Сполуки для лікування розладів метаболізму

1. Застосування біологічно активного агента при виготовленні лікарського засобу для лікування патологічного стану, вибраного з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну та діабет, в тому числі діабет типу І та діабет типу II; або для лікування або для зниження ймовірності розвитку пов'язаних з діабетом атеросклерозу, артеріосклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками ніг та катаракти; або для лікування патологічного стану, вибраного з групи, яку складають гіперліпідемія, кахексія та ожиріння; де згаданим агентом є сполука формули: 2 (19) 1 3 згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; або, якщо R1 водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 2. Застосування за п. 1, де n - 1; q - 0; t - 0; R3 - водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 3. Застосування за п. 2, де А є 2,6-диметилфеніл. 4. Застосування за п. 3, де згаданий біологічно активний агент вибраний з групи, яку складають: 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова кислота; 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойна кислота; етил-3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат; 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-капронова кислота; етил-6-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]капронат; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-валеріанова кислота; етил-5-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]валерат; 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-пропіонова кислота; та етил-3-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]пропаноат. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де згаданий лікарський засіб виготовлений у формі для перорального застосування. 6. Спосіб лікування ссавця з патологічним станом, вибраним з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну, діабет, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз та артеріосклероз, який включає введення в організм згаданого ссавця певної кількості біологічно активного агента, де згаданим агентом є сполука формули: 81013 4 R3 R2 A(CH2)t(N)q(CH2)n O O (CH2)m Формула І, де n - 1 або 2; m - 0, 1, 2, 4 або 5; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5чи 6-членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; або, якщо R1 водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 7. Спосіб за п. 6, де n - 1; q - 0; t 0; R3 - водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 8. Спосіб за п. 7, де А є 2,6диметилфеніл. 9. Спосіб за п. 8, де згаданий біологічно активний агент вибраний з групи, яку складають: OR1 5 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова кислота; 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойна кислота; етил-3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат; 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-капронова кислота; етил-6-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]капронат; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-валеріанова кислота; етил-5-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]валерат; 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-пропіонова кислота; та етил-3-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]пропаноат. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 6-9, де згаданим ссавцем є людина. 11. Спосіб за п. 10, де згаданий агент вводять в організм перорально в кількості від 1 мг до 400 мг на добу. 12. Спосіб за будь-яким із пп. 611, де згаданим патологічним станом є синдром резистентності до інсуліну або діабет типу II. 13. Спосіб за будь-яким із пп. 612, де згаданий патологічний стан вибраний з групи, яку складають пов'язані з діабетом атеросклероз, ожиріння, гіпертензія, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, нефропатія, невропатія, ретинопатія, вкривання виразками ніг та катаракта. 14. Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні патологічного стану, вибраного з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну, діабет, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз та артеріосклероз, пристосована для перорального застосування, яка містить фармацевтично прийнятний носій та від 1 мг до 400 мг біологічно активного агента, де згаданим агентом є сполука формули: R3 R2 A(CH2)t(N)q(CH2)n 81013 O O (CH2)m Формула І, де n - 1 або 2; OR1 6 m - 0, 1, 2, 4 або 5; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного монозаміщеними метилом або етилом; або 5чи 6-членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; або, якщо R1 водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, де n - 1; q - 0; t - 0; R3 водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 16. Фармацевтична композиція за п. 15, де А є 2,6-диметилфеніл. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, де згаданий біологічно активний агент вибраний з групи, яку складають: 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова кислота; 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойна кислота; етил-3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат; 7 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-капронова кислота; етил-6-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]капронат; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-валеріанова кислота; етил-5-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]валерат; 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-пропіонова кислота; та етил-3-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]пропаноат. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 14-17 у вигляді лікарської форми для перорального застосування. 19. Біологічно активний агент, який являє собою сполуку формули: Формула І, де n - 1 або 2; m - 0, 1, 2, 4 або 5; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, що містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від одного 8 монозаміщеними метилом або етилом; або 5чи 6-членний гетероароматичний цикл, що має в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому згаданий гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з рештою молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; або, якщо R1 водень, фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки. 20. Біологічно активний агент за п. 19, де n - 1; q - 0; t - 0; R3 водень; і А - феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 21. Біологічно активний агент за п. 19, де А - 2,6-диметилфеніл. 22. Біологічно активний агент за п. 21, вибраний з групи, яку складають: 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова кислота; 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойна кислота; етил-3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат; 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-капронова кислота; етил-6-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]капронат; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-валеріанова кислота; етил-5-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]валерат; 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-пропіонова кислота; та етил-3-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]пропаноат. Цукровий діабет є однією зі значних причин захворюваності та смертності. Хронічно підвищений рівень глюкози в крові спричиняє ускладнення, пов'язані з виснаженням організму: нефропатію, яка часто вимагає застосування діалізу або трансплантації нирки; периферичну невропатію; ретинопатію, що призводить до сліпоти; вкривання виразками гомілок та стоп, що R3 R2 A(CH2)t(N)q(CH2)n 81013 O O (CH2)m OR1 9 81013 10 значення якої постійно зростає. Ускладнення, що призводить до ампутації; жирову інфільтрацію виникають на пізніх стадіях діабету, вимагають печінки, що іноді прогресує у цироз; та схильність значних витрат коштів із національних фондів до ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда. охорони здоров'я. Існує потреба у нових Існують два основних типи діабету. Діабет лікарських засобах для перорального типу І, або інсуліно-залежний цукровий діабет застосування, які б ефективно впливали на (IDDM), зумовлений автоімунним руйнуванням основні дефекти резистентності до інсуліну та бета-клітин острівців підшлункової залози, які руйнування острівців при меншій кількості або продукують інсулін. Це захворювання виникає інтенсивності побічних ефектів у порівнянні з здебільшого у дитячому або підлітковому віці. існуючими лікарськими засобами. Лікування полягає, передусім, у багаторазових На цей час безпечні та ефективні засоби для щоденних впорскуваннях інсуліну у комбінації з лікування жирової інфільтрації печінки відсутні. частим тестуванням рівня глюкози у крові з метою Тому такі засоби мали б важливе значення при встановлення доз інсуліну, оскільки надлишок лікуванні цього патологічного стану. інсуліну може викликати гіпоглікемію і подальше У заявці [WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics пошкодження головного мозку та інших Corp.)] розкрито 4-(3-2,6фізіологічних функцій. диметилбензилокси)феніл)масляну кислоту. Діабет типу II, або інсуліно-незалежний Заявка [WO 02/100341] не розкриває будь-яких цукровий діабет (NIDDM), розвивається, як сполук, що охоплюються поданою нижче правило, у дорослих. NIDDM пов'язаний з Формулою І, де m=0, 1, 2, 4 або 5. резистентністю тканин, які засвоюють глюкозу, Цей винахід пропонує біологічно активний наприклад, жирової, м'язової та печінкової тканин, агент, описаний нижче. Цей винахід пропонує до дії інсуліну. На початковій стадії захворювання застосування описаного нижче біологічно бета-клітини острівців підшлункової залози активного агента при виготовленні лікарського компенсують це явище шляхом продукування засобу для лікування синдрому резистентності до надлишкового інсуліну. Це призводить, у інсуліну, діабету, кахексії, гіперліпідемії, жирової кінцевому підсумку, до руйнування острівців, інфільтрації печінки, ожиріння, атеросклерозу або наслідком якого є декомпенсація та хронічна артеріосклерозу. Цей винахід пропонує способи гіперглікемія. І навпаки, помірна недостатність лікування ссавця, який страждає на синдром острівців може передувати периферичній резистентності до інсуліну, діабет, кахексію, резистентності до інсуліну або співпадати з нею. гіперліпідемію, жирову інфільтрацію печінки, Існують кілька класів лікарських речовин, корисних ожиріння, атеросклероз або артеріосклероз, що для лікування NIDDM: 1) агенти вивільнення включає введення в організм згаданого ссавця інсуліну, які безпосередньо стимулюють ефективної кількості описаного нижче біологічно вивільнення інсуліну, при цьому виникає ризик активного агента. Цей винахід пропонує гіпоглікемії; 2) "обідні" агенти вивільнення інсуліну, фармацевтичну композицію, яка містить описаний які посилюють індуковану глюкозою секрецію нижче біологічно активний агент та інсуліну і мають вживатися перед кожним фармацевтично прийнятний носій. прийомом їжі; 3) бігуаніди, в тому числі метформін, Біологічно активним агентом за цим які послаблюють печінковий глюконеогенез винаходом є сполука Формули І: (парадоксально підвищений при діабеті); 4) агенти інсулінової сенсибілізації, наприклад, похідні тіазоліндіону - розиглітазон та піоглітазон, які посилюють периферичну реакцію на інсулін, але спричиняють певні побічні ефекти, наприклад, збільшення маси тіла, набряк та іноді токсичну дію на печінку; 5) ін'єкції інсуліну, які часто є , необхідними на пізніх стадіях NIDDM, коли згадані острівці руйнуються внаслідок хронічної де n є 1 або 2; m є 0, 1, 2, 4 або 5; q є 0 або 1; t гіперстимуляції. є 0 або 1; R2 - алкіл, що містить від 1 атому до 3 Резистентність до інсуліну може також не атомів вуглецю; R3 - водень, галоген, алкіл, що супроводжуватися виразною гіперглікемією і, як містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або правило, пов'язана з атеросклерозом, ожирінням, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів гіперліпідемією та істотною гіпертензією. Ця вуглецю; сукупність аномалій становить "метаболічний А - феніл, незаміщений або заміщений одним синдром", або "синдром резистентності до або двома замісниками, вибраними з групи, яку інсуліну". Резистентність до інсуліну пов'язана складають: галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 також із жировою інфільтрацією печінки, наслідком атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що якої може бути хронічне запалення (NASH, містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та "неалкогольний стеатогепатит"), фіброз та цироз. перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, що містить У сукупності синдроми резистентності до інсуліну, у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому в тому числі (але не тільки) діабет, лежать в основі згаданий циклоалкіл є незаміщеним або ж один чи багатьох значущих причин захворюваності та два вуглецеві атоми циклу є незалежно один від смертності людей у віці понад 40 років. одного монозаміщеними метилом або етилом; або Незважаючи на наявність вищезгаданих 5- чи 6-членний гетероароматичний цикл, що має лікарських засобів, діабет залишається однією зі в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з значних проблем охорони здоров'я суспільства, групи, яку складають N, S та О, причому згаданий 11 81013 12 гетероароматичний цикл ковалентно зв'язаний з CF 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова рештою молекули сполуки формули І через кислота вуглецевий атом циклу; і CG 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойна R1 - водень або алкіл, що містить 1 атом або 2 кислота атоми вуглецю. В альтернативному варіанті, якщо СН етил-3-(2,6-диметилбензилокси)бензоат R1 - водень, то згаданий біологічно активний агент СІ 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]може бути фармацевтично прийнятною сіллю капронова кислота сполуки Формули І. CJ етил-6-[3-(2,6-диметилбензилоху)-феніл]Біологічно активні агенти, описані вище, капронат виявляють активність в одному або кількох СK 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]описаних нижче випробуваннях біологічної валеріанова кислота активності, які виконуються на загальноприйнятих CL етил-5-[3-(2,6-диметилбензилоху)-феніл]тваринних моделях діабету та синдрому валерат резистентності до інсуліну людини. Тому такі CM 3-[3-(2,6-диметилбензилоху)феніл]агенти можуть виявитися корисними при лікуванні пропіонова кислота діабету та синдрому резистентності до інсуліну. CN етил-3-[3-(2,6-диметилбензилоху)феніл]Усі сполуки, описані в прикладах, виявили пропаноат активність щонайменше в одному з випробувань Перехідний термін "включати" в цьому описі не біологічної активності, котрим вони були піддані. має обмежувального сенсу. Пункт формули Визначення винаходу, де вжитий цей термін, може мати Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому додаткові елементи, окрім вказаних у такому описі, означає алкільну групу з лінійним або пункті. розгалуженим ланцюгом. Алкіл, ідентифікований Сполуки за цим винаходом як такий, що має певну кількість атомів вуглецю, За одним із варіантів агента, застосування, означає будь-яку алкільну групу, що містить способу або фармацевтичної композиції, описаних вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад, вище, n=1; q=0; t=0; R3 - водень; та А - феніл, алкіл, що має три атоми вуглецю, може бути незаміщений або заміщений одним або двома пропілом або ізопропілом; алкіл, що має чотири замісниками, вибраними з групи, яку складають: атоми вуглецю, може бути н-бутилом, 1галоген, алкіл, що містить 1 атом або 2 атоми метилпропілом, 2-метилпропілом або третвуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, що містить бутилом. 1 атом або 2 атоми вуглецю, та Термін "галоген" у значенні, вживаному в перфторметоксигрупа. За більш конкретним цьому описі, означає один або кілька атомів варіантом, А є 2,6-диметилфеніл. До прикладів фтору, хлору, брому та йоду. таких сполук належать 3-(2,6Термін "перфтор" у значенні, вживаному в диметилбензилокси)фенілоцтова кислота; 3-(2,6цьому описі, наприклад, у назвах "перфторметил" диметилбензилокси)бензойна кислота; етил-3або "перфторметоксигрупа", означає, що у (2,6-диметилбензилокси)-бензоат; 6-[3-(2,6відповідній групі всі атоми водню замінені атомами диметилбензилокси)-феніл]-капронова кислота; фтору. етил-6-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]Позначення "Ас" у цьому описі означає групу капронат; 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]СН3С(О)-. валеріанова кислота; етил-5-[3-(2,6Певні хімічні сполуки в цьому описі позначено диметилбензилокси)-феніл]-валерат; 3-[3-(2,6їхніми хімічними назвами або дволітерними диметилбензилокси)-феніл]-пропіонова кислота; кодами, поданими нижче. Сполуки, подані в та етил-3-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]переліку під кодами від CF до CM, охоплюються пропаноат. Формулою І, показаною вище. У варіанті біологічно активного агента за цим ВІ 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4винаходом, якому віддають перевагу, згаданий оксомасляна кислота агент є практично чистою сполукою (ступінь ВТ 4[[4-(2,6-диметилбензилокси)-3чистоти щонайменше 98%). метокси]феніл]-4-оксомасляна кислота Схеми реакцій BU 4-[3-[[N-(4Біологічно активні агенти за цим винаходом трифторметилбензил)амінокарбоніл]-4можна одержати за поданими нижче схемами метокси]феніл]-4-оксомасляна кислота реакцій. BV 4-[3-[[N-(2,6Сполуки формули І, де m має значення від 0 диметилбензил)амінокарбоніл]-4-метокси]феніл]до 2, q=0, t є 0 або 1, і n є 1 або 2, R3 - водень, 4-оксомасляна кислота галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 СА (2,6-диметилбензилокси)бензол атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому СВ метил-3-(3-(2,6до 3 атомів вуглецю, і R1 - водень або алкіл, що диметилбензилокси)феніл)-3-оксопропіонат містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, тобто СС 3-(3-(2,6,-диметилбензилокси)феніл)-4сполуки формули: оксобутирамід CD 5-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-5оксовалеріанова кислота СЕ 4-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)масляна кислота 13 81013 , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакцією схеми 1. У схемі реакції, показаній на Схемі 1, A, t, n, m та R3 відповідають поданим вище визначенням. R4 - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, a Y - відщеплювана група. Сполуку формули II перетворюють у сполуку формули V шляхом проведення реакції стадії (а) із застосуванням конденсації за Міцунобу сполуки II зі сполукою III, використовуючи трифенілфосфін та діетилазодикарбоксилат або діізопропілазодикарбоксилат. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції стадії (а) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються для реакцій Міцунобу. Сполуки формули V можна одержати також шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули II сполукою формули IV, як у реакції стадії (а). У сполуці формули IV необмежувальними значеннями групи Υ є мезилокси-, тозилоксигрупа, хлор, бром, йод тощо. Для проведення реакції стадії (а) можна застосовувати будь-який спосіб етерифікації гідроксильної групи шляхом реакції з відщеплюваною групою. Сполука формули V є сполукою формули І, де R1 - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. Сполуку формули V можна перетворити у вільну кислоту, тобто у сполуку формули І, де R1 - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули І, де R1 - Н, одержують за будь-яким відомим способом гідролізу складного ефіру. Сполуки формули І, де m має значення від 3 до 5, q=0, t є 0 або 1 і n є 1 або 2, R3 - водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: 14 , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакцією схеми 2. У схемі реакції, показаній на Схемі 2, A, t, n, m, R1 та R3 відповідають поданим вище визначенням. R4 - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, ρ має значення від 1 до 3, a Y відщеплювана група. Сполуку формули VI перетворюють у сполуку формули VII шляхом проведення реакції стадії (b) із застосуванням конденсації за Міцунобу сполуки VI зі сполукою III, використовуючи трифенілфосфін та діетилазодикарбоксилат або діізопропілазодикарбоксилат. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції стадії (b) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються для реакцій Міцунобу. Сполуки формули VII можна одержати також шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули VI сполукою формули IV за реакцією стадії (с) із застосуванням придатної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну, піридину тощо. У сполуці формули IV необмежувальними значеннями групи Υ є мезилоксигрупа, тозилоксигрупа, хлор, бром, йод тощо. Для проведення реакції стадії (с) можна застосовувати будь-який спосіб алкілування гідроксильної групи галогеналкілом або відщеплюваною групою. Якщо сполука формули IV є легкодоступною, то реакції стадії (с) віддають перевагу у порівнянні з реакцією стадії (b). Сполуку формули VII перетворюють у сполуку формули IX шляхом проведення реакції стадії (d) алкілування сполуки формули VII сполукою формули VIII. Цю реакцію проводять у присутності приблизно 1 моль-еквівалента звичайної основи, яка забезпечує перетворення ацетофенону в 3кетоестер (тобто у гамма-кетоестер). При проведенні цієї реакції перевагу віддають, як правило, застосуванню солей гексаметилдисилану з лужними металами, наприклад, біс(триметилсиліл)аміду літію тощо (але не тільки таким основам). Цю реакцію проводять, як правило, в інертних розчинниках, наприклад, у тетрагідрофурані або 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагідро-2-(1Н)-піримідиноні. Як правило, реакцію проводять при температурах від -65°С до 25°С. Для проведення реакції стадії (d) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються при таких реакціях алкілування. Сполуку формули IX перетворюють у вільну кислоту шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули IX, де R1 - Н, одержують за будь-яким відомим способом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули IX перетворюють у сполуку формули X шляхом проведення реакції стадії (e) з 15 81013 16 відновленням кетогрупи до групи СН2 . Цю реакцію де А відповідає поданому вище визначенню, проводять шляхом нагрівання сполуки формули IX R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 2 із гідразин-гідратом та основою, наприклад, KОН атомів вуглецю, R3 водень, галоген, або NaOH, у придатному розчиннику, наприклад, в алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів етиленгліколі. При проведенні цієї реакції перевагу вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 віддають, як правило, застосуванню як основи атомів вуглецю, можна одержати за реакцією KОН (але не тільки цієї сполуки). Для проведення схеми 3. реакції стадії (e) можна застосовувати будь-які з У схемі реакції, показаній на Схемі 3, t, n, A, умов, що звичайно використовуються при реакціях R1, R3 та R2 відповідають поданим вище відновлення за Вольфом-Кіжнером (Wolff-Kishner). визначенням. R4 - алкіл, що містить від 1 атому до 1 Сполука формули X є сполукою формули І, де R є 2 атомів вуглецю. Υ - хлор або бром, і ρ має Н. значення від 1 до 3. Кислотну групу у сполуці формули X можна Сполуку формули XI можна мезилувати перетворити у складний ефір, тобто одержати шляхом проведення реакції стадії (f) з одержанням сполуку формули І, де R1 є алкіл, що містить від 1 сполуки формули XII. Для проведення реакції атому до 2 атомів вуглецю, шляхом естерифікації стадії (f) можна застосовувати будь-які з умов, що кислотної групи із застосуванням каталізаторів, звичайно використовуються для мезилування наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або дегідрувальних гідроксильної групи. Потім сполуку формули XII агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду нагрівають зі сполукою формули XIII, і одержують тощо, в етанолі або метанолі. Для одержання сполуку формули XIV. Для проведення реакції сполуки формули І, де R1 є алкіл, що містить від 1 стадії (g) можна застосовувати будь-які з умов, що атому до 2 атомів вуглецю, можна застосовувати звичайно використовуються для одержання будь-які з умов, що звичайно використовуються аміноспиртів. при таких реакціях естерифікації. Спиртову групу у сполуці формули XIV можна замінити хлором або бромом шляхом оброблення сполуки формули XIV тіонілхлоридом, бромом, трибромідом фосфору тощо, і одержати сполуку формули XV. Для проведення реакції стадії (h) можна застосовувати будь-який відомий спосіб заміни спиртової групи на хлор або бром. Сполуку формули XV можна ввести в реакцію зі сполукою формули VI згідно зі стадією (і) у присутності відповідної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну тощо. Цю реакцію проводять у звичайних розчинниках, наприклад, у диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо, і одержують відповідну сполуку формули XVI. Для проведення реакції стадії (і) можна застосувати будь-який відомий спосіб етерифікації гідроксильної групи хлором або бромом у присутності основи (перевагу серед основ віддають карбонату калію). Сполуку формули XVI можна перетворити у сполуку формули XVII за реакцією стадії (j) шляхом алкілування сполуки формули XVI сполукою формули VIIl. Цю реакцію проводять у присутності приблизно 1 моль-еквівалента придатної основи, наприклад, гексаметилдисиланату літію. Реакцію проводять у такий самий спосіб, як описано для реакції стадії (d) Схеми 2. Сполуку формули XVII можна перетворити у Сполуки формули І, де q=1, R2 - алкіл, що вільну кислоту шляхом гідролізу складного ефіру. містить від 1 атому до З атомів вуглецю, m має Сполуку формули XVII, де R1 - Н, одержують за значення від 3 до 5, t є 0 або 1 і n є 1 або 2, тобто будь-яким відомим способом гідролізу складного сполуки формули: ефіру. Сполуку формули XVII можна перетворити у сполуку формули XVIII за реакцією стадії (k) шляхом відновлення кетогрупи до групи СН2. Цю реакцію проводять шляхом нагрівання сполуки формули XVII із гідразин-гідратом та основою, наприклад, KОН або NaOH, у придатному розчиннику, наприклад, в етиленгліколі. При проведенні цієї реакції перевагу віддають, як , правило, застосуванню як основи КОН (але не тільки цієї сполуки). Для проведення реакції стадії 17 81013 18 (k) можна застосовувати будь-які з умов, що У схемі реакції, показаній на Схемі 4, t, n, A, R3 звичайно використовуються при реакціях та R2 відповідають поданим вище визначенням. R4 відновлення за Вольфом-Кіжнером. - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів Сполука формули XVIII є сполукою формули І, вуглецю. Υ - хлор або бром. де R1 є Н. Сполуку формули XV (одержану, як описано Кислотну групу у сполуці формули XVIII можна для Схеми 3) можна ввести в реакцію зі сполукою перетворити у складний ефір, тобто одержати формули II згідно зі стадією (1) у присутності сполуку формули І, де R1 є алкіл, що містить від 1 придатної основи, наприклад, карбоната калію, атому до 2 атомів вуглецю, шляхом естерифікації гідриду натрію, триетиламіну тощо. Цю реакцію кислотної групи із застосуванням каталізаторів, проводять у звичайних розчинниках, наприклад, у наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або дегідрувальних диметилформаміді, тетрагідрофурані, агентів, наприклад, дициклогексилкарбодіїміду дихлорметані тощо, і одержують відповідну тощо, в етанолі або метанолі. Для одержання сполуку формули XIX. Для проведення реакції сполуки формули І, де R1 є алкіл, що містить від 1 стадії (1) можна застосувати будь-який відомий атому до 2 атомів вуглецю, можна застосовувати спосіб етерифікації гідроксильної групи хлором будь-які з умов, що звичайно використовуються або бромом у присутності основи (перевагу серед при таких реакціях естерифікації. основ віддають карбонату калію). Сполука формули XIX є сполукою формули І, де R1 - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. Сполуку формули XIX можна перетворити у вільну кислоту, тобто у сполуку формули І, де R1 - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули І, де R1 - Н, одержують за будь-яким відомим способом гідролізу складного ефіру. Сполуки формули І, де m має значення від 0 до 2, q=1, t є 0 або 1 і n є 1 або 2, R3 - водень, галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і R1 - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: , де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакцією схеми 4. Сполуки формули III, де t є 0 або 1, n є 1 або 2, тобто сполуки формули: A(CH2)t+n-OH, де А відповідає поданому вище визначенню, можна одержати за реакцією схеми 5. У схемі реакції, показаній на Схемі 5, А відповідає поданому вище визначенню і Υ відщеплювана група. Сполуку формули XX можна відновити до сполуки формули XXI згідно з реакцією стадії (m). Цю реакцію проводять із застосуванням звичайного відновлювального агента, як-от алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для проведення реакції стадії (m) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються для таких реакцій відновлення. Сполука формули XXI є сполукою формули III, де t=0 і n=1. Сполуку формули XXI можна перетворити у сполуку формули XXII шляхом заміни гідроксильної групи галогеном, причому перевагу серед галогенів віддають брому або хлору. Необмежувальними прикладами придатних галогенувальних агентів є тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для проведення реакції стадії (n) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються при таких реакціях галогенування. 19 81013 20 Сполука формули XXII є сполукою формули IV, де t=0 і n=1. Сполуку формули XXII можна перетворити у сполуку формули XXIII шляхом проведення реакції сполуки формули XXII із ціанідом лужного металу, наприклад, із ціанідом натрію або калію. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у диметилсульфоксиді. Для проведення реакції стадії (о) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються при одержанні нітрилів. Сполуку формули XXIII можна перетворити у сполуку формули XXIV за реакцією стадії (р) шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевагу віддають, як правило, застосуванню основного гідролізу, наприклад, гідролізу водним розчином гідроксиду натрію. Для проведення реакції стадії (р) можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються при гідролізі нітрилів. Сполуку формули XXIV можна відновити для Сполуки формули II, де m=0, R4 - алкіл, що одержання сполуки формули XXV за реакцією містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, і R3 стадії (q). Цю реакцію можна проводити за галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 способом, описаним вище для реакції стадії (m). атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому Сполука формули XXV є сполукою формули до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: III, де t=1 і n=1. Сполуку формули XXV можна перетворити у сполуку формули XXVI за реакцією стадії (r) способом, описаним вище стосовно до реакції стадії (n). Сполука формули XXVI є сполукою формули IV, де t=1 і n=1. можна одержати за реакцією схеми 6. Сполуку формули XXVI можна ввести в У схемі реакції, показаній на Схемі 6, R1 - Н. R3 реакцію з діетилмалонатом, застосовуючи та R4 відповідають поданим вище визначенням. придатну основу, наприклад, гідрид натрію, і У сполуці формули XXXI R1 - Н. Сполуку одержати сполуку формули XXVIl. Цю реакцію формули XXXI можна перетворити у сполуку проводять у придатному розчиннику, наприклад, у формули II за реакцією стадії (w) шляхом диметилфомаміді, тетрагідрофурані тощо. Для естерифікації сполуки формули XXXI метанолом проведення реакції стадії (s) можна застосовувати або етанолом. Цю реакцію можна проводити або із будь-які з умов, що звичайно використовуються застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, для таких реакцій алкілування. TsOH тощо, або з використанням дегідрувальних Сполуку формули XXVII можна гідролізувати агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду кислотою або основою за реакцією стадії (t), і тощо. Для проведення реакції стадії (w) можна одержати сполуку формули XXVIII. застосовувати будь-які з умов, що звичайно Сполуку формули XXVIII можна перетворити у використовуються при таких реакціях сполуку формули XXIX за реакцією стадії (u) естерифікації. способом, описаним вище стосовно до реакції стадії (m). Сполука формули XXIX є сполукою формули III, де t=1 і n=2. Сполуку формули XXIX можна перетворити у сполуку формули XXX за реакцією стадії (ν) способом, описаним вище стосовно до реакції стадії (n). Сполука формули XXX є сполукою формули IV, де t=1 і n=2. Сполуки формули VI, де R3 - галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: 21 81013 22 можна одержати за реакцією схеми 7. віддають брому або хлору. Необмежувальними У схемі реакції, показаній на Схемі 7, m=0, R1 прикладами галогенувальних агентів є N і R3 - галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить тетрахлорметан тощо. Для проведення реакції від 1 атому до 3 атомів вуглецю. стадії (а') можна застосовувати будь-які з умов, що У схемі реакції, показаній на Схемі 7, m=0. звичайно використовуються при таких реакціях Схема 7 є аналогом способу, описаного Дж. М. галогенування. Работтомом та ін. [George Μ. Rubottom et al., J. Сполуку формули XXXIV можна перетворити у Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552]. сполуку формули XXXV шляхом проведення реакції сполуки XXXIV з ціанідом лужного металу, наприклад, із ціанідом натрію або калію. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у диметилсульфоксиді. Для проведення реакції стадії (b') можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються при одержанні нітрилів. Сполуку формули XXXV можна перетворити у сполуку формули XXXVI за реакцією стадії (с') шляхом кислотного або основного гідролізу. При Сполуки формули II, де m має значення 1 або проведенні цієї реакції перевагу віддають, як 4 2, R - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів правило, застосуванню основного гідролізу, 3 вуглецю, і R - галоген, алкоксигрупа, що містить наприклад, гідролізу водним розчином гідроксиду від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або алкіл, що натрію. Для проведення реакції стадії (с') можна містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто застосовувати будь-які з умов, що звичайно сполуки формули: використовуються при гідролізі нітрилів. Сполуку формули XXXVI можна перетворити у сполуку формули XXXVII за реакцією стадії (d') шляхом відщеплення групи захисту гідроксилу із застосуванням придатних агентів відщеплення, наприклад, описаних у монографії Гріні [Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]. Сполуку формули XXXVII можна перетворити у сполуку формули II, де m=1 і R4 - алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, шляхом можна одержати за реакцією схеми 8. естерифікації сполуки формули XXXVII метанолом 1 3 У схемі реакції, показаній на Схемі 8, R - Н, R або етанолом. Цю реакцію можна проводити або із - галоген, алкоксигрупа, що містить від 1 атому до застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, 3 атомів вуглецю, або алкіл, що містить від 1 TsOH тощо, або з використанням дегідрувальних атому до 3 атомів вуглецю, R4 - алкіл, що містить агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду 5 від 1 атому до 2 атомів вуглецю, і R - група тощо. Для проведення цієї реакції можна захисту гідроксилу. застосовувати будь-які з умов, що звичайно Сполуку формули II, де m=0, можна використовуються при таких реакціях перетворити у сполуку формули XXXII за реакцією естерифікації. стадії (у) шляхом попереднього введення групи Сполуку формули XXXIV можна ввести в захисту гідроксилу із застосуванням придатних реакцію з діетилмалонатом, застосовуючи захисних груп, наприклад, описаних у монографії придатну основу, наприклад, гідрид натрію, і Гріні [Protecting Groups in Organic Synthesis by T. одержати сполуку формули XXXVIII. Цю реакцію Greene], з подальшим відщепленням цієї групи проводять у придатному розчиннику, наприклад, у складного ефіру шляхом гідролізу складного диметилфомаміді, тетрагідрофурані тощо. Для ефіру. Для одержання сполуки формули XXXII, де проведення реакції стадії (e') можна застосовувати R1 - Н, можна застосовувати будь-який з відомих будь-які з умов, що звичайно використовуються способів гідролізу складного ефіру. для таких реакцій алкілування. Сполуку формули XXXII можна відновити до Сполуку формули XXXVIII можна гідролізувати сполуки формули XXXIII за реакцією стадії (z), кислотою або основою та відщепити від неї групу застосовуючи відомі відновлювальні реагенти, які захисту гідроксилу, застосовуючи придатні перетворюють кислоту у спирт. При проведенні відщеплювальні агенти, наприклад, описані у цієї реакції перевагу віддають застосуванню вищезгаданій монографії Гріні, і шляхом алюмогідриду літію (але не тільки цьому реагенту). проведення реакції стадії (f) одержати сполуку Реакцію проводять у придатному розчиннику, формули XXXIX. наприклад, у тетрагідрофурані тощо. Для Сполуку формули XXXIX можна перетворити у проведення реакції стадії (z) можна застосовувати сполуку формули II, де m=2 і R4 - алкіл, що містить будь-які з умов, що звичайно використовуються від 1 атому до 2 атомів вуглецю, шляхом при таких реакціях відновлення. естерифікації сполуки формули XXXIX метанолом Сполуку формули XXXIII можна перетворити у або етанолом. Цю реакцію можна проводити або із сполуку формули XXXIV шляхом заміни гідроксилу застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, на галоген, причому перевагу серед галогенів TsOH тощо, або з використанням дегідрувальних 23 81013 24 агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду 14. 4-I-2-OHC6H3CO2H тощо. Для проведення цієї реакції можна [Journal of Chemical Research, Synopses застосовувати будь-які з умов, що звичайно (1994), (11), 405]. використовуються при таких реакціях 15. 6-I-2-OHC6H3CO2H естерифікації. [US 4932999]. 16. 2-I-3-OHC6H3CO2H та 4-І-3-ОНС6Н3СО2Н [WO 99/12928]. 17. 5-I-3-OHC6H3CO2H [J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7]. 18. 2-I-4-OHC6H3CO2H [Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77]. 19. 3-I-4-OHC6H3CO2, [J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91]. Сполуки формули XXXI, де m=0, R1 - Н, R3 алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і фенільний цикл заміщений, як показано нижче: Сполуки формули XXXI, де m=0, R1 - N і R3 галоген, тобто сполуки формули: або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за способами, описаними в літературних джерелах, вказаних нижче: 1. 3-Вr- або F-2-OHC6H3CO2H [Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545]. 2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H [WO 99/16747 або JP 04154773]. 3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H [JP 47039101]. 4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H [WO 96/28423]. 5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H [WO 2001/002388]. 6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H [Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82]. 7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H та 3-Сl-4-ОНС6Н3СО2Н [WO 94/05153 та US 5,519,133]. 8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H та 3-Br-4-OHC6H3CO2H [WO 2002/2018323]. 9. 2-Cl-6-OHC6H3CO2H [JP 06293700]/ 10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H [Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51]. 11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H [WO 2002/000633 та WO 2002/044145]. 12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H [WO 97/45400]. 13. 5-I-2-OHC6H3CO2H та 3-І, 2-OHC6H3CO2H [Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320]. можна синтезувати за реакцією схеми 9. У схемі реакції, показаній на Схемі 9, R1 та R3 відповідають поданим вище визначенням, a R4 алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю. Сполуку формули XL можна перетворити у сполуку формули XLI шляхом відновлення альдегіду до первинного спирту. При проведенні цієї реакції перевагу віддають застосуванню як відновлювального реагенту боргідриду натрію (але не тільки цієї сполуки). Для проведення реакції стадії (g') можна застосовувати будь-які з умов, що звичайно використовуються при проведенні таких реакцій відновлення. Сполуку формули XLI можна перетворити у сполуку формули XLII за реакцією стадії (h') шляхом введення групи захисту 1,3-діолу з використанням 1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксану. Придатні умови для введення такої захисної групи описано у вищезгаданій монографії Гріні. Сполуку формули XLII можна перетворити у сполуку формули XLIII за реакцією стадії (і') шляхом введення групи захисту фенольного гідроксилу з використанням бензилброміду. Придатні умови для введення такої захисної групи описано у вищезгаданій монографії Гріні. Сполуку формули XLIII можна перетворити у сполуку формули XLIV шляхом відщеплення захисної групи з використанням тетрабутиламонійфториду за реакцією стадії (j'). Придатні умови для відщеплення такої захисної групи описано у вищезгаданій монографії Гріні. Сполуку формули XLIV можна перетворити у сполуку формули XLV за реакцією стадії (k') шляхом окиснення. Для проведення реакції стадії (k') можна застосовувати будь-який окиснювач, що перетворює первинний спирт у карбонову кислоту, наприклад, оксид хрому тощо. Сполуку формули XLV можна перетворити у сполуку формули XLVI шляхом естерифікації сполуки формули XLV метанолом або етанолом. 25 81013 26 Цю реакцію можна проводити або із [US 6194406 (Page 96) та Journal of the застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3]. TsOH тощо, або з використанням дегідрувальних 4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H агентів, наприклад, дициклогексилкарбодііміду [Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56]. тощо. Для проведення реакції стадії (l') можна 5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H застосовувати будь-які з умов, що звичайно [WO 96/26176]. використовуються при таких реакціях 6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H естерифікації. [Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8. JP Сполуку формули XLVI можна перетворити у 07070025]. сполуку формули XLVII шляхом етерифікації або 7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H алкілування сполуки формули XLVI [WO 9626176]. галогенметилом, галогенетилом або 8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H галогенпропілом із застосуванням придатної [JP 07206658, DE 2749518]. основи, наприклад, карбонату калію, гідриду 9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H натрію тощо. Реакцію проводять у відповідних [Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6. JP розчинниках, наприклад, у тетрагідрофурані або 08119959]. диметилформаміді. Реакцію проводять, як 10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H та 2-OEt-5правило, при температурах від 0°С до 40°С. Для OHC6H3CO2H проведення реакції стадії (m') можна Адаптувати синтез, описаний в [US 6194406 застосовувати будь-які з умов, що звичайно (Page 96)], шляхом застосування пропілйодиду та використовуються при таких реакціях алкілування. етилйодиду. Сполуку формули XLVII можна перетворити у 11. 4-ОРr-3-ОНС6Н3СО2Н сполуку формули XLVIII шляхом відщеплення Адаптувати синтез, описаний в [WO 96/26176]. захисних груп складного ефіру або бензилу. 12. 2-ОРr-4-ОНС6Н3СО2Н Придатні умови для такого відщеплення захисних Адаптувати синтез, описаний в [Takeda груп описано у вищезгаданій монографії Гріні. Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8], шляхом застосування галогенпропілу. 13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H [Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9]. 14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H Адаптувати синтез, описаний в [Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56], шляхом застосування галогенпропілу. Сполуки формули XXXI, де m=0, R1 - Н, R3 алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: Інші сполуки формули XXXI, де m=0, R1 - N і R3 - алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за способами, описаними в літературних джерелах, вказаних нижче: 1. 2-ОМе-4-ОНС6Н3СО2Н [US 2001034343 або WO 97/25992]. 2. 5-ОМе-3-ОНС6Н3СО2Н [J.O.C (2001), 66(23), 7883-88]. 3. 2-ОМе-5-ОНС6Н3СО2Н або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за способами, описаними в літературних джерелах, вказаних нижче: 1. 5-Ме-3-ОНС6Н3СО2Н та 2-Ме-5ОНС6Н3СО2Н [WO 96/19437. J.O.C. 2001, 66, 7883-88]. 2. 2-Ме-4-ОНС6Н3СО2Н [WO 85/03701]. 3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H та 5-Et-2-OHC6H3CO2H [J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265]. 4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H [Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71]. 5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H та 2-n-Pr-6OHC6H3CO2H [J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1979), (8), 206978]. 6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H [JP 10087489 та WO 96/28423]. 7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H [J.O.C. 2001, 66, 7883-88. WO 95/04046]. 8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H [J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9]. 9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H та 3-Et-4-OHC6H3CO2H 27 81013 28 лікування патологічного стану, вибраного з групи, [JP 04282345]. яку складають атеросклероз та артеріосклероз, що 10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H включає введення в організм згаданого хворого [J.O.C (1991), 56(14), 4525-29]. біологічно активного агента, описаного в цьому 11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H документі, в кількості, ефективній для лікування [EP 279630]. згаданого стану. Активні агенти за цим винаходом 12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H є ефективними для лікування гіперліпідемії, [J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49]. жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, 13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H атеросклерозу або артеріосклерозу, незалежно від [WO 95/09843 та WO 96/28423]. наявності у хворого діабету або синдрому 14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H резистентності до інсуліну. Згаданий агент можна [WO 95/04046]. вводити в організм будь-яким звичайним способом 15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H системного введення. Перевагу віддають Може бути адаптований синтез, описаний в пероральному застосуванню агента. Відповідно, [J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9], шляхом перевагу віддають формам лікарського засобу, застосування етил-альфа-формілвалерату. призначеним для перорального застосування. До 16. 3-n-Рr-4-ОНС6Н3СО2Н інших шляхів введення, які можуть бути [Polymer (1991), 32(11) 2096-105]. застосовані відповідно до цього винаходу, 17. 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H належать ректальний, парентеральний, ін'єкційний 3-пропілфенол метилюють у 3-пропіланізол, (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний, який потім формілують, одержуючи 4-метокси-3внутрішньом'язовий або внутрішньоочеревинний) бензальдегід. Цей альдегід окиснюють реактивом та назальний. Джонса, і одержують відповідну кислоту, після чого Подальші варіанти кожного застосування та відщепленням групи захисту метилу дією ВВr3 способу лікування за цим винаходом включають одержують вказану в заголовку сполуку. введення в організм будь-якого з варіантів 18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H та 3-Рr-n-5біологічно активних агентів, описаних вище. З ОНС6Н3СО2Н міркувань уникнення непотрібної надлишкової Адаптувати синтез, описаний в [J.O.C. 2001, інформації, кожний з таких агентів та груп агентів 66, 7883-88], із застосуванням 2-етилакролеїну та не описується повторно, але вони включені до 2-пропілакролеїну. цього опису варіантів застосування та способів Застосування у способах лікування лікування у такому самому значенні, яке мав би їх Цей винахід пропонує спосіб лікування повторний опис. хворого ссавця, який страждає на патологічний Численні захворювання та розлади, на які стан, вибраний з групи, яку складають синдром впливають сполуки за цим винаходом, належать резистентності до інсуліну та діабети (як до двох широких категорій: синдроми первинний основний діабет, наприклад, діабет резистентності до інсуліну та наслідки хронічної типу І або діабет типу II, так і вторинний гіперглікемії. Порушення метаболізму поживних неосновний діабет), що включає введення в речовин, зокрема, резистентність до інсуліну, що організм згаданого хворого біологічно активного сама по собі може мати місце за відсутності агента, описаного в цьому документі, в кількості, діабету (стійка гіперглікемія), пов'язана з ефективній з точки зору лікування згаданого різноманітними симптомами, в тому числі з патологічного стану. Застосування способу за цим гіперліпідемією, атеросклерозом, ожирінням, винаходом дає можливість послабити симптом істотною гіпертензією, жировою інфільтрацією діабету або ймовірність розвитку симптомів печінки (NASH; неалкогольний стеатогепатит), і, діабету, наприклад, пов'язаних із діабетом особливо у зв'язку з раком або системним атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, запальним захворюванням, з кахексією. Кахексія жирової інфільтрації печінки, нефропатії, може мати місце також у зв'язку з діабетом типу І невропатії, ретинопатії, вкривання виразками ніг та або з пізньою стадією діабету типу II. Активні катаракти. Цей винахід пропонує також спосіб агенти за цим винаходом придатні для лікування гіперліпідемії, що включає введення в профілактики або полегшення захворювань та організм згаданого хворого біологічно активного симптомів, пов'язаних із резистентністю до агента, описаного в цьому документі, в кількості, інсуліну шляхом покращення метаболізму ефективній з точки зору лікування згаданого поживних речовин у тканинах, як показано у патологічного стану. Як показано у Прикладах, дослідженнях на тваринах, описаних у Прикладах. вищезгадані сполуки знижують рівень Хоча у конкретного хворого можуть співіснувати тригліцеридів та вільних жирних кислот у комбінації різноманітних ознак та симптомів, сироватці крові тварин, що страждають на пов'язаних із резистентністю до інсуліну, у гіперліпідемію. Цей винахід пропонує також спосіб багатьох випадках домінувати може лише один лікування кахексії, що включає введення в симптом внаслідок індивідуальних відмінностей у організм хворого біологічно активного агента, сприйнятливості численних фізіологічних систем, описаного в цьому документі, в кількості, на які впливає резистентність до інсуліну. Однак, ефективній для лікування кахексії. Цей винахід оскільки резистентність до інсуліну є головним пропонує також спосіб лікування ожиріння, що чинником при багатьох хворобливих станах, включає введення в організм хворого біологічно лікарські засоби, що впливають на цей дефект на активного агента, описаного в цьому документі, в клітинному та молекулярному рівні, є корисними кількості, ефективній для лікування згаданого для профілактики або полегшення практично будьстану. Цей винахід пропонує також спосіб 29 81013 30 розиглітазон - 4-8мг/доба; піоглітазон - 15якого симптому у будь-якому органі, який може 45мг/доба; акарбоза - 75-300мг/доба; репаглінід виникати або обтяжуватися при резистентності до 0,5-16мг/доба. інсуліну. Цукровий діабет типу І: Хворий на цукровий У випадку достатньої тяжкості резистентності діабет типу І компенсує свій стан, головним чином, до інсуліну та одночасного неадекватного шляхом самостійного застосування однієї або продукування інсуліну острівцями підшлункової кількох доз інсуліну на добу при частому контролі залози виникає хронічна гіперглікемія, яка є глюкози в крові для забезпечення визначення визначальним чинником на початковій стадії придатної дози та часу введення інсуліну. цукрового діабету типу II (NIDDM). У пацієнтів із Хронічна гіперглікемія призводить до ускладнень, NIDDM спостерігаються, окрім зазначених вище наприклад, до нефропатії, невропатії, ретинопатії, розладів метаболізму, пов'язаних із вкривання виразками ніг та передчасної смерті; резистентністю до інсуліну, симптоми гіпоглікемія внаслідок надлишкового введення захворювання, що є вторинними відносно інсуліну може спричинити порушення пізнавальної гіперглікемії. До них належать нефропатія, здатності або втрату свідомості. Хворого на периферична невропатія, ретинопатія, цукровий діабет типу І лікують дозами активного захворювання мікросудин, вкривання виразками агента за цим винаходом 1-400мг/доба у формі кінцівок, а також наслідки неферментативного таблеток або капсул у вигляді одиничної дози або глікозилювання протеїнів, наприклад, кількох часткових доз. Очікуваним ефектом є пошкодження колагену та інших сполучних тканин. зменшення дози або частоти застосування Послаблення гіперглікемії зменшує швидкість інсуліну, необхідних для підтримання задовільного виникнення та тяжкість цих наслідків діабету. рівня глюкози в крові та зменшення частоти та Оскільки, як показано у Прикладах, активні агенти тяжкості нападів гіпоглікемії. Клінічний результат та композиції за цим винаходом сприяють контролюють шляхом вимірювання рівня глюкози послабленню гіперглікемії при діабеті, вони є та глікозилованого гемоглобіну в крові (показник корисними для профілактики та полегшення адекватності регулювання глікемії за період ускладнень хронічної гіперглікемії. кількох місяців), а також за зменшеною частотою Спосіб лікування за цим винаходом можна та тяжкістю типових ускладнень діабету. застосовувати для лікування як людей, так і інших Біологічний агент за цим винаходом можна ссавців. Оптимальну дозу конкретного активного застосовувати в комбінації з трансплантацією агента за цим винаходом для конкретного хворого острівців для сприяння підтриманню може визначити досвідчений лікар при клінічному протидіабетичної ефективності острівцевого спостереженні. У випадку перорального трансплантату. застосування до людини з метою лікування Цукровий діабет типу II: Хворий на цукровий розладів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, діабет типу II (NIDDM) компенсує свій стан, як діабетом, гіперліпідемією, жировою інфільтрацією правило, шляхом дієтичного харчування та печінки, кахексією або ожирінням, згаданий агент фізичних навантажень, а також застосування застосовується, як правило, у добовій дозі від 1мг лікарських засобів, наприклад, метформіну, до 400мг, яка вводиться один або два рази на гілбуриду, репаглініду, розиглітазону або добу. У випадку перорального застосування до акарбози; усі ці засоби забезпечують певне миші згаданий агент застосовується, як правило, у покращення регулювання глікемії у деяких хворих, добовій дозі від 1мг до 300мг на кілограм маси проте жодний з них не виключає від побічних тіла. Активні агенти за цим винаходом ефектів або кінцевої невдачі лікування внаслідок застосовують у монотерапії при діабеті або розвитку захворювання. У хворих на NIDDM із синдромі резистентності до інсуліну або в часом виникає руйнування острівців, яке викликає комбінації з одним або кількома іншими необхідність ін'єкцій інсуліну для значної частини лікарськими засобами, корисними при цих типах хворих. Очікується, що щоденне лікування захворювань, наприклад, з агентами вивільнення активним агентом за цим винаходом (із інсуліну, обідніми агентами вивільнення інсуліну, застосуванням або без застосування додаткових бігуанідами або з самим інсуліном. Такі додаткові класів протидіабетичних лікарських засобів) лікарські засоби застосовують згідно зі забезпечить покращення регулювання глікемії, стандартною клінічною практикою. У деяких зниження інтенсивності руйнування острівців та випадках агенти за цим винаходом підвищують зменшення частоти виникнення та тяжкості ефективність лікарських засобів інших класів, типових симптомів діабету. Крім того, активні уможливлюючи застосування до пацієнта менших агенти за цим винаходом забезпечують зниження (і, отже, менш токсичних) доз таких засобів при підвищених рівнів тригліцеридів та жирних кислот задовільних терапевтичних результатах. у сироватці, зменшуючи тим самим ризик серцевоВстановлені діапазони безпечних та ефективних судинних захворювань, що є основними доз для типових сполук становлять: метформін причинами смерті хворих на діабет. Як і у випадку 500-2550мг/доба; глібурид - 1,25-20мг/доба; усіх інших засобів для лікування діабету, GLUCOVANCE (комбінована лікарська форма дозування згаданого агента оптимізують для метформіну та глібуриду) - 1,25-20мг/доба кожного хворого з урахуванням потреби, клінічного глібуриду та 250-2000мг/доба метформіну; ефекту та схильності до побічних ефектів. аторвастатин - 10-80мг/доба; ловастатин - 10Гіперліпідемія: Підвищені рівні тригліцеридів 80мг/доба; правастатин 10-40мг/доба; і та вільних жирних кислот у крові спостерігаються у симвастатин 5-80мг/доба; клофібрат значної частини населення і є важливими 2000мг/доба; гемфіброзил - 1200-2400мг/доба; 31 81013 32 Для виготовлення фармацевтичних факторами ризику щодо атеросклерозу та композицій біологічно активні сполуки можна інфаркту міокарда. Активні агенти за цим переробляти разом із фармацевтично інертними винаходом є корисними для зниження рівня неорганічними або органічними носіями. При циркулюючих тригліцеридів та вільних жирних цьому як такі носії для таблеток, таблеток із кислот у пацієнтів із гіперліпідемією. У пацієнтів із покриттями, драже та твердих желатинових капсул гіперліпідемією часто спостерігаються також можна застосовувати, наприклад, лактозу, підвищені рівні холестерину в крові, що також кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, підвищує ризик серцево-судинних захворювань. стеаринову кислоту або її солі. Придатними На додаток до агентів за цим винаходом пацієнтам носіями при виготовленні м'яких желатинових із гіперліпідемією можна призначати також капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, лікарські засоби, що знижують рівень холестерину, напівтверді та тверді поліоли тощо. Однак, наприклад, інгібітори HMG-CoA-редуктази залежно від природи активного інгредієнта, у ("статини"), факультативно введені в одну спільну випадку виготовлення м'яких желатинових капсул, фармацевтичну композицію. як правило, немає потреби у будь-яких носіях, Жирова інфільтрація печінки: Значна частина окрім самого м'якого желатину. Придатними населення страждає на жирову інфільтрацію носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, печінки, відому також під назвою неалкогольного наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинні олії стеатогепатиту (NASH); NASH часто є пов'язаним тощо. Придатними носіями для виготовлення з ожирінням та діабетом. Стеатоз печінки, тобто супозиторіїв є, наприклад, природні або присутність крапель тригліцеридів спільно з гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді та гепатоцитами, визначає схильність до хронічного тверді поліоли тощо. запалення печінки (яке детектується при біопсії як Крім того, фармацевтичні композиції можуть інфільтрація запальних лейкоцитів), котре може містити консерванти, солюбілізатори, викликати фіброз та цироз печінки. Жирову стабілізатори, змочувачі, емульгатори, інфільтрацію печінки визначають, як правило, за підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі спостереженням підвищених печінководля варіювання осмотичного тиску, буфери, специфічних ферментів, наприклад, трансаміназ матеріали покриттів або антиоксиданти. Вони ALT та AST, які є показниками пошкодження можуть містити також інші терапевтично корисні гепатоцитів, а також за наявністю певних речовини, зокрема, протидіабетичні або симптомів, до яких належать втомлюваність та гіполіпідемічні агенти, механізм дії яких відмінний болі в ділянці печінки, хоча для точного діагнозу від механізму, що лежить в основі ефектів сполук часто необхідною є біопсія. Очікуваним за цим винаходом. До необмежувальних прикладів позитивним ефектом є зниження рівня запалення агентів, які доцільно комбінувати зі сполуками за печінки та вмісту жиру, що призводить до цим винаходом у спільні лікарські форми, послаблення, затримування або зміни на належать бігуаніди, наприклад, метформін, агенти протилежний напрямку розвитку NASH до фіброзу вивільнення інсуліну, наприклад, глібурид та цирозу. вивільнювач інсуліну на основі Фармацевтичні композиції сульфонілсечовини, та інші сульфонілсечовинові Цей винахід пропонує фармацевтичну вивільнювачі інсуліну, лікарські засоби для композицію, яка містить біологічно активний агент, зниження рівня холестерину, наприклад, "статини" описаний у цьому документі, та фармацевтично - інгібітори HMG-CoA-редуктази, наприклад, прийнятний носій. Подальші варіанти атровастатин, ловастатин, правастатин та фармацевтичних композицій за цим винаходом містять будь-який з варіантів біологічно активних симвастатин, агоністи a-PPAR, наприклад, агентів, описаних вище. З міркувань уникнення клофібрат та гемфіброзил, агоністи g-PPAR, непотрібної надлишкової інформації, кожний з наприклад, тіазолідиндіони (наприклад, таких агентів та груп агентів не описується розиглітазон та піоглітазон), інгібітори aповторно, але вони включені до цього опису глюкозидази, наприклад, акарбоза (які інгібують фармацевтичних композицій у такому самому засвоєння крохмалю), та "обідні" вивільнювачі значенні, яке мав би їх повторний опис. інсуліну, наприклад, репаглінід. Кількості Перевагу віддають композиціям, додаткових агентів, комбіновані зі сполуками за пристосовавним для перорального застосування, цим винаходом у спільних лікарських формах, наприклад, у формі таблеток, таблеток з відповідають дозам, застосовуваним у стандартній покриттям, драже, твердих або м'яких клінічній практиці. Встановлені безпечні та желатинових капсул, розчинів, емульсій або ефективні діапазони дозування для деяких суспензій. Як правило, композиція для типових сполук подано вище. перорального застосування включає від 1мг до Для кращого розуміння цього винаходу слід 400мг вищезгаданого агента. Для пацієнта зручно послатися на подані нижче приклади, які ковтати одну або дві таблетки, таблетки з ілюструють, але не обмежують обсяг винаходу. покриттям, драже або желатинові капсули на добу. Приклади хімічних синтезів Однак згадана композиція може бути Приклад 1 пристосована для застосування будь-яким звичайним способом системного застосування, в тому числі ректальним (наприклад, у формі супозиторіїв), парентеральним, наприклад, у формі ін'єкційних розчинів, або назальним. 33 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова кислота Стадія А: Одержання етил-3гідроксифенілацетату: До розчину 3-гідроксифенілоцтової кислоти (10г, 65,7ммоль) та 1,3-дициклогексилкарбодііміду (DCC, 16,27г, 78,8ммоль) у ДМФ (30мл) додавали при перемішуванні піридин (2,5мл), а потім абсолютний етанол (15мл, 255,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16год, фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент суміш гексан: етилацетат, 2:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,2 (t, 3Н); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4Н). Стадія В: Одержання етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілацетату: Розчин 2,6-диметилбензилового спирту (5,25г, 38,6ммоль) та діізопропіл-азодикарбоксилату (DIAD, 8,49г, 42ммоль) у ТГФ (30мл) та ДМФ (13мл) додавали краплями до розчину етил-3гідроксифенілацетату (Стадія А, 6,66г, 37ммоль) та трифенілфосфіну (11г, 42ммоль) у ТГФ (100мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, розбавляли діетиловим ефіром і промивали водою. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент суміш гексан:етилацетат, 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,2 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,157,35 (m, 5H). Стадія С: Одержання 3-(2,6диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти: До розчину етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілацетату (Стадія В, 4г, 13,6ммоль) в абсолютному етанолі (30мл) додавали при перемішуванні 1-н. розчин NaOH (20мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 3год, підкислювали 1-н. розчином НСI і концентрували. Залишок розчиняли у хлороформі і промивали 0,1-н. НСI, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент суміш гексан:етилацетат, 1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 2,4 (s, 6H); 3,65 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2Н); 7,15-7,35 (m, 5H). Приклад 2 81013 34 3-(2,6-диметилбензилокси)бензойна кислота Стадія А: Одержання етил-3-(2,6диметилбензилокси)бензоату: До розчину етил-3-гідроксибензоату (12,21г, 73,47ммоль) та трифенілфосфіну (21,01г, 80,13ммоль) у безводному ТГФ (100мл) додавали краплями при перемішуванні розчин 2,6диметилбензилового спирту (10г, 73,5ммоль) та діізопропіл-азодикарбоксилату (16,19г, 80,13ммоль) у безводному ТГФ (35мл) та безводному ДМФ (15мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 3год при кімнатній температурі, реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром і двічі промивали водою та розсолом. Об'єднану органічну фазу сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією, застосовуючи як елюент суміш етилацетат:гексан (1:3). 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,4 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (m, 2Н); 7,2 (m, 2Н); 7,4 (t, 1Н); 7,9 (m, 2H). Стадія В: Одержання 3-(2,6диметилбензилокси)бензойної кислоти: 1-н. розчин NaOH (86мл) додавали при перемішуванні до розчину етил-3-(2,6диметилбензилокси)бензоату (Стадія А, 16,31г, 57,4ммоль) в абсолютному спирті (150мл). Після перемішування протягом 3год при кімнатній температурі, реакційну суміш підкислювали 1Μ розчином НСI і концентрували у вакуумі. Органічний залишок розчиняли у хлороформі і промивали 0,1-н. НСI, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували і очищали флешхроматографією, застосовуючи як елюент суміш хлороформ:метанол (95:5, із домішкою оцтової кислоти). 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 2,4 (s, 6H); 5,1 (s, 2H); 7,15-7,35 (m, 4H); 7,4 (t, 1H); 7,8 (m, 2H). Приклад 3: 3-(2,6диметилбензилокси)бензойна кислота Стадія А: Сполучення за Міцунобу одержання етил-3-(2,6диметилбензилокси)бензоату Сполука Мол. маса Маса Об'єм моль Складний гідроксі-ефір 166,17 15,0 ТРР 262,29 25,8 0,090 0,098 ТГФ Бензи 136 12 40 0,0 35 81013 36 500мл та 2 колби місткістю по 250мл. Продукт та D 1,027 ТРР елюювалися спільно у перші 2 колби, а оксид ТРР затримувався. Концентрували перші дві Теоретичний вихід 25,7г; реальний вихід фракції, і одержували 23,6г білого порошку. LC/MS 19,85г; частка виходу 0,773. (мічений М02130-01) посвідчили наявність Масу вказано в грамах, об'єм у мілілітрах. бажаного продукту чистоти 78%, який містив 11% Розчин етил-3-гідроксибензоату та ТРР як основну домішку. трифенілфосфіну (ТРР) у безводному ТГФ Цей неочищений продукт розчиняли при охолоджували в атмосфері азоту на льодяній бані нагріванні у приблизно 100мл діетилового ефіру і до 5°С. В окремій колбі готували розчин 2,6залишали для охолодження. В осад випадала диметилбензилового спирту та DIAD у безводному незначна кількість твердої речовини. Додавали 70г ТГФ і переносили його за допомогою канюлі у силікагелю і концентрували. Залишок наносили на першу колбу. При додаванні проходила дуже шар силікагелю (260г, більше еквівалентної екзотермічна реакція, і температура суміші на кількості для колонки Biotage 75S) і елюювали 1л протязі перших 2хв додавання (кількох мілілітрів 5% діетилового ефіру в гексані, збираючи фракції реагенту) підвищувалася від 5°С до 18°С. об'ємом по приблизно 200мл (4 фракції). Перша Додавання закінчували на протязі 22хв при фракція містила ТРР, а четверта фракція - майже максимальній температурі 24°С. Після чистий продукт, друга та третя фракції були перемішування протягом 30хв утворювався осад, і проміжними. Силікагель промивали 1л 30% льодяну баню відстороняли. Хроматографія в діетилового ефіру в гексані, збираючи 3 фракції. тонкому шарі (ТШХ; елюювання сумішшю Фракції 5 та 6 містили продукт, і після гексанідіетиловий ефір 1:1, детектування в концентрування з них одержували білу тверду ультрафіолетовому світлі) через 2,5год речовину, 19,85г (вихід 77%). посвідчувала присутність слідів залишкового Спектри 1H та 13С-ЯМР відповідали структурі вихідного матеріалу. бажаного продукту. При спробах покращення відділення ТРР від LC/MS посвідчила М+Н=285,1 і чистоту 97,7% продукту застосовували різні системи розчинників, при детектуванні УФ на довжині хвилі 250нм. в тому числі: гексан:діетиловий ефір, 10:3: 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,4 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); діетиловий ефір; гексан:EtOAc, 4:1; СН2Сl2; 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (m, 2Н); 7,2 (m, 2Н); 7,4 СН2Сl2:гексан, 1:1; 10% СН2Сl2 у гексані; та 5% (t, 1Н); 7,7 (m, 2H). діетилового ефіру в гексані. Остання система Стадія В: Омилення розчинників забезпечила найкраще розділення, розчинники, що містили СН2СІ 2 у гексані, елюювали продукт та ТРР спільно й дуже швидко. Таблиця 2 Характеристики ТШХ Сполука ТРР Продукт Фенол Бензиловий спирт ТРР=О Rf (H:E 1:1) 0,86 0,75 0,49 0,41 0,06 Rf (5% Е/Н) 0,61 0,27 0 0 0 Н=гексан; Е=діетиловий ефір. Через 7год реакційну суміш фільтрували для відділення твердої фази (14,3г, за даними ТШХ, ця речовина являла собою оксид ТРР), і осад на фільтрі промивали сумішшю гексану з діетиловим ефіром (1:1, 60мл). Фільтрат концентрували, одержуючи жовту суміш масла з твердою речовиною. Цю суміш розчиняли у 100мл діетилового ефіру та 100мл гексану і залишали відстоюватися приблизно на 1год. Тверду фазу відділяли фільтруванням під вакуумом (24,0г, за даними ТШХ, ця речовина являла собою оксид ТРР, загальна кількість відділеної твердої речовини 38,3г), а фільтрат концентрували, одержуючи тверду речовину кремового кольору. Цю речовину розчиняли у 100мл СН2Сl2 і наносили на шар силікагелю (діаметр 9,5см, висота 6см, приблизно 325г). Цей шар елюювали СН2Сl2, і збирали елюат у 2 колби місткістю по Таблиця 3 40% складний вода продукт EtOH NaOH ефір Мол. маса 284,35 10N 256,30 екв. 2,13 маса 10,0 об'єм 250 7,5 10 моль 0,035 0,075 Сполука Теоретичний вихід 9,01г; реальний вихід 5,0г; частка виходу 0,55. Складний ефір (10г) зі Стадії А розчиняли у 50мл абсолютного EtOH. Розчинність ефіру була невисокою, і додавали порції EtOH по 50мл до загального об'єму 250мл. При цьому в суміші ще була присутня тверда фаза, і для одержання розчину суміш нагрівали до 46°С. Додавали до розчину 7,5мл 10-н. NaOH, розбавленого 10мл води, і перемішували суміш протягом 1год. ТШХ (елюент гексанідіетиловий ефір, УФ-детектування) посвідчила використання складного ефіру та утворення інтенсивної плями на базовій лінії. Подальше оброблення Реакційну суміш концентрували у роторному випарнику при 50°С, одержуючи білу тверду 37 81013 38 речовину. Цю речовину суспендували у 250мл магнітною мішалкою, термопарою та зворотним деіонізованої води, і відділяли нерозчинний холодильником із пристроєм введення азоту. матеріал фільтруванням. Фільтрат тимчасово Додавали до розчину 12,54г етил-5-бромвалерату, залишали без обробки. нагрівали суміш до кипіння (110°С) і перемішували Осад на фільтрі промивали двічі діетиловим протягом 2год. Після 1год та 2год перемішування ефіром (по 200мл) і після кожного промивання суміш аналізували. Охолоджували реакційну досліджували шляхом рідинної хроматографії з суміш до кімнатної температури (98%). хроматографія посвідчувала проходження реакції 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, до залишкового вмісту вихідного альдегіду від 4H); 2,3-2,4 (m, 8H); 2,6 (t, 2Н); 5,0 (s, 2Н); 6,8 (m, приблизно 15% до приблизно 13%. Нагрівали ЗН); 7,0-7,3 (m, 4H). реакційну суміш до 50°С і перемішували протягом Приклад 5: 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)2год. Після 1год та 2год перемішування суміш феніл]-валеріанова кислота аналізували. LC-MS посвідчила незначну зміну у порівнянні з попередніми пробами, залишковий вміст вихідного альдегіду зменшувався до приблизно 12%. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і залишали в холодильнику протягом ночі. Давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішували. Суміш 3,20г (70ммоль) трифенілетилбутиратСтадія А: Одержання етилового складного фосфонійброміду та 0,185г гідриду натрію в ефіру 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]-пент-410,0мл DMSO перемішували протягом 30хв в енової кислоти атмосфері азоту. Одержану суміш додавали однією порцією до вищезгаданої реакційної суміші і перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш аналізували після 1год та 2год перемішування. LC посвідчила проходження реакції зі зміною залишкового вмісту вихідного альдегіду від приблизно 13% до приблизно 4%. Нагрівали реакційну суміш до 50°С і перемішували протягом 2год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і виливали в суміш 50г льоду з 50мл води. Водну суміш екстрагували тричі порціями етилацетату по 125мл, і об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи 12,9г коричневого масла. LC посвідчила вміст бажаного продукту приблизно 40%. Це масло розчиняли у 30мл суміші гексан:етилацетат (95:5) і хроматографували на колонці BIOTAGE 75S із силікагелем, застосовуючи як елюент 5л суміші гексан:етилацетат (95:5). Бажаний продукт елюювався швидко, можливо, внаслідок присутності залишкового ДМСО з попередніх стадій. Фракції, що містили бажанийТаблиця 8 продукт, об'єднували і концентрували у вакуумі, одержуючи Сполука Мол. маса жовтого масла. Це масло розчиняли у 10мл моль грам мл 4,9г суміші гексан:хлороформ (1:1) і вносили у 30г Трифенілетилбутират-фосфонійбромід 457,34 0,0220 10,06 силікагелю,0,0162 врівноваженого сумішшю 3-(2,6-диметил-бензилокси)-бензальдегід 240,30 3,89 гексан:хлороформ (1:1). 0,581 Продукт елюювали із Гідрид натрію 24,00 0,0242 силікагелю 200мл суміші гексан:хлороформ (1:1) Диметилсульфоксид 78,13 30,0/15,0 та 200мл суміші гексан:етилацетат (9:1), збираючи фракції об'ємом по 50мл. Фракції чистого продукту Суміш 10,06г трифенілетилбутиратоб'єднували і концентрували у вакуумі, одержуючи фосфонійброміду та 0,581г гідриду натрію в 3,40г (62,0%) блідо-жовтого масла, більша частина 30,0мл DMSO перемішували протягом 30хв в якого тверднула при стоянні. LC-MS та ЯМР атмосфері азоту в тригорлій круглодонній колбі посвідчили присутність бажаного продукту з місткістю 100мл, обладнаній магнітною мішалкою, чистотою >98% та співвідношенням цис- та трансзворотним холодильником із пристроєм введення ізомерів приблизно 30:70 за даними реакції Віттіга, азоту та термопарою. Суміш змінювала колір із при якій утворювався переважно транс-ізомер. жовтого на оранжевий і нагрівалася до 26,7°С при 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,2 (t, 3Н); 2,4-2,7 (m, початковій температурі 19,8°С. 3,89г 3-(2,610Н); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2Н); 5,6-6,2 (m, Ш); 6,5 (t, диметилбензилокси)-бензальдегіду розчиняли у 1H); 6,8 (m, 7H). 15,0мл ДМСО і додавали краплями на протязі 3хв Стадія В: Одержання 5-[3-(2,6до реакційної суміші. Суміш змінювала колір з диметилбензилокси)-феніл]-етилвалерату оранжевого на жовтий і нагрівалася до 34,0°С від 43 81013 44 Посилання: [The Journal of Org. Chemistry, Vol. Стадія С: Одержання 5-[3-(2,634, No. 11, p.3684-85, Nov. 1996]. диметилбензилокси)-феніл]-валеріанової кислоти Таблиця 9 Сполука Мол. маса ммоль грам мл Етиловий складний ефір 6-[3-(2,6-диметилбензилокси)338,4 6,80 2,30 феніл]-пент-4-енової кислоти Сполука Трис(трифенілфосфін)-хлорродій (І) 925,23 0,24 0,222 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]-етилвалерат Бензол 78,11 55,0 Етанол Абсолютний етанол 46,07 55,0 1,0-н. гідроксид натрію 2,50г етилового складного ефіру 5-[3-(2,6диметилбензилокси)-феніл]-пент-4-енової кислоти розчиняли у 110мл знегаженої суміші бензолу з абсолютним етанолом (1:1) у реакторі Парра для роботи під тиском місткістю 300мл із нержавіючої сталі. Додавали до розчину 0,222г трис(трифенілфосфін)-хлорродію (І) (каталізатора Уїлкінсона). Реакційну суміш продували 5 разів воднем, нагрівали до 60°С, встановлювали в реакторі тиск водню 80 фунтів на кв. дюйм (552кПа) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і стравлювали тиск. Аналіз LC-MS посвідчив відсутність вихідного олефіну. Продували реакційну суміш азотом, і фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі, і одержували 3,20 коричневого масла. Це масло розчиняли у 12мл суміші гексану з хлороформом (1:1), і наносили на 30г силікагелю, врівноваженого сумішшю гексану з хлороформом (1:1). Силікагель елюювали 100мл суміші гексану з хлороформом (1:1) і 200мл суміші гексан:етилацетат (95:5), збираючи фракції об'ємом по 50мл. Чисті фракції об'єднували і концентрували у вакуумі, одержуючи 2,30г (99,0%) блідо-жовтого масла. LC-MS посвідчила наявність бажаного продукту зі ступенем чистоти приблизно 93%. Цей продукт застосовували без додаткового очищення. 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): I (t, 3Н); 1,4 (m, 4H); 2,0 (t, 2H); 2,1 (s, 6H); 2,4 (m, 2Н); 3,8 (q, 2Н); 4,7 (s, 2Н); 6,5 (m, 3Н); 6,8-7,0 (m, 4H). 2,72г 5-[3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл]етилвалерату розчиняли у 35мл абсолютного етанолу та 10мл 1,0-н. гідроксиду натрію у круглодонній колбі місткістю 100мл, обладнаній магнітною мішалкою та зворотним холодильником. Одержаний світло-жовтий розчин нагрівали до кипіння і перемішували протягом 1год. Реакційну суміш аналізували, і LC-MS посвідчила відсутність вихідного етилового складного ефіру. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. Додавали 50мл води для розчинення цієї речовини. Одержаний водний розчин екстрагували тричі порціями по 50мл етилацетату. Водний шар підкислювали 3мл 6-н. водного розчину НСl і екстрагували тричі порціями по 50мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи приблизно 2,5г гумоподібної білої твердої речовини. Цей залишок перемішували у 25мл гексану протягом 30хв. Тверду речовину відділяли фільтруванням і сушили у вакуумній шафі при 40°С, одержуючи 2,12г (84,8%) білої твердої речовини. LC-MS та ЯМР посвідчили наявність бажаного продукту (чистота >99%). 1 H ЯМР (270МГц, CDCI 3): 1,7 (m, 4Н); 2,4 (m, 8Н); 2,6 (m, 2Н); 5,0 (s, 2Н); 6,8 (m, 3Н); 7,0-7,3 (m, 4H). Приклад 6: 3-[3-(2,6-диметилбензилокси)феніл]-пропіонова кислота Мол. маса 340,46 40,0 45 Стадія А: гідроксифенілпропіонату 81013 Синтез 46 етил-3 Таблиця 11 Сполука 3-(3-гідроксифеніл)-пропіонова кислота Етанол Концентрована сірчана кислота Мол. маса 166,18 46,07 96,03 5,00г 3-(3-гідроксифеніл)пропіонової кислоти розчиняли у 50мл абсолютного етанолу у тригорлій круглодонній колбі місткістю 100мл, обладнаній механічною мішалкою, зворотним холодильником та термопарою. Додавали до розчину 0,5мл концентрованої сірчаної кислоти і нагрівали при перемішуванні зі зворотним холодильником (80°С) протягом 2год. Реакційну суміш аналізували, при цьому LC-MS посвідчила наявність бажаного продукту та відсутність вихідного матеріалу. Охолоджували реакційну суміш до