3-ціанохінолінові похідні з антипроліферативною активністю

1. Сполука, що має формулу (І) R1 ' 2 3 X 4' Y 2' ' 5 Z ' 6 5 4 X1 CN 6 R2 3 2 (19) 1 3 83880 вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Неt18-С 1-4-алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het1С1-4-алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкіломабо фенілом, необов'язково заміщеним одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4-алкіл, Het13, Неt14-С14-алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; кожен з R13 і R14 незалежно вибраний з водню, С115 4-алкілу, Het -С 1-4-алкілу- або С 1-4-алкілоксі-С 1-4алкілу-; R15 являє собою водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазоїлом або гуанідино; кожен з R16 і R17 незалежно вибраний з водню, С121 4-алкілу, Het -С 1-4-алкілу або С 1-4-алкілоксі-С 1-4алкілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де вказаний Het необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідроксі-С 1-4-алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4-алкілоксі-С 1-4алкілом-, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно-С 1-4-алкілу, аміно-С 14-алкілу, моно- або ді(С 1-4-алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу; кожен з Het3, Het4 і Het8 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де вказані Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно, С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкіл-С 1-4-алкілу-, аміносульфонілу, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміносульфонілу- або аміноС1-4-алкілу; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4алкілу-; 4 кожен з Het6 і Het7 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказані Het6 і Het7 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; кожен з Het9 і Het10 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де вказані Het9 або Het10 необов'язково заміщені С 1-4алкілом-, С3-6-циклоалкіл-С 1-4-алкілом- або аміноС1-4-алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з індолілу O ; O або 12 Het являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het12 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу-, моно або ді(С 1-4-алкіл)аміноабо моно або ді(С1-4-алкіл)аміно-С 1-4-алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний Het13 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний Het14 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; кожен з Het15 і Het21 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказані гетероцикли необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 14-алкілу-, С 1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С1-4-алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-; і Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний Het17 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; кожен з Het18 і Het19 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказані Het18 і 5 83880 Het19 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-С 3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксіС1-4-алкілу-; Het20 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2-піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, імідазолілу або піразолідинілу, де вказаний Het20 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; і кожен з Аr1, Аr2 , Аr3 , Аr 4 і Аr5 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4-алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4-алкілом-, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4-алкілокси- або С1-4алкілом-. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: інша група сполук складається з таких сполук формули (І), на які накладаються одне або більше з наступних обмежень: Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9-алкіл-, -С2-9-алкеніл-, -С1-5алкілоксі-С 1-5-алкіл-, -С1-5-алкіл-NR12-С1-5-алкіл-, С1-5-алкіл-NR13-СО-С1-5-алкіл-, -С1-6-алкіл-NH-CO-, -СО-С1-7-алкіл-, -С1-7-алкіл-СО- або С 1-6-алкіл-СОС1-6-алкіл; X1 являє собою О, -О-С1-2-алкіл-, -O-N=CH-, NR 16CO, -NR 16-CO-С1-2-алкіл-, NR10 або -NR10-С1-2-алкіл; в конкретному втіленні X1 являє собою -О-, -ОСН2-, NR 10 або -NR 10-С1-2-алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2-алкіл-, O-N=CH-, Неt20-С1-2-алкіл, С1-2-алкіл, NR17-CO, NR17-CO-С1-2-алкіл-, NR11 або NR11-С1-2-алкіл-; в конкретному втіленні X2 являє собою прямий зв'язок, -O-N=CH-, -NR 11-С1-2-алкіл-, -NR11-CH2-, Неt20С1-2-алкіл, NR17-CO, -NR17-СО-С1-2-алкіл-, -С1-2алкіл, -О-С1-2-алкіл, -О- або -О-СН2-; R1 являє собою водень, ціано, галоген або гідрокси, переважно галоген; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4-алкілоксикарбоніл-, Hetl6карбоніл-, С2-6-алкініл-, Аr5 або Het1; в іншому втіленні R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, С2-6-алкініл- або Het1; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-4-алкілокси-, Аr4-С 1-4-алкілокси, або R3 являє собою С1-4алкілокси, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси- або Het2-; R10 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R12 являє собою Het14-С1-4-алкіл, зокрема морфолініл-С 1-4-алкіл-; R16 являє собою водень, С1-4-алкіл-, Het21-С1-4алкіл- або С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкіл; зокрема R16 являє собою водень, або С1-4-алкіл-; R17 являє собою водень, С1-4-алкіл-, Неt21-С1-4алкіл або С 1-4-алкілоксі-С 1-4-алкіл; зокрема R17 являє собою водень або С1-4-алкіл-; 6 Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідроксі-С 1-4-алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4-алкілоксі-С 1-4алкілом-, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або -С1-4-алкілу-; в іншому втіленні Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного С 1-4-алкілом-, переважно метилом; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het14 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4-алкілу-; Het 6 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу або піролідинілу; Het20 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2-піролідинілу або піперидинілу; Het21 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het21 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4-алкілу-; Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси-, С1-4-алкілокси або С1-4-алкілом; Аr5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси-, С1-4-алкілокси або С1-4-алкілом. 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що: Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9-алкіл, -С1-5-алкіл-NR12-С1-5алкіл, -С1-5-алкіл-NR13-СО-С1-5-алкіл-, -С1-6-алкілNH-CO- або -CO-NH-С1-6-алкіл-; X1 являє собою прямий зв'язок, NR10, -NR10-С1-2алкіл-, -NR10-CH2-, -С1-2-алкіл-, -О-С1-2-алкіл-, -Оабо -О-СН2-; X2 являє собою -О-, NR11, NR17-CO, NR17-CO-С1-2алкіл або Неt20-С1-2-алкіл; R1 являє собою водень або галоген; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідроксикарбоніл-, С1-4-алкілоксикарбоніл-, Het16-карбонілабо Аr5; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-4-алкілокси-, Аr4-С 1-4-алкілокси, або R3 являє собою С 1-4алкілокси, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілокси- або Het2-; R10 являє собою водень; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R12 являє собою Hetl4-С1-4-алкіл-, зокрема морфолініл-С 1-4-алкіл; R13 являє собою водень; R17 являє собою водень; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С1-4-алкілу-; в іншому втіленні Неt2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'яз 7 83880 ково заміщеного С 1-4-алкілом-, переважно метилом; Het14 являє собою морфолініл; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піролідинілу; Het20 являє собою піролідиніл або піперидиніл; Аr4 являє собою феніл; Аr5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що замісник R1 знаходиться в положенні 4', замісник R2 знаходиться в положенні 5', і замісник R3 знаходиться в положенні 7 в структурі формули (І). 5. Інгібітор кінази формули (І). 6. Сполука, вказана в будь-якому з пп. 1-4, для застосування в медицині. 7. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-4, у виробництві лікарського засобу для лікування порушень, пов'язаних з проліферацією клітин, таких як атеросклероз, рестеноз і рак. 8. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій, і, як активний інгредієнт, ефективну кількість інгібітора кінази, що являє собою сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-4. 9. Спосіб одержання сполуки, вказаної в будьякому з пп. 1-4, при якому здійснюють: а) сполучення відомих 6-ацетокси-4-хлор-3ціанохінолінів формули (II) з придатними заміщеними анілінами формули (III) з одержанням проміжних сполук формули (IV), і зняття захисту проміжних сполук формули (IV) наступним замиканням кільця в придатних умовах O V O Cl O V O CN R 18 R2 + O X O V Y 2 R2 HN CN O O HN CN O N HO Y X (IV) 2 CN O Y R2 HN R1 R1 N (III) X R2 R1 8 R1 (II) O 2 X O H 2N N O 2 Y Y R2 X2 HN R1 R1 CN O 18 R R 18 O N O N (I) , (I V) де V - захисна гр упа, наприклад, така як метилкарбоніл, трет-бутил, метил, етил, бензил або триалкілсилільні групи; R18 являє собою Аr3 , Аr4-С1- 4-алкіл, С1-4-алкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R18 являє собою С 1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси, гідрокси, галогену, Het2, NR7R8, NR9R10-карбонілу або Het3-карбонілу, в яких Аr3, Аr4, Het12 , Het2, R 7, R8 , R9, R 10 і Het3 визначені так само, як для сполук формули (І), b) зняття захисту проміжних сполук (IVb) і подальше утворення відповідного ефіру за допомогою придатного амінованого спирту в стандартних умовах з одержанням проміжних сполук формули (XXVIII); зняття захисту з подальшим замиканням кільця з одержанням заданої сполуки формули (1'b). 8 O V O Cl V O O X Y2 + O CN O 2 V R2 (IVb) O X Y 2 2 R2 V V O HN O HN CN O HN R1 O CN HO R 18 N O O Y 2 2 N HO R2 H2N Y1 HN O CN R18 O N R1 Y 1 Y2 R1 N (X XVI II ) X 2 R2 HN CN R1 N (XXX ) Y2 HN R2 X2 HN Y1 O R1 CN O R 18 R18 (XXI X) R2 CN O O O 2 O (XX VII ) X X HN R 18 V V HN Y 2 Y R1 R 18 (I Vb) R1 N (IIIa ) X Y2 HN R1 8 R1 (II) V R2 O H 2N N 2 X Y2 O 2 O CN R 18 R2 N , ( I 'b ) де V - захисна гр упа, наприклад, така як метилкарбоніл, трет-бутил, метил, етил, бензил або триалкілсилільні групи, або у випадку твердофазної хімії, смола, до якої приєднується залишок молекули; R18 являє собою Аr3 , Аr4-С1- 4-алкіл, С1-4-алкіл, С2-6алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R18 являє собою С 1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілокси, гідрокси, галогену, Het2, NR6R7, NR8R9-карбонілу або Неt3карбонілу, де Аr3 , Аr 4, Het12, Het2 , R6, R7, R8, R9 або Het3 визначені як для сполук формули (І); кожен з Y1 і Y2 незалежно являє собою С1-5-алкіл, СО-С1-5-алкіл або CO-CH2R16-NH-. 10. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин, який відрізняється тим, що вводять тварині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-4. 11. Проміжна сполука формули (XXX) HO 2 R2 Y2 X H2N Y 1 HN R1 O CN R18 O N (XXX) , фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні стереохімічні ізомери, де кожен з Y1 і Y2 незалежно являє собою С 1-5-алкіл-, СО-С1-5-алкіл або CO-CH2R15-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2-алкіл-, CO, -СО-С 1-2-алкіл-, NR10, -NR10-С1-2алкіл-, -CH2-, O-N=CH- або -С1-2-алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, О, -О-С1-2-алкіл-, CO, -СО-С 1-2-алкіл-, NR11, -NR11-С1-2-алкіл-, -CH2-, O-N=CH- або -С1-2- алкіл-; R1 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, форміл, С1-6-алкокси-, С1-6-алкіл-, С1-6-алкокси-, заміщений галогеном, С1-4-алкіл, заміщений одним 9 83880 або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або галогену; і R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Неt16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4-алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ді(С 1-4-алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, -С1-4-алкіл-, -С2-6-алкініл-, С3-6-циклоалкіл-, С3-6-циклоалкілокси-, С1-6-алкокси-, Аr5, Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6-алкокси-, заміщений галогеном, С1-4-алкіл-, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену або NR4R5, С1-4-алкілкарбоніл-, де вказаний -С1-4-алкіл- необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4-алкілокси-; кожен з R4 і R5 незалежно вибраний з водню або С1-4-алкілу-; кожен з R6 і R7 незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ді(С 1-4алкіл)аміносульфонілу, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу-, гідроксикарбоніл-С 1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу, Неt9-карбоніл-С 1-4-алкілу-, Het10карбонілу-, полігідроксі-С 1-4-алкілу-, Неt11-С1-4алкілу-або Аr2-С1-4-алкілу-; кожен з R8 і R9 незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, С3-6-циклоалкілу, Het4, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4алкілу-; R10 являє собою водень, С1-4-алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Hetl8-С1-4-алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het19С1-4-алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкіломабо фенілом, необов'язково заміщеним одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл, Het13, Неt14-С14-алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; R15 являє собою водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазоїлом або гуанідино; R18 являє собою Аr3, Аr4-С1-4-алкіл-, -С1-4-алкіл-, С212 18 6-алкеніл, необов'язково заміщений Het , або R являє собою С 1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілокси-, гідрокси, галогену, Het2, NR6R7, NR8R9-карбонілу або Неt2-карбонілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де вказаний Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4-алкілом, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4-алкілокси-С 1-4алкілом-, моно- або ди-(С1-4-алкілом)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het2 10 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу, моно- або ді-(С1-4-алкіл)аміно, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно-С 1-4-алкілу, аміно-С 14-алкілу, моно- або ді(С 1-4-алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу; кожен з Het3, Het4 і Het8 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де вказані Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно, С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкіл-С 1-4-алкілу-, аміносульфонілу, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміносульфонілу- або аміноС1-4-алкілу; кожен з Het9 і Het10 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, піридинілу або піролідинілу, де вказані Het9 або Het10 необов'язково заміщені С 1-4алкілом-, С3-6-циклоалкіл-С 1-4-алкілом- або аміноС1-4-алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з індолілу O ; O або 12 Het являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het12 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу-, гідроксі-С 1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу-, моно- або ді(С 1-4-алкіл)аміноабо моно- або ді(С1-4-алкіл)аміно-С 1-4-алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний Het13 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний Het14 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-; і Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний Het17 необов'язково заміщений одним або, по можливості, більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6 11 83880 12 циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 14-алкілу- або полігідроксі-С 1-4-алкілу-; кожен з Het18 і Het19 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказані Het18 і Het19 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксі-С 1-4 алкілу-, С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкілу- або полігідроксіС1-4-алкілу-; кожен з Аr1, Аr3, Аr 4 і Аr5 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфоніл-, С1-4-алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідроксі-С 1-4-алкілу-, аміносульфонілу-, гідрокси-, С1-4-алкілокси- або С 1-4-алкілу-. 12. Застосування проміжної сполуки формули (XXX) в синтезі сполуки формули (І). Даний винахід пов'язаний з одержаними з хіноліну макроциклами, які, як було з'ясовано, володіють антипроліферативною активністю, такою як протиракова активність, і, відповідно, використовуються в способах лікування людини або тварини, наприклад, у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як атеросклероз, рестеноз та злоякісні захворювання. Винахід пов'язаний також із способами виробництва вказаних хінолінових похідних, з фармацевтичними композиціями, які їх містять, та з їх застосуванням в одержанні лікарських засобів для застосування з метою продукування антипроліферативного ефекту. Зокрема, сполуки за даним винаходом, як було показано, інгібують тирозинкіназні ферменти, які також називають тирозинкіназами. Тирозинкінази являють собою клас ферментів, які здійснюють каталіз переносу кінцевого фосфату аденозинтрифосфату на фенольну гідроксильну гр упу тирозинового залишку, присутнього в білку-мішені. Відомо, що кілька онкогенів, які приймають участь в трансформації клітини на злоякісну пухлинну клітину, кодують тирозинкіназні ферменти, вмикаючи певні рецептори факторів росту, такі як EGF, FGF, IGF-IR, IR, PDGF і VEGF. Зазначена родина тирозинкіназних ферментів і, зокрема, ЕОРродина тирозинкіназних ферментів, яку далі називають рецептором EGF (EGFR) або тирозинкіназним рецептором EGF-типу, часто присутня в поширених злоякісних пухлинах людини, таких як рак молочної залози, немілкоклітинні злоякісні пухлини легень, в тому числі аденокарциноми і плоскоклітинний рак легені, рак сечового міхура, рак стравоходу, злоякісні пухлини шлунково-кишкового тракту, такі як рак прямої кишки або рак шлунка, злоякісна пухлина передміхурової залози, лейкемія і злоякісні пухлини яєчника, бронхів або підшлункової залози, які є прикладами захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин. Відповідно, було виявлено, що селективне інгібування тирозинкіназ може виявитися результативним при лікуванні захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин. Підтвердженням такої точки зору стали спроби застосування препаратів Herceptin® (трастузумаб) та Gleevee™ (іматинібмезилат), як перших прикладів протиракових лікарських засобів, спрямованих проти визначених мішеней. Herceptin R (трастузумаб) спрямований проти Her2/neu, тирозинкіназного рецептора, рівень якого, як було показано, зростає приблизно у 30% пацієнтів з інвазивною злоякісною пухлиною молочної залози аж до 100 разів. В клінічних випробуваннях Herceptin® (трастузумаб) виявляв протиракову активність проти злоякісної пухлини молочної залози [огляд L.K. Shawer et al, «Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy», 2002, Cancer Cell Vol. 1, 117] ,i, відповідно, підтвердив правомірність принципу терапії, спрямованої на тирозинкіназні рецептори. Другим прикладом є Gleevec TM (іматиніб мезилат), спрямований проти тирозинкінази Абельсона (BcR-AbI), конституційно активної цитоплазматичної тирозинкінази, яка присутня практично у всіх пацієнтів з хронічною мієлогенною лейкемією (CML) і у 15-30% дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією. В клінічних дослідженнях Gleevec™ (іматиніб мезилат) була продемонстрована його несподівана ефективність з мінімальними побічними ефектами, яка призводила до покращення [стану] протягом трьохмісячного періоду застосування. Швидкість проведення клінічних випробувань з використанням цього агента і його регулюючий вплив став предметом вивчення прискореної дії лікарського засобу. [Drucker B.J. & L ydon N., «Lessons learned from the development of an AbI tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.», 2000, J. Clin. Invest. 105, 3]. В подальшому підтвердженням стала демонстрація того, що тирозинкіназні інгібітори EGFрецептора специфічно послаблюють ріст трансплантованих карцином, таких як карцинома молочної залози людини або пласкоклітинна карцинома людини, у безіимусних голих мишей, [огляд T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119]. B результаті виник певний інтерес до застосування лікарських засобів, спрямованих на рецептори EGFR, для лікуваннях різних злоякісних пухлин. Наприклад, декілька антитіл, які зв'язуються з позаклітинним доменом рецептора EGFR, були використані в клінічних випробуваннях, в тому числі Erbitux™ (також має назву С225 цетуксимаб), який розробляли з використанням систем Imclone і який знаходиться в фазі III клінічних випробуваннях, спрямований на лікування декількох злоякісних пухлин. Кілька багатообіцяючих лікарських засобів, активних при пероральному застосуванні, які являють собою сильні і відносно специфічні інгібітори EGFR-тирозинкінази, на цей час також широко використовуються в клінічних випробуваннях. Сполука ZD1839 компанії AstraZeneca, яка на цей час має назву IRESSA®, і застосування якої схвалено для лікування прогресуючого немілкоклітинного рака легені, а також сполука OSI-774 компанії 13 83880 OSI/Genentech/Roche, яка на цей час має назву Tarceva™ (ерлотиніб) виявляли значну ефективність по відношенню до кількох злоякісних пухлин в клінічних випробуваннях на людях [Morin MJ.,From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574]. На додаток до викладеного вище, було показано, що EGF-рецепторні тирозинкінази приймають участь у не злоякісних проліферативних захворюваннях, таких як псоріаз [Elder et al., Science, 1989, 243; 811]. Таким чином, слід очікувати, що інгібітори тирозинкіназного рецептора EGF-типу будуть використані в лікуванні не злоякісних захворювань, пов'язаних з надлишковою проліферацією клітин, таких як псоріаз, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, атеросклероз і рестеноз. В Патентах США №6,288,082 і №6,002,008, в Міжнародних патентних заявках WO 98/43960 і WO 00/018761, а також в публікації J. Med. Chem, 2000, 43 (17), 3244 описано, що конкретні 4-анілін3-ціанохіноліни можуть бути використані як інгібітори тирозинкіназ, і, зокрема, тирозинкіназного рецептора EGF-типу. Несподівано було виявлено, що 3-ціанохінолінові похідні наведеної в даному описі формули (І), які відрізняються за своєю структурою, володіють активністю інгібіторів тирозинкінази. Відновідно, об'єктом даного винаходу є забезпечення додаткових інгібіторів тирозинкіназ, які можуть застосовуватися у виробництві лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних з надлишковою проліферацією клітин. Даний винахід стосується сполук формули (І), їх N-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та їх стереохімічних ізомерів, де Z являє собою O, NH або S; Y являє собою –С3-9-алкіл-, -С3-9-алкеніл-, -С112 5-алкілокси-С 1-5-алкіл-, -C 1-5-алкіл-NR -С 1-5-алкіл-, 13 -C1-5-алкіл-NR -CO-C1-5-алкіл-, -C1-5-алкіл-СОNR14-С1-5-алкіл-, -C1-6-алкіл-СО-NН-, -C1-6-алкіл-NHCO-, -CO-NH-C1-6-алкіл-, -NH-CO-C1-6-алкіл-, -СОС1-7-алкіл-, -С1-7-алкіл-СО-, C1-6-алкіл-СО-С 1-6алкіл-, -C1-2-алкіл-NH-CO-CH 2R15-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, O, -O-C1-2алкіл-, CO, -СО-С1-2-алкіл, NR10, -NR10-С1-2-алкіл-, NR16-CO-, NR16-CO-C1-2-алкіл, -O-N=CH- або С 1-2алкіл; X2 являє собою прямий зв'язок, O, -O-C1-2алкіл-, CO-, -СО-С1-2-алкіл-, NR11, NR11-С1-2-алкіл-, 14 NR17-CO-, NR17-CO-C1-2-алкіл, Het20-C1-2-алкіл, -ON=CH- або С1-2-алкіл; R1 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, форміл, С1-6-алкокси-, С1-6-алкіл-, С1-6-алкокси, заміщений галогеном, С1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або галогену; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Неt16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4-алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, С1-4-алкіл-, С2-6-алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6-циклоалкілокси-, С1-6-алкокси-, Ar5 , Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6-алкокси-, заміщений галогеном; С1-4-алкіл заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси або NR4R5, С14-алкілкарбоніл-, де вказаний С 1-4-алкіл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4-алкілокси-; R3 являє собою водень, гідрокси, Аr3-окси, Аr4С1-4-алкілокси, С1-4-алкілокси-, С2-4-алкенілокси-, необов'язково заміщений Het12, або R3 являє собою С1-4-алкілокси, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси-, гідрокси, галогену, Het2 -, NR6R7, -карбоніл-NR8R9 або Het3 -карбонілу-; кожен з R4 і R5 незалежно вибраний з водню або C1-4-алкілу; кожен з R6 і R7 незалежно вибраний з водню, C1-4-алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміносульфонілу, гідрокси-С 1-4алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, гідроксикарбоніл-С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу, Неt9-карбоніл-С110 4-алкілу-, Het -карбонілу-, полігідрокси-С 1-4-алкілу11 , Неt -С1-4-алкілу-або Аr2-С1-4-алкілу-; кожен з R8 і R9 незалежно вибраний з водню, C1-4-алкілу, С3-6-циклоалкілу, Het4, гідрокси-С 1-4алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; R10 являє собою водень, С1-4-алкіл, Het5, Неt6С1-4-алкіл-, С2-4-алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt7-С1-4-алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкіломабо феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Неt18-С 1-4-алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt19С1-4-алкіламінокарбонілом-, С2-4алкенілсульфонілом-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілом-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4алкілокси-; R12 являє собою водень, С1-4-алкіл, Het13, Het14-C1-4-алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; 15 83880 кожен з R13 і R14 незалежно вибраний з водню, С1-4-алкілу, Неt15-С1-4-алкілу- або C1-4-алкілокси-С 14-алкілу-; R15 являє собою водень або С 1-4-алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазоїлом або гуанідино; кожен з R16 і R17 незалежно вибраний з водню, C1-4-алкілу, Het21-C1-4-алкілу або C1-4-алкілокси-С 14-алкілу; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або піролідинілу, де вказаний Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, C1-4алкілокси-С 1-4-алкілом-, моноабо ди(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу, моноабо ди(С1-4-алкіл)аміно, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкілу, аміно-С1-4-алкілу, моно- або ди(С 1-4алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу; кожен з Het3, Het4 і Het8 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або пирролидина, де вказані Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно, С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-С 1-4-алкілу-, аміносульфонілу, моноабо ди(С 1-4алкіл)аміносульфонілу-, або аміно-С1-4-алкілу; Het5 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-C1-4-алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; кожен з Het6 і Het7 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксиС1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; кожен з Het9 і Het10 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолшу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або піролідинілу, де вказані Het9 або Het10 необов'язково заміщені С 1-4алкілом-, С3-6-циклоалкіл-С 1-4-алкілом- або аміноС1-4-алкілом-; 16 Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з ін долілу або Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het12 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, моно або ди(С1-4-алкіл)аміно- або моно або ди(С 1-4алкіл)аміно-С1-4-алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним, можливо, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-, С3-6циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксиС1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; кожен з Het13 і Het21 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксиС1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-; и Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; кожен з Het18 і Het19 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідроксиС1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; Het20 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2-піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, імідазолілу або піразолідинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, C1-4-алкілоксиС1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; зокрема, Het20 являє собою гетероцикл, вибраний з піролі 17 83880 динілу, 2-піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, або піразолідинілу де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, С1або полігідрокси-С 1-44-алкілокси-С 1-4-алкілуалкілу-; і кожен з Ar1, Ar 2, Ar 3, Ar 4 і Ar5 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4-алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідрокси-С 1-4-алкілом-, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4-алкілокси- або С1-4алкілом-. Позначення, які використовуються в попередніх і наступних визначеннях, являють собою наступне: - галоген є загальним позначенням для фтору, хлору, брому і йоду; - С1-2-алкіл означає метил або етил; - С1-3-алкіл означає прямий і розгалужений ланцюг, насичений радикалами вуглеводню, які містять від 1 до 3 атомів вуглецю, наприклад, такими як метил, етил, пропіл і т. п.; - С1-4-алкіл означає прямий і розгалужений ланцюг, насичений радикалами вуглеводню, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, такими як метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2метилпропіл, 2,2-диметилетил і т. п.; - C1-5-алкіл означає прямий і розгалужений ланцюг, насичений радикалами вуглеводню, які містять від 1 до 5 атомів вуглецю, наприклад, такими як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, 1метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 2,2-диметилетил і т п.; - С1-6-алкіл означає, що до нього включені -C15-алкіл і його вищі гомологи, які містять 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як гексил, 1,2диметилбутил, 2-метилпентил і т. п.; - С1-7-алкіл означає, що до нього включені -C16-алкіл і його вищі гомологи, які містять 7 атомів вуглецю, наприклад, такі як 1,2,3-диметилбутил, 1,2-метилпентил і т. п.; - С3-9-алкіл означає прямий і розгалужений ланцюг, насичений радикалами вуглеводню, які містять від 3 до 9 атомів вуглецю, наприклад, такими як пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил і т. п.; - С2-4-алкеніл означає прямий і розгалужений ланцюг радикалів вуглеводню, який містить один подвійний зв'язок і містить від 2 до 4 атомів вуглецю, таких як, вінил, 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2бутеніл і т. п.; - С3-9-алкеніл означає прямий і розгалужений ланцюг радикалів вуглеводню, який містить один подвійний зв'язок і містить від 3 до 9 атомів вуглецю, таких як 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2-бутеніл. 2пентеніл, 3-пентеніл, 3-метил-2-бутеніл, 3-гексеніл і т. п.; - С2-6-алкініл означає прямий і розгалужений ланцюг радикалів вуглеводню, який містить один потрійний зв'язок і містить від 2 до 6 атомів вуглецю, таких, наприклад, як 2-пропініл, 3-бутиніл, 2бутиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 3-метил-2-бутиніл, 3-гексиніл і т.п.; 18 - С3-6-циклоалкіл являє собою загальне позначення для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу; - С1-4-алкілокси означає прямий або розгалужений ланцюг, насичений вуглеводневими радикалами, такими як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, 1-метилетилокси, 2-метилпропілокси і подібними до них; - С1-6-алкілокси означає, что до нього включені -С1-4-алкілокси і його вищі гомологи, такі як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, 1метилетилокси, 2-метилпропілокси і подібні до них; - полігідрокси-С 1-4-алкіл являє собою загальне позначення для С 1-4-алкілу і як визначено в попередніх позначеннях, такого, що містить два, три або, по можливості, більше гідрокси-замісників, таких, наприклад, як трифторметил. Термін «форміл», який використовується в попередніх і наступних визначеннях, стосується радикалу формули -СН(=О). Гетероцикл, вказаний в попередніх, так і в наступних визначеннях, передбачає включення всіх можливих ізомерів гетероциклу, наприклад, піроліл також включає 2Н-піроліл; тріазоліл включає 1,2,4-триазоліл і 1,3,4-триазоліл; оксадіазоліл включає 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл; тіадіазоліл включає 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5тіадіазоліл та 1,3,4-тіадіазоліл; піраніл включає 2Н-піраніл та 4Н-піраніл. Далі, гетероцикл, вказаний як в попередніх, так і в наступних визначеннях, може бути приєднаний до залишку молекули формули (І) через будь-яке вуглецеве кільце або, по можливості, гетероатом. Таким чином, якщо, наприклад, гетероциклом є імідазоліл, то це може бути 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 3-імідазоліл, 4імідазоліл і 5-імідазоліл; якщо тіазоліл, то це може бути 2-тіазоліл, 4-тіазоліл і 5-тіазоліл; якщо триазоліл, то це може бути 1,2,4-триазол-1-іл, 1,2,4триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,3,4-триазол-1-іл і 1,3,4-триазол-2-іл; якщо бензотіазоліл, то це може бути 2-бензотіазоліл, 4-бензотіазоліл, 5бензотіазоліл, 6-бензотіазоліл і 7-бензотіазоліл. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, вказані як в попередніх, так і в наступних визначеннях, означають терапевтично активні нетоксичні форми адитивних солей кислот, які можуть бути получені із сполук формули (І). Такі форми легко можуть бути одержані під дією придатної кислоти на основу. В груп у таких кислот входять, наприклад, неорганічні кислоти, такі як гідрогалогенові кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота або бромістоводнева кислота; сірчана; азотна; фосфорна та подібні до них; або органічні кислоти, такі, наприклад, як оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бур штинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, пара-аміносалщилова, памова та подібні до них кислоти. Фармацевтично прийнятні адитивні солі, вказані в попередніх визначеннях, означають терапе 19 83880 втично активні нетоксичні форми адитивних солей основ, які можуть бути одержані із сполук формули (І). Прикладами таких форм адитивних солей є, наприклад, сіль натрію, сіль калію, сіль кальцію, а також фармацевтично прийнятні аміни, натакі, наприклад, як аміак, алкіламіни, бензатин, Nметил-D-глюкамін, гідрабамін, амінокислоти, наприклад, аргінін, лизин. І навпаки, вказані форми солей можуть бути перетворені на вільні кислоти або основи шляхом обробки придатною основою або кислотою. Термін «адитивні солі», який використовується в попередніх визначеннях, включає сольвати, які можуть бути легко одержані із сполук формули (І), а також їхніх солей. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, спирти та подібні до них. Термін «стереохімічні ізомери», який використовується вище, означає всі можливі види ізомерів, а також конформацій, яких можуть набувати сполуки формули (І). Якщо не визначено спеціально і не вказано інше, хімічне позначення сполук означає суміш всі х можливих стереохімічних і конформаційних ізомерів, тобто вказані суміші містять всі діастереомери, енантіомери та/або конформери базової молекулярної структури. Всі стереохімічні ізомерні форми сполук формули (І), як в чистому вигляді, так і в суміші один з іншим, мають бути включені в об'єм, який охоплює даний винахід. Деякі із сполук формули (І) можуть існувати таких у вигляді та утомерів. Хоча такі таутомерні форми не вказані в наведеній вище формулі, вони, тим не менше, підлягають включенню в об'єм, який охоплює даний винахід. N-Оксидні форми сполук формули (І) включають такі сполуки формули (І), в яких один або декілька атомів азоту окиснюються до так званих Nоксидів. Переважною групою сполук є група, яка складається з таких сполук формули (І), на які накладаються одне або більше з наступних обмежень: Z являє собою NH; Y являє собою –С3-9-алкіл-, -С2-9-алкеніл-, -С112 5-алкілокси-С 1-5-алкіл-, -С 1-5-алкіл-NR -С 1-5-алкіл-, -С1-6-алкіл-NH-CO-, -СО-С1-7-алкіл-, -С1-7-алкіл-СОабо С1-6-алкіл-СО-С 1-6-алкіл; X1 являє собою O, -О-С 1-2-алкіл-, -O-N=CH-, 10 NR або -NR10-С1-2-алкіл-; в окремих втіленнях X1 являє собою -O- або -O-CH2-; X2 являє собою прямий зв'язок, O, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, C 1-2-алкіл, NR11 або NR11-C1-2aлкiл-; в отдельных воплощениях X2 являє собою прямий зв'язок, -O-N=CH-, -NR11-С1-2-алкіл-, -NR11CH2-, -С1-2-алкіл-, -О-С1-2-алкіл, -O- або -O-CH2-; R1 являє собою водень, ціано, галоген або гідрокси, переважно галоген; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, -С1-4-алкілоксикарбоніл-, Неt16-карбоніл-, -С2-6-алкініл-, Ar5 або Het1; B подальших втіленнях R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, -С2-6-алкініл-, або Het1; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, Аr4-С1-4-алкілокси або R3 являє собою С1-4-алкілокси, необов'язково заміщений одним 20 або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілокси- або Het2-; R10 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R12 являє собою Неt14-С1-4-алкіл-, зокрема морфолініл-С 1-4-алкіл; Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4-алкілом, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4-алкілокси-С 1-4алкілом- моно або ди(С 1-4-алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4алкілу-. В іншому втіленні Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщений С 1-4-алкілом-, переважно метилом; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу або піперидинілу, піролідинілу, де вказаний Het14 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4алкілу. Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу або піролідинілу; Ar4 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси-, С1-4-алкілокси або С 1-4алкілом; Ar5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси-, С1-4-алкілокси або С 1-4алкілом; Інша група сполук складається з таких сполук формули (І), на які накладаються одне або більше з наступних обмежень: Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9-алкіл-, -С1-5-алкіл-NR12-С15-алкіл-, -С 1-6-алкіл-NH-CO- або -CO-NH-C 1-6-алкіл-; X1 являє собою -O-; X2 являє собою прямий зв'язок, -NR11-C1-2алкіл-, -NR11-CH2-, -С1-2-алкіл, -О-С1-2-алкіл, -O- або -О-CH2-; R1 являє собою водень або галоген; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідроксикарбоніл-, С1-4-алкілоксикарбоніл-, Hetl6карбоніл- або Ar5; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, Аr4-С1-4-алкілокси або R3 являє собою С1-4-алкілокси, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси- або Het2-; R10 являє собою водень; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R12 являє собою Неt14-С1-4-алкіл-, зокрема, морфолініл-С 1-4-алкіл-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4 21 83880 алкілу-; В іншому втіленні Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщеного С 1-4-алкілом-, переважно метилом; Het14 являє собою морфолініл; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піролідинілу; Ar4 являє собою феніл; Ar5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано. Інша група сполук складається з таких сполук формули (І), на які накладаються одне або більше з наступних обмежень: Z являє собою NH; Y являє собою –С3-9-алкіл-, -С2-9-алкеніл-, -С112 5-алкілокси-С 1-5-алкіл-, -C 1-5-алкіл-NR -С 1-5-алкіл-, 13 -C1-5-алкіл-NR -СО-С1-5-алкіл-, -C1-6-алкіл-NH-CO-, -СО-С1-7-алкіл-, -С1-7-алкіл-СО- або С 1-6-алкіл-СОС1-6-алкіл; X1 являє собою O, -О-С 1-2-алкіл-, -О-N=CH-, 16 NR -CO, -NR16-СО-С1-2-алкіл-, NR10 або -NR10-C1-2алкіл-; B іншому втіленні X1 являє собою -О-, -ОСН2-, NR 10 або -NR 10-С1-2-алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, O, -О-С1-2алкіл-, -O-N=CH-, Неt20-С1-2-алкіл, С1-2-алкіл, NR17CO, -NR17-СО-С1-2-алкіл-, NR11 або NR11-C1-2-алкіл; B іншому втіленні X2 являє собою прямий зв'язок, -О-N=CH-, -NR 11-С1-2-алкіл-, -NR11-CH2-, Het20-C1-2алкіл, NR17-CO, -NR17-CO-C1-2-алкіл-, -С1-2-алкіл-ОС1-2-алкіл, -O- або -О-CH2-; R1 являє собою водень, ціано, галоген або гідрокси, переважно галоген; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4-алкілоксикарбоніл-, Неt16-карбоніл-, С2-6-алкініл-, Ar5 або Het1; B іншому втіленні R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, С2-6-алкініл- або Het1; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, Аr4-С1-4-алкілокси або R3 являє собою С1-4-алкілокси, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси- або Het2-; R10 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R11 являє собою водень, C1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R12 являє собою Неt14-С1-4-алкіл, зокрема, морфолініл-С 1-4-алкіл-; R16 являє собою водень, С1-4-алкіл-, Het21-C1-4алкіл- або С1-4-алкілокси-С 1-4-алкіл; зокрема, R16 являє собою водень або С1-4-алкіл-; R17 являє собою водень, С1-4-алкіл-, Неt21-С1-4алкіл або С1-4-алкілокси-С 1-4-алкіл; зокрема, R17 являє собою водень або С1-4-алкіл-; Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4-алкілом, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4-алкілокси-С 1-4алкілом- моно-або ди(С1-4-алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або -С12 4-алкілу-; В іншому втіленні Het являє собою гете 22 роцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщений С 1-4-алкілом-, переважно метилом; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу або піролідинілу; Het20 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу, 2-піролідинілу або піперидинілу; Het21 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het21 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4алкілу-; Ar4 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси-, С1-4-алкілокси або С 1-4алкілом; Ar5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, гідрокси-, С1-4-алкілокси або С 1-4алкілом. Наступною групою сполук є гр упа, яка складається з таких сполук формули (І), на які накладаються одне або більше з наступних обмежень: Z являє собою NH; Y являє собою -С3-9-алкіл, -С1-5-алкіл-NR12-С1-5алкіл, -С1-5-алкіл-NR13-СО-С1-5-алкіл-, -С1-5-алкілСО-NR14-С1-5-алкіл-, -С1-6-алкіл-NH-СО- або -CONH-C1-6-алкіл-; зокрема, Y являє собою -С3-9-алкіл, -С1-5-алкіл-NR12-С1-5-алкіл, -С1-5-алкіл-NR13-СО-С15-алкіл-, -С 1-6-алкіл-NH-СО- або -CO-NH-C 1-6-алкіл-; X1 являє собою прямий зв'язок, NR10, -NR10-С110 2-алкіл-, -NR -CH 2-, -С 1-2-алкіл-, -О-С 1-2-алкіл-, -Oабо -O-CH2-; X2 являє собою -O-, NR11, NR17-CO, NR17-COC1-2-алкіл або Неt20-С1-2-алкіл; R1 являє собою водень або галоген; R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідроксикарбоніл-, С1-4-алкілоксикарбоніл-, Het165 карбоніл- або Ar ; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-4алкілокси-, Ar4-С1-4-алкілокси або R3 являє собою С1-4-алкілокси, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілокси- або Het2-; R10 являє собою водень; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; R12 являє собою Неt14-С1-4-алкіл-, зокрема, морфолініл-С 1-4-алкіл; R13 являє собою водень; R17 являє собою водень; Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або С 1-4алкілу-. В іншому втіленні Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщений См-алкілом-, переважно метилом; 23 83880 Het14 являє собою морфолініл; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піролідинілу; Het20 являє собою піролідиніл або піперидиніл; Ar4 являє собою феніл; Ar5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано. Іншою спеціальною группою сполук є - такі сполуки формули (І), в яких -X1- являє собою -О-; - такі сполуки формули (І),в яких -X1- являє собою -NR10-, зокрема, -NH-; - такі сполуки формули (І), в яких -X2- являє собою -NR17-СО-С1-2-алкіл-, зокрема, -NH-CO-C1-2алкіл-; - такі сполуки формули (І), в яких -X2- являє собою -NR11-C1-2-алкіл, зокрема, -NH-C1-2-алкіл-; - такі сполуки формули (І), в яких -Y- являє собою C1-5-алкіл-NR13-СО-С1-5-алкіл- або -C1-5-aлкiлCO-NR14-C1-5-aлкiл-, зокрема, -С1-5-алкіл-NН-СОС1-5-алкіл-; - такі сполуки формули (І), в яких R1 являє собою фтор, хлор або бром; - такі сполуки формули (І), в яких R2 являє собою фтор, хлор або бром; - такі сполуки формули (І), в яких R1 і R2 являють собою галоген, зокрема, такі сполуки формули (І), в яких R1 являє собою фтор, і R2 являє собою хлор; - такі сполуки формули (І), в яких R2 являє собою Het1, зокрема, тіазоліл, необов'язково заміщений метилом; - такі сполуки формули (І), в яких R2 являє собою С 2-6-алкініл-, зокрема, етиніл; - такі сполуки формули (І), в яких R2 являє собою Ar5 , зокрема, феніл, необов'язково заміщений ціано; - такі сполуки формули (І), в яких R3 являє собою метокси, де вказаний метокси знаходиться в положенні 7 в стр уктурі формули (І); - такі сполуки формули (І), в яких R3 являє собою С1-4-алкілокси-, заміщений одним замісником, вибраним з С1-4-алкілокси- або Het2-, зокрема, пропілокси, заміщений морфолінілом; - такі сполуки формули (І), в яких R11 являє собою водень або С 1-4-алкіл-, зокрема, метил, або в яких R11 являє собою С1-4-алкілоксикарбоніл-, зокрема, трет-бутилоксикарбоніл-; - такі сполуки формули (І), в яких Het2 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений C1-4алкілом, причому морфолініл приєднаний до згаданих сполук формули (І) переважно через атом азоту; - такі сполуки формули (І), в яких Het3 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений С 1-4алкілом, причому морфолініл приєднаний до згаданих сполук формули (І) переважно через атом азоту; - такі сполуки формули (І), в яких Het12 являє собою морфолініл, необов'язково заміщений С 1-4алкілом, причому морфолініл приєднаний до згаданих сполук формули (І) переважно через атом азоту. В іншому втіленні даного винаходу замісник R1 знаходиться в положенні 4', замісник R2 знахо 24 диться в положенні 5' і замісник R3 знаходиться в положенні 7 в стр уктурі формули (І). Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою будь-якого з кількох стандартних процесів синтезу, які звичайно використовують спеціалісти в галузі органічної хімії, і які описані, наприклад, в наступних посиланнях: «Heterocyclic Compounds» - Vol. 24 (part 4) p. 261304 Fused pyrimidines, Wiley-Interscience: Chem. Pharm. Bull, VoI 41 (2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2001, 130-137. Y1 і Y2 являють собою С 1-5-алкіл або СО-С 1-5алкіл; X3 і X4 являють собою необов'язково захищені функціональні групи, такі, наприклад, як первинний, вторинний або третинний амін, гідрокси або галоген (Cl, Br або І), які в результаті реакції із замісниками Y1 і Y2, відповідно, до яких вони приєднані, продукують двохвалентний Y-радикал, як визначено для формули (І). Як проілюстровано далі, як приклад в експериментальній частині опису, сполуки формули (І), в яких X1 являє собою -О-, звичайно одержують, використовуючи як початкову речовину 6ацетокси-4-хлор-3-ціанохіноліни формули (II), які можуть бути одержані з відомої 5-ацетокси-4алкокси-2-нітробензойної кислоти (Схема 2). Сполученням хіноліну формули (II) з придатними заміщеними анілінами (III), які, в свою чергу, можуть бути одержані в результаті реакції за схемами 3-7, одержували проміжні сполуки формули (IV). Видаленням захисту проміжних сполук формули (IV), як описано в публікації Protective Group in Organic Synthesis by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1998, з наступним замиканням кільця в умовах Міцунобу, одержували цільову сполуку (І) (С хема 1). V = захисна група, така, наприклад, як метилкарбоніл, трет-бутил, метил, етил, бензил або триалкілсилільні групи. R1 являє собою Ar3, Ar 4-С14-алкіл, С 1-4-алкіл, С 2-6-алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R18 являє собою С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісників, вибраних з C 1-4алкілокси, гідрокси, галогену, Het2 , NR6R7, NR8R9 25 83880 карбонілу або Het-карбонілу, в яких Ar 3, Ar4 , Het2, R6, R7, R8, R9 і Het3 визначені так само, як для сполук формули (І). 6-Ацетокси-4-хлор-3-ціанохінолін (II) може бути одержаний згідно Схеми 2. В даній схемі синтезу похідне ефіру 2-амінобензойної кислоти (VII) може бути одержане шляхом естерифікації 5ацетокси-4-метокси-2-нітробензойної кислоти (V), наприклад, за допомогою диметилсірчаної кислоти в присутності основи, наприклад, карбонату калію, і потім відновлення нітрогрупи, наприклад, з використанням заліза/оцтової кислоти. Далі одержану таким чином сполуку (VII) перетворювали, згідно описаного способу, на хінолінове кільце формули (IX), наприклад, використовуючи 1,1-диметокситриметиламін (DMFDMA) в диметилформаміді, з подальшим одержанням 3ціанозамісника за допомогою реакції електрофільного заміщення. Далі одержане таким чином 3-ціанохінолінове похідне хлорували під дією хлор уючого реагента, наприклад, SOCl2 в ДМФА, з одержанням хінолінових по хідних формули (II). R18 являє собою Ar 3, Аr4-С1-4-алкіл, С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R18 являє собою С1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілокси, гідрокси, галогену, Het2, NR6R7, NR8R9-карбонілу або Неt3-карбонілу, в яких Ar 3, Ar4 , Het12, Het2 , R6, R7, R8, R9 і Het3 визначені так само, як для сполук формули (І). Для тих сполук, в яких X2 являє собою -О-, придатні заміщені аніліни формули (III а) звичайно одержують з комерційно доступних нітрофенолів (X) і a,w-захищені галогенізовані спирти (XI) одержують за лужних умов, в інертному розчиннику, наприклад, використовуючи диметилацетамід (ДМА) в присутності К2СО3 . Одержане похідне нітрофенілу (XII) після цього відновлювали відповідно до стандартних умов, наприклад, з використанням заліза/оцтової кислоти, з одержанням заміщених анілінів формули (IIIа) (С хема 3). X являє собою галоген, наприклад, такий як Cl, Br, І і F, 26 V являє собою захисн у гр уп у, наприклад, таку як метилкарбоніл. Для тих сполук, в яких X2 являє собою -NR11або -NR11-С1-2-алкіл-, придатні заміщені аніліни формули (lllb) звичайно одержують з комерційно доступних 2-нітробензальдегідів (XIII) і амінозаміщених спиртів (XIV) шля хом відновлювального амінування в стандартних умовах, наприклад, з використанням NaBH4 та ізопропоксид титану (IV) як відновлюючи агенти, в етанолі як розчиннику з одержанням на першій стадії нітробензиламінів формули (XV). Далі первинний вільний спирт захищали, використовуючи відомі в даній галузі способи, наприклад, шляхом реакції естерифікації, використовуючи оцтовий ангідрид в присутності піридину. Одержану таким чином проміжну сполуку формули (XVI) потім відновлювали відповідно до стандартних умов, наприклад, використовуючи залізо/оцтову кислоту, з одержанням заміщених анілінів формули (lllb) (Схема 4). V являє собою захисну групу, таку, наприклад, як метилкарбоніл. Для тих сполук, в яких X2 являє собою -ON=CH-, придатні заміщені аніліни формули (IIIc) звичайно одержують у відповідності до реакції за Схемою 5. На першій стадії вже відомі 2нітробензальдегіди (XIII) перетворювали на відповідні оксими (XVII), використовуючи, наприклад, відому в даній галузі реакцію конденсації, з використанням гідроксиламіну. Далі здійснювали реакцію вказаних оксимів формули (XVII) з галогенізованим алкілацетатом в лужних умовах, наприклад, використовуючи К2СО3 в ДМСО, з наступним відновленням нітрогрупи, наприклад, з використанням заліза/оцтової кислоти,: з одержанням придатних заміщених анілінів формули (IIIc). X являє собою галоген, наприклад, такий як Cl, Br, І або F. Для тих сполук, в яких X2 являє собою прямий зв'язок, і Y являє собою С1-6-алкіл-NH-CO-, придатні заміщені аніліну формули (IIId) звичайно одержували у відповідності з реакцією за Схемою 7 На першій стадії вже відому 2-нітробензойну кислоту (XX) амідували в умовах, відомих в даній 27 83880 галузі, з одержанням проміжних сполук формули (XXII), наприклад, використовуючи гідроксильований амін формули (XXI), який додавали по краплях до суміші (XX) в СН 2Сl2 в присутності 1,1'-карбонілбіс-1Н-імідазолу. Далі первинний вільний спирт захищали, використовуючи відомі в даній галузі способи, наприклад, реакцію естерифікації, з використанням оцтового ангідриду в присутності піридину. Одержану таким чином проміжну сполуку формули (XXIII) потім відновлювали відповідно до стандартних умов, наприклад, використовуючи залізо/оцтову кислоту, з одержанням заміщених анілінів формули (III d). V являє собою захисн у гр уп у, наприклад, таку як метилкарбоніл. Для тих сполук, в яких X2 являє собою прямий зв'язок, придатні заміщені аніліни формули (IIIe) звичайно одержують у відповідності до реакції на Схемі 7. На першій стадії вже відомі 2нітробензальдегіди (XIII) алкенували за умов, відомих в даній галузі, з одержанням проміжних сполук формули (XXV), наприклад, в реакції Віттіга, з використанням придатної фосфонієвої солі формули (XXIV). Далі здійснювали естерифікацію вільної карбонової кислоти в стандартних умовах, наприклад, використовуючи етанол в кислотних умовах, відновлювали проміжну сполуку формули (XXVI), з одержанням потрібних анілінів формули (IIIe). Y3 являє собою С 1-7-алкіл. В іншому випадку ті сполуки формули (l'b), в яких Y являє собою -C1-5-алкіл-NR12-С1-5-алкіл-, C1-5-алкіл-NR13-СО-С1-5-алкіл-, -C1-2-алкіл-NH-COCH2R15-NH- або -С1-5-алкіл-СО-NR14С1-5-алкіл-, одержували, використовуючи наступн у схему синтезу. Проміжні сполуки формули (IVb) одержували таким чином, як описано вище. Зняття захисту і подальше створення відповідного ефіру з використанням придатного амінованого спирту в стандартних умовах забезпечувало одержання проміжної сполуки формули (XXVIII). Зняття захисту з насту 28 пною циклізацією забезпечувало одержання цільових сполук формули (l'b). V = захисна група, наприклад, така як метилкарбонільна, трет-бутильна, метильна, етильна, бензилоксикарбонільна або триалкілсилільна групи, або, у випадку твердої фази, смола, до якої приєднується залишок молекули; R18 являє собою Ar 3, Аr4-С1-4-алкіл, С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R18 являє собою С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси, гідрокси, галогену, Het2, NR6R7 , NR8R9-карбонілу або Неt3карбонілу, де Ar 3, Ar 4, Het12, Het2, R6, R7, R8 , R9 і Het3 визначені як для сполук формули (І). Кожен з Y1 і Y2 незалежно являє собою С1-5-алкіл, CO-C1-5алкіл або CO-CH2R15-NH-. Якщо це бажано, або у випадку необхідності, будь-яка одна або більше з наступних стадій можуть бути виконані в будь-якому порядку: (і) видалення будь-яких захисних груп, що залишилися; (іі) перетворення сполуки формули (І) або її захисної форми на іншу сполуку формули (І) або її захисну форму; ііі) перетворення сполуки формули (І) або її захисної форми на N-оксид, сіль, четвертинний амін або сольват сполуки формули (І) або її захисної форми; (iv) перетворення N-оксиду, солі, четвертинного аміну або сольвату сполуки формули (І) або її захисної форми на сполуку формули (І) або її захисну форму; (v) перетворення N-оксиду, солі, четвертинного аміну або сольвату сполуки формули (І) або її захисної форми, на інший N-оксид, фармацевтично прийнятну адитивну сіль, четвертинний амін або сольват сполуки формули (І) або її захисної форми; (vi) у випадку, коли сполука формули (І) одержана у вигляді суміші (R)- і (S)-енантіомерів, розділенням суміші, з одержанням необхідного енантіомеру. Сполуки формули (І), N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни або їхні стереохімічні ізомери можуть бути перетворені на інші сполуки згідно винаходу, з використанням відомих в даній галузі методик. 29 83880 Спеціалісту в даній галузі буде зрозуміло, що в описаних вище способах функціональні групи проміжних сполук можуть потребувати блокування захисними групами. Функціональні групи, які бажано захистити, включають гідрокси, аміно та карбонову кислоту. Придатні захисні групи для гідрокси включають триалкілсилільні групи (наприклад, третбутилдиметилсуліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсуліл), бензил і тетрагідрофуран. Придатні захисні групи для аміно включають третбутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для карбонової кислоти включають C1-6-алкіл або бензилові складні ефіри. Захист і зняття захисту функціональних груп може мати місце до або після реакційної стадії. Крім того, атоми азоту сполук формули (І) можуть бути метильовані за відомими в даній галузі способами з використанням СН 3-І, в придатному розчиннику, наприклад, такому як 2-пропанон, тетрагідрофуран або диметилформамід. Сполуки формули (І) можуть також перетворюватися одна на іншу за допомогою відомих в даній галузі методик перетворення функціональних гр уп, кілька прикладів яких описані нижче. Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені на відповідні N-оксидні форми за допомогою відомих в даній галузі способів перетворення трьохвалентного азоту на його N-оксидну форму. Вказана реакція одержання N-оксидів може бути здійснена за допомогою реакції вихідного матеріалу формули (І) з 3-феніл-2(фенілсульфоніл)оксазиридином або з придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів та лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати перокси-кислоти, наприклад, такі як бензолкарбоперокси-кислота або галогензаміщена бензолкарбоперокси-кислота, наприклад, 3-хлор-бензолкарбоперокси-кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилпероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол і т. п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогенізовані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, і суміші таких розчинників. Чисті стереохімічні ізомери сполук формули (І) можуть бути одержані з використанням відомих в даній галузі методик. Діастереомери можуть бути розділені фізичними методами, такими як вибіркова кристалізація і хроматографічні методи, наприклад, розподіл в противотечії, рідинна хроматографія, та подібними до них. Деякі із сполук формули (І) і деякі проміжні сполуки за винаходом можуть містити асиметричні атоми вуглецю. Чисті стереохімічні ізомери вказаних сполук і вказаних проміжних сполук можуть бути одержані з використанням відомих в даній галузі методик. Наприклад, діастереоізомери можна розділити фізичними методами, такими як вибіркова кристалізація, і хроматографічними метода 30 ми, наприклад, методами розподілу в противотечії, рідинної хроматографії і подібними до них. Енатіомери можуть бути одержані з рацемічних сумішей за допомогою, по-перше, перетворення вказаних рацемічних сумішей під дією придатних розщеплюючих агентів, наприклад, таких як хіральні кислоти в суміші діастереомерних солей або сполук; далі фізичне розділення вказаних сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, такими методами, як вибіркова кристалізація і хроматографічні методи, наприклад, рідинна хроматографія, і подібними до них; нарешті, перетворення вказаних розділених діастереомерних солей або сполук на відповідні енантіомери. Чисті стереохімічні ізомери можуть бути одержані також з чистих стереохімічних ізомерів відповідних проміжних сполук та початкових матеріалів, за умови, що реакції перетворення перебігають стереоспецифічно. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) і проміжних сполук включає рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Деякі з проміжних сполук та ви хідних матеріалів, які використовують в реакційних методиках, вказаних вище, являють собою відомі сполуки і є комерційно доступними або можуть бути одержані за домогою відомих в даній галузі методик. Однак у синтезі макроциклічних кіназних інгібіторів, наприклад, таких як сполука формули (І), даний винахід додатково забезпечує: а) проміжні сполуки формули (III) фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні стереохімічні ізомери, де: Y являє собою С 3-9-алкіл-, С3-9-алкеніл-, С1-5алкілокси-С 1-5-алкіл-, C1-5-алкіл-NR12-С1-5-алкіл-, C113 14 5-алкіл-NR -СО-С 1-5-алкіл-, C 1-5-алкіл-CO-NR -С 15-алкіл-, С 1-6-алкіл-СО-NН-, С 1-6-алкіл-NH-CO-, С 1-7алкіл-СО-, С1-6-алкіл-СО-С 1-6-алкіл; X2 являє собою прямий зв'язок, O, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С1-2-алкіл-, NR11, -NR11-C1-2-алкіл-, -CH2-, -О-N=CH- або С 1-2-алкіл; R1 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, форміл, С1-6-алкокси-, С1-6-алкіл-, С1-6-алкокси, заміщений галогеном. С1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або галогену; и R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Неt16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4-алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, -С1-4-алкіл-, -С2-6-алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6-циклоалкілокси-, С1-6-алкокси-, Ar5 , Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6-алкокси-, заміщений галогеном, C1-4-алкіл-, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси або NR4R5;, С14-алкілкарбоніл- де вказаний -C 1-4-алкіл- необов'я 31 83880 зково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або С1-4-алкілокси-; кожен з R4 і R5 незалежно вибраний з водню або С1-4-алкілу-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Het18-C 1-4-алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Неt19С1-4-алкіламінокарбонілом-, С2-4-алкенілсульфоніл, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкіл-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; R12 являє собою водень, C1-4-алкіл, Het13, Не14С1-4-алкіл-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; кожен з R13 і R14 незалежно вибраний з водню, С1-4-алкілу, Het15-C1-4-алкілу- або C1-4-алкілокси-С 14-алкілу-; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або піролідинілу, де вказаний Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4алкілокси-С 1-4-алкілом-, моноабо ди(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний Het14 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-, С3-6циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксиС1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; Het15 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний Het15 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, С1-4-алкілоксиС1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-; и Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; 32 кожен з Het18 і Het19 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказані Het18 і Het19 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; кожен з Ar1, Ar , Ar 3, Ar 4 і Ar5 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4-алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідрокси-С 1-4-алкілом-, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4-алкілокси- або С1-4алкілом-. Зокрема, на проміжні сполуки формули (III) накладаються одне або більше з наступних обмежень: і) Y являє собою -С3-9-алкіл-, -С1-5-алкілокси-С 112 5-алкіл-, -С 1-5-алкіл-NR -С 1-5-алкіл-, -С 1-6-алкіл-NHCO-; ii) X2 являє собою прямий зв'язок, O, -О-С 1-2алкіл-, NR11, NR11-C1-2-алкіл-, -СН2-, О-N=CH- або С1-2-алкіл; ііі) R1 являє собою водень, ціано, галоген або гідрокси, переважно галоген; iv) R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, С1-4-алкілоксикарбоніл-, Het16-карбоніл-, -С1-4-алкіл-, С2-6-алкініл-, Ar5 або Het1; B іншому втіленні R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, С2-6-алкініл- або Het1; зокрема R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси або Ar5; v) R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або С1-4алкілоксикарбоніл-; vi) R12 являє собою Het14-C1-4-алкіл, зокрема, морфолініл-С 1-4-алкіл-; vii) Het1 являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, С1-4алкілокси-С 1-4-алкілом-, моно-або ди(С 1-4алкіл)аміно- або амінокарбоніл-; viii) Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу або піролідинілу; b) проміжні сполуки формули (XXX) фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні стереохімічні ізомери, де кожен з Y1 і Y2 незалежно являє собою С 1-5алкіл-, СО-С1-5-алкіл або CO-CH2R15-NH-; X1 являє собою прямий зв'язок, O, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С1-2-алкіл-, NR10, -NR10-C1-2-алкіл-, -CH2-, -О-N=CH- або -С1-2-алкіл-; X2 являє собою прямий зв'язок, O, -О-С1-2алкіл-, CO, -СО-С1-2-алкіл-, NR11, -NR1! -C1-2-алкіл-, CH2-, -О-N=CH- або -С1-2-алкіл-; 33 83880 R1 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, форміл, С1-6-алкокси-, С1-6-алкіл-, С1-6-алкокси, заміщений галогеном, С1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або галогену; и R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідрокси, гідроксикарбоніл-, Неt16-карбоніл-, С1-4алкілоксикарбоніл-, С1-4-алкілкарбоніл-, амінокарбоніл-, моно- або ди(С1-4-алкіл)амінокарбоніл-, Het1, форміл, -С1-4-алкіл-, -С2-6-алкініл-, С3-6циклоалкіл-, С3-6-циклоалкілокси-, C1-6-алкокси-, Ar5 , Ar1-окси-, дигідроксиборан, С1-6-алкокси-, заміщений галогеном, С1-4-алкіл-, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси або NR4R5; С14-алкілкарбоніл-, де вказаний -С 1-4-алкіл- необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси або C1-4-алкілокси-; кожен з R4 і R5 незалежно вибраний з водню або C1-4-алкілу-; кожен з R6 і R7 незалежно вибраний з водню, C1-4-алкілу, Het8, аміносульфонілу-, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміносульфонілу, гідрокси-С 1-4алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, гідроксикарбоніл-С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу, Het9-карбоніл-С110 4-алкілу-, Het -карбонілу-, полігідрокси-С 1-4-алкілу, Неt11-С1-4-алкілу-або Аr2-С1-4-алкілу-; кожен з R8 і R9 незалежно вибраний з водню, C1-4-алкілу, С3-6-циклоалкілу, Het4, гідрокси-С 1-4алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; R10 являє собою водень, С1-4-алкіл, С1-4алкілоксикарбоніл-, Het17, Неt18-С 1-4-алкіл-, С2-4алкенілкарбоніл-, необов'язково заміщений Het19C1-4-aлкiлaмiнoкapбoнiлoм-, С2-4-алкенілсульфоніл, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкіл-, або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; R11 являє собою водень, С1-4-алкіл, Het13, 14 Het -C1-4-алкіл- або феніл, необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з водню, гідрокси, аміно або С1-4-алкілокси-; R18 являє собою Ar3, Аr4-С1-4-алкіл-, -С1-4-алкіл, С2-6-алкеніл, необов'язково заміщений Het12, або R18 являє собою С1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси-, водню, галогену, Het2, NR6R7, NR8R9-карбонілу або Het3-карбонілу; R15 являє собою водень або С 1-4-алкіл, необов'язково заміщений фенілом, індолілом, метилсульфідом, гідрокси, тіолом, гідроксифенілом, амінокарбонілом, гідроксикарбонілом, аміном, імідазоїлом або гуанідино; Het1 являє собою гетероцикл, вибраний з піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, фуранілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або піролідинілу, де вказаний Het1 необов'язково заміщений аміно, С1-4-алкілом, гідрокси-С 1-4алкілом-, фенілом, феніл-С 1-4-алкілом-, C1-4алкілокси-С 1-4-алкілом-, моноабо ди-(С1-4алкіл)аміно- або амінокарбонілом-; 34 Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу, моноабо ди(С1-4-алкіл)аміно, моно- або ди(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкілу, аміно-С1-4-алкілу, моно- або ди(С 1-4алкіл)аміносульфонілу-, аміносульфонілу; кожен з Het3, Het4 і Het8 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, фуранілу, піразолілу, дюксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або піролідинілу, де вказані Het3, Het4 або Het8 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно, C1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкіл-С 1-4-алкілу-, аміносульфонілу, моноабо ди(С 1-4алкіл)аміносульфонілу- або аміно-С 1-4-алкілу; кожен з Het9 і Het10 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з фуранілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, піразолілу, діоксоланілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, пиридинілу або піролідинілу, де вказані Het9 або Het10 необов'язково заміщені С 1-4алкілом-, С3-6-пиклоалкіл-С 1-4-алкілом- або аміноС1-4-алкілом-; Het11 являє собою гетероцикл, вибраний з індолілу або Het12 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіоморфолінілу або дитіанілу, де вказаний Het12 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену, аміно, С1-4-алкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу-, моно або ди(С1-4-алкіл)аміно- або моно або ди(С 1-4алкіл)аміно-С1-4-алкілу-; Het13 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний Het13 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, C1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4алкілу-; Het14 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-, С3-6циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4-алкілу-, C1-4-алкілоксиС1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу, 1,3,2діоксаборолану або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з C1-4-алкілу-; и 35 83880 Het17 являє собою гетероцикл, вибраний з піролідинілу або піперидинілу, де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С 1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С1-4-алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С 1-4-алкілу-; кожен з Het18 і Het19 незалежно являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піролідинілу, піперазинілу або піперидинілу, де вказані Het18 і Het19 необов'язково заміщені одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілу-, С3-6-циклоалкілу-, гідрокси-С 1-4алкілу-, С1-4-алкілокси-С 1-4-алкілу- або полігідрокси-С1-4-алкілу-; кожен з Ar1, Ar 3, Ar4 і Ar5 незалежно являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано, С1-4алкілсульфонілом-, С1-4-алкілсульфоніламіно-, аміносульфоніламіно-, гідрокси-С 1-4-алкілом-, аміносульфонілом-, гідрокси-, С1-4-алкілокси- або С1-4алкілом-. Зокрема, такі проміжні сполуки формули (III), на які накладаються одне або більше з наступних обмежень: і) X1 являє собою -О-; іі) X2 являє собою прямий зв'язок, -NR11-С1-2алкіл-, -NR11-CH2-, -С1-2-алкіл-, -О-С1-2-алкіл, -Oабо -O-CH2-; ііі) R1 являє собою водень або галоген; iv) R2 являє собою водень, ціано, галоген, гідроксикарбоніл-, C1-4-алкілоксикарбоніл-, Неt16карбоніл- або Ar5; v) R18 являє собою водень, С1-4-алкіл-, Аr4-С1-4алкіл, або R18 являє собою С 1-4-алкіл, заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з С1-4-алкілокси- або Het2-; vi) R11 являє собою водень, С1-4-алкіл- або C14-алкілоксикарбоніл-; vii) R12 являє собою Неt14-С1-4-алкіл-, зокрема, морфолініл-С 1-4-алкіл; viii) Het2 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу або піролідинілу, де вказаний Het2 необов'язково заміщений одним або, по можливості, двома або більше замісниками, вибраними з гідрокси, аміно або -С12 4-алкілу-; В іншому втіленні Het являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піперидинілу, необов'язково заміщений С 1-4-алкілом-, переважно метилом; іх) Het14 являє собою морфолініл; х) Het16 являє собою гетероцикл, вибраний з морфолінілу або піролідинілу; хі) Ar4 являє собою феніл; хіі) Ar5 являє собою феніл, необов'язково заміщений ціано. Одним із завдань даного винаходу є застосування проміжних сполук формули (III) або формули (XXX) в синтезі сполуки формули (І). Сполуки згідно винаходу є корисними, оскільки володіють фармакологічними властивостями і, таким чином, вони можуть бути використані в медицині. Як описано нижче, в експериментальній частині, зростання інгібуючого ефекту та протипухлинної активності сполук згідно винаходу проде 36 монстровані in vitro, у ферментативних аналізах на EGFR-тирозинкіназному рецепторі. В альтернативному аналізі зростання інгібуючого ефекту сполук тестували на лінії клітин SKOV3 карциноми яєчника за допомогою відомого в даній галузі аналізу цитотоксичності, такого як LIVE/DEAD або MTT. Відповідно, даний винахід стосується сполук формули (І) та їхні х фармацевтично прийнятних Nоксидів, адитивних солей, четвертинних амінів і стереохімічних ізомерних форм для застосування в терапії. Більш конкретно - для лікування або попередження захворювань, опосередкованих проліферацією клітин. Сполуки формули (І) та їхні фармацевтично прийнятні N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни і стереохімічні ізомерні форми можуть згадуватися далі як сполуки згідно винаходу. Захворювання, при яких сполуки згідно винаходу є особливо корисними, являють собою атеросклероз, рестеноз, злоякісну пухлину та ускладнення при діабеті, наприклад, ретинопатію. З точки зору можливості застосування сполук згідно винаходу, в даному винаході запропоновано спосіб лікуваннч тварини, наприкда, ссавця, в тому числі людини, що страждає від захворювань, пов'язаних з проліферацією клітин, таких як атеросклероз, рестеноз, злоякісна пухлина, який включає введення ефективної кількості сполук згідно даного винаходу. Вказаний спосіб включає системне або місцеве введення ефективної кількості сполуки згідно винаходу тварині, в тому числі людині. Завдяки високій мірі селективності в ролі інгібіторів EGFR, сполуки формули (І), як визначено вище, також є корисними для маркування та ідентифікації кіназного домену всередині рецептора для тирозинкшазних рецепторів. З цією метою сполуки згідно винаходу можуть бути помічені, зокрема, шляхом заміни на радіоактивні ізотопи часткової або повної заміни одного або більше атомів в молекулі. Прикладами, які представляють інтерес, є такі сполуки, які містять щонайменше один галоген, що являє собою радіоактивний ізотоп йоду, брому або фтор у; або такі сполуки, які містять щонайменше 1 атом 11C або атом тритію. Одна специфічна група містить такі сполуки формули (І), в яких R1 являє собою радіоактивний атом галогену. В принципі будь-яка сполука формули (І), яка містить атом галогену, може бути міченою шляхом заміни атома галогенгу на придатний ізотоп. Придатними радіоізотопами для цієї мети є радіоактивні йодиди, наприклад, 122 I, 123I, 125 I, 131I, радіоактивні броміди, наприклад, 75Br, 76 Br, 77Br і 78Br, та радіоактивні фториди, наприклад, 18F. Введення радіоактивного галогену може бути здійснено за допомогою придатної реакції обміну або з використанням будь-якої з методик одержання похідних галогену формули (І), як описано вище. Іншим цікавим способом мічення є заміщення атомів вуглецю на атом 11C або заміщення атома водню атомом тритію. Таким чином, вказані мічені сполуки формули (І) можуть бути використані в процесі спеціального мічення рцеепторної ділянки в біологічному мате 37 83880 ріалі. Вказаний процес включе такі стадії: (а) мічення сполук формули (І), (b) введення цих мічених сполук в біологічний матеріал, і наступний (с) виявлення випромінювання мічених сполук. Термін «біологічні матеріали» включає всі види матеріалів, що мають біологічне походження. Особливо цей термін стосується зразків тканин, плазмових або рідинних компонентів тіла, а також тварин, особливо теплокровних тварин або їхніх частин, таких як органи. Радіоактивно мічені сполуки, які використовують в аналзі in vivo, вводили в належній композиції тваринам, і визначали місцезнаходження вказаних мічених сполук, використовуючи методи відтворення зображення, наприклад, такі як однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT) або позитрон-емісійна томографія (PET) і т. д. При використанні таких методів може бути виявлений розподіл конкретних рецепторних ділянок по всьому тілу, і органи, які містять вказані рецептори, можуть бути наочно представлені способами відтворення зображення, вказаними вище. Опис способу відтворення зображення органу за допомогою введення мічених сполук формули (І) і виявлення випромінювання радіоактивних сполук є частиною даного винаходу. Ще одним аспектом даного винаходу є застосування сполук згідно винаходу у виробництві лікарських засобів для лікування будь-якого з вказаних ви ще порушень проліферації клітин. Кількість сполуки згідно даного винаходу, яку називають в даному описі активним інгредієнтом, яка необхідна для досягнення лікувального ефекту, звичайно, повинна варіювати в залежності від конкретної сполуки, способу введення, віку і стану пацієнта і конкретного порушення або захворювання, що підлягає лікуванню. Придатна денна доза являє собою від 0,01мг/кг до 300мг/кг маси тіла, зокрема від 10мг/кг до 100мг/кг маси тіла. Спосіб лікування може передбачати також введення активного інгредієнта в режимі від одного до чотирьох прийомів на день. Оскільки можливим є самостійне введення активного інгредієнта, переважним є представити його у вигляді фармацевтичної композиції. Тобто, даний винахід в подальшому стосується фармацевтичної композиції, яка включає сполуку згідно винаходу разом з фармацевтичне прийнятним носієм або розчинником. Носій або розчинник повинні бути «прийнятними» в тому значенні, що вони повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами сполуки і не мати шкідливих для реципієнта властивостей. Фармацевтичні композиції згідно даного винаходу можуть бути одержані за способами, добре відомими в галузі фармакології, наприклад, такими які описані в публікації Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th e