Модулятори фармакокінетичних властивостей терапевтичних препаратів

Реферат: Винахід стосується похідних тіазолу, їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів та/або естерів, композицій, що включають дані сполуки, способів лікування, які включають введення даних сполук, способів лікування, які включають введення даних сполук з щонайменше одним додатковим лікувальним засобом. UA 101312 C2 (12) UA 101312 C2 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 Перехресні посилання на зв'язані заявки Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки США No. 60/903228 під назвою "Модулятори фармакокінетичних властивостей терапевтичних препаратів", поданої 23 лютого 2007 року, та попередньої заявки США No. 60/958716 під назвою "Модулятори фармакокінетичних властивостей терапевтичних препаратів", поданої 6 липня 2007 року. Зміст даних попередніх заявок в даному контексті включено у вигляді посилання у всій повноті для всіх цілей. Галузь винаходу Дана заявка відноситься загалом до сполук та фармацевтичних композицій, які модифікують, наприклад, покращують фармакокінетику сумісно введеного лікарського препарату, та способів модифікації, наприклад, покращення фармакокінетики лікарського препарату шляхом сумісного введення сполук з лікарським препаратом. Попередній рівень техніки Окисний метаболізм ферментів цитохрому P450 являє собою один з основних механізмів метаболізму лікарського препарату. Може бути складно підтримувати в плазмі крові терапевтично ефективні рівні лікарських препаратів, які швидко метаболізуються ферментами цитохрому P450. Відповідно рівні в плазмі крові лікарських препаратів, які чутливі до розкладу ферментом цитохрому P450, можуть підтримуватися або посилюватися інгібіторами цитохрому P450, покращуючи тим самим фармакокінетику лікарського препарату. Хоча відомо, що ряд лікарських препаратів інгібує ферменти цитохрому P450, потрібні додаткові та/або покращені інгібітори монооксигенази P450. Зокрема, було б бажаним мати інгібітори монооксигенази P450, які не мають суттєвої біологічної активності, відмінної від інгібування цитохрому P450. Дані інгібітори можна використовувати для мінімізації небажаної біологічної активності, наприклад, побічних ефектів. Крім того, було б бажаним мати інгібітори монооксигенази P450, у яких відсутній суттєвий або є знижений рівень активності інгібітору протеази. Дані інгібітори можна було б використовувати для підвищення ефективності антиретровірусних лікарських препаратів при мінімізації можливості визивати стійкість вірусів, особливо у відношенні інгібіторів протеази. Розкриття винаходу Один аспект даної заявки направлений на сполуки та фармацевтичні композиції, які модифікують, наприклад, покращують фармакокінетику сумісно введеного лікарського препарату, наприклад, шляхом інгібування цитохром P450 монооксигенази. В одному варіанті здійснення дана заявка передбачає сполуки, що мають структуру згідно формули IV 35 40 45 50 55 або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват та/або складний ефір, де 3 кожна L незалежно являє собою алкілен або заміщений алкілен; кожна A незалежно являє собою арил або заміщений арил; X являє собою гетероциклілалкіл; Y являє собою гетероциклілалкіл або алкіл; 1 2 1 2 G та G незалежно являють собою CH або N за умови, що G та G різні; 3 7 G являє собою -NR - або -O-; 1 3 5 7 кожне з R , R , R та R незалежно один від іншого вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, арилалкілу та заміщеного арилалкілу; 2 R незалежно вибирають з групи, що складається з заміщеного алкілу, алкоксиалкілу, гідроксиалкілу, триалкілсилоксиалкілу, гетероциклілалкілу, заміщеного гетероциклілалкілу, a a a аміноалкілу, заміщеного аміноалкілу, -алкілен-N(R )-C(O)-алкілу, -алкілен-N(R )-С(О)-N(R )2, a b a b a алкілен-N(R )-С(=N-R )- N(R )2, -алкілен-С(=N-R )-N(R )2, -алкілен-C(O)-OH, -алкілен-C(O)-Oc алкілу та -алкілен-C(O)-N(R )2; 8 9 кожне з R та R являє собою один або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, галогену та -CN; a кожний R незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу та заміщеного алкілу, b R вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, CN та -S(O2)-алкілу; та 1 UA 101312 C2 c 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожний R незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, -S(O2)-алкілу, -S(O2)-арилу та заміщеного -S(O2)арилу. В іншому варіанті здійснення дана заявка передбачає фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули I, та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. В іншому варіанті здійснення дана заявка передбачає фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули I, щонайменше один додатковий лікувальний фактор та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. В іншому варіанті здійснення дана заявка передбачає спосіб покращення фармакокінетики лікарського препарату, що включає введення пацієнту, що проходить лікування зазначеним лікарським препаратом, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру. В іншому варіанті здійснення дана заявка передбачає спосіб інгібування цитохром Р450монооксигенази у пацієнта, що включає введення пацієнту, який цього потребує, кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру, ефективної в плані інгібування цитохром Р450-монооксигенази. В іншому варіанті здійснення дана заявка передбачає спосіб лікування вірусної інфекції, наприклад, ВІЛ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових лікувальних факторів, які метаболізуються цитохром Р450-монооксигеназою та підходять для лікування вірусної інфекції, наприклад, або ВІЛ. В іншому варіанті здійснення дана заявка передбачає комбінацію фармацевтичного агенту, що включає: a) першу фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват та/або складний ефір; та b) другу фармацевтичну композицію, що включає щонайменше один додатковий активний агент, який метаболізується цитохром Р450-монооксигеназою. Детальний опис Тепер буде зроблене посилання в деталях на ряд пунктів формули винаходу, приклади яких ілюструють у супровідних структурах та формулах. Хоча винахід буде описано у зв'язку з перерахованими пунктами формули, слід мати на увазі, що вони не призначені для обмеження винаходу даними пунктами формули. Навпаки, винахід призначено для того, щоб покривати всі альтернативні варіанти, модифікації та еквівалентні рішення, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, як визначено в пунктах формули. Всі документи, приведені в даному контексті, включені у вигляді посилання в своїй повноті для всіх цілей. Визначення Поки не зазначають інше, передбачають, що наступні терміни та вирази, як використовують в даному контексті, приймають наступні значення: При використанні в даному контексті торгової назви заявники мають на увазі незалежно включення продукту під торговою назвою та активного фармацевтичного інгредієнту(ів) продукту під торговою назвою. Як використовують в даному контексті, вираз "сполука, що відповідає винаходу" або "сполука формули (I)" означає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, складний ефір або стереоізомер або її фізіологічно функціональну похідну. Аналогічно у відношенні проміжних продуктів, що виділяють, вираз "сполука формули (номер)" означає сполуку даної формули та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та фізіологічно функціональні похідні. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може мати 1-20 атомів вуглецю (тобто С1-C20алкіл), 1-10 атомів вуглецю (тобто С1-С10алкіл) або 1-6 атомів вуглецю (тобто С1-С6алкіл). Приклади підходящих алкільних груп включають, але без обмеження перерахованим, метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (н-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл i-Pr, ізопропіл, -CH(CH3)2), 1бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил ( 2 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, та октил (-(CH2)7)CH3). Термін "алкокси" означає групу, що має формулу -O-алкіл, у якій алкільна група, як визначено вище, приєднана до батьківської молекули через атом кисню. Алкільна частина алкоксигрупи може мати 1-20 атомів вуглецю (тобто C1-C20алкокси), 1-12 атомів вуглецю (тобто C1-C12алкокси) або 1-6 атомів вуглецю (тобто C1-C6алкокси). Приклади підходящих алкоксигруп включають, але без обмеження перерахованим, метокси (-O-CH3 або -OMe), етокси (-OCH2CH3 або -OEt), трет-бутокси (-O-C(CH3)3 або -OtBu) тощо. "Галоалкіл" являє собою алкільну групу, як визначено вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи заміщені атомом галогену. Алкільна частина галоалкільної групи може мати 1-20 атомів вуглецю (тобто C1-C20галоалкіл), 1-12 атомів вуглецю (тобто C1-C12галоалкіл) або 1-6 атомів вуглецю (тобто C1-C6галоалкіл). Приклади підходящих галоалкільних груп включають, але без обмеження перерахованим, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 тощо. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні 2 атоми вуглецю з щонайменше одним центром ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим sp подвійним зв'язком. Наприклад, алкенільна група може мати 2-20 атомів вуглецю (тобто C2C20алкеніл), 2-12 атомів вуглецю (тобто C2-C12алкеніл) або 2-6 атомів вуглецю (тобто C2С6алкеніл). Приклади підходящих алкенільних груп включають, але без обмеження перерахованим, етилен або вініл (-CH=CH2), аліл (-CH2CH=CH2), циклопентеніл (-C5H7) та 5гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю з щонайменше одним центром ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим, spпотрійним зв'язком. Наприклад, алкінільна група може мати 2-20 атомів вуглецю (тобто C2C20алкініл), 2-12 атомів вуглецю (тобто C2-C12алкініл) або 2-6 атомів вуглецю (тобто C2С6алкініл). Приклади підходящих алкінільних груп включають, але без обмеження перерахованим, ацетиленову групу (-C≡CH), пропаргілову групу (-CH2C=CH) тощо. Термін "алкілен" відноситься до насиченого, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг, або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два одновалентних центри радикалу, отриманих шляхом видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може мати 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають, але без обмеження перерахованим, метилен (-CH2-), 1,1-етил (-CH(CH3)-), 1,2-етил (-CH2CH2-), 1,1-пропіл (CH(CH2CH3)-), 1,2-пропіл (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропіл (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) тощо. Термін "алкенілен" відноситься до насиченого, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг, або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два одновалентних центри радикалу, отриманого шляхом видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може мати 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають, але без обмеження перерахованим, 1,2-етилен (-CH=CH-). Термін "алкінілен" відноситься до ненасиченого, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг, або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два одновалентних центри радикалу, отриманого шляхом видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може мати 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, але без обмеження перерахованим, ацетилен (-C≡C-), пропаргіл (-CH2C≡C-) та 4-пентеніл (-CH2CH2CH2C≡CH-). 2 Термін "аміно" означає групу -NH2 або -NR , у якій групи "R" незалежно являють собою H, алкільні, галоалкільні, гідроксиалкільні, карбоциклільні (заміщені або незаміщені, включаючи насичені або частково ненасичені циклоалкільні та арильні групи), гетероциклільні (заміщені або незаміщені, включаючи насичені або ненасичені гетероциклоалкільні та гетероарильні групи), арилалкільні (заміщені або незаміщені) або арилалкільні (заміщені або незаміщені) групи. Необмежуючі приклади аміногруп включають -NH2, -NH(алкіл), NH(галоалкіл), -NH(карбоцикліл), -NH(гетероцикліл), -N(алкіл)2, -N(карбоцикліл)2, -N(гетероцикліл)2, -N(алкіл)(карбоцикліл), N(алкіл)(гетероцикліл), -N(карбоцикліл)(гетероцикліл) тобто, де алкіл, карбоцикліл та гетероцикліл можуть бути заміщеними або незаміщеними та такими, як визначено та описано в даному контексті. Терміни "заміщений" або "захищений" аміно означає аміноалкіл, як описано та визначено в даному контексті, у якому H аміногрупи заміщений, наприклад, ацильними групами, наприклад, прийнятими захисними групами аміну, такими як 9 3 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 флуоренілметилкарбамат ("Fmoc"), трет-бутилкарбамат ("Boc"), бензилкарбамат ("Cbz"), ацетил, трифторацетил, -C(O)-аміно, фталімідил, трифенілметил, п-толуолсульфоніл ("тозил"), метилсульфоніл ("мезил") тощо. Термін "аміноалкіл" означає нециклічний алкільний радикал, у якому один з атомів водню, 3 зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp -атомом вуглецю, заміщений амінорадикалом, як визначено та описано в даному контексті. Необмежуючі приклади аміноалкілу включають -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)3, -CH3CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2 тощо. Термін "заміщений" або "захищений" аміноалкіл означає аміноалкіл, як описано та визначено в даному контексті, у якому H аміногрупи заміщений, наприклад, ацильними групами, наприклад, прийнятними захисними групами аміну, такими як 9-флуоренілметилкарбамат ("Fmoc"), трет-бутилкарбамат ("Boc"), бензилкарбамат ("Cbz"), ацетил, -C(O)-аміно, трифторацетил, фталімідил, трифенілметил, п-толуолсульфоніл ("тозил"), метилсульфоніл ("мезил") тощо. Термін "арил" означає ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий шляхом видалення одного атому водню від одного атому вуглецю вихідної ароматичної циклічної системи. Наприклад, арильна група може мати 6-20 атомів вуглецю, 6-14 атомів вуглецю або 6-12 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають, але без обмеження перерахованим, радикали, отримані з бензолу (наприклад, феніл), заміщений бензол, нафталін, антрацен, біфеніл, тощо. Термін "арилалкіл" відноситься до нециклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів 3 водню, зв'язаний з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp -атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають, але без обмеження перерахованим, бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтиленетан-1-іл, нафтобензил, 2нафтофенілетан-1-іл тощо. Арилалкільна група може включати 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина складається з 1-6 атомів вуглецю та арильна частина складається з 6-14 атомів вуглецю. Термін "арилалкеніл" відноситься до нециклічного алкенільного радикалу, у якому один з 3 атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp -атомом вуглецю, але 2 також sp -атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Арильна частина арилалкенілу може включать, наприклад, будь-яку з арильних груп, описаних в даному контексті, та алкенільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, будь-яку з алкенільних груп, розкритих в даному контексті. Арилалкенільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина складається з 1-6 атомів вуглецю та арильна частина складається з 6-14 атомів вуглецю. Термін "арилалкініл" відноситься до нециклічного алкінільного радикалу, у якому один з 3 атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp -атомом вуглецю, або 2 також sp -атомом вуглецю, заміщений арильним радикалом. Арильна частина арилалкінілу може включати, наприклад, будь-яку з арильних груп, описаних в даному контексті, та алкінільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, будь-яку з алкінільних груп, розкритих в даному контексті. Арилалкінільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина складається з 1-6 атомів вуглецю та арильна частина складається з 6-14 атомів вуглецю. Термін "заміщений" у відношенні алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу тощо, наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" та "заміщений карбоцикліл" означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у якому кожен з одного або більше атомів водню незалежно заміщений замісником, відмінним від водню. Типові 2 замісники включають, але без обмеження перерахованим, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR , + 3 N R , -NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, C(=O)R, -C(=O)NRR-S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(-O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-)2, -C(=O)R, -C(=O)OR, C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, С(=NR)NRR, де кожне X незалежно являє собою галоген: F, Cl, Br або I, та кожний R незалежно являє собою H, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або пролікарську частину. Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи можуть бути також аналогічним чином 4 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 заміщеними. Коли позначають число атомів вуглецю для заміщеної групи, число атомів вуглецю відноситься до групи, але не до заміснику (поки не зазначено інше). Наприклад, позначення C 14заміщений алкіл відноситься до C 1-4алкілу, який може бути заміщений групами, що мають більше, наприклад, 4 атомів вуглецю. Термін "пролікарська форма", як використовують в даному контексті, відноситься до будьякої сполуки, яка при введенні в біологічну систему генерує лікарську субстанцію, тобто активний інгредієнт, в результаті спонтанної хімічної реакції(ій), хімічної реакції(ій), що каталізується ферментом, фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції(ій). Пролікарська форма, таким чином, являє собою ковалентно модифікований аналог або скриту форму терапевтично активної сполуки. Компетентний спеціаліст в галузі техніки буде визначати, що замісники та інші групи сполук, представлених в формулі I, слід вибирати таким чином, щоб отримати сполуку, яка достатньо стабільна, щоб дати фармацевтично ефективну сполуку, з якої можна отримати прийнятно стабільну фармацевтичну композицію. Передбачають, що сполуки формули I, які мають дану стабільність, входять в обсяг даного винаходу. Термін "гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом, таким як O, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, яка приєднана до вихідної молекули, заміщають гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані в результаті гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкоксигрупу (наприклад, -OCH3 та т.п.), амін (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2 та т.п.) або тіоалкільну групу (наприклад, -SCH3). Якщо некінцевий атом вуглецю алкільної групи, який не приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані в результаті гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкіловий ефір (наприклад, -CH2CH2-O-CH3 та т.п.), алкіламін (наприклад, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 та т.п.) або тіоалкіловий ефір (наприклад, CH2-S-CH3). Якщо кінцевий атом вуглецю алкільної групи заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані в результаті гетероалкільні групи являють собою, відповідно, гідроксиалкільну групу (наприклад, -CH2CH2-OH), аміноалкільну групу (наприклад, -CH2NH2) або алкілтіолову групу (наприклад, -CH2CH2-SH). Гетероалкільна група може мати, наприклад, 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. C1-C6гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю. Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл", як використовують в даному контексті, включає як приклад та без обмеження перерахованим, ті гетероцикли, які описані у монографіях Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклів) (W.A. Benjamin, New York, 1968), особливо глави 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (Хімія гетероциклічних сполук, серія монографій) (John Wiley & Sons, New York, 1950 - до даного часу), зокрема, т.т. 13, 14, 16, 19 та 28; та J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному спеціальному варіанті здійснення винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", як визначено в даному контексті, де один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю заміщені гетероатомом (наприклад O, N або S). Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" включають насичені цикли (тобто гетероциклоалкіли), частково ненасичені цикли та ароматичні цикли (тобто гетероароматичні цикли). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені будь-яким з замісників, розкритих в даному контексті, в тому числі карбонільні групи. Необмежуючим прикладом карбонілзаміщеного гетероциклілу є: 45 50 55 Приклади гетероциклів включають, наприклад, та без обмеження перерахованим піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисленою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідрохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 2H, 6H-1,5/2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2H-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1H-індазоліл, піриніл, 4H-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, 4aH-карбазоліл карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фупазаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, 5 UA 101312 C2 піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл, ізатіноїл та бістетрагідрофураніл: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як приклад та без обмеження перерахованим вуглець-зв'язані гетероцикли зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, коли вуглець-зв'язані гетероцикли включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3- піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6піридазиніл, 2- піримідиніл, 4- піримідиніл, 5- піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2- тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Для прикладу та без обмеження перерахованим азот-зв'язані гетероцикли зв'язані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або бета-карболіну. Ще більш типово, коли азот-зв'язані гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "гетероциклілалкіл" відноситься до нециклічного алкільного радикалу, у якому один з 3 атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, як правило, кінцевий або sp атом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто гетероциклілалкіленовою групою). Типові гетероциклілалкільні групи включають, але без обмеження перерахованим, гетероцикліл-CH2-, гетероцикліл-CH(CH3)-, гетероцикліл-CH2CH2-, 2-(гетероцикліл)етан-1-іл та т.п., де частина "гетероциклілу" включає будь-яку з вищеописаних гетероциклільних груп, в тому числі ті, які описані в монографії Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклів). Компетентний спеціаліст в галузі техніки буде також мати на увазі, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкільної частини гетероциклілалкілу через вуглець-вуглецевий зв'язок або зв'язки вуглець-гетероатом за умови, що отримана в результаті група є хімічно стійкою. Гетероциклілалкільна група включає 2-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина гетероциклілалкільної група складається з 1-6 атомів вуглецю та гетероциклільна частина складається з 1-14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають для прикладу та без обмеження перерахованим 5-членні сірко-, кисень- та/або азотвмісні гетероцикли, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1-іл імідазолілметил, оксазолілметил, тіадіазолілметил та т.п., 6-члені сірко-, кисень- та/або азот-вмісні гетероцикли, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметил тощо. Термін "гетероциклілалкеніл" відноситься до нециклічного алкенільного радикалу, у якому 3 один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp -атомом 2 вуглецю, але також sp -атомом вуглецю заміщений гетероциклільним радикалом (тобто гетероцикліл-алкеніленовою групою). Гетероциклільна частина гетероциклілалкенільної групи включає будь-яку з гетероциклільних груп, описаних в даному контексті, в тому числі описані в монографії Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклів), та алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи включає будь-яку з алкенільних груп, описаних в даному контексті. Компетентний спеціаліст в даній галузі буде також мати на увазі, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероциклілалкенілу через вуглець-вуглецевий зв'язок або зв'язок вуглець-гетероатом за умови, що отримана в результаті група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкенільна група складається з 3-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи складається з 2-6 атомів вуглецю та гетероциклільна частина складається з 1-14 атомів вуглецю. Термін "гетероциклілалкініл" відноситься до нециклічного алкінільного радикалу, у якому 3 один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевим або sp -атомом 2 вуглецю, але також sp -атомом вуглецю заміщений гетероциклільним радикалом (тобто 6 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероцикліл-алкініленовою групою). Гетероциклільна частина гетероциклілалкінільної групи включає будь-яку з гетероциклільних груп, описаних в даному контексті, в тому числі описані в монографії Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклів), та алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає будь-яку з алкінільних груп, описаних в даному контексті. Компетентний спеціаліст в даній галузі буде також мати на увазі, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкінілу через вуглець-вуглецевий зв'язок або зв'язок вуглець-гетероатом за умови, що отримана в результаті група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкінільна група складається з 3-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи складається з 2-6 атомів вуглецю та гетероциклільна частина складається з 1-14 атомів вуглецю. Термін "гетероарил" відноситься до ароматичного гетероциклілу, що має щонайменше один гетероатом в циклі. Необмежуючі приклади підходящих гетероатомів, які можуть бути включені в ароматичний цикл, включають кисень, сірку та азот. Необмежуючі приклади гетероарильних циклів включають всі з перерахованих у описі "гетероциклілу", в тому числі піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил тощо. Термін "карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого (тобто циклоалкільного), частково ненасиченого (наприклад, циклоалкенільного, циклоалкадієнільного тощо) або ароматичного циклу, що має 3-7 атомів вуглецю в формі моноциклу, 7-12 атомів вуглецю в формі біциклу та до приблизно 20 атомів вуглецю в формі поліциклу. Моноциклічні карбоцикли мають 3-6 атомів циклу, ще більш типово 5 або 6 атомів циклу. Біциклічні карбоцикли мають 712 атомів циклу, наприклад, організованих в формі біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] системи або 9 або 10 атомів циклу, організованих в формі біцикло [5,6] або [6,6] системи, або спіро-злитих циклів. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл та феніл. Необмежуючі приклади біциклокарбоциклів включають нафтил. Термін "арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, як визначено в даному контексті, у якому атом водню (який може бути приєднаний або до атому вуглецю, або до гетероатому) заміщений арильною групою, як визначено в даному контексті. Арильні групи можуть бути зв'язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи або з гетероатомом гетероалкільної групи за умови, що отримана в результаті арилгетероалкільна група дає хімічно стабільну структуру. Наприклад, арилгетероалкільна група може мати загальну формулу -алкілен-O-арил, -алкіленO-алкілен-арил, -алкілен-NH-арил, -алкілен-NH-алкілен-арил, -алкілен-S-арил, -алкілен-Sалкілен-арил тощо. Крім того, будь-яка з алкіленових структур у приведеній вище загальній формулі може бути далі заміщена будь-яким з замісників, визначених або приведених як приклад в даному контексті. Термін "гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено в даному контексті, у якій атом водню заміщений гетероарильною групою, як визначено в даному контексті. Необмежуючі приклади гетероарилалкілу включають -CH2-піридиніл, -CH2-піроліл, -CH2оксазоліл, -CH2-індоліл, -CH2- ізоіндоліл, -CH2-пуриніл, -CH2-фураніл, -CH2-тієніл, -CH2бензофураніл, -CH2-бензотіофеніл, -CH2-карбазоліл, -CH2-імідазоліл, -CH2-тіазоліл, -CH2ізоксазоліл, -CH2-піразоліл, -CH2-ізотіазоліл, -CH2-хіноліл, -CH2- ізохіноліл, -CH2-піридазил, -CH2піримідил, -CH2-піразил, -CH(CH3)- піридиніл, -CH(CH3)-піроліл, -CH(CH3)-оксазоліл, -CH(CH3)індоліл, -CH(CH3)-ізоіндоліл, -CH(CH3)-пуриніл, -CH(CH3)-фураніл, -CH(CH3)-тієніл, -CH(CH3)бензофураніл, -CH(CH3)-бензотіофеніл, -CH(CH3)-карбазоліл, -CH(CH3)-імідазоліл, -CH(CH3)тіазоліл, -CH(CH3)-ізоксазоліл, -CH(CH3)- піразоліл, -CH(CH3)-ізотіазоліл, -CH(CH3)-хіноліл, CH(CH3)-ізохіноліл, -CH(CH3)-піридазил, -CH(CH3)-піримідил, -CH(CH3)-піразил тощо. Термін "необов'язково заміщений" у відношенні певної групи сполуки формули I (наприклад, необов'язково заміщена арильна група) відноситься до групи, що має 0, 1, 2 або більше замісників. "Ac" означає ацетил (-C(O)CH3). "AC2O" означає оцтовий ангідрид. "ДХМ" означає дихлорметан (CH2Cl2). "DIBAL" означає гідрид діізобутилалюмінію. "DMAP" означає диметиламінопіридин. "EDC" означає 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід. "Et" означає етил. "EtOAc" означає етилацетат. 7 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "HOBt" означає N-гідроксибензотриазол. "Me" означає метил (-CH3). "MeOH" означає метанол. "MeCN" означає ацетонітрил. "Pr" означає пропіл. "i-Pr" означає ізопропіл (-CH(CH3)2). "i-PrOH" означає ізопропанол. "КТ" означає кімнатну температуру. "ТФО" означає трифтороцтову кислоту. "ТГФ" означає тетрагідрофуран. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивості ненакладання на дзеркальне відображення партнеру, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які накладаються на дзеркальне відображення свого партнеру. Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але відрізняються в плані організації атомів або груп в просторі. Термін "діастереомер" відноситься до стереоізомеру з двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальними відображення один іншого. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, спектральні властивості та реакційність. Суміші діастереомерів можна розділити високоефективними аналітичними способами, такими як електрофорез та хроматографія. Термін "енантіомери" відноситься до двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними відображеннями один іншого, що не накладаються. Стереохімічні визначення та умови, що використовують в даному контексті, в основному узгоджуються з матеріалами словнику під ред. S. P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Словник хімічних термінів МакГроу-Хіла (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; та монографії Eliel, E. та Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохімія органічних сполук) (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки приставки D та L або R та S використовують для визначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центру(ів). Приставки d та l або (+) та () використовують для визначення знаку обертання сполукою плоскополяризованого світла, при цьому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука, позначена приставкою (+) або d є правообертальною. Для заданої хімічної структури дані стереоізомери ідентичні за виключенням того, що вони є дзеркальними відображеннями один іншого. Специфічний стереоізомер можна також визначити як енантіомер, та суміш даних ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може існувати за відсутності стереовибірковості або стереоспецифічності хімічної реакції або процесу. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних молекул, що не мають оптичної активності. Захисні групи В контексті даного винаходу захисні групи включають пролікарські форми та хімічні захисні групи. Захисні групи доступні, загальновідомі та використовуються та необов'язково використовуються для запобігання побічних реакцій із захищеними групами в процесі процедур синтезу, тобто шляхів або способів одержання сполук, що відповідають винаходу. Здебільшого рішення із приводу того, які групи захищати, коли це робити та природи хімічної захисної групи "PG" буде залежати від хімії реакції, від якої слід захищати (наприклад, кислі, основні, окисні, відновні або інші умови) та напрямку синтезу, що передбачають. Групи PG не обов'язково повинні бути та, як правило, не є однаковими, якщо сполуку заміщено багатьма PG. Як правило, PG будуть використовувати для захисту функціональних груп, таких як карбоксил, гідроксил, тіо або аміногрупи, таким чином, для запобігання побічних реакцій або щоб іншим способом сприяти ефективності синтезу. Порядок зняття захисту з одержанням вільної групи зі знятим захистом залежить від напрямку синтезу, що передбачають, та умов реакції, які слід враховувати, та може відбуватися в будь-якому порядку, як визначає фахівець. Можна захистити функціональні групи сполук, що відповідають винаходу. Наприклад, захисні групи для -OH-групи (гідроксилу чи карбонової кислоти, фосфонової кислоти або інших функцій) включають "групи, що утворюють ефір або складний ефір". Групи, що утворюють ефір або складний ефір, здатні діяти як хімічні захисні групи в схемах синтезу, наведених у даному контексті. Однак, деякі захисні групи гідроксилу та тіо не є ні групами, що утворюють ефір, ні складний ефір, як буде ясно компетентним фахівцям в галузі техніки, та включені разом з 8 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 амідами, обговорюваними нижче. Дуже велике число захисних груп гідроксилу та амідоутворюючих груп та відповідні хімічні реакції розкладання описані в монографії Protective Groups in Organic Synthesis (Захисні групи в органічному синтезі), Theodora W. Greene та Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Див. також монографію Kocienski, Philip J.; Protective Groups (Захисні групи) (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), які включені у вигляді посилання у всій своїй повноті в даному контексті. Див., зокрема, розд. 1, Protective Groups: An Overview (Огляд захисних груп), стор. 1-20, розд. 2, Hydroxyl Protective Groups (Захисні групи гідроксилу), стор. 21-94, розд. 3, Diol Protective Groups (Захисні групи діолів), стор. 95-117, розд. 4, Carboxyl Protective Groups (Захисні групи карбоксилу), стор. 118-154, розд. 5, Carbonyl Protective Groups (Захисні групи карбонілу), стор. 155-184. У плані захисних груп для карбонової кислоти, фосфонової кислоти, фосфонату, сульфонової кислоти та інших захисних груп для кислот див. Greene, як наведено нижче. Дані групи включають, наприклад, та без обмеження перерахованим, складні ефіри, аміди, гідразиди тощо. Захисні групи, що утворюють ефір або складний ефір Групи, що утворюють складний ефір, включають: (1) групи, що утворюють складний ефір фосфонату, такі як фосфонамідатні складні ефіри, фосфоротіоатні складні ефіри, фосфонатні складні ефіри та фосфон-біс-амідати; (2) групи, що утворюють складний ефір карбоксилу, та (3) групи, що утворюють сірчаний складний ефір, такі як сульфонат, сульфат та сульфінат. Метаболіти сполук, що відповідають винаходу Крім того, в обсяг даного винаходу входять метаболічні продукти in vivo описаних у даному контексті сполук. Дані продукти можуть бути результатом, наприклад, окислення, відновлення, гідролізу, амідування, естерифікації та т.п. введеної сполуки, в основному внаслідок ферментативних процесів. Відповідно, винахід включає сполуки, отримані за способом, що включає контактування сполуки, що відповідає даному винаходу, зі ссавцем у період часу, достатній для одержання його метаболічного продукту. Дані продукти, як правило, ідентифікують, одержуючи сполуку, що відповідає винаходу, з радіоактивною міткою (наприклад, C14 або H3), вводячи її парентерально в обумовленій дозі (наприклад, більше ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, даючи досить часу для того, щоб відбувався метаболізм (як правило, приблизно від 30 секунд до 30 годин) та виділяючи продукти його перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. Дані продукти легко виділити, оскільки вони мічені (інші виділяють при використанні антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що збереглися в метаболіті). Структури метаболіту визначають прийнятим чином, наприклад, шляхом МС(мас-спектроскопії)- або ЯМР-аналізу (ядерномагнітного резонансу). Як правило, аналіз метаболітів проводять у такий же спосіб, як прийняті дослідження метаболізму лікарських препаратів, добре відомі компетентному фахівцеві в галузі техніки. Продукти перетворення, оскільки їх іншим способом не виявляють in vivo, використовують у діагностичних аналізах терапевтичного дозування сполук, що відповідають винаходу, навіть якщо вони не мають своєї власної протиінфекційної активності. 40 Сполуки формули I В одному варіанті здійснення дана заявка передбачає сполуки, що відповідають винаходу I, 45 50 або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват та/або складний ефір, де 1 6 7 L вибирають з групи, що складається з -C(R )2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R )-С(O)- та -OC(O)-; 2 6 L являє собою ковалентний зв'язок, -C(R )2- або -C(O)-; 3 кожна L незалежно являє собою ковалентний зв'язок, алкілен або заміщений алкілен; 4 кожна L незалежно вибирають з групи, що складається з ковалентного зв'язку, алкілену, заміщеного алкілену, -O-, -CH2-O- та -NH-; кожна A незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероциклілу та заміщеного гетероциклілу, за умови, що коли A являє собою H, p означає 0; 9 UA 101312 C2 1 5 10 15 20 25 30 2 7 кожне Z та Z незалежно один від іншого являють собою -O- або -N(R )-; Y та X незалежно вибирають з групи, що складається з гетероциклілу та гетероциклілалкілу; Кожний Ar незалежно вибирають з групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу та заміщеного гетероарилу; 1 3 5 кожний R , R та R незалежно один від іншого вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, арилалкілу та заміщеного арилалкілу; 2 кожний R незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, алкоксиалкілу, гідроксиалкілу, арилгетероалкілу, заміщеного арилгетероалкілу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, гетероциклілалкілу, заміщеного гетероциклілалкілу, аміноалкілу, заміщеного аміноалкілу, -алкілен-C(O)-OH, -алкілен-C(O)-Oалкілу, -алкілен-С(O)-Оаміно групи, алкілен-C(O)-алкілу; 4 6 R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу та гетероалкілу; 7 кожний R незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, гетероалкілу, карбоциклілу, заміщеного карбоциклілу, гетероциклілу та заміщеного гетероциклілу; 8 9 кожний R та R являють собою один або більше замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу, галогену, арилу, заміщеного арилу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу та -CN; m означає 1 або 2; n означає 0 або 1; та кожне p незалежно являє собою 0 або 1. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 0. 2 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та L являє собою - CH(R )-, де 6 R вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу та гетероалкілу. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та L являє собою -CH2-. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та L являє собою -C(O)-. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Y являє собою гетероциклілалкіл. 8 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Y-R являє собою -CH2(заміщений гетероарил). 8 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Y-R являє собою 35 8 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Y-R являє собою 8 40 де R являє собою алкіл, наприклад 2-пропіл. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та X являє собою гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та X являє собою -CH2гетероарил. 9 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та X-R являє собою 45 9 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та X-R являє собою 10 UA 101312 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 7 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Z являє собою -N(R )-. 1 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Z являє собою - N(алкіл)- або -N(карбоцикліл)-. 1 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Z являє собою - N(CH3)- або N(циклопропіл)-. 1 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та Z являє собою -NH-. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та кожна A незалежно являє собою арил або заміщений арил. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та кожна A являє собою феніл. В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та кожна A являє собою феніл та кожне p означає 0. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл або гетероалкіл. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули I n означає 1 та R являє собою 2-пропіл, метил, -CH2-O-бензил, -CH(CH3)(O-трет-Bu) або -CH(CH3)(OH). 1 В іншому варіанті здійснення сполук формули I L являє собою -C(O)-; кожна A незалежно являє собою арил, заміщений арил, алкіл або заміщений алкіл; 1 R являє собою H або алкіл; 2 кожний R незалежно являє собою H, алкіл, заміщений алкіл або гетероалкіл; 3 4 5 6 кожний з R , R , R та R являє собою H; 7 кожний R незалежно являє собою H, алкіл або карбоцикліл; 8 9 R являє собою H або алкіл; R являє собою H; обидва, X та Y, являють собою гетероциклілалкіл; 2 Z являє собою -O-; та p означає 0. В іншому варіанті здійснення сполук формули I кожна A являє собою феніл; 1 R являє собою H або -CH3; 2 кожний R являє собою H, метил, етил, 2-пропіл -CH2-O-бензил, -CH(CH3)-OH або CH(CH3)(C-трет-Bu); 7 кожний R являє собою H, метил або циклопропіл; 8 R являє собою H або 2-пропіл; X являє собою Y являє собою В іншому варіанті здійснення сполуки формули I мають наступну загальну формулу IA: 40 Формула 1А 1 7 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA Z являє собою -N(R )-. В конкретному 11 UA 101312 C2 7 5 10 15 20 25 7 варіанті здійснення R являє собою H. У іншому конкретному варіанті здійснення R являє собою алкіл, наприклад, будь-яку з алкільних груп, описаних в даному контексті. У іншому 7 конкретному варіанті здійснення R являє собою гетероалкіл, наприклад, будь-яку з гетероалкільних груп, описаних в даному контексті. У іншому конкретному варіанті здійснення 7 R являє собою заміщений або незаміщений карбоцикліл, причому, наприклад, зазначений карбоцикліл являє собою будь-яку з карбоциклільних груп, описаних в даному контексті. У 7 іншому конкретному варіанті здійснення R являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, причому, наприклад, зазначений гетероцикліл являє собою будь-яку з гетероциклільних груп, описаних в даному контексті. 1 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA, Z являє собою -O-. 2 6 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA, L являє собою -C(R )2-, де кожний R являє собою H. 2 6 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA, L являє собою -C(R )2-, де кожний R незалежно являє собою H або алкіл та зазначений алкіл включає будь-який алкіл, описаний в даному контексті. 2 6 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA, L являє собою -C(R )2-, де одне R являє 6 собою H та друге R являє собою алкіл, причому зазначений алкіл включає будь-який алкіл, описаний в даному контексті. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 1 та R являє собою H. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 1 та R являє собою алкіл, причому зазначений алкіл включає будь-який алкіл, описаний в даному контексті. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 1 та R являє собою ізопропіл. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 1 та R являє собою ізобутил. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 1 та R являє собою етил. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 1 та R являє собою метил. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 2 та кожний R незалежно вибирають з H та алкілу. 2 В іншому варіанті здійснення сполук формули IA m означає 2 та кожний R являє собою H. В іншому варіанті здійснення сполуки формули I мають наступну загальну формулу IB: 30 35 40 45 50 Формула IB. 1 7 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB Z являє собою -N(R )-. В конкретному 7 7 варіанті здійснення R являє собою H. У іншому конкретному варіанті здійснення R являє собою алкіл, наприклад, будь-яку з алкільних груп, описаних в даному контексті. У іншому 7 конкретному варіанті здійснення R являє собою гетероалкіл, наприклад, будь-яку з гетероалкільних груп, описаних в даному контексті. У іншому конкретному варіанті здійснення 7 R являє собою заміщений або незаміщений карбоцикліл, причому, наприклад, зазначений карбоцикліл являє собою будь-яку з карбоциклільних груп, описаних в даному контексті. У 7 іншому конкретному варіанті здійснення R являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, причому, наприклад, зазначений гетероцикліл являє собою будь-яку з гетероциклільних груп, описаних в даному контексті. 1 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB, Z являє собою -O-. 2 6 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB L являє собою -C(R )2-, де кожний R являє собою H. 2 6 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB L являє собою -C(R )2-, де кожний R незалежно являє собою H або алкіл, та зазначений алкіл включає будь-який алкіл, описаний в даному контексті. 2 6 6 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB L являє собою -C(R )2-, де один R являє 6 собою H та інше R являє собою алкіл, причому зазначений алкіл включає будь-який алкіл, 12 UA 101312 C2 5 описаний в даному контексті. 8 9 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB обидва, R та R являють собою H. 8 9 В іншому варіанті здійснення сполук формули IB R та R незалежно вибирають з H та алкілу, причому зазначений алкіл включає будь-який алкіл, описаний в даному контексті. В іншому варіанті здійснення сполуки формули I мають одну з наступних структур: 13 UA 101312 C2 14 UA 101312 C2 15 UA 101312 C2 16 UA 101312 C2 17 UA 101312 C2 18 UA 101312 C2 19 UA 101312 C2 20 UA 101312 C2 21 UA 101312 C2 22 UA 101312 C2 23 UA 101312 C2 24 UA 101312 C2 25 UA 101312 C2 5 10 15 20 включаючи їх стереоізомери або суміші стереоізомерів. Компетентний спеціаліст в галузі техніки буде мати на увазі, що стереоізомери або суміші стереоізомерів сполук, що відповідають даній заявці, включають енантіомери, діастереомери та інші стереоізомери. Наприклад, для: передбачувані стереоізомери включають щонайменше: а також суміші двох або більше з даних стереоізомерів. 1 6 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I L являє собою -C(R )2-, - C(O)-, -S(O2)-, 7 1 6 6 N(R )-C(O)- або -O-C(O)-. Коли L являє собою -C(R )2-, кожний R незалежно вибирають з групи, що складається з H, алкілу, заміщеного алкілу та гетероалкілу, причому алкіл, заміщений алкіл та гетероалкіл такі, як визначено та проілюстровано в даному контексті. Необмежуючі 6 приклади -C(R )2- включають -CH2-, -CH(алкіл)-, -CH(заміщений алкіл)-, -CH(гетероалкіл)-, C(алкіл)2-, -C(заміщений алкіл)2-, -С(гетероалкіл)2-, -C(алкіл)(заміщений алкіл)-, C(гетероалкіл)(заміщений алкіл)- та -C(алкіл)(гетероалкіл)-, причому алкіл, заміщений алкіл та 1 гетероалкіл такі, як визначено та проілюстровано в даному контексті. Коли L являє собою 7 7 N(R )-C(O)-, R означає H, алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому алкіл, заміщений алкіл, 26 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл такі, як визначено та проілюстровано в даному контексті. 2 6 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I L являє собою -C(R )2- або -C(O)-. Коли 2 6 6 L являє собою -C(R )2-, кожний R незалежно вибирають з H, алкілу, заміщеного алкілу або гетероалкілу, де кожен алкіл, заміщений алкіл або гетероалкіл може включати будь-яку з алкільних, заміщених алкільних або гетероалкільних груп, визначених або описаних в даному 6 контексті. Необмежуючі приклади -C(R )2- включають -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -CH(-CH2CH(CH3)2)-, -CH(CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(- C(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2OH)- тощо. 3 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна L незалежно являє собою 3 ковалентний зв'язок, алкілен або заміщений алкілен. Коли будь-яка L являє собою алкілен, необмежуючі приклади алкілену включають будь-який з алкіленів, визначених або описаних в 3 даному контексті. Коли будь-яка L являє собою заміщений алкілен, необмежуючі приклади заміщеного алкілену включають будь-який з заміщених алкіленів, визначених або описаних в даному контексті. Наприклад, заміщені алкілени включають алкілени, заміщені однією або більшою кількістю груп -OH, алкілени, заміщені однією або більшою кількістю ефірних груп, наприклад, групою -O-Bn, алкілени заміщені однією або більшою кількістю галогенів або алкіленів, заміщених комбінаціями двох або більше замісників (наприклад, -OH та галогеном, галогеном та ефіром та т.п.). 3 3 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I всі L однакові, тобто кожна L являє собою таку ж алкіленову або заміщену алкіленову групу. 3 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна L відмінне від інших, тобто одна 3 3 3 L являє собою алкілен та інша L являє собою заміщений алкілен, одна L являє собою алкілен 3 3 3 та інша L являє собою інший алкілен або одна L являє собою заміщений алкілен та інша L являє собою інший заміщений алкілен. 4 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожну L незалежно вибирають з групи, що складається з ковалентного зв'язку, алкілену, заміщеного алкілену, -O-, -CH2-O- та -NH-. 4 Коли L являє собою алкілен, зазначений алкілен включає будь-який алкілен, визначений або 4 проілюстрований в даному контексті. Коли L являє собою заміщений алкілен, зазначений замісник включає будь-який алкілен, визначений або проілюстрований в даному контексті, заміщений одним або більшою кількістю замісників, як визначено в даному контексті. 4 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I обидві групи L однакові, тобто обидві 4 групи L являють собою ковалентний зв'язок, обидві являють собою -O-, обидві являють собою CH2-O-, (де група CH2 приєднана або до структури "A", або до структури "Ar" формули I), обидві являють собою заміщений або незаміщений алкілен або обидві являють собою -NH-. 4 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна L відмінна одна від іншої. 4 4 4 Наприклад, одна L являє собою ковалентний зв'язок та інша L являє собою -O-, одна L являє 4 собою ковалентний зв'язок та інша L являє собою -CH2-O- (де група CH2 приєднана або до 4 структури "A", або до структури "Ar" формули I), одна L являє собою ковалентний зв'язок та 4 4 4 інша L являє собою -NH-, одна L являє собою -O- та інша L являє собою -CH2-O- (де група 4 CH2 приєднана або до структури "A", або до структури "Ar" формули I), одна L являє собою -O4 4 та інша L являє собою -NH-, одна L являє собою -CH2-O- (де група CH2 приєднана або до 4 4 структури "A", або до структури "Ar" формули I) та інша L являє собою -NH-, одна L являє 4 4 собою ковалентний зв'язок та інша L являє собою заміщений або незаміщений алкілен, одна L 4 4 являє собою заміщений алкілен та інша L являє собою незаміщений алкілен, одна L являє 4 4 собою заміщений або незаміщений алкен та інша L являє собою -O-, одна L являє собою 4 заміщений або незаміщений алкілен та інша L являє собою -CH2-O- (де група CH2 приєднана 4 або до структури "A", або до структури "Ar" формули I) або одна L являє собою заміщений або 4 незаміщений алкілен та інша L являє собою -NH-. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна A незалежно являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, за умови, що коли A являє собою H, p означає 0. Коли будь-яка A являє собою алкіл, зазначений алкіл включає будь-який алкіл, визначений або проілюстрований в даному контексті. Коли будьяка A являє собою заміщений алкіл, зазначений алкіл включає будь-який алкіл, визначений або проілюстрований в даному контексті, заміщений одним або більшою кількістю будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. Коли будь-яка A являє собою арил, зазначений арил включає будь-який арил, визначений або проілюстрований в даному контексті. Коли будь-яка A являє собою заміщений арил, зазначений арил включає будь-який арил, визначений або проілюстрований в даному контексті, заміщений одним або більшою кількістю будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. Коли будь 27 UA 101312 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 яка A являє собою гетероцикліл, зазначений гетероцикліл включає будь-який гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті. Коли будь-яка A являє собою заміщений гетероцикліл, зазначений гетероцикліл являє собою будь-який гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті, заміщений одним або більшою кількістю будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна A являє собою H та кожне p означає 0. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, де алкіл являє собою будь-який алкіл, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники на зазначеному алкілі включають один або більшу кількість будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна A являє собою заміщений або незаміщений арил, причому арил являє собою будь-який арил, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники на зазначеному алкілі включають один або більшу кількість будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В конкретному варіанті здійснення A являє собою феніл. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I кожна A являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, причому гетероцикліл являє собою будь-який гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники даного гетероциклілу включають один або більшу кількість будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I одна A являє собою H та інша A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, причому алкіл являє собою будь-який алкіл, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутній, замісник на зазначеному алкілі включає один або більшу кількість з будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I одна A являє собою H, та інша A являє собою заміщений або незаміщений арил, причому арил являє собою будь-який арил, визначений або проілюстрований в даному контексті, та замісники на зазначеному арилі являють собою будь-які замісники, визначені або проілюстровані в даному контексті. В конкретному варіанті здійснення одна A являє собою феніл. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I одна A являє собою H, та інша A являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, причому гетероцикліл являє собою будь-який гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники на зазначеному гетероциклілі включають один або більшу кількість з будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I одна A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та інша A являє собою заміщений або незаміщений арил, причому алкіл та арил являють собою будь-який алкіл або арил, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники на зазначеному алкілі або арилі включають один або більшу кількість будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I одна A являє собою заміщений або незаміщений алкіл, та інша A являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, причому алкіл та гетероцикліл являють собою будь-який алкіл або гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники на зазначеному алкілі або гетероциклілі включають один або більшу кількість будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. В ще одному варіанті здійснення сполук формули I одна A являє собою заміщений або незаміщений арил, та інша A являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, причому арил та гетероцикліл являють собою будь-який арил або гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті, та, коли присутні, замісники на зазначеному арилі або гетероциклілі включають один або більшу кількість будь-яких замісників, визначених або проілюстрованих в даному контексті. 1 7 1 В ще одному варіанті здійснення сполук формули I Z являє собою -O- або - N(R )-. Коли Z 7 7 являє собою -N(R )-, R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, причому алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл являють собою будь-який алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, визначений або проілюстрований в даному контексті. 28