Інгібітори кінази

Реферат: Сполука загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: O R Y 2 N H W R 1 A , (I) 2 1 у якій R , W, A, Y та R є такими, як визначено у описі. Зазначені сполуки є інгібіторами МАРкінази р38, корисними як протизапальні агенти у лікуванні, серед іншого, хвороб дихальних шляхів. UA 115320 C2 (12) UA 115320 C2 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується сполук та композицій, які є інгібіторами p38 MAP кінази, корисних у якості протизапальних агентів у лікуванні, зокрема, хвороб дихального тракту. Протеїнкінази, які активуються мітогеном (MAPK) охоплюють родину спрямованих до проліну серинових/треонінових кіназ, які активують свої субстрати шляхом подвійного фосфорилювання. Існує чотири ізоформи p38 MAP - кінази, як-пригнічувальних білків зв’язування протизапальних засобів (CSBP) або стрес-активованих протеїнкіназ (SAPK) та RK, також, як і інші кінази (як-то MAPKAP-K2/3 або MK2/3), є відповідальними за фосфорилювання (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) та активування факторів транскрипції (як-то ATF-2, MAX, CHOP та C/ERPb) та активуються шляхом фізичного та хімічного стресу (наприклад, стресу, спричиненого УФ-випромінюванням, осмотичного стресу тощо) чи дією прозапальних цитокінів та бактеріального ліпосахариду (LPS) (Herlaar E. & коричневий Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Було показано, що продукти фосфорилювання p38 опосередковують продукування запальних цитокінів, в тому числі альфа - фактора некрозу пухлин (TNF ), інтерлейкіну-1 (IL)-1 та циклооксигенази-2 (COX2). Також відомо, що IL-1 та TNF стимулюють продукування інших прозапальних цитокінів, як-то IL-6 та IL-8. IL-1 та TNF є біологічними речовинами, які утворюються у різних клітинах, як -то у моноцитах та макрофагах. Було показано, що IL-1 опосередковує різні типи біологічної активності та вважається, що він відіграє важливу роль у імунорегуляції та у інших фізіологічних станах, як-то при запаленні (наприклад, див. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Надмірне або нерегульоване продукування TNF -фактора (зокрема TNF) опосередковує або посилює прояви цілого ряду захворювань та вважається, що у більшості випадків саме TNF може викликати ефекти запалення або сприяти їх виникненню. Інтерлейкін IL-8 є хемотаксичним фактором, який утворюється у певних типах клітин, як-то мононуклеарні клітини, ендотеліальні клітини, фібробласти та кератиноцити. Продукування IL-8 у ендотеліальних клітинах спричинюють IL-1, TNF або ліпосахарид (LPS). Інтерлейкін IL-8 також стимулює кілька функцій in vitro. Було також показано, що він має хемотаксичні властивості до нейтрофілів, Т-лімфоцитів та базофілів. Підвищення продукування IL-8 також несе відповідність за хемотаксис нейтрофілів у ділянці запалення in vivo. На додачу до дії описаних вище сполук IL-1, TNF та IL-8, опосередковане кіназою p38 пригнічення сигнальної трансдукції також є необхідним для синтезу та/або дії деяких додаткових прозапальних білків (наприклад, IL-6, GM-CSF, COX-2, колагенази та стромелизину) та, як очікується, є надзвичайно ефективним механізмом регулювання надлишкової та руйнівної активації імунної системи. Ця думка підтримується наявністю описаних у науковій літературі потужних та різноманітних протизапальних ефектів інгібіторів кінази p38 (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453 -1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm.,1996, 7, 323-229). Зокрема, було описано, що інгібітори кінази p38 є потенційними агентами для лікування ревматоїдного артриту. На додаток до зв'язків між активацією p38 та хронічним запаленням та артритом, також існують дані про причетність кінази p38 до патогенезу захворювань дихальних шляхів, зокрема ХОЗЛ та бронхіальної астми. Стимулятори стресу (в тому числі тютюновий дим, інфекції або продукти окиснення) можуть викликати запалення у легеневому середовищі. Було показано, що інгібітори p38 пригнічують певні індуковані ліпополісахаридами (LPS) та овальбуміном сполуки дихальних шляхів, як-то TNF-6, IL-4, IL-5 та IL-13 (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281288). Крім того, вони суттєво пригнічують нейтрофілію та вивільнення MMP -9 у тваринних моделях з дослідженням впливу LPS, озону або цигаркового диму. Також існує значний обсяг доклінічних даних, які підтверджують наявність потенційних переваг пригнічення кінази р38, які будуть доречними у легенях (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Отже, терапевтичне застосування пригнічення активації p38 може бути важливим для контролю над запаленнями дихальних шляхів. Причетність p38MAPK – кіназного шляху до різних захворювань оглянута у статті P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Вважається, що сполуки заявленого винаходу можуть бути застосовані для лікування p38 – опосередкованих хвороб, як-то хронічна обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), 1 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 бронхіальна астма, хронічний або гострий бронхостеноз, бронхіт, синдром гострого пошкодження легенів та бронхоектатична хвороба, гіпертонія легеневої артерії, туберкульоз, рак легенів, загальні запалення (наприклад, запальні захворювання кишечнику), артрит, нейрозапалення, біль, лихоманка, фіброзн і захворювання, легеневі хвороби та розлади (наприклад, гіпероксичне альвеолярне запалення), серцево -судинні захворювання, пост – ішемічне реперфузійне пошкодження та застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, інсульт, ішемія, реперфузійне пошкодження , ниркове реперфузійне пошкодження, набряк мозку, нейротравма та травма мозку, нейродегенеративні захворювання, розлади центральної нервової системи, захворювання печінки та нирок, шлунково-кишкові захворювання, виразкові захворювання, хвороба Крона, офтальмологічні захворювання, офтальмологічні хворобливі стани, глаукома, критичні ураження тканин ока та очні травми, діабет, діабетична нефропатія, хворобливі стани, пов'язані зі шкірою, м'язовий біль, спричинений інфекцією, грип, ендотоксиновий шок, інфекційно-токсичний шок, автоімунні захворювання, відторгнення трансплантату, атрофія кісткової тканини, розсіяний склероз, псоріаз, екзема, розлади жіночої репродуктивної системи, патологічні (але не злоякісні) стани, як -то гемангіоми, ангіофіброма носоглотки та аваскулярний некроз кісток, доброякісні та злоякісні пухлини / неоплазії, включаючи рак, лейкемію, лімфому, системний червоний вовчак (СЧВ), порушення розвитку кровоносних судин, в тому числі неоплазія, кровотеча, коагуляція, радіаційне пошкодження та / або метастазис. Тривале вивільнення активного TNF може викликати кахексію та анорексію та привести до летального результату. TNF також може бути причетним до розвитку інфекційних захворювань, як-то, наприклад, малярії, мікобактеріальної інфекції та менінгіту, а також до розвитку вірусних інфекцій, спричинених, наприклад, ВІЛ, вірусом грипу, вірусом герпесу, в тому числі вірусом простого герпесу першого типу (HSV-1), вірусом простого герпесу другого типу (HSV-2), цитомегаловірусом (CMV), вірусом вітряної віспи (VZV), вірусом Епштейна-Барр, герпесвірусом людини типу 6 (HHV-6), герпесвірусом людини типу 7 (HHV7), герпесвірусом людини типу 8 (HHV-8), вірусом псевдосказу та вірусом, що викликає ринотрахеїт тощо. Відомі інгібітори кінази р38, зокрема, описані у нас тупній науковій літературі: G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816); L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Також у цій галузі відомі інгібітори кінази р38, які містять характерну тріазолопіридинову послідовність, див., наприклад, WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727. Міжнародна патентна заявка WO2010/094956 присвячена тріазолопіридиновим похідним за формулою (I) у якості інгібіторів p38 MAP-кінази: У подібних сполуках А являє собою вибірково заміщений двовалентний ариленовий радикал, гетероариленовий радикал, (C 3 -C 6) двовалентний циклоалкіленовий радикал, який має 5 або 6 кільцевих атомів або піперидиніленовий радикал. Вважається, що ці сполуки будуть корисними у якості протизапальних агентів у лікуванні хвороб дихальних шляхів. Метою заявленого винаходу є виявлення нових та ефективних інгібіторів мітогенактивованої протеїнкінази p38, які будуть корисними у лікуванні запальних та обструктивних хвороб дихальних шляхів. Іншою метою заявленого винаходу є виявлення нових та ефективних інгібіторів мітоген-активованої протеїнкінази p38, які демонструють відповідний профіль проявлення при введенні шляхом інгаляції для ефективного лікування обструктивних або запальних захворювань органів дихання. Слід розуміти, що цього профілю можна досягнути шляхом змінення певних властивостей та за допомогою ряду різних підходів, наприклад, шляхом введення найменшої ефективної дози ліків, таким чином обмежуючі побічні ефекти або 2 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 шляхом довготривалої дії ліків у легенях, що може зменшити частоту введення. Сполуки заявленого винаходу є інгібіторами мітоген-активованої протеїнкінази p38 (" p38 MAPK ", " кінази p38 " або " p38 "), в тому числі кінази p38 та інгібіторами продукування цитокіну та хемокіну, в тому числі продукування TNF  та IL-8. Вони мають ряд терапевтичних застосувань у лікуванні запальних захворювань, зокрема алергічних та неалергічних захворювань дихальних шляхів, особливо обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, як-то хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ) та астми. Тому вони є особливо прийнятними для доставки у легені шляхом інгаляції через ніс або рот. Згідно за винаходом, передбачено сполуку за формулою (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. O 1 2 Y R R N W A H (I) у якої; W є гетероатомом, вибраним з N або O, де N заміщено на гідроген, C 1 -C 6 алкіл або C 3 C 5 циклоалкіл; 3 4 Y вибрано з групи, яка охоплює групу -S(O) p- у якої p є 0, 1 або 2; групу -O(CR R ) n-; 5 6 7 групу -(CR R ) n-; групу -NR -; групу -OC(O)-; групу -OC(O)NH-; та групу -OC(O)O-; 3 4 5 6 Кожен з радикалів R , R , R та R незалежним чином є гідрогеном, фтором або C 1-C 6 3 4 5 6 алкілом або, відповідно, радикали R та R або R та R разом з карбоновим атомом, до якого вони прикріплені можуть утворювати насичене 3-6 членне карбоциклічне моноциклічне кільце, вибірково заміщене групою C 1-C 6 алкілу, гідроксилу або гало; n є 0, 1, 2 або 3; 7 R є гідрогеном, C 1 -C 6 алкілом або C 3-C7 циклоалкілом, де зазначений C 1 -C 6 алкіл або C 3 -C 7 циклоалкіл є вибірково заміщеним групою C 1 -C 3 алкілу, C 3 -C 6 циклоалкілу, гідроксилу, ціано або гало; 1 R є групою, вибраною з (IIa) - (IIc): 11 R * 8 N R * 1 9 R (IIa) 8 30 35 40 45 50 2 X N 12 R X 10 R * 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIb) (IIc) 9 8 9 R та R незалежним чином є гідрогеном або C 1 -C6 алкілом або R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони прикріплені можуть утворювати 5-11-членну насичену моноциклічну або злиту або спіросполучену біциклічну кільцеву систему, яка вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном, зазначений атом нітрогену може бути вибірково заміщено C 1-C 6 алкілом та такі C 1-C6 алкільні групи можуть бути вибірково заміщеними групою C 1 -C 6 алкілу, C 3 -C 6 циклоалкілу, гідроксилу або гало; 1 2 3 4 5 Кожен атом X , X , X , X та X незалежним чином є карбоновим атомом, атомом нітрогену, групою -(CH)- або групою -NH- таким чином, що кожна їх комбінація утворює ароматичну кільцеву систему; 10 A B R вибрано з групи, яка охоплює гідроген, -CN, -NR R , C A B C A B A B -N(R )(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -N(R )(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -(C 1-C6 алкілен)-R R , -(C 3A B A B A B C 7 циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -O-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S-(C2 A B A B C A B C 6 алкілен)-NR R , -S-(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C1 -C 6 алкілен)-NR R , C A B C A B C N(R )C(O)-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 3A B C D C 7 циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-OR , C D C A B A B C -C(O)N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)NR R , -C(O)NR R , -N(R )C(O)N C A B C C A B (R )-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C3-C 7 циклоалкілен)-NR R , D D D -(C 2-C6 алкілен)-OR , -(C3 -C7циклоалкілен)-OR , -O-(C2-C 6 алкілен)-OR , D D D -O-(C3 -C 7циклоалкілен)-OR , -S-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -S-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , C A B C A B -N(R )S(O) 2-(C 1-C6 алкілен)-NR R , -N(R )S(O) 2-(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -S(O) 2N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , 3 UA 115320 C2 C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 D C D -S(O) 2N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -S(O) 2N(R )-(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , C D C D -N(R )S(O) 2 -(C 2-C 6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2 -(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , A B C D C C C C -S(O) 2 N(R R ), -N(R )S(O) 2 R , -N(R )C(O)R , -OR , -SR , -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)(C 3-C6 циклоалкіл)-, C 3 -C 7 гетероциклоалкілкарбоніл; де будь-яка частка, як-то C 1-C 6 алкіл, C 3-C 6циклоалкіл, -(C 1-C6 алкілен)-, -(C 2-Cалкілен)-, -(C 3-C7циклоалкілен)-, -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C1-C 6 алкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C6 циклоалкіл) та (C 3-C 7гетероциклоалкіл)карбоніл у перелічених вище групах може бути вибірково заміщена групою, яка охоплює C 1-C6 алкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, гідроксил або гало; 11 4 R є зв’язаним з X та вибрано з групи, яка охоплює гідроген; -CN; C1 -C 6 алкіл, C C заміщений групою, вибраною з -CN, -OR , -SR та гало; C 3-C6 циклоалкіл, заміщений C D A B групою, вибраною з наступного: C 1-C 4 алкіл, -CN, -OR , -SR , гало; -NR R , C A B C A B A B -N(R )(C 2-C 6алкілен)-NR R , -N(R )(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C 1-C6алкілен)-NR R , A B A B A B -(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -O-(C3-C 7 циклоалкілен)-NR R , -SA B A B (C 2-C6 алкілен)-NR R , -S-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -N(R )C(O)-(C 1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -C(O)N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , C D C D -C(O)N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , -N(RC)C(O) A B A B C C A B C C N(R R ), -C(O)N(R R ), -N(R )C(O)N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R ) A B D D -(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 алкілен)-OR , -O-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , D D C -S-(C 2-C6 алкілен)-OR , -S-(C 3-C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 1-C6 алкілен) A B C A B C A B -NR R , -N(R )S(O) 2-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2N(R )-(C 2-C 6алкілен)-NR R , C A B C D S(O) 2N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-OR , C D C D -S(O) 2N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 2-C6 алкілен)-OR , C D A B C D C C -N(R )S(O) 2(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -S(O) 2N(R R ), -N(R )S(O) 2R , -N(R )C(O)R , C C OR , SR , -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C1-C 6 алкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)(C 3-C6циклоалкіл) та (C 3-C 7гетероциклоалкіл)карбоніл, де будь-яка частка, як-то C 1-C6 алкіл, C 3-C 6циклоалкіл, -(C1-C 6 алкілен)-, -(C 2-C6 алкілен)-, -(C3 -C 7циклоалкілен)-, -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), (C5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкіл), (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C6циклоалкіл) та (C 3-C7 гетероциклоалкіл)карбоніл у перелічених вище групах може бути вибірково 25 заміщена однією, двома або трьома групами R , незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює: C 1-C6 алкіл, (C 1-C 3)галоалкіл, (C 1-C4 )гідроксиалкіл, C 3-C7 циклоалкіл, гідроксил та гало; або 11 4 R є зв’язаним з X та є фенілом або 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом, де зазначений феніл або 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил заміщено групою, вибраною з наступного переліку: C 1 -C6 алкіл, заміщений -CN групою; C 3 -C6циклоалкіл, C C C заміщений групою, вибраною з наступного: -CN, -OR , -SR або гало, -N(R )(C 2-C 6 алкілен)A B C A B A B NR R , -N(R )(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C 1-C 6алкілен)-NR R , -(C3-C 7циклоалкілен)A B A B A B NR R , -O-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -S-(C3-C 7циклоалкілен)A B NR R , C A B C A B -N(R )C(O)-(C 1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -C(O)N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , C D C D -C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , C C A B C C -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)A B D D C NR R , -O-(C3 -C 7циклоалкілен)-OR , -S-(C3 -C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 1A B C A B C 6 алкілен)-NR R , -N(R )S(O) 2-(C 3-C7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -S(O) 2N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , C D C D C -S(O) 2N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -S(O) 2 N(R )-(C3 -C 7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 2D C D C D C 6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2 -(C3 -C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2 R , -(C 3-C7 гетероциклоалкіл), (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C1-C 6 алкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)(C 3-C6циклоалкіл) та (C 3-C 7гетероциклоалкіл)карбоніл, де будь-який з зазначеного C 1-C6 алкілу, C 3 -C 6циклоалкілу, -(C1 -C 6 алкілену)-, -(C 2-C6 алкілену)-, -(C 3-C7 циклоалкілену)-, -(C 3-C 7гетероциклоалкілу), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкілу), (C 5-C7 гетероциклоалкілу) -(C 3-C6 циклоалкілу) та (C 3-C7 гетероциклоалкіл)карбонілу у перелічених вище групах 25 може бути вибірково заміщеним однією, двома або трьома групами R , незалежним чином вибраними з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1 -C 3)галоалкіл, (C 1 -C4)гідроксиалкіл, C 3 -C 7циклоалкіл, гідроксил та гало; 4 UA 115320 C2 A 5 10 15 20 25 B R та R в кожному разі незалежним чином являють собою гідроген, C 1 -C 6 алкіл або C 3C 7 циклоалкіл та зазначений C 1-C6 алкіл та C 3 -C 7 циклоалкіл є вибірково заміщеним C 1-C3 D A B алкілом, C 3 -C 7циклоалкілом, -OR , -CN або гало. Альтернативним чином, R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони прикріплені можуть утворювати 5 -11- членну насичену гетероциклічну моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, вибірково заміщену однією D або кількома групами, вибраними з -OR , -CN, гало, C 1-C6 алкілу або C 3 -C7циклоалкілу, у якої зазначені C 1-C 6алкіл та C 3-C7циклоалкіл є вибірково заміщеними C 1 -C 3 алкілом, C 3 -C 7 D циклоалкілом, -OR , -CN або гало та зазначене 5-11-членне насичене гетероциклічне, моноциклічне або біциклічне кільце вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном та вказаний атом нітрогену є вибірково заміщеним C 1-C 6 алкілом або C 3-C 6циклоалкілом, де будь-який C 1 -C 6 алкіл або C 3-C 6циклоалкіл може бути вибірково D A B заміщеним C 1 -C 6 алкілом, C 3 -C 7циклоалкілом, -OR , -CN або гало; та/або R та R може бути приєднаним до одного карбонового атома частки, яка являє собою -(C 1-C6 алкілен)-, (C 2-C6 алкілен)- або -(C 3 -C 7циклоалкілен)- та належить до групи, приєднаної до атома нітрогену, з яким вони з’єднані з утворенням насиченого циклу, що має до 6 кільцевих атомів; C R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1-C6 алкіл або C 3-C 6 циклоалкіл, у якому C 1 -C 6 алкіл та C 3-C6циклоалкіл є вибірково заміщеними C 1 -C 3 алкілом, D OR , -CN або гало; D R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, -CH 3 або -C2 H 5 ; 12 13 R та R незалежним чином є гідрогеном, C 1-C6 алкілом або галогеном; A є двовалентним циклоалкіленовим радикалом, який ма є 5, 6 або 7 кільцевих атомів; зазначене циклоалкіленове кільце є приєднаним до W та Y та злите з фенільним кільцем або з моноциклічним гетероарильним кільцем, яке має 5 або 6 кільцевих атомів та зазначене фенільне або гетероарильне кільце є вибірково замі щеним однією або двома 24 групами R ; 24 R у кожному випадку є незалежним чином вибраним з групи, яка охоплює C 1 -C6 алкіл, галоген та ціано; 2 R є радикалом за формулою (IIIa), (IIIb), (IIIc) або (IIId): 14 15 R O 30 35 40 S 17 R z 3 z O N H * O 16 2 z z 19 R 1 q T 4 * * 18 R 22 R R (IIIa) (IIIb) (IIIc) * (IIId) у якої: 14 R вибрано з групи, яка охоплює -F, -CH 3 , -C2H 5 , -CH2 OH, -CH2 OMe, -CF 2CF3 , -CH 2SCH 3 , -SCH 3 та -SC2 H 5; 15 16 R та R незалежним чином є -CH 3 або -C 2H 5 ; 17 R вибрано з групи, яка охоплює неподілену пару електронів, гідроген, -CF 3, E F -NR R , -(C 3-C7 циклоалкіл), -(C 3-C7 гетероциклоалкіл), арилабо гетероарил, де будьяка група зазначеного –(C3-C 7циклоалкілу), -(C 3-C7 гетероциклоалкілу), арилу або гетероарилу може бути вибірково заміщена групою C 1 -C6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу або гало; або 17 R є групою, яка має загальну формулу (IV): 21 20 R R * 45 R (IV) у якої 20 R вибрано з групи, яка охоплює -F, -CH3 , -C2 H 5, -CH 2OH, -CH2 OMe, -CF2 CF 3 , CH 2 SCH 3 , -SCH 3 та -SC2H 5 ; 21 R є -CH3 або -C2 H5 ; або 5 UA 115320 C2 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21 R та R , як визначено вище, разом з карбоновим атомом, до якого вони прикріплені, можуть утворювати насичене 3-7- членне моноциклічне кільце; E F Кожен з R та R незалежним чином є C 1-C 6 алкілом, вибірково заміщеним групою C 1 -C3 G, E F алкілу, -OR -CN або гало. Альтернативним чином, R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони прикріплені можуть утворювати 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, вибірково заміщену однією або кількома G, групами - OR -CN, гало, C 1-C6 алкілу або C 3 -C7 циклоалкілу, де такі групи C 1 -C 6 алкілу та G C 3 -C 7 циклоалкілу є вибірково заміщеними групою C 1 -C3 алкілу, C 3 -C 7циклоалкілу, -OR CN або гало та зазначене 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном та зазначений атом нітрогену є вибірково зам іщеним C 1-C 6 алкілом або C 3C 6 циклоалкілом, де будь-який зазначений C 1-C6 алкіл або C 3 -C 6циклоалкіл можуть бути вибірково заміщеними групою C 1 -C 6 алкілу або C 3 -C 7 циклоалкілу; G R є гідрогеном, -CH 3 або -C 2 H5 ; 18 R вибрано з групи, яка охоплює неподілену пару електронів, гідроген, арил, гетероарил, -(C 1-C6 алкіл), -(C3 -C 7циклоалкіл), -(C3-C 7 гетероциклоалкіл), (C 5C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкіл) та (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C 6циклоалкіл), у якої будь-який з зазначеного арилу, гетероарилу, -(C 1-C6 алкілу), -(C 3-C 7 циклоалкілу), -(C 3C 7 гетероциклоалкілу), (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкілу) та (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)(C 3-C6циклоалкілу) може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою -CN, -OH, M гало, -COOR , C 1-C6 алкіл, C 3 -C 6циклоалкіл, -O-(C 1 -C 6 алкіл), -O-(C3 -C 6 циклоалкіл), -S-(C1 H J C 6 алкіл), -S-(C 3-C 6циклоалкіл), -NR R , L H J L H J H J -N(R )(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -N(R )(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C1 -C 6 алкілен)-NR R , H J H J H J (C 3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -O-(C3 -C 7 циклоалкілен)-NR R , -SH J H J (C 2-C6 алкілен)-NR R , -S-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , L H J L H J -N(R )C(O)-(C 1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , L H J L H J -C(O)N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , L M L M -C(O)N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , L H J H J L L H J -N(R )C(O)N(R R ), -C(O)N(R R ), -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , L L H J M -N(R )C(O)N(R )-(C 3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 алкілен)-OR , M M M -O-(C3 -C 7циклоалкілен)-OR , -S-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -S-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , L H J L H J -N(R )S(O) 2 -(C1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )S(O) 2-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , L H J L H J -S(O) 2N(R )-(C2-C 6 алкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , L M L M -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , -S(O) 2N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , L M L M -N(R )S(O) 2 -(C2-C 6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2 -(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , H J L L L L L L -S(O) 2N(R R ), -N(R )S(O) 2 R , -N(R )C(O)R , OR , SR , -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкіл) та (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C3 -C 6циклоалкіл), де будь-яка частка C 1-C 6 алкілу, C 3 -C6 циклоалкілу, -(C 1-C6 алкілену)-, -(C 2-C6 алкілену)-, -(C 3-C7 циклоалкілену)-, --(C3 -C7 гетероциклоалкілу), (C5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкілу) та (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C 6 цикло алкілу) у перелічених вище групах може бути вибірково заміщена групою, яка охоплює C 1-C6 алкіл, L C 3 -C 7циклоалкіл, -OR або гало; H J R та R в кожному разі незалежним чином являють собою гідроген, C 1-C 6 алкіл або C 3 C 6 циклоалкіл, де зазначений C 1-C 6 алкіл або C 3 -C 6циклоалкіл є вибірково заміщеним M групою C 1 -C 3 алкілу, -OR , CN або гало; H J Альтернативним чином, R та R також можуть, за допомогою атома нітрогену, до якого вони є приєднаними, утворювати разом 5-11- членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, вибірково заміщену однією або кількома M групами -OR , -CN, гало, C 1-C 6 алкілу або C 3 -C 7циклоалкіл, де зазначені C 1 -C6 алкіл та C 3C 7 циклоалкіл є вибірково заміщеними групою, яка являє собою C 1 -C 3 алкіл, C 3M C 7 циклоалкіл, -OR , CN або гало; зазначене 5-11- членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном, вказаний атом нітрогену є вибірково заміщеним C 1-C 6 алкілом або C 3-C6 циклоалкілом та будь-який зазначений C 1-C 6 алкіл або C 3 -C6 циклоалкіл може M бути вибірково заміщеним групою C 1 -C6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу, -OR , CN або гало; H J Також / або R та R можуть бути приєднані до одного атому карбону, який належить до частки, яка являє собою -(C 1-C6 алкілен)-, -(C 2 -C 6 алкілен)- або -(C 3-C 7 циклоалкілен)та знаходиться у складі групи, приєднаної до нітрогену, з яким вона з’єднана з утворенням насиченого циклу, який має до 6 кільцевих атомів; L R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1 -C 6 алкіл або C 3-C6 6 UA 115320 C2 5 10 циклоалкіл, де зазначені C 1-C 6 алкіл або C 3 -C 6 циклоалкіл є вибірково заміщеними групою M C 1 -C 3 алкілу, -OR , -CN або гало; M R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1-C 6 алкіл або C 3 -C6 циклоалкіл, де зазначений C 1-C6 алкіл або C 3 -C6 циклоалкіл є вибірково заміщеними групою, яка являє собою гідроксил, -CN або гало; 1 2 3 4 z , z , z та z незалежним чином є вибраними з групи, яка охоплює C, N, S, O, групу CH- та групу -NH- у такій комбінації, що отримане в результаті цього кільце являє собою ароматичну систему; 19 E F R вибрано з групи, яка охоплює гідроген, -CF 3, -NR R , -(C 3-C7 циклоалкіл), -(C 3- C 7 гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який з зазначеного -(C 3-C 7 циклоалкілу), -(C 3- C 7гетероциклоалкілу), арилу або гетероарилу може бути вибірково заміщеним групою C 1 -C6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу або гало; або 19 R є групою, яка має загальну формулу (V) 21 20 R R 15 20 25 (V) * 20 21 E O 1 2 R 30 35 40 F у якої R , R , R та R є такими, як визначено вище; 23 T є -N= або -CR =; 23 R є Н, гало, -CH 3 або -CN; 22 R є Н, гало, -CH 3 або -CN; q є 0, 1, 2 або 3; 3 4 10 A B C A B Якщо Y є групою -O(CR R ) n-, n є 1 та R є -NR R , -N(R )C(O)-(C1 -C 6 алкілен)-NR R , C A B C A B N(R )C(O)-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R R ), C C A B C C A B -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R C C або -N(R )C(O)R , тоді X 1 є нітрогеном. У одному втіленні, передбачено сполуку за формулою (IP) або її фармацевтично прийнятну сіль Y R N H W A (IP) у якої: W є гетероатомом, вибраним з N або O, де N заміщено на водень або C 1 -C6 алкіл або C 3 -C 5 циклоалкіл; 3 4 Y вибрано з групи, яка охоплює групу -S(O) p-, у якої p є 0, 1 або 2; групу -O(CR R ) n-; 5 6 7 групу -(CR R ) n-; групу -NR -; групу -OC(O)-; групу -OC(O)NH-; та групу -OC(O)O-; 3 4 5 6 R , R , R та R незалежним чином є гідрогеном, фтором або C 1-C6 алкілом або, 3 4 5 6 відповідно, радикали R та R або R та R разом з карбоновим атомом, до якого вони прикріплені можуть утворювати насичене 3-6 членне карбоциклічне моноциклічне кільце, вибірково заміщене групою C 1-C6 алкілу, гідроксилу або гало. n є 0, 1, 2 або 3 7 R є гідрогеном, C 1-C6 алкілом або C 3-C7 циклоалкілом, у якої зазначений C 1 -C 6 алкіл або C3-C 7 циклоалкіл є вибірково заміщеним групою C 1 -C3 алкілу, C 3 -C6 циклоалкілу, гідроксилу, ціано або гало; 1 R є групою, вибраною з (IIa) - (IIc); 11 R * 8 N R * 1 9 R (IIa) 45 R 8 2 X N 12 R X 10 R * 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIb) (IIc) 9 та R незалежним чином є гідрогеном або C 1 -C6 алкілом або R 7 8 та R 9 разом з UA 115320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомом нітрогену, до якого вони прикріплені можуть ут ворювати 5-11-членну насичену моноциклічну або злиту або спіросполучену біциклічну кільцеву систему, яка вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном, у якої вказаний атом нітрогену вибірково заміщено C 1 -C 6 алкілом; у якої зазначені C 1-C6 алкільні групи можуть бути вибірково заміщені групою C 1 -C 6 алкілу, C 3-C 6 циклоалкілу, гідроксилу або гало; 1 2 3 4 5 Кожен з X , X , X , X та X незалежним чином є карбоновим атомом, атомом нітрогену, групою -(CH)- або групою -NH- таким чином, що кожна їх комбінація утворює ароматичну кільцеву систему; 10 A B R вибрано з групи, яка охоплює гідроген, -CN, -NR R , -N(RC)(C 2-C6 алкілен)-NRARB, C A B C A B A B N(R )(C 2-C 6алкілен)-NR R , -N(R )(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -(C 1-C6 алкілен)-NR R , -(C 3A B A B C 7 циклоалкілен)-NR R , -O-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , A B A B A B -O-(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -S-(C 2-C 6алкілен)-NR R , -S-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -N(R )C(O)-(C 1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , C D C D -C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C 3-C 7 циклоалкілен)-OR , C A B A B C C A B -N(R )C(O)NR R , -C(O)NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , C C A B D -N(R )C(O)N(R )-(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C 2 -C 6 алкілен)-OR , D D D -(C3 -C 7циклоалкілен)-OR , -O-(C 2-C 6алкілен)-OR , -O-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , D D C -S-(C 2-C6 алкілен)-OR , -S-(C 3-C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 1-C6 алкілен)A B C A B C A B NR R , -N(R )S(O) 2-(C 3-C 7 циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2N(R )-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , C A B C D -S(O) 2 N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , C D C D C -S(O) 2 N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 2-C6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 3D A B C D C C C C C 7 циклоалкілен)-OR , -S(O) 2 N(R R ), -N(R )S(O) 2R , -N(R )C(O)R , OR , SR , -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C1-C 6 алкіл), (C 5 -C7 гетероцикло алкіл)(C 3-C6 циклоалкіл)- та C 3 -C7 гетероциклоалкілкарбоніл, у якій будь-який з зазначеного алкілену, циклоалкілену, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкіл -(C 1-C 6алкілу), гетероциклоалкіл-(C 3-C 6циклоалкілу) та гетероциклоалкілкарбонілу може бути вибірково заміщений групою C 1-C 6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу, гідроксилу або гало. 11 4 R є зв’язаним з X та вибраним з групи, яка охоплює гідроген; -CN; C1 -C 6 алкіл, який є C C заміщеним групою, вибраною з -CN, -OR , -SR , гало; C 3 -C 6 циклоалкілу, який є заміщеним C D A B C групою, вибраною з наступного: C 1 -C 4 алкіл, -CN, -OR , -SR , гало; -NR R , -N(R )(C 2A B C A B A B C 6 алкілен)-NR R , -N(R )(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C1 -C 6 алкілен)-NR R , -(C3 A B A B A B C 7 циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -O-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S-(C2 A B C 6 алкілен)-NR R , A B C A B -S-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C 1-C6 алкілен)-NR R , C A B C A B -N(R )C(O)-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , C A B C D -C(O)N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , C D C A B A B -C(O)N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)N(R R ), -C(O)N(R R ), C C A B C C A B -N(R )C(O)N(R )-(C2 -C 6лкілен)-NR R ,-N(R )C(O)N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -OD D D (C 2-C6 алкілен)-OR , -O-(C 3 -C 7циклоалкілен)-OR , -S-(C2 -C 6 алкілен)-OR , D C A B -S-(C3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 1-C 6алкілен)-NR R , C A B C A B -N(R )S(O) 2 -(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , C A B C D -S(O) 2N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , C D C D -S(O) 2 N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 2-C6 алкілен)-OR , C D A B C D -N(R )S(O) 2 (C3-C 7циклоалкілен)-OR , -S(O) 2N(R R ), -N(R )S(O) 2 R , C C C C -N(R )C(O)R , OR , SR , -(C 3-C 7гетероциклоалкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C1-C6 алкіл), (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)(C 3-C6 циклоалкіл), C 3-C7 гетероциклоалкілкарбоніл, де будь-який з зазначеного алкілену, циклоалкілену, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкіл-(C 1-C 6алкілу), гетероциклоалкіл-(C 3-C6 циклоалкілу) та гетеро циклоалкілкарбонілу може бути вибірково заміщеним групою C 1 -C 6 алкілу, C 3 -C 7 циклоалкілу, гідроксилу або гало; або 11 4 R є зв’язаним з X та є фенілом або 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом, ,де зазначений феніл або 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил є заміщеним групою, вибраною з наступного переліку: C 1-C 6 алкіл, заміщений групою -CN; C3 -C 6 C C C циклоалкіл, заміщений групою, вибраною з -CN, -OR , -SR або гало; -N(R )(C 2-C 6 алкілен)A B C A B A B NR R , -N(R )(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C 1-C 6алкілен)-NR R , -(C3-C 7циклоалкілен)A B A B NR R ,-O-(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , A B A B C -S-(C2-C 6 алкілен)-NR R , -S-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C 1-C6 алкілен)A B C A B C A B NR R , -N(R )C(O)-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , 8 UA 115320 C2 C 5 10 15 20 25 30 35 40 A 14 O S O N H R D C 17 R z 3 z O (IIIa) 50 C 15 R 45 B -C(O)N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )D C C A B C C (C 3-C7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )A B D D (C 3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C3-C 7циклоалкілен)-OR , -S-(C3-C 7циклоалкілен)- OR , C A B C A B -N(R )S(O) 2 -(C 1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )S(O) 2-(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , C A B C A B -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , C D C D C -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , -S(O) 2 N(R )-(C3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 2D C D C D C 6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2 -(C3 -C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2 R , -(C 3-C7 гетероциклоалкіл), (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C1- C6 алкіл), (C 5-C 7гетероцикло алкіл) (C 3-C6 циклоалкіл), C 3-C 7 гетероциклоалкілкарбоніл, де будь-який з зазначе- ного алкілену, циклоалкілену, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкі л-(C 1-C 6алкілу), гетероциклоалкіл-(C 3-C 6циклоалкілу) та гетероциклоалкілкарбонілу може бути вибірково заміщено групою, яка являє собою C 1-C 6 алкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, гідроксил або гало; A B R та R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1 -C 6 алкіл або C 3-C7 циклоалкіл, де зазначений C 1 -C 6 алкіл та C 3 -C 7 циклоалкіл є вибірково заміщеними групою D C 1 -C 3 алкілу, C 3 -C 7 циклоалкілу, -OR , -CN або гало. A B Альтернативним чином, R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони прикріплені можуть утворювати 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, D яка є вибірково заміщеною однією або кількома групами, вибраними з OR , CN, гало, C 1C 6 алкілу або C 3 -C7 циклоалкілу, де зазначені C 1 -C 6 алкіл та C 3-C7 циклоалкіл є вибірково D заміщеними групою C 1 -C 3 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу, OR , CN або гало та зазначене 5-11членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном та зазначений атом нітрогену вибірково заміщено C 1 -C 6 алкілом або C 3-C 6 циклоалкілом, де будь-який з зазначеного алкілу або циклоалкілу може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1 -C 6 алкіл, C 3-C7 D A B циклоалкіл, -OR , -CN або гало; та/або R та R можуть бути приєднані до одного атому карбону, який належить до алкіленової або циклоалкіленової частини групи, зв’язаної з нітрогеном, з яким вони з’єднані з утворенням насиченого циклу, що має до 6 кільцевих атомів; C R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1-C6 алкіл або C 3-C6 циклоалкіл, де зазначені C 1 -C 6 алкіл та C 3-C 6 циклоалкіл є вибірково заміщеними групою D C 1 -C 3 алкілу, -OR , -CN або гало; D R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, -CH 3 або -C2 H 5 ; 12 13 R та R незалежним чином є гідрогеном, C 1-C6 алкілом або галогеном; A є двовалентним циклоалкіленовим радикалом, який має 5, 6 або 7 кільцевих атомів; вказане циклоалкіленове кільце є приєднаним до W та Y та злите з фенільним кільцем або з моноциклічним гетероарильним кільцем, яке має 5 або 6 кільцевих атомів та зазначене 24 фенільне або гетероарильне кільце є вибірково заміщеним однією або двома групами R ; 24 R у кожному випадку є незалежним чином вибраним з групи, яка охоплює C 1 -C6 алкіл, галоген та ціано; 2 R є радикалом за формулою (IIIa), (IIIb), (IIIc) або (IIId): * 16 2 z z 19 R 1 q T 4 * * 18 R 22 R R (IIIb) (IIIc) * (IIId) у якої: 14 R вибрано з групи, яка охоплює -F, -CH 3 , -C2H 5 , -CH2 OH, -CH2 OMe, -CF 2CF3 , -CH 2SCH 3 , -SCH 3 та -SC2 H 5; 15 16 R та R незалежним чином є -CH 3 або -C 2H 5 ; 17 R вибрано з групи, яка охоплює неподілену пару електронів, гідроген, -CF 3, E F -NR R , -(C 3-C7 циклоалкіл), -(C 3-C7 гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будьякий з зазначеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу може бути вибірково заміщеним групою C 1 -C6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу або гало; або 17 R є групою, яка має загальну формулу (IV) 9 UA 115320 C2 21 20 R R * 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (IV) у якої 20 R вибрано з групи, яка охоплює -F, -CH3 , -C2 H 5, -CH 2OH, -CH2 OMe, -CF2 CF 3 , CH 2 SCH 3 , -SCH 3 та -SC2H 5 ; 21 R є -CH 3 або -C2 H 5; або: 20 21 R та R , як визначено вище, разом з карбоновим атомом, до якого вони прик ріплені, можуть утворювати насичене 3-7- членне моноциклічне кільце; E F Кожен з R та R незалежним чином є C 1 -C 6 алкілом, вибірково заміщеним групою, яка Г, E F являє собою C 1-C3 алкіл, -OR -CN або гало; альтернативним чином, радикали R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони прикріплені, можуть утворювати 5 -11- членну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, вибірково заміщену однією або Г, кількома групами -OR -CN, гало, C 1-C6 алкілу або C 3-C7 циклоалкілу, де зазначені C 1-C6 алкіл та C 3-C 7 циклоалкіл є вибірково заміщеними групою C 1 -C 3 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу, Г, OR -CN або гало; та зазначене 5-11- членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном та вказаний атом нітрогену є вибірково заміщеним C 1 -C 6 алкілом або C 3-C6 циклоалкілом, де будь-який з зазначеного алкілу або циклоалкілу може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1-C 6 алкіл чи C 3-C7 циклоалкіл; G R є гідрогеном, -CH 3 або -C 2 H5 ; 18 R вибрано з групи, яка охоплює неподілену пару електронів, гідроген, арил, гетероарил, -(C 1-C6 алкіл), -(C3 -C 7циклоалкіл), -(C3-C 7 гетероциклоалкіл), (C 5C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкіл) або (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C 6циклоалкіл), у якої будь-який з зазначеного арилу, гетероарилу, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкіл-(C 1-C 6алкілу) або гетероциклоалкіл-(C 3-C6 циклоалкілу) може бути M вибірково заміщеним групою, яка являє собою -CN, -OH, гало, -COOR , C 1-C6 алкіл, C 3C 6 циклоалкіл, -O-(C1 -C 6алкіл), -O-(C 3-C 6циклоалкіл), H J L H J -S-(C1-C 6 алкіл), -S-(C 3-C6 циклоалкіл), -NR R , -N(R )(C 2-C 6алкілен)-NR R , -N(RL) (C 3H J H J H J C 7 циклоалкілен)-NR R , -(C 1-C6 алкілен)-NR R , -(C 3 -C 7циклоалкілен)-NR R , H J H J H J -O-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -O-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S-(C 2-C 6алкілен)-NR R , H J L H J L -S-(C3-C 7циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C 1-C6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C3 -C 7 H J L H J L циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C2-C 6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 3-C7 циклоH J L M L -алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)M L H J H J L L H J OR , -N(R )C(O)N(R R ), -C(O)N(R R ), -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , L L H J M -N(R )C(O)N(R )-(C 3-C7циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 алкілен)-OR , -O-(C 3 -C 7 M M M циклоалкілен)-OR , -S-(C 2 -C 6 алкілен)-OR , -S-(C 3 -C 7циклоалкілен)-OR , L H J L H J -N(R )S(O) 2 -(C1-C 6 алкілен)-NR R ,-N(R )S(O) 2 -(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , L H J L H J -S(O) 2N(R )-(C2-C 6 алкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C3 -C7циклоалкілен)-NR R , L M L M L -S(O) 2 N(R )-(C 2-C6 алкілен)-OR , -S(O) 2N(R )-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2M L M H J (C 2-C6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -S(O) 2N(R R ), L L L L L L -N(R )S(O) 2 R , -N(R )C(O)R , OR , SR , -(C 3-C7 гетероциклоалкіл), (C5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкіл) та (C 5-C7 гетероциклоалкіл-(C3-C 6циклоалкіл), де будь-який з зазначеного алкілу, циклоалкілу, алкілену, циклоалкілену, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкіл-(C 1-C 6алкілу) та (гетероциклоалкіл)-(C3 -C 6 циклоалкілу) може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1 -C 6 алкіл, C 3L C 7 циклоалкіл, OR або гало; H J R та R в кожному разі та незалежним чином являють собою гідроген, C 1 -C 6 алкіл або C 3 -C 6 циклоалкіл, де зазначений C 1-C6 алкіл або C 3-C6 циклоалкіл є вибірково заміщеними M H J групою C 1 -C3 алкілу, OR , CN або гало. Альтернативним чином, R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони є приєднані утворюють 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, вибірково заміщену однією або кількома групами, вибраними M з OR , CN, гало, C 1-C6 алкілу або C 3-C 7 циклоалкілу, де зазначений C 1-C 6 алкіл та C 3-C7 циклоалкіл є вибірково заміщені групою, яка являє собою C 1-C3 алкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, M OR , CN або гало; та зазначене 5-11-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце може вибірково містити додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном, 10 UA 115320 C2 5 10 15 20 вказаний атом нітрогену вибірково заміщено C 1 -C 6 алкілом або C 3 -C6 циклоалкілом, дебудь-який з зазначеного алкілу або циклоалкілу може бути вибірково заміщеним групою, M H яка являє собою C 1-C6 алкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, -OR , -CN або гало; та/або радикали R та J R можуть бути приєднані до одного атому карбону, який належить до алкіленової або циклоалкіленової частини групи, зв’язаної з нітрогеном, з яким вони з’єднані з утворенням насиченого циклу, який має до 6 кільцевих атомів; L R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1-C6 алкіл або C 3-C 6 циклоалкіл, де зазначений C 1 -C6 алкіл або C 3 -C 6 циклоалкіл є вибірково заміщеним групою M C 1 -C 3 алкілу, OR , CN або гало; M R в кожному разі незалежним чином являє собою гідроген, C 1-C 6 алкіл або C 3-C6 циклоалкіл, де зазначений C 1 -C6 алкіл або C 3 -C 6 циклоалкіл є вибірково заміщеним групою гідроксилу, CN або гало; 1 2 3 4 z , z , z та z незалежним чином є вибраними з групи, яка охоплює C, N, S, O, групу CH- та групу -NH- у такому поєднанні, що отримане в результаті цього кільце являє собою ароматичну систему; 19 E F R вибрано з групи, яка охоплює гідроген, -CF 3, -NR R , -(C 3-C7 циклоалкіл), -(C 3- C 7 гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, де будь-який з зазначеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу може бути вибірково заміщений групою C 1-C 6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу або гало; або: 19 R є групою, яка має загальну формулу (V) 21 20 R R (V) * 20 25 30 35 40 45 50 55 21 E F у якої R , R , R та R є такими, як визначено вище; 23 T є -N= або -CR =; 23 R є Н, гало, -CH 3 або -CN; 22 R є Н, гало, -CH 3 або -CN; q є 0, 1, 2 або 3; 3 4 10 A B C A B Якщо Y є групою -O(CR R ) n-, n є 1 та R є -NR R , -N(R )C(O)-(C1 -C 6 алкілен)-NR R , C A B C A B N(R )C(O)-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R R ), C C A B C C A B -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R C C або -N(R )C(O)R , то тоді X 1 є нітрогеном. У іншому аспекті, винаходом передбачені фармацевтичн і композиції, що містять сполуку за винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами. Зокрема, бажаними є композиції, пристосовані до інгаляції для введення у легені. У іншому аспекті, винаходом передбачено застосування сполуки за винаходом у лікуванні захворювань або станів, яке є корисним через пригнічення активності p38 MAP кінази. Переважним чином, метою застосування цієї сполуки є лікування обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів. Всі форми обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів є потенційно прийнятними для лікування сполуками заявленого винаходу, зокрема обструктивне або запальне захворювання дихальних шляхів, вибране з групи, яка охоплює хронічну еозинофільну пневмонію, бр онхіальну астму, ХОЗЛ, ХОЗЛ, який відрізняється хронічним бронхітом, емфіземою легенів або задишкою, які є пов'язаними або не пов'язані з цією хворобою, ХОЗЛ, який відрізняється незворотною, прогресивною обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрес синдром у дорослих (РДСД), загострення гіпер-реактивності дихальних шляхів внаслідок застосування іншої лікарської терапії та захворювання дихальних шляхів, яке пов'язане з легеневою гіпертензією, хронічними запальними захворюваннями, як -то муковісцидоз, бронхоектаз та легеневий (ідіопатичний) фіброз. Очікується ефективність застосування або при місцевому введенні інгібіторів кінази р38 до легенів (наприклад, шляхом інгаляції та інтраназальної доставки) або при системних шляхах введення (наприклад, шляхом перорального, внутрішньовенного та підшкірного введення). Як тут застосовано, терміни “галоген” або “гало” охоплюють атоми фтору, хлору, брому та йоду. Як тут застосовано, термін "C x-C y алкіл", де x та y є цілими числами стосується 11 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 30 прямого або розгалуженого ланцюгового алкільного радикалу, який має певну кількість (від x до y) карбонових атомів. Отже, наприклад, коли x є 1 та y є 6, цей термін охоплює метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил та нгексил. Як тут застосовано, термін “C x-Cy галоалкіл” стосується вищезазначеної “C x-C y алкільної” групи, один або кілька атомів водню у складі якої заміщено одним або кількома галогеновими атомами. Як тут застосовано, термін “C x-Cy гідроксиалкіл” стосується вищезазначеної “C x-Cy алкільної” групи, один атом водню у складі якої заміщено однією гідроксильною групою. Як тут застосовано, термін "C x-C y алкілен", де x та y є цілими числами стосується C x-Cy алкільного радикалу, який має в цілому дві незадоволені валентності, як -то двовалентний метиленовий радикал. Як тут застосовано, термін "карбоциклічний" стосується моно-, бі- або трициклічного радикалу, який має до 16 кільцевих атомів, всі з яких є карбоновими та охоплює арил та циклоалкіл. Як тут застосовано, термін "C z-C k циклоалкіл" де z та k є цілими числами, стосується моноциклічного насиченого карбоциклічного радикалу, який має певну кількість (від z до k) карбонових атомів та охоплює, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, ціклогептіл та ціклооктіл. Обсяг терміну "C z-C k циклоалкіл" охоплює ті радикали, які мають дві незадоволені валентності того ж атома карбону, який буде зв'язуватися з будь-якою C x-C y алкільною, C x-Cy алкіленовою, C z-Ckциклоалкільною, C zC k циклоалкіленовою, C z-C kгетероцикло алкільною, C z-C k гетероциклоалкілC x-C y алкільною, C z-C k гетероциклоалкілC z-C kцикло алкільною або (C z-Ck )гетероциклоалкілкарбонільною групою шляхом заміщення двох атомів водню, розміщених на тому ж саме атомі карбону. За таких обставин цей радикал утворює гемінальну дв озаміщену або спіро-систему разом з C x-C y алкільною, C x-Cy алкіленовою, C z-Ck циклоалкільною, C z-Ckциклоалкіленовою, C zC k гетероциклоалкільною, C z-C k гетероциклоалкілC x-C y алкільною, C z-C k гетероцикло алкілC z-C kциклоалкільною або (C z-Ck )гетероциклоалкілкарбонільною групою, яка до нього приєднана. Термін "C z-C k циклоалкіленовий радикал" стосується C z-C k циклоалкільного радикалу, який має дві незадоволені валентності різних карбонових атомів у кільці, як наведено нижче: * * * * * * 35 40 45 50 Як тут застосовано, звичайно прийнятий термін "арил" стосується моно- або біциклічного карбоциклічного ароматичного радикалу та охоплює радикали, які мають два моноциклічних карбоциклічних ароматичних кільця, безпосередньо зв'язаних ковалентним зв'язком. Характерними прикладами зазначених радикалів є феніл, біфеніл та нафтил. Як тут застосовано, звичайно прийнятий термін "гетероарил" стосується моно - або біциклічного ароматичного радикалу, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з S, N та O та охоплює радикали, які мають два зазначених моноциклічних кільця або одне таке моноциклічне кільце та одне моноциклічне арильне кільце, злите шляхом загального зв'язку. Ілюстративними прикладами 5,6-членних гетероарильних кілець є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, оксадіазол, піридиніл, пірідазиніл, піримідиніл, піразиніл та тріазиніл. Ілюстративними прикладами 8,10 -членного гетероарилу є бензотіеніл, бензофурил, бензимідазоліл, бе нзотіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотріазоліл, індоліл та індазоліл. Як тут застосовано, звичайно прийнятий термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосуються насиченого моно-, бі- або трициклічного неароматичного радикалу, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з S, N та O. У випадку біциклічних гетероциклічних систем, які охоплюються обсягом цього терміну, вони є злитими, спіросполученими та містковими біциклічними системами. Зокрема, термін “C zC k гетероциклоалкіл” стосується моноциклічної (C z-Ck) циклоалкільної групи, у якої 12 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 принаймні один кільцевий атом карбону заміщено гетероатомом (наприклад, N, NH, S або O). Приклади (C z-Ck) гетероциклоалкілу охоплюють піролідиніл, тіазолідин, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл та тіоморфолініл. Аналогічним чином, термін “C z-C k гетероциклоалкілен” стосується двовалентного C zC k гетероциклоалкільного радикалу, у якому C z-C k гетероциклоалкіл є таким, як визначено вище. Термін “C z-C k гетероциклоалкілC x-C y алкіл” стосується вищезазначеної “C x-C y алкільної” групи, у якої один або декілька атомів водню заміщено однією або кількома “C zC k гетероциклоалкільними” групами. Обсяг цього терміну також охоплює систему, у якої два атоми водню, приєднані до того ж саме атома карбону у “C x-C y алкільної” групі заміщені однією “C z-C kгетероциклоалкільною” групою. Отже, такий радикал утворює гемінальну двозаміщену “C z-Ck гетероциклоалкілC x-C y алкільну” систему, як - то радикал 1,2-диметил-піролідин-2-іл. Термін “C z-C k гетероциклоалкілC z-C kциклоалкіл” стосується вищезазначеної “C z-C k циклоалкільної” групи, у якої один або декілька атомів водню заміщено однією або кількома “C z-Ck гетероциклоалкільними” групами. Вираз “(C z-Ck)циклоалкілкарбоніл” стосується (C z-C k) циклоалкіл-CO-груп, у яких група “(C z-Ck )циклоалкіл” має значення, яке визначене вище. Вираз “(C z-Ck )гетероциклоалкілкарбоніл” стосується (C z-C k)гетероцикло алкіл-CO-груп, у яких група “(C z-C k) гетероциклоалкіл” має значення, яке визначене вище. Сполуки за винаходом можуть існувати у однієї або у кількох геометричних, оптичних, енантіомерних, діастереомерних та таутомерних формах, в тому числі, але без обмеження, у цис-та транс-формах, E-та Z-формах, R-, S-та мезо-формах, кето- та фенольних формах. Якщо не вказано іншого, то посилання на певну сполуку охоплює всі подібні ізомерні форми такої сполуки, в тому числі її рацемічні та інші суміші. У разі необхідності такі ізомери можуть бути отримані зі своїх сумішей шляхом застосування або пристосування до цього відомих способів (наприклад, застосув ання способів хроматографії та рекристалізації). У разі необхідності, зазначені ізомери можуть бути отримані шляхом застосування пристосування до цього відомих способів (наприклад, асиметричного синтезу). Застосування зірочки “*” у визначенні структурної формули у цьому описі вказує на точку приєднання для групи радикалу до іншої частини молекули. Як тут застосовано, термін “сіль” охоплює солі приєднання основи, солі приєднання кислоти та солі амонію. Як було стисло зазначено вище, кислі сполуки за винаходо м можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі з основами, як -то з гідроксидами лужних металів, наприклад, з гідроксидами натрію та калію; з гідроксидами лужноземельних металів наприклад, гідроксидами кальцію, барію та магнію; з органі чними основами, як-то, наприклад, N-метил-D-глюкамін, холін, трис-(гідроксиметил)аміно-метан, L-аргінін, L-лізин, N-етил піперидин, дибензиламін тощо. Основні сполуки за винаходом також можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі з неорганічними кислотами, наприклад, з галоген-водневими кислотами, як-то хлористоводнева або бромістоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота або фосфорна кислота тощо та з органічними кислотами, наприклад, з оцтовою, мурашиною, трифтороцтовою, винною, бурштиновою, фумаровою, малеїновою, яблучною, саліциловою, лимонною, метансульфоновою, р-толуолсульфоновою, бензойною, бензолсульфоновою, глутаміновою, молочною та мигдальною кислотою тощо. Ці сполуки (I) які мають основний нітроген також можуть утворюв ати четвертинні амонієві солі з фармацевтично прийнятним протиіоном, як-то амоній, хлорид, бромід, ацетат, формат, ртолуолсульфонат, сукцинат, геми-сукцинат, нафталін-біс сульфонат, метансульфонат, трифторацетат, ксинафоат тощо. Огляд солей див. у книзі H andbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Очікується, що сполуки за винаходом можуть бути отримані у вигляді гідратів та сольватів. Будь-яке наведене тут посилання, в тому числі посилання, наведене у Формулі Винаходу, яке стосується “сполук, які охоплюються винаходом” або “сполук за винаходом” або “зазначених сполук” тощо, включає посилання на гідратовані солі та сольвати зазначених сполук. Термін “сольват” застосовано тут для опису молекулярного комплексу, який містить сполуку за винаходом та стехіометричну кількість однієї або кількох фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанолу. Термін “гідрат” застосовують, коли вказаний розчинник є водою. 13 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 Окремі сполуки за винаходом можуть існувати у кількох поліморфних формах, можуть бути отримані у вигляді різних кристалічних або спів-кристалічних форм та призначені для включення за змістом до терміну “сполуки за винаходом”. Також сполуки можуть бути застосовані у вигляді їх проліків. Таким чином, певні похідні сполук, які самі по собі можуть бути активними або можуть мати низьку фармакологічну активність або бути позбавленими такої активності, при введенні у тіло або на поверхню тіла, перетворюються, наприклад, шляхом г ідролітичного розщеплення, на сполуки за винаходом, які мають бажану активність та подібні похідні позначені, як “проліки”. Додаткову інформацію про застосування проліків можна знайти у: Pro -drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T . Higuchi and V.J. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. Østergaard, Design and application of rd prodrugs, in Textbook of Drug Design and Discovery, 3 Edition, 2002, Taілor та Francis). Проліки відповідно за винаходом можна, наприклад, отримати шляхом заміни відповідних функціональних можливостей, притаманних сполуці за формулою (I) шляхом введення певних функціональних груп, відомих фахівцям у цій галузі, як “прогрупи”, як описано, наприклад, у Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Прикладами таких сполук можуть бути проліки карбоксильної групи (як-то група –CO-O-CH2-O-CO-tBu, застосована у проліках ампіциліну під назвою півампіцилін.), амід (-CO-NH-CH 2-NAlk 2) або амідин (–C(=N-O-CH 3)-NH 2 ). Слід розуміти, що всі бажані групи або втілення, описані нижче для сполук за формулою (I) можуть бути поєднані між собою, а також можуть бути застосовані до сполук за формулою (Ia), (Ib), (Ic), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) або (IF), як визначено нижче, шляхом внесення необхідних змінень. У одному втіленні, передбачені сполуки за формулою (Ia), які є сполуками за формулою (I), як визначено вище та у яких карбоновому стереогенному центру на циклоалкіленовій частині кільця A, зв’язаної з групою W, яку ототожнюють зі вказаним нижче числом (1), притаманна вказана нижче абсолютна конфігурація, яка має наступний вигляд: O R 2 N H 30 35 Y R (1) W A (Ia) У іншому втіленні, передбачені сполуки за формулою (Ib), які є с полуками за формулою (I), як визначено вище та у яких карбоновому стереогенному центру на циклоалкіленовій частині кільця A, зв’язаної з групами W та Y, яку ототожнюють, відповідно, зі вказаними нижче числами (1) та (2), притаманна вказана нижче абсолютна конфігурація, яка має наступний вигляд: O R 40 2 (2) (1) N H W Y R 1 A (Ib) У подальшому втіленні, передбачено сполуку за формулою (Ic), яка є сполукою за формулою (I), як визначено вище, у якої карбоновому стереогенному центру на циклоалкіленовій частині кільця A, зв’язаної з групами W та Y, яку ототожнюють, відповідно, зі вказаними нижче числами (1) та (2), притаманна вказана нижче абсолютна конфігурація, яка має наступний вигляд: O R 45 1 2 (2) (1) N H W Y R 1 A (Ic) У одному втіленні, W є NH або O. У подальшому втіленні, W є NH. 3 4 У одному втіленні, Y є групою -S(O) p-, групою -O(CR R ) n-, групою 5 6 7 -(CR R ) n- або групою -NR -; p є 0 та n є 0, 1 або 2. У іншому втіленні, Y є групою S(O) p 14 UA 115320 C2 3 5 10 4 або групою -O(CR R ) n або p є 0 та n є 0 або 1. 3 4 У подальшому втіленні, Y є групою -O(CR R ) n- та n є 0. 3 4 5 6 У одному втіленні, R , R , R та R незалежним чином є гідрогеном, фтором або C 1-C6 3 4 5 6 алкілом. У іншому втіленні, R , R , R та R є гідрогеном. 7 У одному втіленні, R є гідрогеном, C 1 -C 6 алкілом або C 3-C 7 циклоалкілом. 7 У одному втіленні, R є гідрогеном. У одному втіленні, А є двовалентним циклоалкіленовим радикалом, який має 5 або 6 кільцевих атомів; вказане циклоалкіленове кільце є приєднаним до W та Y та злите з фенільним кільцем або з моноциклічним гетероарильним кільцем, яке має 5 або 6 кільцевих атомів та зазначене фенільне або гетероарильне кільце є вибірково заміщеним 24 однією або двома групами R . У подальшому втіленні, А є групою, вибраною з групи, яка охоплює: * * * * N * 24 * 24 R * * * * N 24 R R 24 R * 24 24 N * N R * N R * * N * 24 R * * * N 24 R * 24 R N 24 R У подальшому втіленні, А є групою, вибраною з груп и, яка охоплює: * * or * * 24 15 24 R R У додатковому втіленні, А є групою: * * 24 R 24 20 У одному втіленні, R є відсутнім або, у разі присутності, у кожному випадку є незалежним чином вибраним з групи, яка охоплює: C 1 -C 2 алкіл, 24 -F, -Cl та ціано. У подальшому втіленні, R є відсутнім або, у разі присутності, у кожному 24 випадку незалежним чином є метилом або -F. У подальшому втіленні, R є відсутнім. 1 У одному втіленні, R є групою за формулою (IIa): * 8 N R 9 R (IIa) 1 У подальшому втіленні, R є групою за формулою (IIa): 15 UA 115320 C2 * 8 N R 9 R (IIa) 8 5 9 та R та R утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони є приєднаними, 5 -11членну насичену моноциклічну або злиту або спіросполучену біциклічну кільцеву систему, яка вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном, у якої вказаний атом нітрогену вибірково заміщено C 1 -C 6 алкілом та зазначені C 1-C6 алкільні групи можуть бути вибірково заміщені групою, яка являє собою C 1 -C 6 алкіл, C 3-C6 циклоалкіл, гідроксил або гало. 1 У додатковому втіленні, R є групою за формулою (IIa): * 8 N R 9 R (IIa) 10 15 8 9 та R та R утворюють разом з атомом нітрогену, до якого вони є приєднаними, 5 - 7членну насичену моноциклічну кільцеву систему, яка вибірково містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном, у якої вказаний атом нітрогену вибірково заміщено на C 1-C6 алкіл. У іншому подальшому втіленні така насичена моноциклічна кільцева система є морфоліновим кільцем. 1 У іншому втіленні, R є групою за формулою (IIb): N * 10 1 R X 12 R (IIb) 1 20 1 У одному втіленні, X є групою -(CH)- або атомом нітрогену. У іншому втіленні, X є групою -(CH)-. 10 У одному втіленні, R вибраним з групи, яка охоплює -CN, A B C C -C(O)N(R R ) та - N(R )C(O)R . 12 У одному втіленні, R є гідрогеном, C 1 -C 6 алкілом або галогеном. 1 У подальшому втіленні, R є групою за формулою (IIb): N * 1 X 12 R 10 R (IIb) 1 25 10 A B у якої X є групою -(CH)-, R є вибраним з групи, яка охоплює -CN, -C(O)N(R R ) та C 12 N(R )C(O)R ; та R є гідрогеном. 1 У подальшому втіленні, R є групою за формулою (IIc): C 16 UA 115320 C2 11 R 2 X 3 X * 4 X N 5 X 13 R (IIc) У одному втіленні, група (IIc) є групою за формулою (IIca) або (IIcb), яка є зв’язаною з групою Y через один з карбонових атомів, як зазначено нижче: 11 11 R R * 2 X 2 X 4 X 3 X 13 N R 4 X N 5 5 X X 13 R * (IIcb) (IIca) 5 3 X У іншому втіленні,група (IIc) є групою за формулою (IIca), я к визначено вище, яка є зв’язаною з групою Y через атом карбону, прилеглий до X 2 11 R * 2 X 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIca) 4 10 15 У одному втіленні, X є атомом карбону. 5 У одному втіленні, X є атомом нітрогену. 4 5 3 У іншому втіленні, X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену 2 та X є нітрогеном. 4 5 3 У іншому втіленні, X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену 2 та X є групою -CH-. 4 5 У іншому втіленні, X є атомом нітрогену, X є групою 3 2 –CH-атом, X є атомом карбону та X є групою -CH-. 13 У одному втіленні, R є гідрогеном, C 1- C6 алкілом або галогеном. У подальшому втіленні, група (IIc) є групою за формулою (IIca), як визначено вище, яка є зв’язаною з групою Y через атом карбону, прилеглий до X 2 11 R * 2 X 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIca) 20 25 4 5 3 2 та у якої X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену, X є 13 групою -CH- та R є гідрогеном. 11 A B У одному втіленні, R є вибраним з групи, яка охоплює -NR R , (C 5C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкіл), -(C 3-C 7 гетероциклоалкіл), у якої будь-який з зазначеного (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкілу) або -(C 3-C 7 гетероциклоалкілу) може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1 -C 6 алкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, гідроксил або гало. 11 A B A B У іншому втіленні, R є вибраним з групи, яка охоплює -NR R , -(C 1-C6 алкілен)-NR R , (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкіл) та -(C3 -C 7 гетероциклоалкіл), 17 UA 115320 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У якої будь-який з зазначеного (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6 алкілу) або -(C3C 7 гетероциклоалкілу) може бути вибірково заміщеним однією, двома або трьома групами 25 R , незалежним чином вибраними з групи, яка охоплює C 1-C6 алкіл, (C 1 -C 3) гало алкіл, (C 1-C4)гідроксиалкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, гідроксил та гало. 11 У іншому втіленні, R є фенілом або 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом, заміщеним групою, вибраною з (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C6 алкілу) та -(C3 C 7 гетероциклоалкілу), у якої будь-який з зазначеного (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1C 6 алкілу) або -(C 3-C 7 гетероциклоалкілу) може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1-C 6 алкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, гідроксил або гало. 11 У іншому втіленні, R є фенілом або 5- або 6-членним моноциклічним гетероарилом, який є заміщеним (C 5-C 7гетероциклоалкіл)-(C1 -C6 алкілом) або -(C3 -C 7 гетероциклоалкілом), де будь-який з зазначеного (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкілу) та -(C3 C 7 гетероциклоалкілу) може бути вибірково заміщеним однією, двома або трьома групами 25 R , незалежним чином вибраними з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1-C 3)галоалкіл, (C 1C 4 )гідроксиалкіл, C 3-C 7циклоалкіл, гідроксил та гало. 25 У одному втіленні, R є однією, двома або трьома групами, незалежним чином вибраними з групи, яка охоплює C 1-C6 алкіл, (C 1-C 3)галоалкіл, (C 1 -C 4) гідроксиалкіл, C 3-C7 циклоалкіл, гідроксил та гало. A B У одному втіленні, радикали R та R в кожному разі незалежним чином являють собою гідроген, C 1-C6 алкіл або C 3-C7 циклоалкіл, де зазначені C 1-C 6 алкіл та C 3 -C 7 циклоалкіл є D вибірково заміщені групою, яка являє собою C 1-C 3 алкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, OR , CN або гало. A B У іншому втіленні, радикали R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані утворюють 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну D кільцеву систему, вибірково заміщену однією або кількома групами, вибраними з -OR , CN, гало, C 1 -C 6 алкілу або C 3-C7 циклоалкілу, де зазначені C 1-C 6 алкіл та C 3 -C 7 циклоалкіл D є вибірково заміщеними групою, яка являє собою C 1-C3 алкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, -OR , -CN або гало. A B У іншому додатковому втіленні, радикали R та R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані утворюють 5-11-членну насичену моноциклічну або біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, вибірково заміщену однією або кількома групами, D вибраними з -OR , -CN, гало, C 1-C6 алкілу або C 3-C7 циклоалкілу, де зазначений C 1-C 6 алкіл та C 3 -C 7 циклоалкіл є вибірково заміщені групою, яка являє собою C 1-C 3 алкіл, C 3-C 7 D циклоалкіл, -OR , -CN або гало; та зазначене 5-11- членне насичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце містить додатковий гетероатом, який є оксигеном або нітрогеном; вказаний атом нітрогену є вибірково заміщеним C 1-C 6 алкілом або C 3-C6 циклоалкілом та будь-який з зазначеного C1-C 6 алкілу або C 3-C6 циклоалкілу, в свою чергу, може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1-C6 алкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, D OR , CN або гало. 11 У одному втіленні, R є групою: 25 R N 45 * 25 у якої R є вибірково присутнім та являє собою один, два або три замісника, незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1 -C 3) галоалкіл, (C 1 -C 4) гідроксиалкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, гідроксил та гало; та у якої зірочкою позначено точку 11 4 прикріплення групи R до іншої частини молекули через X . 11 У додатковомувтіленні, R є групою: 25 R N 50 * 25 у якої R являє собою один або два C 1-C 6 алкільних замісника; та у якої зірочкою 11 4 позначено точку прикріплення групи R до іншої частини молекули через X . 11 У одному втіленні, R є групою: 18 UA 115320 C2 25 R N 5 * 25 у якої R є вибірково присутнім та являє собою один, два або три замісника, незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1-C 3 )галоалкіл, (C 1C 4 )гідроксиалкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, гідроксил та гало; та у якої зірочкою позначено точку 11 4 прикріплення групи R до іншої частини молекули через X . 11 У додатковому втіленні, R є групою: 25 R N 10 * 25 у якої R являє собою один, два або три замісника, незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C1 -C 3) галоалкіл, (C 1-C4 )гідроксиалкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, 11 гідроксил та гало; та у якої зірочкою позначено точку прикріплення групи R до іншої 4 частини молекули через X . 11 У додатковому втіленні, R є групою: 25 R N 15 * 25 у якої R являє собою один або два C 1 -C 6 алкільних замісника; та у якої зірочкою 11 4 позначено точку прикріплення групи R до іншої частини молекули через X . 11 У додатковому втіленні, R є групою: N 20 * 11 у якої зірочкою позначено точку прикріплення групи R до іншої частини молекули 4 через X . 11 У додатковому втіленні, R є групою: N * 11 у якої зірочкою позначено точку прикріплення групи R до іншої частини молекули 4 через X . 11 У іншому додатковому втіленні, R є групою: N 25 * 11 у якої зірочкою позначено точку прикріплення групи R до іншої частини молекули 4 через X . 2 У одному втіленні, R є радикалом за формулою (IIIa): 19 UA 115320 C2 14 15 R O S R O N H O * 16 R (IIIa) 5 . 14 У одному втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює -CH3, 14 -CH2 OH або -CH 2 SCH 3 ; у іншому втіленні, R є -CH 3 . 15 16 У одному втіленні, R та R незалежним чином є -CH 3 або -C2 H 5; у іншому втіленні, 15 16 є R та R -CH3 . 2 У іншому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIa): 14 15 R O S R O N H O * 16 R (IIIa) . 15 16 є R є -CH 3 та R та R -CH3 . 2 У іншому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 14 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R 10 15 (IIIb) 17 У одному втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює неподілену пару електронів, E F гідроген, -CF3 , -NR R , -(C 3-C6циклоалкіл), -(C 4-C 6 гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, у якої будь-який з зазначеного -(C3 -C 6 циклоалкілу), -(C 4- C 6гетероциклоалкілу), арилу або гетероарилу може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою метил, ізопропіл 17 або гало. У іншому втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює неподілену пару електронів, гідроген, -CF3 , морфолін, циклогексил, феніл або піридил. 17 У іншому втіленні, R є групою, яка має загальну формулу (IV): 21 20 R R * (IV) 20 20 У одному втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює F, -CH2 OH, -CH 2OMe, -CH2SCH 3 ; 20 У іншому втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює -CH 3 ; -CH 2OH, -CH2OMe. 20 У іншому втіленні, R є -CH3. 21 У одному втіленні, R є -CH3 . 20 -CH 3; UA 115320 C2 20 5 10 15 20 25 30 21 У іншому втіленні, R та R , як визначено вище, разом з карбоновим атомом, до якого вони прикріплені, можуть утворювати циклогексанове або циклопропільне кі льце; У 20 21 додатковому втіленні, радикали R та R , як визначено вище, разом з карбоновим атомом, до якого вони прикріплені, можуть утворювати циклопропільне кільце. 18 У одному втіленні, R є фенілом або гетероарилом, який є вибірково заміщеним M групою, яка являє собою -CN, -OH, гало, -COOR , C1 -C 6 алкіл, C 3-C6 циклоалкіл, -O-(C1H J L C 6 алкіл), -O-(C 3-C 6циклоалкіл), -S-(C1 -C 6 алкіл), -S-(C 3-C 6цикло алкіл), -NR R , -N(R )(C 2H J L H J H J C 6 алкілен)-NR R , -N(R )(C3 -C 7циклоалкілен)-NR R , -(C1 -C 6 алкілен)-NR R , -(C3 H J H J H J C 7 циклоалкілен)-NR R , -O-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , -O-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S-(C 2H J H J C 6 алкілен)-NR R , -S-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , L H J L H J -N(R )C(O)-(C 1-C 6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)-(C 3-C 7циклоалкілен)-NR R , -C(O)N L H J L H J L (R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -C(O)N(R )-(C 3-C 7 циклоалкілен)-NR R , -C(O)N(R )M L M L H J (C 2C 6 алкілен)-OR , -C(O)N(R )-(C 3-C7циклоалкілен)-OR , -N(R )C(O)N(R R ), H J L L H J L L -C(O)N(R R ), -N(R )C(O)N(R )-(C 2-C6 алкілен)-NR R , -N(R )C(O)N(R )-(C 3 -C 7цикло H J M M алкілен)-NR R , -O-(C 2 -C 6 алкілен)-OR , -O-(C3-C 7циклоалкілен)-OR , -S-(C2-C 6 M M L H J алкілен)-OR , -S-(C 3-C 7циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 1-C6 алкілен)-NR R , L H J L H J -N(R )S(O) 2-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-NR R , L H J L M -S(O) 2 N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-NR R , -S(O) 2 N(R )-(C2 -C 6 алкілен)-OR , L M L M L -S(O) 2 N(R )-(C 3-C7 циклоалкілен)-OR , -N(R )S(O) 2-(C 2-C6 алкілен)-OR , -N(R )S(O) 2M H J L L L L L L (C 3-C7циклоалкілен)-OR , -S(O) 2N(R R ), -N(R )S(O) 2R , -N(R )C(O)R , OR , SR , -(C3- C7 гетероциклоалкіл), (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C1-C 6 алкіл) та (C 5- C 7 гетероцикло алкіл)-(C3-C 6циклоалкіл), у якої будь-який з зазначеного алкілу, циклоалкілу, алкілену, циклоалкілену, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкіл-(C 1-C 6 алкілу), гетеро циклоалкіл-(C3-C 6циклоалкілу) та гетероциклоалкілкарбонілу може бути вибірково L заміщеним групою, C 1 -C6 алкілу, C 3-C 7 циклоалкілу, -OR або гало. 18 У додатковому втіленні, R є фенілом, заміщеним -(C1 -C 6 алкілом). 18 У одному втіленні, R є -(C 1-C6 алкілом) або -(C 3-C 7 циклоалкілом). 1 2 3 4 У одному втіленні, z = -CH-, z = C, z та z є N; 1 2 3 4 У іншому втіленні, z = O, z = C, z та z є N; 1 2 3 4 У додатковому втіленні, z = -CH-, z та z є N та z є -CH-; 1 2 3 4 У додатковому втіленні, z = N, z є C, z є N та z є O; 1 2 3 4 У іншому додатковому втіленні, z = N, z є C, z є O та z є N. 2 У додатковому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) 35 ; 1 2 3 4 18 17 у якої z = -CH-, z = C, z є оксигеном, z є N, R є неподіленою парою та R є групою, яка має загальну формулу (IV) 21 20 R R (IV) * 20 21 у якої R є -CH 3 або -CH 2 OH та R є -CH 3. 2 У додатковому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 40 21 UA 115320 C2 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV): 21 20 R R (IV) * 5 20 21 у якої R є -CH 3 або -CH 2OH та R є -CH3. 2 У іншому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV) 10 21 20 R R (IV) * 20 15 20 21 18 у якої R є -CH3 або -CH 2OH, R є -CH 3 та R є фенілом, який може бути вибірково M заміщено групою, яка являє собою -CN, -OH, -COOR , C 1-C6 алкіл, L H J H J H J -N(R )(C2 -C 6 алкілен)-NR R , -(C 1-C 6алкілен)-NR R , -O-(C 2-C 6 алкілен)-NR R , M M -O-(C 2-C 6алкілен)-OR , -S-(C2-C 6 алкілен)-OR , (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1C 6 алкіл) та (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C3 -C 6циклоалкіл), де будь-який з зазначеного C 1-C 6 алкілу, -(C1-C 6 алкілену)-, -(C 2-C 6 алкілену)-, (C 5 -C 7 гетеро циклоалкіл)-(C1 -C 6 алкілу) та (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C3 -C 6циклоалкілу) може бути вибірково заміщено групою, яка являє собою C 1-C6 алкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, L OR або гало. 2 У додатковому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 22 UA 115320 C2 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV) 21 20 R R (IV) * 20 5 21 18 у якої R є -CH 3 або -CH 2 OH та R є -CH 3 та R є фенілом, який є заміщеним у параположенні групою C 1 -C6 алкілу. 2 У додатковому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV): 21 20 R R (IV) * 10 20 21 18 у якої R є -CH3 або -CH 2 OH та R є -CH3 та R є фенілом, який є заміщеним у метаH J H J положенні групою -O-(C 2-C 6алкілен)-NR R або -(C 1 -C 6 алкілен)-NR R . 2 У іншому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV): 23 UA 115320 C2 21 20 R R (IV) * 20 5 10 21 18 у якої R є -CH3 або -CH 2OH та R є -CH 3 та R є 5 або 6-членним гетероарилом, L H J H J вибірково заміщеним C 1-C 6алкілом, -N(R )(C 2-C 6алкілен)-NR R або -(C1 -C 6 алкілен)-NR R , де будь-яка сполука з зазначеного C 1-C6 алкілу, -(C1 -C 6 алкілену)-, -(C2 -C 6 алкілену)-, (C 5C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкілу) та (C 5 -C 7 гетеро циклоалкіл)-(C 3-C 6циклоалкілу) може L бути вибірково заміщена групою, яка являє собою C 1 -C6 алкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, OR або 18 гало. У одному втіленні, радикал R для зазначених сполук є імідазольним кільцем, L H J вибірково заміщеним C 1 -C 6 алкілом, -N(R )(C 2 -C 6 алкілен)-NR R або -(C 1-C 6 алкілен)H J NR R . 2 У іншому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV): 21 20 R R (IV) * 20 15 21 18 у якої R є -CH 3 або -CH 2 OH та R є -CH 3 та R є групою, яка являє собою H J -(C 1-C6 алкіл), вибірково заміщений групою –OH або -NR R або групою (C 5C 7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6 алкіл), яка може бути вибірково заміщеною групою, що являє собою C 1-C 6 алкіл. 2 У додатковому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIc): 19 R T 22 R * (IIIc) 20 25 ; 19 E F У одному втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює гідроген, -CF 3 , -NR R , -(C3-C6 циклоалкіл), -(C 3- C 6 гетероциклоалкіл), арил або гетероарил, у якої будь-який з зазначеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу або гетероарилу може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою C 1-C 2 алкіл, C 3-C5 циклоалкіл або гало. У іншому 19 втіленні, R вибрано з групи, яка охоплює гідроген, -CF3 , морфолін, циклогексил, феніл або піридил, у якої будь-який з зазначеного морфоліну, циклогексилу, фенілу або піридилу може бути вибірково заміщеним групою, що являє собою метил, -F або -Cl. 19 У іншому втіленні, R є групою, яка має загальну формулу (V) 24 UA 115320 C2 21 20 R R (V) * 5 У У У У У У У . одному втіленні, T є -N=. 23 іншому втіленні, T є -CR =. 22 одному втіленні, R є Н, F, -Cl, -CH3 або -CN; 22 іншому втіленні, R є Н або F. 23 одному втіленні, R є Н, F, -Cl, -CH3 або -CN; 23 іншому втіленні, R є -Cl. 2 іншому втіленні, R є радикалом за формулою (IIIc): 19 R T 22 R * (IIIc) 10 ; 19 у якої R є -(C3-C 6 гетероциклоалкілом), який є вибірково заміщеним групою, яка являє 23 22 собою C 1-C 2 алкіл, C 3-C 5 циклоалкіл або гало та у якої T є -CR =, R є Н або F. 2 У іншому додатковому втіленні, R є радикалом за формулою (IIId): q * (IIId) 15 . У одному втіленні, q є 0, 1 або 2; У іншому втіленні, q є 0 або 1. У додатковому втіленні, q є 0. У одному втіленні, передбачені сполуки за формулою (IA), у яких W є NH, Y є групою 3 4 O(CR R ) n- та n є 0 та є однією з груп: * * or * * 24 24 R 20 R 1 у яких R є групою за формулою (IIca), як визначено вище, яка є зв’язаною з групою Y 2 через атом карбону, прилеглий до X 11 R * 2 X 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIca) 4 5 3 2 та у якої X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену, X є 13 групою -CH- та R є гідрогеном; 25 UA 115320 C2 11 у якої R є групою: 25 R N 5 * 25 у якої R є вибірково присутнім та являє собою один, два або три замісника, незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1-C 3 ) галоалкіл, (C 1C 4 )гідроксиалкіл, C 3 -C 7 циклоалкіл, гідроксил та гало; та у якої зірочкою позначено точку 11 4 прикріплення групи R до іншої частини молекули через X ; 2 у якої R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) ; 1 2 3 4 17 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R є групою, яка має загальну формулу (IV) 21 20 R R 10 15 20 (IV) * 20 21 18 у якої R є -CH3 або -CH 2OH та R є -CH 3 та у якої R є фенілом, який може бути вибірково заміщеним групою, яка являє собою -CN, -OH, M L H J H J -COOR , C 1-C6 алкіл, -N(R )(C 2-C 6алкілен)-NR R , -(C1 -C 6 алкілен)-NR R , -O-(C 2-C6 H J M M алкілен)-NR R , -O-(C 2-C 6 алкілен)-OR , -S-(C 2-C 6 алкілен)-OR , (C 5-C 7гетеро циклоалкіл)(C 1-C6 алкіл) та (C 5-C 7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C 6циклоалкіл), де будь-який з зазначеного C 1C 6 алкілу, -(C1 -C 6 алкілену)-, -(C 2-C6 алкілену)-, (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C1-C 6 алкілу) та (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C6 циклоалкілу) L може бути вибірково заміщеним групою C 1-C 6 алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу, OR або гало. У одному втіленні, передбачені сполуки за формулою ( IB), у яких W є NH, Y є групою 3 4 O(CR R ) n-, n є 0 та є однією з наступних груп: * * or * * 24 24 R R 1 у якої R є групою за формулою (IIca), як визначено вище, яка є зв’язаною з групою Y 2 через атом карбону, прилеглий до X 11 R * 2 X 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIca) 25 4 5 3 2 та у якої X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену, X є 13 групою -CH- та R є гідрогеном; 26 UA 115320 C2 11 у якої R є групою: 25 R N 5 * 25 у якої R є вибірково присутнім та являє собою один, два або три замісника, незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1 -C 3) галоалкіл, (C 1 -C 4) гідроксиалкіл, C 3-C 7 циклоалкіл, гідроксил та гало; та у якої зірочкою позначено точку 11 4; прикріплення групи R до іншої частини молекули через X 2 у якої R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) 1 2 3 4 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R 15 20 є групою, яка має загальну формулу (IV) 21 20 R R 10 17 (IV) * 20 21 18 у якої R є -CH 3 або -CH 2OH та R є -CH3 та у якої R є фенілом, який може бути M вибірково заміщеним групою -CN, -OH, -COOR , C 1-C6 алкілу, L H J H J H J -N(R )(C 2-C 6алкілен)-NR R , -(C 1-C6 алкілен)-NR R , -O-(C 2-C 6алкілен)-NR R , -O-(C2M M C 6 алкілен)-OR , -S-(C2-C 6алкілен)-OR , (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6 алкілу) та (C 5 C 7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C 6циклоалкілу), у якої будь-який з зазначеного C 1 -C 6 алкілу, -(C 1C 6 алкілену)-, -(C2 -C 6алкілену)-, (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6алкілу) та (C 5C 7 гетероциклоалкіл)-(C 3-C 6циклоалкілу) може бути вибірково заміщеним групою C 1 -C 6 L алкілу, C 3 -C7 циклоалкілу, OR або гало. У одному втіленні, передбачені сполуки за формулою (IC), у якої W є NH, YY є групою 3 4 O(CR R ) n-, n є 0 та є однією з наступних груп: * * or * * 24 24 R R 1 у якої R є групою за формулою (IIca), як визначено вище, яка є зв’язаною з групою Y 2 через атом карбону, прилеглий до X 11 R * 2 X 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIca) 25 4 5 3 2 та у якої X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену, X є 13 групою -CH- та R є гідрогеном; 27 UA 115320 C2 R 11 є групою: 25 R N 5 * 25 у якої R є вибірково присутнім та являє собою один, два або три замісника, незалежним чином вибраних з групи, яка охоплює C 1-C 6 алкіл, (C 1-C 3 )галоалкіл, (C 1C 4 )гідроксиалкіл, C 3 -C 7циклоалкіл, гідроксил та гало, у якої зірочкою позначено точку 11 4 прикріплення групи R до іншої частини молекули через X ; 2 R є радикалом за формулою (IIIb): 17 R z 3 z 2 z z 1 4 * 18 R (IIIb) 1 2 3 4 у якої z = -CH-, z = C, z та z є N та R 20 15 R (IV) * 20 21 18 у якої R є -CH 3 або -CH 2OH та R є -CH 3 та R є 5 або 6-членним гетероарилом, L H J вибірково заміщеним C 1 -C 6 алкілом, -N(R )(C 2 -C 6 алкілен)-NR R або -(C 1-C 6 алкілен)H J NR R , де будь-який з зазначеного C 1-C6 алкілу, -(C1 -C 6 алкілену)-, -(C2 -C 6 алкілену)-, (C 5-C7 гетероциклоалкіл)-(C 1-C 6 алкілу) та (C 5 -C 7 гетероциклоалкіл) (C 3-C6циклоалкілу) може бути вибірково заміщеним групою C 1 -C 6 алкілу, C 3 -C7 L циклоалкілу, OR або гало. У одному втіленні, передбачені сполуки за формулою (ID), у якої W є NH, YY є групою 3 4 O(CR R ) n-, n є 0 та є однією з наступних груп: * * or * * 24 24 R 20 є групою, яка має загальну формулу (IV) 21 R 10 17 R R1 є групою за формулою (IIca), як визначено вище, яка є зв’язаною з гру пою Y через атом карбону, прилеглий до X 2 11 R * 2 X 3 X 4 X N 5 X 13 R (IIca) 4 25 5 3 2 у якої X є атомом карбону, X є атомом нітрогену, X є атомом нітрогену, X є групою 13 CH- та R є гідрогеном; 11 у якої R є групою: 28