбоніл]-1-піперазиніл]ацетил]морфолін, (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]карбоніл]-1-піперидин, (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]]-карбоніл]-4-[3(метилсульфоніл)пропіл]-піперазин, (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]]-карбоніл]-4-[3,3,3-трифторпропіл]піперазин, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1піролідин-1-ілетанон, N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}етил)-ацетамід, N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}етил)-метансульфонамід, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(2-гідроксіетил)-піперазин-1-іл]-метанон, метиловий ефір (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-1-метилпіперазин2-карбонової кислоти, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-2-третбутил-4-етокси-N,N-диметилбензолсульфонамід, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5 25 диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)етил]-метансульфонамід, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)етил]-ацетамід, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2гідроксіетил)-піперазин-1-карбоніл]-4,5-диметил4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-3-етоксифеніл)-2метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(1,1діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-піперазин-1карбоніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)ацетамід, 2-[4-((4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-{4-[2-(1,1діоксоізотіазолідин-2-іл)-етил]-піперазин-1карбоніл}-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл)-3-етоксифеніл]-2-метилпропіонітрил, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-1-[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1-карбоніл]-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, 2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-ацетилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил, ізопропіламід 4-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-2-[4-(ціанодиметилметил)-2етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл}-піперазин-1-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-N-третбутил-3-етоксибензолсульфонамід, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)ацетамід, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)-1піролідин-1-ілетанон, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-етил]-метансульфонамід, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-етил]-ацетамід, 96586 26 {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(2-гідроксіетил)-піперазин1-іл]-метанон, 4-((4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-N-третбутил-3-етоксибензолсульфонамід, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутилсульфамоїл-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, рац-(4S*,5R*)-5-[4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-N-третбутил-2-хлор-4-етоксибензолсульфонамід, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-N-третбутил-2-хлор-4-етоксибензолсульфонамід, 5-((4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2метансульфоніламіноетил)піперазин-1-карбоніл]4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-N-третбутил-2-хлор-4-етоксибензолсульфонамід, N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-тpeт-бyтилcyльфaмoїл-4xлop-2-eтoкcифeнiл)-4,5-бic-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}етил)ацетамід, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-карбоніл]-4,5-диметил4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-N-трет-бутил-2-хлор4-етоксибензолсульфонамід, 5-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил1-[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-піперазин-1карбоніл]-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-N-третбутил-2-хлор-4-етоксибензолсульфонамід, 2-{4-[(4S,5R)-2-(5-трет-бутилсульфамоїл-4хлор-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-ацетамід, метиловий ефір (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-третбутилсульфамоїл-4-хлор-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]-1-метилпіперазин-2-карбонової кислоти, рац-(4S*,5R*)-2-[4-хлор-2-етокси-5-(піролідин1-сульфоніл)феніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, 5-{(4S,5R)-2-[4-хлор-2-етокси-5-(піролідин-1сульфоніл)феніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-метокси-5-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4метокси-5-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, рац-(4S*,5R*)-2-(4-хлор-2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол, [(4S,5R)-2-(4-хлор-2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, 27 рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-5-(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-5(піролідин-1-сульфоніл)феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]метанон, рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксибензонітрил, 4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-3етоксибензонітрил, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-піперазин-1-ілметанон, 1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-етанон, N-трет-бутил-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол, рац-(4S*,5R*)-2-(4-бром-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-пропан-2-ол, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]-піперазин-1-іл}-ацетамід, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(1-гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)ацетамід, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(2-гідроксіетил)-піпєразин1-іл]-метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(1-гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)-1піролідин-1-ілетанон, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(1-гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-етил]-ацетамід, N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(1-гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-етил]-метансульфонамід, 96586 28 {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1гідрокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(1,1-діоксотетрагідро-2Нтіопіран-4-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-2-он, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2-метансульфонілетил)піперазин-1-іл]-метанон, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(1-метокси-1-метилетил)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(1-метокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)ацетамід, {рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(1-метокси-1-метилетил)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]-метанон, {(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4-(1метокси-1-метилетил)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(1,1-діоксотетрагідро-2Нтіопіран-4-іл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-іл]-етанон, 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-2-метилпропан-1-он, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-циклопропілметанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-циклобутилметанон, 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-3-метилбутан-1-он, 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-3-фенілпропан-1-он, 4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]-бензонітрил, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-фуран-2-ілметанон, 29 [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-фенілметанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-метоксифеніл)-метанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-хлорфеніл)-метанон, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідро-1Н-імідазол, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]-метанон, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, рац-(2-{4-[4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-іл]-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-метанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-5-хлор-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-іл]-(4-піролідин-1ілпіперидин-1-іл)-метанон, рац-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл-[(4S*,5R*)-2-(4трет-бутил-5-хлор-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]метанон, трет-бутиловий ефір рац-{1-[(4S*,5R*)-2-(4трет-бутил-5-хлор-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбоніл]-піперидин-4-іл}-карбамінової кислоти. рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол, рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-2-он, рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-етанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-етансульфонілпіперазин-1іл)-метанон, (1-метансульфонілпіперидин-4-іл)-амідрац(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, 96586 30 рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]-метанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1іл)-метанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-гідрокси-піперидин-1-іл)метанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-гідроксиметилпіперидин-1іл)-метанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2-гідроксіетил)-піперидин1-іл]-метанон, амідрац-1-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2(2-етокси-4-трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперидин-4карбонової кислоти, біс-(2-гідроксіетил)-амід рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, (2,3-дигідроксипропіл)-амід рац-(4S*,5R*)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4трифторметилфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, 3-{4-[4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-3-етоксифеніл}-3метилбутан-2-он, 3-(4-{4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-3-метилбутан-2-он, 3-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(1,1діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-піперазин-1карбоніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-3-метилбутан-2-он, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4-(1,1диметил-2-оксо-пропіл)-2-етоксифеніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-ацетамід, рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол, рац-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-етанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-(4ізопропілпіперазин-1-іл)-метанон, рац-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-іл}-бутиронітрил, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5 31 диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3метоксипропіл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2-морфолін4-ілетил)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5димстил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4(тетрагідрофуран-2-ілметил)-піперазин-1-іл]метанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл](гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2-іл)-метанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл](октагідропіридо[1,2-а]піразин-2-іл)-метанон, біс-(2-метоксіетил)-амідрац-(4S*,5R*)-2-(4трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1карбонової кислоти, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2ізопропоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(2метоксіетил)-піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-ізопропоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4ізопропілфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-2-(5-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4метансульфонілфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(4циклопропіл-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(5циклопропіл-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(4етансульфоніл-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-діетил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-етокси-4етилсульфанілфеніл)-4,5-диметил-4,5 96586 32 дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-метоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-хлор-2-етокси-5метансульфонілфеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-іл]-[4-(1,1діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-піперазин-1-іл]метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)піперазин-1-іл]-метанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(3-етансульфонілпропіл)-піперазин-1-іл]метанон, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3етансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідро-1H-імідазол, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-піперазин-1-ілметанон, [(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1іл]-піперазин-1-ілметанон, амід 1-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперидин-4карбонової кислоти, 1-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-етанон, (2-диметиламіноетил)-амідрац-(4S*,5R*)-2-(4трет-бутил-2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4метил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонової кислоти, рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-2-он, рац-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, рац-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-(4-метансульфонілпіперазин-1-іл)-метанон, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1піролідин-1-ілетанон, рац-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(тетрагідрофуран-2-карбоніл)-піперазин-1іл]-метанон, диметиламід рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1карбонової кислоти, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-метил-4,5 33 дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1піролідин-1-ілетанон, рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-2-он, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-(4-метансульфонілпіперазин1-іл)-метанон, рац-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-етанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(тетрагідрофуран-2карбоніл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід, диметиламідрац-4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-2-(2-ізопропокси-4-метоксифеніл)-4метил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1карбонової кислоти, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-(2ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-іл]-піперазин-1-ілметанон, (2-диметиламіноетил)-амідрац-(4S*,5R*)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-2-(2-ізопропокси-4метоксифеніл)-4-метил-4,5-дигідроімідазол-1карбонової кислоти, амід рац-1-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2(2-ізопропокси-4-метоксифеніл)-4-метил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперидин-4карбонової кислоти, рац-4-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-2-он, амід рац-1-[(4S*,5R*)-2-(4-трет-бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперидин-4карбонової кислоти, рац-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4-етил-2(2-ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5дигідроімідазол-1-іл]-[4-(тетрагідрофуран-2карбоніл)-піперазин-1-іл]-метанон, рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4етил-2-(2-ізопропокси-4-метоксифеніл)-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1морфолін-4-ілетанон і диметиламід рац-4-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4хлорфеніл)-4-етил-2-(2-ізопропокси-4 96586 34 метоксифеніл)-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]піперазин-1-карбонової кислоти. Термін "алкіл" означає насичені вуглеводневі групи, які мають лінійний або розгалужений ланцюг та які містять від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, краще - від 1 до 12, більш краще - від 1 до приблизно 7 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільні замісники можуть являти собою нижч. алкільні замісники. Термін "нижч. алкіл" означає алкільні групи, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і в деяких варіантах здійснення від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, симбутил, трет-бутил, н-пентил і сим-пентил. При використанні в даному винаході "циклоалкіл" означає будь-яку стабільну моноциклічну або поліциклічну систему, яка складається тільки з атомів вуглецю, всі кільця якої є насиченими. Переважно, якщо такі циклоалкіли є 3- -14-членними, більш краще - 3- -10-членними моно- або біциклічними системами. Приклади циклоалкілів включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, біциклоалкіли, включаючи біциклооктани, такі як [2.2.2]біциклооктан або [3.3.0]біциклооктан, біциклононани, такі як [4.3.0]біциклононан, і біциклодекани, такі як [4.4.0]біциклодекан (декалін), або спіросполуки. Термін "галоген" при використанні у визначеннях означає фтор, хлор, бром або йод, переважно - фтор або хлор. "Алкоксигрупа, алкоксил або нижч. алкоксигрупа" означає будь-яку із зазначених вище нижч. алкільних груп, приєднаних до атома кисню. Типові нижч. алкоксигрупи включають метокси-, етокси, ізопропокси- або пропокси-, бутилоксигрупу й т.п. У значення терміну "алкоксигрупа" також включені алкоксидні бічні ланцюги, які містять декілька груп, наприклад, етоксіетокси-, метоксіетокси-, метоксіетоксіетоксигрупа й т.п. і заміщені алкоксидні бічні ланцюги, наприклад, диметиламіноетокси-, діетиламіноетокси-, диметоксифосфорилметоксигрупа й т.п. Сполуки формули І, а також їх солі, які містять принаймні один асиметричний атом вуглецю, можуть міститися у вигляді рацемічних сумішей або різних стереоізомерів. Різні ізомери можна виділити за допомогою відомих методик розділення, наприклад, хроматографії. Сполуки, пропоновані в даному винаході та такі, що описуються наведеною вище формулою І, можуть характеризуватися таутомерією або структурною ізомерією. Мається на увазі, що даний винахід включає будь-які таутомерні й структурні ізомерні форми цих сполук і суміші таких форм і не обмежуються будь-якою таутомерною або структурною ізомерною формою, що описується наведеною вище формулою І. Сполуки, пропоновані в даному винаході, застосовні для лікування проліферативних клітинних порушень, зокрема, онкологічних порушень або боротьби з ними. Ці сполуки й препарати, які містять зазначені сполуки, можна застосовувати для 35 лікування солідних пухлин, таких як, наприклад, пухлини молочної залози, ободової кишки, легенів і передміхурової залози, або боротьби з ними. Терапевтично ефективна кількість сполуки в контексті даного винаходу означає кількість сполуки, яка ефективна для попередження, полегшення або пом'якшення симптомів захворювання або для збільшення тривалості життя суб'єкта, який піддається лікуванню. Визначення терапевтично ефективної кількості входить у компетенцію спеціаліста в даній галузі техніки. Терапевтично ефективна кількість або дозування сполуки, пропонованої в даному винаході, може змінюватися в широких межах і її можна визначити за методиками, відомими у даній галузі техніки. Таке дозування слід підбирати відповідно до індивідуальних вимог у кожному конкретному випадку, враховуючи те, яка конкретна сполука (сполуки) вводиться, шлях введення, патологічний стан, який піддається лікуванню, а також пацієнта, який піддається лікуванню. Звичайно при пероральному або парентеральному введенні дорослим людям вагою приблизно 70 кг може бути придатна добова доза, яка становить від приблизно 10 до приблизно 10000 мг, бажано - від приблизно 200 до приблизно 1000 мг, хоча при наявності показань верхнє граничне значення може бути перевищеним. Добову дозу можна вводити у вигляді разової дози або розділених доз, а при парентеральному введенні її можна вводити у вигляді безперервного вливання. Препарати, пропоновані в даному винаході, включають призначені для перорального, назального, місцевого (включаючи трансбукальне й сублінгвальне), ректального, вагінального і/або парентерального введення. Препарати можна приготовляти у вигляді разових дозованих форм і їх можна приготувати за будь-якою методикою, відомою в галузі фармацевтики. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носієм для одержання разової дозованої форми, буде змінюватися залежно від реципієнта, який піддається лікуванню, а також від конкретного шляху введення. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носієм для одержання разової дозованої форми, звичайно буде такою кількістю формули І сполуки, яка приводить до терапевтичного ефекту. Звичайно ця кількість змінюється в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 99% активного інгредієнта, переважно - від приблизно 5 до приблизно 70%, найбільш краще - від приблизно 10 до приблизно 30%. Методики приготування цих препаратів або композицій включають стадію об'єднання сполуки, пропонованої в даному винаході, з носієм і необов'язково з одним або більшою кількістю допоміжних інгредієнтів. Звичайно препарати приготовляють шляхом рівномірного й ретельного об'єднання сполуки, пропонованої в даному винаході, з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або й з тими, і з іншими, при необхідності з наступним формуванням продукту. Препарати, пропоновані в даному винаході, придатні для перорального введення, можуть являти собою капсули, коржі, облатки, пігулки, таб 96586 36 летки, ромбовидні таблетки (з використанням смакових добавок, звичайно сахарози або камеді акації, або трагакантової камеді), порошки, гранули або розчин або суспензію у водній або неводній рідині, або рідкі емульсії типу масло-у-воді або вода-у-маслі, або еліксири або сиропи, або пастилки (з використанням інертної основи, такої як желатин або гліцерин, або сахарози, або камеді акації) і/або у вигляді полоскань для рота й т.п., кожна з яких містить задану кількість сполуки, пропонованої в даному винаході, як активний інгредієнт. Сполуку, пропоновану в даному винаході, також можна вводити у вигляді болюса, електуарію або пасти. "Фармацевтично прийнятний складний ефір" означає звичайним чином етерифіковану сполуку формули І, яка містить карбоксигрупу, і ці складні ефіри зберігають біологічну ефективність і характеристики сполук формули І і in vivo (в організмі) розщеплюються з виділенням відповідної активної карбонової кислоти. Інформація про подібні ефіри й застосування складних ефірів для доставки фармацевтичних сполук наведена в публікації Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). Див. також Η. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає звичайні солі приєднання з кислотами або солі приєднання з основами, які зберігають біологічну ефективність і характеристики сполук, пропонованих у даному винаході, і утворюються з придатних нетоксичних органічних або неорганічних кислот або органічних або неорганічних основ. Придатні солі приєднання з кислотами включають утворені з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота й азотна кислота, або з органічних кислот, таких як п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, молочна кислота, фумарова кислота й т.п. Зразки солей приєднання з основами включають одержані з гідроксидів амонію, калію, натрію й четвертинного амонію, таких як, наприклад, тетраметиламонійгідроксид. Хімічне перетворення фармацевтичної сполуки (тобто лікарського засобу) у сіль є методикою, добре відомою хімікам-фармацевтам і призначеної для поліпшення механічної й хімічної стабільності, гігроскопічних характеристик, сипкості й розчинності сполук. Див., наприклад, Н. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 14561457. "Фармацевтично прийнятний", такий як фармацевтично прийнятний носій, інертний наповнювач і т.п. означає фармакологічно прийнятний і в основному нетоксичный для суб'єкта, якому вводять конкретну сполуку. "Заміщений" означає, заміщення може відбуватися за одним або більшою кількістю положень, 37 якщо не зазначено інше, і що замісники в кожному положенні заміщення незалежно вибрані із зазначеної групи. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість принаймні однієї зазначеної сполуки, яка істотно пригнічує проліферацію і/або запобігає диференціації пухлинних клітин людини, включаючи лінії пухлинних клітин людини. Сполуки, пропоновані в даному винаході, наведені як кращі приклади, мають значення ІС50, що дорівнює від приблизно 1 до приблизно 1000 нМ. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають принаймні одну сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір і фармацевтично прийнятний носій або інертний наповнювач. Загальні методики одержання сполук формули (І) наведені на схемах 1, 2, 3 і 4, де, якщо явно не 1 2 3 4 зазначено інше, всі замісники (Х1, Х2, R , R , R , R , 5 6 R і R ) мають зазначені вище значення. Коротко, спосіб включає одержання імідазоліну (V) або шляхом конденсації тетразаміщеного 1,2-діаміну (II) з ароматичною кислотою (III) з утворенням похідної моноаміду (IV) з наступною циклодегідратацією (методика 1, схема 1), або за 96586 38 реакцією тетразаміщеного 1,2-діаміну (II) з ароматичним складним ефіром (VI) у присутності триалкілалюмінію (методика 2, схема 2). Імідазолін (V) вводять у реакцію з фосгеном з утворенням карбамоїлхлориду (VII), який потім вводять у реакцію з амінами загальної формули RaRbNH з утворенням відповідних похідних сечо3 вини формули (І), тобто таких похідних, у яких R 7 7 означає групу -C(O)-R і R має значення, зазначені в розділах іі)-vi), наведених вище (шлях (А) на схемі 3). Імідазолін (V) також можна ввести в реакцію із хлорангідридами кислот формули (VIII) у присутності основи, такої як триетиламін, з утворенням відповідних похідних амідів формули (І), тобто 3 7 таких похідних, у яких R означає групу -C(O)-R і 7 R має значення, зазначені в розділі і), наведеному вище (шлях (В) на схемі 3). Абсолютну стереохімічну конфігурацію активного енантіомеру (І) визначають на основі кристалічної структури його комплексу з MDM2 людини (див. Vassilev, L. et al. Science 2004, 303, 844-848). Одержання імідазолінів Методика 1: Взаємодія діамінів з кислотами Методика 2: Взаємодія діамінів зі складними ефірами 39 96586 40 Одержання похідних імідазолінів Група RaRbNH на схемі 3 означає первинну або вторинну (а також циклічну) аміногрупу, яка 7 відповідає визначенням R , розділи іі)-vi) відповідно. Група R'' у формулі (VIII) на схемі 3 означає 7 групу, яка відповідає розділу і) для R , наведеному вище. Одержання проміжних діамінів Проміжні діаміни одержували або за допомогою відновного сполучення імінів за методикою, описаною в публікації Volckaerts [В. Bracke, Ε. Volckaerts, A. Τ. Η. Lenstra, Η. J. Geise, H. J., Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 1990, 99, 797-801] (методика 3), або за реакцією 1,2,5тіадіазол-1,1-діоксидів з реагентами Гриньяра за методикою, описаною в публікації Pansare [S. V. Pansare, A. N. Rai, S. N. Kate, Synlett, 1998, 623624] (методика 4). Методика 3: Методика 4: Наведені нижче приклади та посилання призначені для полегшення розуміння даного винаходу, точний обсяг якого зазначений у прикладеній формулі винаходу. Загальні положення: У прикладах температура зазначена в градусах Цельсія. Значення масспектроскопічних характеристик наведені для іону MH+/Z, одержаного електророзпиленням у режимі позитивної іонізації за допомогою масспектрометра Micromass Platform II. Приклад 1 Мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)-2,3-бутандіамін 41 Суміш 15,0 г (97,3 ммоль) трихлориду титану й 480 мл тетрагідрофурану в атмосфері аргону охолоджували до -15°C і потім по краплях додавали 48,64 мл 1 Μ розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані. Суміш перемішували протягом 10 хв, потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й розчини 50 мл аміаку в 192 мл тетрагідрофурану й 15,04 г (97,3 ммоль) 4хлорацетофенону в 240 мл тетрагідрофурану додавали одночасно протягом 40 хв. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім охолоджували до 0°C і підкисляли шляхом додавання 2 Μ хлористоводневої кислоти. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, потім підлуговували шляхом додавання 2 Μ розчину гідроксиду натрію й екстрагували дихлорметаном. Дихлорметанову фазу сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску й одержували 4,64 г 2,3-біс-(4хлорфеніл)-2,3-бутандіамін у вигляді суміші мезо та dl-ізомерів. Цю речовину використовували без додаткового очищення в наступних реакціях. Приклад 2 рац-(4S*,5R*)-4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(третбутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол. Методика 1: Протягом 30 хв при кімнатній температурі проводили реакцію суміші мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)2,3-бутандіаміну (70 мг, 0,226 ммоль, приклад 1) і триетиламіну (62 мкл, 0,226 ммоль) в 2 мл дихлорметану з 0,225 ммоль 4-(трет-бутил)-2етоксибензоїлхлориду (одержаного за реакцією 0,225 ммоль 4-(трет-бутил)-2-етоксибензойної кислоти й 0,34 ммоль оксалілхлориду). Суміш піддавали розподіленню між 10% розчином бікарбонату натрію й дихлорметаном. Дихлорметановий екстракт промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску й одержували нeочищену суміш амідів. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю гексан-етилацетат (3:1) давало 20 мг N-[2-аміно-1,2біс-(4-хлорфеніл)-1-метилпропіл]-4-(трет-бутил)-2етоксибензаміду. Проміжну речовину кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону з 0,5 мг моногідрату толуолсульфонової кислоти й 7 мл толуолу протягом 3,5 год, потім охолоджували, 96586 42 розчиняли в етилацетаті й послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою й розсолом. Етилацетатний шар сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні етилацетатом, потім сумішшю етилацетатметанол (95:5) давало 9,5 мг рац-(4S*,5R*)-4,5біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл)4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазолу. НР-МС (мас-спектроскопія низького розрізнення): 495,0 + [(М+Н) ]. Методика 2: Розчин мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)-2,3бутандіаміну (2,5 г, 8,08 ммоль, приклад 1) в 100 мл толуолу додавали до розчину триметилалюмінію (4 мл, 2 Μ розчин у толуолі, Aldrich) в 24 мл толуолу при 0°C. Суміш перемішували протягом 10 хв при 0°C, 20 хв при кімнатній температурі й потім додавали метиловий ефір 4-(трет-бутил)-2етоксибензойної кислоти (2,1 г, 8,9 ммоль) в 10 мл толуолу. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2,5 год потім охолоджували до 0°C і реакцію зупиняли, по краплях додаючи насичений розчин тартрату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом і етилацетатний шар послідовно промивали 10% розчином бікарбонату натрію й розсолом, потім сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю гексан-етилацетат (1:1) давало 710 мг рац(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(трет-бутил)-2етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н+ імідазолу. НР-МС: 495,0 [(M+H) ]. Приклад 3 рац-(4S*,5R*)-4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(третбутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-карбонілхлорид До розчину рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)2-(4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазолу (710 мг, 1,43 ммоль, приклад 2) і триетиламіну (400 мкл, 2,86 ммоль) в 12 мл дихлорметану при 0°C додавали 1,13 мл 1,9 Μ розчину фосгену в толуолі (Fluka). Після перемішування протягом 30 хв суміш розчиняли в дихлорметані й промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю гексан-етилацетат (4:1) давало 689 мг рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(третбутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-карбонілхлориду у вигляді білої твердої речовини. Приклад 4 43 (4S,5R)-4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-(4-(трет-бутил)2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-карбонілхлорид Хіральне розділення рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4хлорфеніл)-2-(4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-1карбонілхлориду (приклад 4) за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 15% ацетонітрилу в діоксиді вуглецю) давало цільову сполуку. Приклад 5 (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]карбоніл]-1-піперазиніл]ацетил]морфолін До розчину рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)2-(4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол-1-карбонілхлориду (50 мг, 0,09 ммоль, приклад 4) в 5 мл дихлорметану при 0°C додавали триетиламін (165 мкл, 1,186 ммоль) і 4(1-піперазинілацетил)-морфолін (20 мг (0,097 ммоль, Oakwood Products). Реакцію в суміші проводили протягом 20 год і потім розчиняли в дихлорметані й послідовно промивали 10% розчином бікарбонату натрію й водою. Дихлорметанову фазу сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували й концентрували при зниженому тиску. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю етилацетат-метанол (95:5) давало 55,4 мг рац-(4S*,5R*)-4-[[4-[[4,5-біс(4хлорфеніл)-2-[4-(трет-бутил)-2-етоксифеніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-1-іл]карбоніл]-1піперазиніл]ацетил]-морфоліну. Розділення енантіомерів за допомогою хіральної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) давало 24 мг (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]карбоніл]-1-піперазиніл]ацетил]морфоліну. ВР-МС (мас-спектроскопія високого дозволу) (IE (іонізація електророзпиленням), m/z) + розраховано для C40H50N5O4CI2 [(М+Н) ] 734,3235, знайдено 734,3237. 96586 44 Приклад 6 (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Hімідазол-1-іл]карбоніл]-1-піперидин За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(4(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол-1-карбонілхлорид (50 мг, 0,09 ммоль) вводили в реакцію з піперидином (Aldrich) і після хірального розділення одержували 24 мг цільової сполуки. ВР-МС (IE, m/z) розраховано для + C35H42N3O2CI2 [(М+Н) ] 606,2649, знайдено 606,2650. Приклад 7 (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]]-карбоніл]-4-[3(метилсульфоніл)пропіл]-піперазин За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(4(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол-1-карбонілхлорид (50 мг, 0,09 ммоль) вводили в реакцію з 4-[3(метилсульфоніл)пропіл]-піперазином (0,09 ммоль, одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і після хірального розділення одержували 24 мг цільової сполуки. ВР-МС (IE, + m/z) розраховано для C38H49N4O4SCl2 [(M+H) ] 727,2846, знайдено 727,2846. Приклад 8 (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-Біс(4-хлорфеніл)-2-[4-(третбутил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Німідазол-1-іл]]-карбоніл]-4-[3,3,3-трифторпропіл]піперазин 45 За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс(4-хлорфеніл)-2-(4(трет-бутил)-2-етоксифеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол-1-карбонілхлорид (50 мг, 0,09 ммоль) вводили в реакцію з 4-[3(метилсульфоніл)-пропіл]-піперазином (0,09 ммоль, одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і після хірального розділення одержували 38 мг цільової сполуки. ВР-МС + (IE, m/z) розраховано для C37H44N4O2F3CI2 [(М+Н) ] 727,2846, знайдено 727,2846. Приклад 9 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}ацетамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонілхлорид (приклад 4) вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілацетаміддигідрохлоридом (Matrix Scientific) і одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) розрахо+ вано для C36H44N5O3CI2 [(М+Н) ] 664,2816, знайдено 664,2810. Приклад 10 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}-1піролідин-1-ілетанон За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонілхлорид (приклад 4) вводили в реакцію з 2-піперазин-1-іл-1-піролідин1-ілетаноном (Aldrich) і одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) розраховано для C40H50N5O3Cl2 + [(M+H) ] 718,3285, знайдено 718,3286. Приклад 11 96586 46 N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}етил)-ацетамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонілхлорид (приклад 4) вводили в реакцію з N-(2-піперазин-1-ілетил)ацетаміддигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) роз+ раховано для C38H48N5O3CI2 [(M+H) ] 692,3129, знайдено 692,3125. Приклад 12 N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-піперазин-1-іл}етил)-метансульфонамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонілхлорид (приклад 4) вводили в реакцію з N-(2-піперазин-1-ілетил)метансульфонаміддигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку. ВР-МС + (IE, m/z) розраховано для C37H48N5O4SCl2 [(M+H) ] 782,2799, знайдено 782,2787. Приклад 13 [(4S,5R)-2-(4-трет-Бутил-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-іл]-[4-(2-гідроксіетил)-піперазин-1-іл]-метанон 47 За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонілхлорид (приклад 4) вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілетанолом (Chemical Dynamics) і одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) розраховано для C36H45N4O3CI2 + [(М+Н) ] 651,2863, знайдено 651,2863. Приклад 14 Метиловий ефір (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-трет-бутил2-етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл]-1-метилпіперазин2-карбонової кислоти За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, (4S,5R)-2-(4-трет-бутил-2-етоксифеніл)4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбонілхлорид (приклад 4) вводили в реакцію з метиловим ефіром (S)-1метилпіперазин-2-карбонової кислоти (Aldrich) і одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) роз+ раховано для C37H45N4O4Cl2 [(M+H) ] 679,2813, знайдено 679,2805. Приклад 15 5-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-2-третбутил-4-етокси-N,N-диметилбензолсульфонамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 2, мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)-2,3-бутандіамін 96586 48 (приклад 1) вводили в реакцію з метиловим ефіром 4-трет-бутил-5-диметилсульфамоїл-2етоксибензойної кислоти (одержаний за методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 43) у присутності триметилалюмінію й одержували рац-5[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-2-трет-бутил-4-етоксиN,N-диметилбензолсульфонамід. За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 3, рац-5-[(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-2-третбутил-4-етокси-Ν,Ν-диметилбензолсульфонамід вводили в реакцію з фосгеном у присутності триетиламіну й одержували рац-(4S*,5R*)-2-(4-третбутил-5-диметилсульфамоїл-2-етоксифеніл)-4,5біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил-4,5-дигідроімідазол1-карбонілхлорид. Потім карбамоїлхлорид вводили в реакцію з 1-(3-метансульфонілпропіл)піперазиндигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) у присутності триетиламіну й одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 30% метанолу в діоксиді вуглецю). ВР-МС (IE, m/z) розраховано для + C40H53N5O6S2Cl2 [(M+H) ] 834,2887. знайдено 834,2878. Приклад 16 рац-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 2, мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)-2,3-бутандіамін вводили в реакцію з метиловим ефіром 4(ціанодиметилметил)-2-етоксибензойної кислоти (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) у присутності триметилалюмінію й одержували цільову сполуку. НР-МС: 506,0 + [(М+Н) ]. Приклад 17 рац-(4S*,5R*)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 3, 2-{4-[рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл) 49 96586 50 4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил (приклад 17) вводили в реакцію з фосгеном у присутності триетиламіну й одержували цільову сполуку. Приклад 18 2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(3метансульфонілпропіл)-піперазин-1-карбоніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іл}-3етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил тографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діоксиді вуг+ лецю). НР-МС: 739,3 [(М+Н) ]. Приклад 20 N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)етил]-ацетамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 1-(3-метансульфонілпропіл)піперазиндигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діоксиді вуглецю). НР-МС: + 738,0 [(M+H) ]. Приклад 19 N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)етил]-метансульфонамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з N-(2-піперазин-1-ілетил)ацетаміддигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діоксиді вуглецю). НР-МС: + 703,3 [(М+Н) ]. Приклад 21 2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(2гідроксіетил)-піперазин-1-карбоніл]-4,5-диметил4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл}-3-етоксифеніл)-2метилпропіонітрил За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з N-(2-піперазин-1-ілетил)метансульфонаміддигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хрома За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигїдроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілетанолом (Chemical Dynamics) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за 51 допомогою 35% метанолу в діоксиді вуглецю). НР+ МС: 662,2 [(М+Н) ]. Приклад 22 2-(4-((4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-1-[4-(1,1діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-піперазин-1карбоніл]-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил При перемішуванні до розчину тетрагідротіопіран-4-он (5,30 г, 43,1 ммоль, Aldrich) в 50 мл етилацетату по краплях додавали 32% надоцтової кислоти (24 г, 110 ммоль) зі швидкістю, яка виключає кипіння. Після додавання суміш охолоджували до кімнатної температури й тверду речовину відфільтровували й одержували 1,1діоксотетрагідротіопіран-4-он у вигляді білої твердої речовини (5,69 г, 89%). Тетрагідро-4Н-тіопіран-4-он (6 г, 40,5 ммоль) при слабкому нагріванні розчиняли в 1,2дихлоретані (250 мл). Коли температура знижувалася до кімнатної температури, додавали 1-Воспіперазин (7,62 г, 41 ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (17,01 г, 56,7 ммоль), а потім льодяну оцтову кислоту (2,4 г, 41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію зупиняли водою й шари розділяли. Водний шар екстрагували 1,2-дихлоретаном (320 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували й одержували білу тверду речовину. Білу тверду речовину очищали за допомогою флешхроматографії (прилад ISCO, силікагель, при елююванні сумішшю 2-7% метанол-етилацетат протягом 30 хв) і одержували трет-бутиловий ефір 4-(1,1-діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-піперазин1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речо+ вини (9,3 г, 69%). НР-МС: 334 [(М+Н) ]. При перемішуванні до розчину третбутилового ефіру 4-(1,1-діоксотетрагідро-2Нтіотран-4-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (8,02 г, 25 ммоль) у метанолі при 45°C (150 мл) додавали 4 н. хлористоводневу кислоту в 1,4-діоксані (100 ммоль, 25 мл, Aldrich). Суміш перемішували при 45°C протягом 7 год, поки тонкошарова хроматографія (5% метанол в етилацетаті) не показувала, що реакція завершилася. Розчинник видаляли при зниженому тиску й одержували 1-(1,1діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)піперазиндигідрохлорид у вигляді білої твердої + речовини (7,24 г, 99,5%). НР-МС: 218 [(М+Н) ]. За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4 96586 52 (ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 1-(1,1-діоксотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)піперазиндигідрохлоридом і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діокси+ ді вуглецю). НР-МС: 749,63 [(М+Н) ]. Приклад 23 2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифсніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)ацетамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілацетаміддигідрохлоридом (Matrix Scientific) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діоксиді вуглецю). НР-МС: + 675,2 [(М+Н) ]. Приклад 24 2-[4-((4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-1-{4-[2-(1,1діоксоізотіазолідин-2-іл)-етил]-піперазин-1карбоніл}-4,5-диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл)-3-етоксифеніл]-2-метилпропіонітрил При перемішуванні до розчину 1-Вос-4-(2аміноетил)-піперазину (1,26 г, 6,8 ммоль, Aldrich) і триетиламіну (1 мл) у тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі повільно додавали 3хлорпропілсульфонілхлорид (0,68 мл, 6,94 ммоль, 53 Aldrich). Суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі й реакцію зупиняли водою. Її екстрагували етилацетатом і екстракти поєднували й сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтровували й фільтрат концентрували у вакуумі й одержували третбутиловий ефір 4-[2-(3-хлор-пропан-1сульфоніламіно)-етил]-піперазин-1-карбонової кислоти. Його розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл) і додавали карбонат цезію (500 мг) і йодид натрію (80 мг) і суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури й виливали у воду. Її екстрагували етилацетатом (315 мл) і екстракти поєднували й сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтровували й фільтрат концентрували у вакуумі й одержували 2,01 г трет-бутилового ефіру 4-[2-(1,1діоксоізотіазолідин-2-іл)-етил]-піпсразин-1карбонової кислоти у вигляді твердої речовини. + НР-МС: 334 [(М+Н) ]. Трет-бутиловий ефір 4-[2-(1,1діоксоізотіазолідин-2-іл)-етил]-піперазин-1карбонової кислоти (2,01 г) обробляли 30% трифтороцтовою кислотою в дихлорметані (10 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш концентрували у вакуумі й одержували 2,46 г 1-[2-(1,1-діоксоізотіазолідин-2іл)-етил]-піперазинтрифторацетату у вигляді твер+ дої речовини. НР-МС: 234 [(М+Н) ]. За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 1-[2-(1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл)-етил]піперазинтрифторацетатом і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діокси+ ді вуглецю). НР-МС: 765,0 [(М+Н) ]. Приклад 25 2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-1-[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1-карбоніл]-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2іл}-3-етоксифеніл)-2-метилпропіонітрил За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 2-піперазин-1-іл-1-піролідин-1 96586 54 ілетаноном (Aldrich) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 20% метанолу в діоксиді + вуглецю). НР-МС: 729,4 [(М+Н) ]. Приклад 26 2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-Ацетилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл]-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-3етоксифеніл}-2-метилпропіонітрил N-трет-бутоксикарбонілпіперазин (1,86 г, 10 ммоль, Lancaster), N-Fmoc-4-оксо-піперидин (3,21 г, 10 ммоль, Aldrich) і ізопропоксид титану(ІV) (3,72 мл, Aldrich) поєднували й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додавали етиловий спирт (10 мл), а потім ціаноборогідрид натрію (0,47 г, 7,48 ммоль, Aldrich) і суміш перемішували протягом ночі. Додавали воду (2 мл) і суміш фільтрували. Тверду речовину промивали етиловим спиртом і фільтрати поєднували. Розчинник видаляли при зниженому тиску й залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (прилад ISCO, силікагель, елюювання за допомогою 20% етилацетату в гексані протягом 30 хв) і одержували трет-бутиловий ефір 4-(1-Fmoc-піперидин4-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти у вигляді білої спіненої речовини (1,02 г). Трет-бутиловий ефір 4-(1-Fmoc-піперидин-4іл)-піперазин-1-карбонової кислоти (0,3 г, 0,61 ммоль) перемішували з 20% піперидином у метиленхлориді протягом 40 хв. Суміш концентрували досуха й одержували трет-бутиловий ефір 4піперидин-4-ілпіперазин-1-карбонової кислоти. Потім його розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) і додавали триетиламін (308 мг, 3,05 ммоль) і оцтовий ангідрид (86 мг, 0,9 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували протягом 2 год, додавали воду й етилацетат. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтровували й фільтрат концентрували й одержували трет-бутиловий ефір 4-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-піперазин-1карбонової кислоти. Його розчиняли в метиленхлориді (7 мл), охолоджували на бані з льодом і додавали трифтороцтову кислоту. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв і розчинник видаляли. Залишок розтирали з діетиловим ефіром і розчинник видаляли й одержували 1-(4-піперазин 55 1-ілпіперидин-1-іл)-етанонтрифторацетат у вигляді світло-жовтої спіненої речовини (151 мг, 76%). НР+ МС: 212 [(М+Н) ]. За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)етанонтрифторацетатом і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діокси+ ді вуглецю). НР-МС: 743,4 [(М+Н) ]. Приклад 27 4-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)піперидин-1-карбонової кислоти ізопропіламід До розчину трет-бутилового ефіру 4піперидин-4-ілпіперазин-1-карбонової кислоти (108 мг, 0,4 ммоль, приклад 27) у дихлорметані (2 мл) додавали ізопропілізоціанат. Суміш перемішували протягом 1 год і реакцію зупиняли водою. Після обробки водою й дихлорметаном органічні шари сушили над безводним сульфатом магнію. Тверді речовини відфільтровували й фільтрат концентрували й одержували трет-бутиловий ефір 4-(1ізопропілкарбамоїлпіперидин-4-іл)-піперазин-1карбонової кислоти у вигляді в'язкого масла. За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 27, трет-бутиловий ефір 4-(1ізопропілкарбамоїлпіперидин-4-іл)-піперазин-1карбонової кислоти обробляли трифтороцтовою кислотою й одержували ізопропіламідтрифторацетат 4-піперазин-1-ілпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. НР-МС: 255 + [(М+Н) ]. За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[4(ціанодиметилметил)-2-етоксифеніл]-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з ізопропіламідтрифторацетатом 4піперазин-1-ілпіперидин-1-карбонової кислоти й одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 96586 56 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 30% метанолу в діоксиді вуглецю). НР-МС: + 786,0 [(М+Н) ]. Приклад 28 Метиловий ефір 2-етокси-4-(піролідин-1сульфоніл)-бензойної кислоти 2-Етокси-4-тіобензойну кислоту (1,6 г, 8,08 ммоль, одержана відповідно до публікації Robertson, D. et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 717727) розчиняли в метанолі (80 мл) і охолоджували до 0°C. Повільно додавали тіонілхлорид (1,2 мл, 16,2 ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Випарювання розчинників давало суміш сульфіду й дисульфіду метилового ефіру (1,9 г, 100%) у вигляді жовтого масла, яке використовували без додаткового очищення. Цей неочищений сульфід/дисульфід ефіру розчиняли в оцтовій кислоті й охолоджували до 0°C. Невелику кількість толуолу додавали до реакційної суміші для попередження замерзання реакційної суміші. Газоподібний хлор (Сl2) пропускали через реакційну суміш, поки тонкошарова хроматографія (50% етилацетату в гексанах) не виявляла витрату вихідної речовини. Для видалення надлишку хлору через реакційну суміш пропускали аргон (Аr). Реакційну суміш концентрували досуха у вакуумі й з кількісним виходом одержували метил-4хлорсульфоніл-2-етоксибензоат. Його розчиняли в безводному метиленхлориді (50 мл) і охолоджували до 0°C. Додавали триетиламін (8,5 мл, 62 ммоль) і піролідин (2,7 мл, 32,3 ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і її перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш промивали водою, сушили над сульфатом магнію й концентрували. Очищення неочищеного залишку за допомогою колонкової флеш-хроматографії (40 г силікагелю, елюювання за допомогою 15-30% етилацетату в гексанах) давало метиловий ефір етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-бензойної кислоти. ВР-МС (IE, m/z) розраховано для C14H20NO5 + [(М+Н) ] 314,1057, знайдено 314,1056. Приклад 29 Метиловий ефір 4-трет-бутилсульфамоїл-2етоксибензойної кислоти За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 29, метил-4-хлорсульфоніл-2-етоксибензоат вводили в реакцію із трет-бутиламіном і одержу 57 вали метиловий ефір 4-трет-бутилсульфамоїл-2етоксибензойної кислоти. Приклад 30 рац-(4S*,5R*)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 2, мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)-2,3-бутандіамін вводили в реакцію з метиловим ефіром 2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)-бензойної кислоти в присутності триметилалюмінію й одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) розраховано для + C29H32N3O3SCl2 [(М+Н) ] 572,1536, знайдено 572,1534. Приклад 31 рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-N-третбутил-3-етоксибензолсульфонамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 2, мезо-2,3-біс-(4-хлорфеніл)-2,3-бутандіамін вводили в реакцію з метиловим ефіром 4-третбутилсульфамоїл-2-етоксибензойної кислоти в присутності триметилалюмінію й одержували цільову сполуку. ВР-МС (IE, m/z) розраховано для + C29H34N3O3SCI2 [(М+Н) ] 574,1693, знайдено 574,1589. Приклад 32 рац-(4S*,5R*)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 3, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол (приклад 31) вводили в реакцію з фосгеном у присутності триетиламіну й одержували цільову сполуку. Приклад 33 96586 58 рац-(4S*,5R*)-2-(4-трет-Бутилсульфамоїл-2етоксифеніл)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-диметил4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 3, рац-(4S*,5R*)-4-[(4,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5диметил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл]-N-третбутил-3-етоксибензолсульфонамід (приклад 32) вводили в реакцію з фосгеном у присутності триетиламіну й одержували цільову сполуку. Приклад 34 {(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(3-метансульфонілпропіл)піперазин-1-іл]-метанон За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 1-(3-метансульфонілпропіл)піперазиндигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 25% метанолу в діоксиді вуглецю). ВР-МС (IE, + m/z) розраховано для C38H47N6O5S2Cl2 [(M+H) ] 804,2418, знайдено 804,2413. Приклад 35 2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)ацетамід 59 96586 60 За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 2-піперазин-1-ілацетаміддигідрохлоридом (Matrix Scientific) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 25% суміші 1:1 етанол/ацетонітрил у діоксиді вуглецю). ВР-МС (IE, m/z) розраховано для + C36H42N6O5SCl2 [(M+H) ] 741,2387, знайдено 741,2379. Приклад 36 2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-карбоніл}-піперазин-1-іл)-1піролідин-1-ілетанон За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з N-(2-піперазин-1-ілетил)метансульфонаміддигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 35% метанолу в діоксиді вуглецю). ВР-МС (IE, m/z) розраховано для + C37H46N6O6S2CI2 [(M+H) ] 805,2370, знайдено 805,2372. Приклад 38 N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-етил]-ацетамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з 2-піперазин-1-іл-1-піролідин1-ілетаноном (Aldrich) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 30% суміші 1:1 етанол/ацетонітрил у діоксиді вуглецю). ВР-МС (IE, + m/z) розраховано для C40H48N6O5SCl2 [(M+H) ] 795,2857, знайдено 795,2851. Приклад 37 N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбоніл}піперазин-1-іл)-етил]-метансульфонамід За методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 5, рац-(4S*,5R*)-4,5-біс-(4-хлорфеніл)-2-[2етокси-4-(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5диметил-4,5-дигідроімідазол-1-карбонілхлорид вводили в реакцію з N-(2-піперазин-1-ілетил)ацетаміддигідрохлоридом (одержаний, як описано в публікації Fotouhi, N. et al. WO 2005110996) і одержували цільову сполуку у вигляді рацемічної суміші. Потім енантіомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 325 см, 35°C при 100 бар і елююванні за допомогою 25% метанолу в діоксиді вуглецю). ВР-МС (IE, + m/z) розраховано для C38H46N6O5SCI2 [(M+H) ] 769,2700, знайдено 769,2697. Приклад 39 {(4S,5R)-4,5-Біс-(4-хлорфеніл)-2-[2-етокси-4(піролідин-1-сульфоніл)-феніл]-4,5-диметил-4,5дигідроімідазол-1-іл}-[4-(2-гідроксіетил)-піперазин1-іл]-метанон