Лікування злоякісної пухлини інгібітором тоr-кінази

Реферат: Винахід стосується способу лікування або профілактики солідної пухлини у пацієнта, який включає введення ефективної кількості інгібітору TOR-кінази - 7-(6-(2-гідроксипропан-2іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино-[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера - пацієнту, який страждає на солідну пухлину. UA 115319 C2 (12) UA 115319 C2 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНОЇ ПУХЛИНИ ІНГІБІТОРАМИ TOR-КІНАЗИ Дана заявка запитує пріоритет попередньої заявки США № 61/549034, зареєстрованої 19 жовтня 2011 року, запитує пріоритет попередньої заявки США № 61/591401, зареєстрованої 27 січня 2012 року, запитує пріоритет попередньої заявки США № 61/647233, зареєстрованої 15 травня 2012 року, і запитує пріоритет попередньої заявки США № 61/653436, зареєстрованої 31 травня 2012 року, повний зміст яких включений в даний опис за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У даному описі розкриті способи лікування або профілактики солідної пухлини, неходжкінської лімфоми або множинної мієломи у пацієнта, які включають введення ефективної кількості інгібітору TOR-кінази пацієнту, який страждає на солідну пухлину, неходжкінську лімфому або множинну мієлому. 2. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Протягом більше 20 років відомий зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань. Таким чином, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней лікарських засобів. Див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). У клінічній практиці використовують різні інгібітори протеїнкінази для лікування широкого спектра захворювань, таких як злоякісна пухлина і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і інсульт. Див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005). Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каналізують фосфорилування білка і грають важливу роль у клітинній сигналізації. Протеїнкінази можуть надавати позитивну або негативну регуляторну дію, яка залежить від їх білка-мішені. Протеїнкінази беруть участь у специфічних шляхах передачі сигналу, які регулюють функції клітини, включаючи, але, не обмежуючись ними, такі як, метаболізм, проходження клітинного циклу, клітинна адгезія, функція судин, апоптоз і ангіогенез. Порушення функціонування клітинної сигналізації пов'язували із багатьма захворюваннями, найбільш характеризовані із яких включають злоякісну пухлину і діабет. Добре документально підтверджена регуляція передачі сигналу цитокінами і асоціація сигнальних молекул із протоонкогенами і генамисупресорами пухлини. Аналогічно, був продемонстрований зв'язок діабету і споріднених патологічних станів із нерегульованими рівнями протеїнкіназ. Див., наприклад, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і пов'язані із ними патологічні стани також пов'язували із регуляцією протеїнкіназ. Parked et al., Cell, 101 (7): 777-787 (2000). Внаслідок того, що протеїнкінази регулюють практично кожний клітинний процес, включаючи метаболізм, клітинну проліферацію, клітинне диференціювання і виживання клітини, вони є привабливими мішенями для терапевтичного втручання для різних станів хвороби. Наприклад, пригнічення клітинного циклу і ангіогенез, в яких протеїнкінази грають основну роль, являють собою клітинні процеси, асоційовані із рядом станів захворювань, таких як, але, не обмежуючись ними, злоякісна пухлина, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані із ним захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази стали привабливими мішенями для лікування злоякісних пухлин. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics, 93:79-98 (2002). Було зроблене припущення, що залучення протеїнкіназ у розвиток злоякісних новоутворень людини може відбуватися шляхом: (1) геномної перебудови (наприклад, BCR-ABL при хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, які приводять до активності конститутивно активної кінази, такої як гострий мієлогенний лейкоз і пухлини шлунково-кишкового тракту, (3) порушення регуляції кіназної активності внаслідок активації онкогенів або втрати функцій, пухлино-супресорних функцій, таких як при злоякісних пухлинах із онкогенними RAS, (4) порушення регуляції кіназної активності в результаті надекспресії, як у випадку EGFR, і (5) епітопної експресії факторів росту, які можуть сприяти розвитку і підтримці неопластичного фенотипу. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics, 93:79-98 (2002). З'ясування заплутаних каскадів реакцій протеїнкінази іскладності взаємозв'язку і взаємодії серед різних каскадів реакцій протеїнкінази і кінази і між ними підкреслює важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, які сприяють на багато які кінази або багато які кіназні каскади реакцій. Таким чином, зберігається потреба у нових модуляторах кінази. Білок, званий mTOR (мішень рапаміцину у ссавців), який також називають FRAP, RAFTI або RAPT1), являє собою Ser/Thr протеїнкіназу довжиною 2549 амінокислот, для якої було показано, що вона являє собою один із найбільш важливих білків в каскаді реакцій 1 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mTOR/PI3K/Akt, який регулює клітинний ріст і проліферацію. Georgakis and Younes, Expert Rev. Anticancer Ther., 6(1): 131-140 (2006). mTOR існує у вигляді двох комплексів mTORC1 і mTORC2. У той час як mTORC1 є чутливим до аналогів рапаміцину (таким як темсиролімус або еверолімус), mTORC2, головним чином, є нечутливим до рапаміцину. Потрібно зазначити, що рапаміцин не є інгібітором TOR-кінази. Для лікування злоякісної пухлини в клінічних випробуваннях оцінювали або оцінюють декілька інгібіторів mTOR. У 2007 р. був схвалений темсиролімус для застосування при нирково-клітинній карциномі і в 1999 р. був схвалений сиролімус для профілактики відторгнення ниркового трансплантата. У 2009 р. був схвалений еверолімус для пацієнтів із нирково-клітинною карциномою, у яких відмічали прогресування із інгібіторами рецептора фактора росту ендотелію судин, в 2010 р. для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (SEGA), асоційованої із туберозним склерозом (TS) у пацієнтів, яким необхідна терапія, але які не є кандидатами для хірургічного видалення, і в 2011 р. для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (PNET) у пацієнтів із неоперабельним, місцево-поширеним або метастатичним захворюванням. Зберігається потреба в інгібіторі TOR-кінази, який інгібує комплекси mTORC1 і mTORC2. Цитування або визначення якого-небудь посилального документа в розділі 2 даної заявки не треба розглядати як допущення, що посилальний документ являє собою відомий рівень техніки для даної заявки. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ У даному описі розкриті способи лікування або профілактики солідної пухлини, неходжкінської лімфоми або множинної мієломи, які включають введення ефективної кількості інгібітору TOR-кінази пацієнту, який страждає солідною пухлиною, неходжкінською лімфомою або множинною мієломою. У певних варіантах здійснення в даному описі надані способи отримання критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST 1.1) повної відповіді, часткової відповіді або стабільного захворювання, поліпшення міжнародних експертних критеріїв (IWC) для NHL, поліпшення міжнародних єдиних критеріїв відповіді для множинної мієломи (IURC), поліпшення оцінки загального стану згідно із Східною об'єднаною онкологічною групою (ECOG) або поліпшення оцінки відповіді для нейроонкології (RANO) робочої групи по GBM, які включають введення ефективної кількості інгібітору TOR-кінази пацієнту, який страждає солідною пухлиною, неходжкінською лімфомою або множинною мієломою. У деяких варіантах здійснення інгібітор TOR-кінази являє собою сполуку, як описано в даному описі. Дані варіанти здійснення будуть більш повно зрозумілі за допомогою посилання на докладний опис і приклади, які призначені для ілюстрації необмежуючих варіантів здійснення. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 4.1 ВИЗНАЧЕННЯ "Алкільна" група являє собою нециклічний вуглеводень із насиченим, частково насиченим або ненасиченим нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, як правило, від 1 до 8 атомів вуглецю, або в деяких варіантах здійснення від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 або атомів вуглецю. Характерні алкільні групи включають -метил, етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил, крім того, насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп нарівні із іншими включають, але не обмежуються ними, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=С(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C=CH, -C=С(CH3), -C=С(CH2CH3), -CH2C=CH, -CH2C=С(CH3) і -CH2C=С(CH7CH3). Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У певних варіантах здійснення, коли вказують, що алкільні групи, які описуються в даному описі, є "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, таким як замісники, які можна знайти в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, що описуються в даному описі, а також галогеном (хлором, йодом, бромом або фтором), гідроксил, алкокси, алкоксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбокси, нітро, ціано, тіолом, тіоефіром, іміном, імідом, амідином, гуанідином, енаміном, амінокарбонілом, ациламіно, фосфонато, фосфіном, тіокарбонілом, сульфонілом, сульфоном, сульфонамідом, кетоном, альдегідом, складним ефіром, сечовиною, уретаном, оксимом, гідроксиламіном, алкоксіаміном, аралкоксіаміном, Nоксидом, гідразином, гідразидом, гідразоном, азидом, ізоціанатом, ізотіоціанатом, ціанатом, тіоціанатом, В(ОН)2 або О(алкіл)амінокарбонілом. "Алкенільна" група являє собою нециклічний вуглеводень із нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 2 до 10 атомів вуглецю, як правило, від 2 до 8 атомів вуглецю, і який містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Характерні (C2C8)алкеніли із нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом включають -вініл, -аліл, -1-бутеніл, -2 2 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -3-гептеніл, -1октеніл, -2-октеніл, -3-октеніл і т. п. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути незв'язаним або зв'язаним із іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. "Циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу від 3 до 10 атомів вуглецю, яка містить одне циклічне кільце або багато конденсованих кілець, або цикли із внутрішнім містком, який може бути необов'язково заміщеним 1-3 алкільними групами. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група містить 3-8-членне кільце, тоді як в інших варіантах здійснення число атомів вуглецю в кільці знаходиться в діапазоні від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи як приклад включають структури із одним кільцем, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2метилциклооктил і т. п., або структури із багатьма кільцями або із внутрішнім містком, такі як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп нарівні із іншими включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи як приклад включають циклогексанон і т. п. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу від 6 до 14 атомів вуглецю, яка містить одне кільце (наприклад, феніл) або багато конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах здійснення арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, а в інших від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включають групи, які містять конденсовані кільця, такі як конденсовані ароматичні-аліфатичні циклічні системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). "Гетероарильна" група являє собою арильну циклічну систему, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів як атоми кільця в гетероароматичній циклічній системі, де атоми, які залишилися, являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильні групи містять від 5 до 6 атомів в кільці, а в інших від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів в кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку і азот. У певних варіантах здійснення гетероарильна циклічна система є моноциклічною або біциклічною. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються ними, групи, такі як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофуранільна (наприклад, ізобензофуран-1,3діімін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролопіридил або 1H-піроло[2,3-b]піридил), індазолільна, бензимідазолільна (наприклад, 1H-бензо[d]імідазоліл), імідазопіридильна (наприклад, азабензимідазоліл, 3H-імідазо[4,5-b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридил), піразолопіридильна, триазолопіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотіазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолопіридильна, тіанафталенільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також позначається як гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох атомів вуглецю в кільці є незалежно заміщеними гетероатомом із групи, яка складається із О, S і N. У деяких варіантах здійснення гетероциклільні групи містять від 3 до 10 членів в кільці, тоді як інші такі групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 членів в кільці. Гетероцикліли також можуть бути зв'язаними із іншими групами при будь-якому атомі кільця (тобто при будь-якому атомі вуглецю або гетероатомі гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи включають ненасичені, частково насичені і насичені циклічні системи, такі як, наприклад, імідазолільна, імідазолінільна і імідазолдинільна групи. Фраза гетероцикліл включає молекули із конденсованим кільцем, включаючи такі, які містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл, і бензо[1,3]діоксоліл. Фраза також включає місточкові поліциклічні циклічні системи, які містять гетероатом, такі як, але, не обмежуючись ними, хінуклідил. Ілюстративні приклади гетероциклільної групи включають, але не обмежуються ними, азиридинільну, азетидинільну, піролідильну, імідазолідинільну, піразолідинільну, тіазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксолільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, 3 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, тіазолінільну, ізотіазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2H-піраніл), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитіїнільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролопіридильну), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензимідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтіазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіїнільну, бензоксатіїнільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензотіадіазолільну, бензо[1,3]діоксолільну, піразолопіридильну, імідазопіридильну (азабензимідазолільну, наприклад, 1H-імідазо[4,5b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)оніл), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, ціонолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну, тіанафталенільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіндолільну, дигідробензодіоксинільну, тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензимідазолільну, тетрагідробензотриазо-лільну, тетрагідропіролопіридильну, тетрагідропіразолопіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолопіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Характерні заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, такими як, але, не обмежуючись ними, піридильна або морфолінільна групи, які є 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщеними, або двозаміщеними різними замісниками, такими як перераховані нижче замісники. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули: - алкілциклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл є такими, як визначено вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщеними в алкільній, циклоалкільній або алкільній і циклоалкільній частинах групи. Характерні циклоалкілалкільні групи включають, але не обмежуються ними, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Характерні заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу. "Аралкільна" група являє собою радикал формули: - алкіларил, де алкіл і арил є такими, як визначено вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщеними в алкільній, арильній або алкільній і арильній частинах групи. Характерні аралкільні групи включають, але не обмежуються ними, бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули: - алкілгетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл є такими, як визначено вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщеними в алкільній, гетероциклільній або алкільній і гетероциклільній частинах групи. Характерні гетероциклілалкільні групи включають, але не обмежуються ними, 4етилморфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як описано вище, заміщену однією або більше гідроксигрупами. "Алкоксигрупа" являє собою -O-(алкіл), де алкіл є таким, як визначено вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл є таким, як визначено вище. "Аміногрупа" являє собою радикал формули: -NH2. "Алкіламіногрупа" являє собою радикал формули: -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожний алкіл незалежно являє собою такий, як визначено вище. "Карбоксигрупа" являє собою радикал формули: -С(О)OH. # # "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -С(О)N(R )2, -C(О)NH(R ) або # C(О)NH2, де кожний R незалежно являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероциклільну групу, як визначено в даному описі. # # "Ациламіногрупа" являє собою радикал формули: -NHC(О)(R ) або -N(алкіл)С(О)(R ), де # кожний алкіл і R незалежно являють собою такі, як визначено вище. # "Алкілсульфоніламіногрупа" являє собою радикал формули: -NHSO2(R )2 або # # N(алкіл)SO2(R ), де кожний алкіл і R є такими, як визначено вище. 4 UA 115319 C2 # 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 # Група "сечовини" являє собою радикал формули: -N(алкіл)С(О)N(R )2, -N(алкіл)С(О)NH(R ), # # # # -N(алкіл)С(О)NH2, -NHC(О)N(R )2, -NHC(О)NH(R ) або -NH(CO)NHR , де кожний алкіл і R незалежно являють собою такі, як визначено вище. Коли указано, що групи, які описуються в даному описі, за винятком алкільної групи, є "заміщеними", вони можуть бути заміщеними будь-яким придатним замісником або замісниками. Ілюстративні приклади замісників являють собою замісники, які зустрічаються в ілюстративних сполуках і варіантах здійснення, які описуються в даному описі, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор), алкіл, гідроксил, алкокси, алкоксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбокси, нітро, ціано, тіол, тіоефір, імін, імід, амідин, гуанідин, енамін, амінокарбоніл, ациламіно, фосфонато, фосфін, тіокарбоніл, сульфоніл, сульфон, сульфонамід, кетон, альдегід, складний ефір, сечовину, уретан, оксим, гідроксиламін, алкоксіамін, аралкоксіамін, N-оксид, гідразин, гідразид, гідразон, азид, ізоціанат, ізотіоціанат, ціанат, тіоціанат, кисень (=О), В(OH)2, О(алкіл)амінокарбоніл, циклоалкіл, який може бути моноциклічним або конденсованим, або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом), або гетероцикліл, який може бути моноциклічним або конденсованим, або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідилом, піперидилом, піперазинілом, морфолінілом або тіазинілом), моноциклічний або конденсований, або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензимідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл) арилокси, аралкілокси, гетероциклілокси і гетероциклілалкокси. Як використовують в даному описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль (солі)" стосується солі, яка отримується із фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу і органічну кислоту і основу. Придатні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ інгібітору TOR-кіназ включають, але не обмежуються ними, солі металів, які отримуються із алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, які отримуються із лізину, N,N'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (N-метилглюкаміну) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуються ними, неорганічні і органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота і пара-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають соляну, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Приклади конкретних солей, таким чином, включають гідрохлоридні і мезилатні солі. Інші солі добре відомі в даній галузі, див., наприклад, Remington's th Pharmaceutical Sciences, 18 eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) або Remington: The Science th і Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Як використовують в даному описі і, якщо не указано інше, термін "клатрат" означає інгібітор TOR-кінази або його сіль в формі кристалічної решітки, яка містить порожнини (наприклад, канали), які містять молекулу-гостя (наприклад, розчинник або воду), блоковану в кристалічній решітці або кристалічній решітці, де інгібітор TOR-кінази являє собою молекулугостя. Як використовують в даному описі і, якщо не указано інше, термін "сольват" означає інгібітор TOR-кінази або його сіль, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного силами нековалентної міжмолекулярної взаємодії. У одному із варіантів здійснення сольват являє собою гідрат. Як використовують в даному описі і, якщо не указано інше, термін "гідрат" означає інгібітор TOR-кінази або його сіль, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної силами нековалентної міжмолекулярної взаємодії. Як використовують в даному описі і, якщо не указано інше, термін "проліки" означає похідне інгібітору TOR-кінази, яке може зазнавати гідролізу, окиснення або іншим чином взаємодіяти в біологічних умовах (in vitro або in vivo) із отриманням активної сполуки, зокрема інгібітору TORкінази. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, похідні і метаболіти інгібітору TOR-кінази, які містять біогідролізовані групи, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані аналоги фосфатів. У певних варіантах здійснення проліків із карбоксильною 5 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 функціональною групою являє собою складні нижчі алкільні ефіри карбонової кислоти. Складні карбоксилатні ефіри придатним способом отримують етерифікацією будь-якої із груп карбонової кислоти, яка міститься в молекулі. Як правило, проліки можна отримувати добре відомими способами, такими як способи, описані в Burger's Medicinal Chemistry and Drug th Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (Н. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Як використовують в даному описі і, якщо не указано інше, термін "стереоізомер" або "стереоізомерно чистий" означає один стереоізомер інгібітору TOR-кінази, який, по суті, не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереоізомерно чиста сполука, яка містить один хіральний центр, по суті, не містить протилежний енантіомер сполуки. Стереоізомерно чиста сполука, яка містить два хіральних центри, по суті, не містить інші діастереомери сполуки. Характерна стереоізомерно чиста сполука містить більше приблизно 80% по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 20% по масі інших стереоізомерів сполуки, більше приблизно 90% по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 10% по масі інших стереоізомерів сполуки, більше приблизно 95% по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 5% по масі інших стереоізомерів сполуки або більше приблизно 97% по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 3% по масі інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори TOR-кінази можуть містити хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацематів, індивідуальних енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Всі такі ізомерні форми входять в обсяг варіантів здійснення, які описуються в даному описі, включаючи їх суміші. Використання стереоізомерно чистих форм таких інгібіторів TOR-кінази, а також використання сумішей таких форм входить в обсяг варіантів здійснення, які описуються в даному описі. Наприклад, у способах і композиціях, які описуються в даному описі, можна використовувати суміші, які містять еквівалентні або нееквівалентні кількості енантіомерів конкретного інгібітору TOR-кінази. Ці ізомери можна отримувати асиметричним синтезом або розділяти стандартними способами, такими як хіральні колонки або засоби для хірального розділення. Див., наприклад, Jacques J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (WileyInterscience, New York, 1981), Wilen S.H. et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977), Eliel E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962) і Wilen S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions р. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Також потрібно зазначити, що інгібітори TOR-кінази можуть містити Е- і Z-ізомери або їх суміш і цис-і транс-ізомери або їх суміш. У певних варіантах здійснення інгібітори TOR-кінази виділяють у вигляді цис- і транс-ізомеру. У інших варіантах здійснення інгібітори TOR-кінази являють собою суміш цис- і транс-ізомерів. "Таутомери" стосуються ізомерних форм сполуки, які знаходяться в рівноважному стані один із одним. Концентрації ізомерних форм залежать від середовища, в якому сполука зустрічається, і можуть бути різними залежно, наприклад, від того, чи є сполука твердою речовиною або знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть утворювати наступні ізомерні форми, які позначають як таутомери один одного: Як легко зрозуміє фахівець в даній галузі, широкий діапазон функціональних групи і інших структур можуть виявляти таутомерію, і всі таутомери інгібіторів TOR-кінази входять в обсяг даного винаходу. Також потрібно зазначити, що інгібітори TOR-кінази можуть містити кількісні відносини ізотопів атомів, які не зустрічаються в природі, при одному або більше атомів. Наприклад, сполуки можна радіоактивно мітити радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій 3 125 35 14 ( H), йод-125 ( I), сірка-35 ( S) або вуглець-14 ( C), або можна ізотопно збагачувати, такими 2 13 15 як дейтерій ( H), вуглець-13 ( C) або азот-15 ( N). Як використовують в даному описі, "ізотополог" являє собою ізотопно-збагачену сполуку. Термін "ізотопно-збагачений" стосується атома із ізотопним складом, відмінним від природного ізотопного складу такого атома. "Ізотопно-збагачений" також може стосуватися сполуки, яка містить щонайменше один атом із ізотопним складом, відмінним від природного ізотопного складу такого атома. Термін "ізотопний 6 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 склад" стосується кількості кожного ізотопу, що міститься, для даного атома. Радіоактивно мічені і ізотопно-збагачені сполуки є придатними як терапевтичні засоби, наприклад, терапевтичних засобів для злоякісної пухлини і запалення, реагентів для досліджень, наприклад, реагентів для аналізу зв’язування, і діагностичних засобів, наприклад, засобів візуалізації in vivo. Передбачають, що всі ізотопні варіанти інгібіторів TOR-кінази, як описано в даному описі, не залежно від того, радіоактивні або нерадіоактивні, входять в обсяг варіантів здійснення, наданих в даному описі. Деякі варіанти здійснення стосуються ізотопологів інгібіторів TOR-кінази, наприклад, ізотопологи являють собою збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 інгібітори TOR-кінази. "Прогресуюча солідна пухлина", як використовують в даному описі, означає солідну пухлину, яка розповсюдилася місцево або метастазувала або розповсюдилася в іншу частину організму. "Лікування", як використовують в даному описі, означає повне або часткове зняття симптомів, асоційованих із порушенням або захворюванням (наприклад, солідною пухлиною (наприклад, нейроендокринною пухлиною, недрібноклітинним раком легенів, мультиформною гліобластомою, печінково-клітинною карциномою, раком молочної залози, колоректальним раком, раком слинних залоз, раком підшлункової залози, аденокістозним раком або злоякісною пухлиною надниркових залоз), неходжкінською лімфомою або множинною мієломою), або сповільнення або зупинка подальшого прогресування або посилення таких симптомів. У іншому варіанті здійснення солідна пухлина являє собою рак стравоходу, рак нирки, лейоміосаркому або парагангліому. "Профілактика", як використовують в даному описі, означає запобігання повністю або частково початку, частоти виникнення або поширення захворювання або порушення (наприклад, солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, колоректального раку, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку або злоякісної пухлини надниркових залоз), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи), або їх симптомів. У іншому варіанті здійснення солідна пухлина являє собою рак стравоходу, злоякісну пухлину нирки, лейоміосаркому або парагангліому. Термін "ефективна кількість" стосовно інгібітору TOR-кінази означає кількість, здатну повністю або частково послаблювати симптоми, асоційовані із солідною пухлиною (наприклад, нейроендокринною пухлиною, недрібноклітинним раком легенів, мультиформною гліобластомою, печінково-клітинною карциномою, раком молочної залози, колоректальним раком, раком слинних залоз, раком підшлункової залози, аденокістозним раком або злоякісною пухлиною надниркових залоз), неходжкінською лімфомою або множинною мієломою, або сповільнювати або зупиняти подальше прогресування або посилення таких симптомів, або забезпечувати лікування або профілактику солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, колоректального раку, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку або злоякісної пухлини надниркових залоз), неходжкінською лімфоми або множинної мієломи у індивідуума, який страждає або який має ризик розвитку солідної пухлини, неходжкінської лімфоми або множинної мієломи. У іншому варіанті здійснення солідна пухлина являє собою рак стравоходу, злоякісну пухлину нирки, лейоміосаркому або парагангліому. Ефективна кількість інгібітору TOR-кінази, наприклад, у фармацевтичній композиції, може знаходитися на рівні, який діє, наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла індивідуума приблизно до 100 мг/кг маси тіла пацієнта, в одиниці дозування для перорального і парентерального введення. Як буде зрозуміло фахівцям в даній галузі, передбачають, що ефективна кількість інгібітору TOR-кінази, що описується в даному описі, може змінюватися залежно від тяжкості симптому, який підлягає лікуванню. Терміни "пацієнт" і "індивідуум", як використовують в даному описі, включає тварину, включаючи, але, не обмежуючись ними, тварину, таку як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепел, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, в одному із варіантів здійснення ссавець, в іншому варіанті здійснення людина. У одному із варіантів здійснення "пацієнт" або "індивідуум" являє собою людину, яка страждає на солідну пухлину, неходжкінську лімфому або множинну мієлому. У одному із варіантів здійснення пацієнт являє собою людину, яка страждає на гістологічно і цитологічно підтверджену прогресуючу неходжкінську лімфому, множинну мієлому або прогресуючі неоперабельні солідні пухлини, включаючи індивідуумів, у яких відмічають прогресування при (або які нездатні переносити) стандартної протипухлинної терапії, або для яких не існує стандартної протипухлинної терапії. У одному із варіантів здійснення "пацієнт" або "індивідуум" являє собою пацієнта, який 7 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 страждає на рак молочної залози, який раніше піддавався мастектомії або який раніше отримував один або більше із наступних видів терапії: хіміотерапію (включаючи додаткову хіміотерапію (AC)) (наприклад, доксорубіцином, амрубіцином, циклофосфамідом, вінорелбіном, метотрексатом або 5-фторурацилом), терапію таксанами (наприклад, доцетакселом або паклітакселом), терапію модуляторами ER-рецепторів (наприклад, тамоксифеном або фулвестрантом), терапію агоністом гонадотропін-вивільняючого гормону (GnRh) (наприклад, Lupron®), терапію антитілом, направленим до рецептору Her2/neu (наприклад, трастузумабом), терапію інгібітором фактора росту ендотелію судин А (наприклад, бевацизумабом), терапію інгібітором ароматази (наприклад, анастразолом, летрозолом або екземестаном), терапію mAb проти IGFR, терапію інгібітором PI3K, терапію гемцитабіном, терапію інгібітором Mek, терапію інгібітором cMet (наприклад, ARC197), терапію інгібітором PI3K/mTor (наприклад, XL765), терапію капецитабіном або дистанційну променеву терапію всієї молочної залози (WB XRT). Стосовно солідної пухлини (наприклад, нейроендокринної пухлини, недрібноклітинного раку легенів, мультиформної гліобластоми, печінково-клітинної карциноми, раку молочної залози, колоректального раку, раку слинних залоз, раку підшлункової залози, аденокістозного раку або злоякісної пухлини надниркових залоз), неходжкінської лімфоми або множинної мієломи лікування можна оцінювати нарівні із іншими по інгібуванню або сповільненню прогресування захворювання, інгібуванню росту пухлини, зменшенню або регресії первинної і/або вторинної пухлини (пухлин), послабленню, пов'язаних із пухлиною симптомів, поліпшенню якості життя, інгібуванню секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, такі як гормони, які сприяють карциноїдному синдрому), зниженню маркерів ендокринних гормонів, (наприклад, хромограніну, гастрину, серотоніну і/або глюкагону), пізній появі або рецидиву первинної і/або вторинної пухлини (пухлин), уповільненому розвитку первинної і/або вторинної пухлини (пухлин), зниженій частоті появи первинної і/або вторинної пухлини (пухлин), уповільненій або зменшеній тяжкості вторинні наслідки захворювання, блокованому росту пухлини і/або регресії пухлин, збільшеному часу до прогресування (TTP), збільшеній виживаності без прогресування (PFS), збільшеній загальній виживаності (OS). OS, як використовують в даному описі, означає період часу від моменту рандомізації до смерті за будь-якою причиною, і її вимірюють у популяція всіх пацієнтів, які беруть участь у лікуванні. TTP, як використовують в даному описі, означає період часу від моменту рандомізації до об'єктивного прогресування пухлини, TTP не включає смертність. Як використовують в даному описі, PFS означає період часу від моменту рандомізації до об'єктивного прогресування пухлини або смерті. У одному із варіантів здійснення показники PFS кількісно оцінюють із використанням оцінок Каплана-Мейєра. У іншому варіанті здійснення солідна пухлина являє собою рак стравоходу, рак нирки, лейоміосаркому або парагангліому. У певних варіантах здійснення лікування солідних пухлин можна оцінювати за допомогою критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST 1.1) (див. Thereasse P. et al., New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute, 2000, (92) 205-216 і Eisenhauer E.A., Therasse Р., Bogaerts J. et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer, 2009; (45) 228-247). Всі відповіді для всіх можливих комбінацій відповідей пухлин у цільових і нецільових вогнищах із появою нових вогнищ або без них є таким, як зазначено нижче: Загальна відповідь CR CR немає CR CR неповна відповідь/SD немає PR PR не-PD немає PR SD не-PD немає SD PD будь-які так чи ні PD будь-які PD так чи ні PD будь-які будь-які так PD CR = повна відповідь; PR = часткова відповідь; SD = стабільне захворювання; і PD = прогресуюче захворювання. Цільові вогнища Нецільові вогнища Нові вогнища 45 Стосовно оцінки цільових вогнищ повна відповідь (CR) являє собою зникнення всіх цільових вогнищ, часткова відповідь (PR) являє собою щонайменше 30% зниження суми найбільшого діаметра цільових вогнищ, приймаючи як еталонну величину вихідну суму найбільшого 8 UA 115319 C2 5 10 15 діаметра, прогресуюче захворювання (PD) являє собою щонайменше 20% збільшення суми найбільшого діаметра цільових вогнищ, приймаючи як еталонну величину найменшу суму найбільшого діаметра, зареєстрованого після початку лікування, або поява одного або більше нових пухлинних вогнищ, і стабільне захворювання (SD) являє собою як відсутність достатнього зменшення розміру для того, щоб кваліфікувати як часткову відповідь, так і достатнього збільшення, щоб кваліфікувати як прогресуюче захворювання, приймаючи як еталонну величину найменшу суму найбільшого діаметра після початку лікування. Стосовно оцінки нецільових вогнищ повна відповідь (CR) являє собою зникнення всіх нецільових вогнищ і нормалізацію рівня пухлинних маркерів; неповна відповідь/стабільне захворювання (SD) являє собою персистування одного або більше нецільових вогнищ і/або збереження рівня пухлинних маркерів вище нормальних меж, і прогресуюче захворювання (PD) являє собою появу одного або більше нових пухлинних вогнищ і/або однозначне прогресування існуючих нецільових вогнищ. У певних варіантах здійснення лікування лімфоми можна оцінювати за міжнародними експертними критеріями (IWC) для неходжкінської лімфоми (NHL) (див. Cheson B.D., Pfistner В., Juweid M.E. et. al., Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, J. Clin. Oncol, 2007, (25) 579-586) із використанням визначень відповіді і кінцевої точки, як представлено нижче: Відповідь CR PR SD Визначення Маса вузлів (a) FDG-специфічні або PET- позитивні до початку терапії; допускають масу будьЗникнення всіх якого розміру, якщо PET ознак негативний; (b) захворювання змінювальні FDGспецифічні або РЕТнегативні; ремісія до нормального розміру на CT ≥ 50% зниження SPD до 6 найбільш великих переважаючих мас; відсутність збільшення Ремісія розміру інших вузлів захворювання, (a) FDG-специфічні або яке вимірюєРЕТ-позитивні до терапії; ться, і один або більше РЕТвідсутність позитивних раніше нових ділянок ураженої ділянки; (b) змінювальні FDGспецифічні або РЕТнегативні; ремісія на CT (a) FDG-специфічні або РЕТ-позитивні до терапії; РЕТ-позитивні на встановлених раніше ділянках захворювання і Неможливість відсутність нових ділянок отримати CR/PR на CT або PET; або PD (b) змінювальні FDGспецифічні або РЕТнегативні; відсутність зміни розміру встановлених раніше вогнищ на CT 20 9 Селезінка, печінка Кістковий мозок При повторній біопсії освітлений інфільтрат; якщо неможливо Непальповані, вузли визначити по зникають морфології, імуногісто-хімія повинна бути негативною ≥ 50% зниження SPD вузлів (для одного вузла найбільшого поперечного діаметра); відсутність збільшення розміру печінки або селезінки Не має значення, якщо позитивний до терапії; необхідно визначати тип клітин UA 115319 C2 Відповідь Визначення Маса вузлів Поява нового вогнища(ів) ≥ 1,5 см по будь-якій осі, ≥ 50% збільшення SPD Будь-яке нове більше, ніж один вузол, PD або вогнище або або ≥ 50% збільшення реципідвищення на ≥ найбільшого діаметра диву-юче 50% раніше раніше ідентифікованого захвоуражених вузла ≥ 1 см по малій осі. рювання ділянок від Вогнища пошкодження нижньої межі РЕТ-позитивні, якщо FDG-специфічна лімфома або РЕТпозитивні до терапії Селезінка, печінка Кістковий мозок ≥ 50% збільшення від нижньої межі в SPD Нове або будь-яких раніше рецидивуюче встановлених вогнищ ураження пухлини 18 5 Скорочені позначення: CR - повна ремісія; FDG - [ F]фтордезоксиглюкоза; PET позитронно-емісійна томографія; CT - комп'ютерна томографія; PR - часткова ремісія; SPD сума утворень діаметрів; SD - стабільне захворювання; PD - прогресуюче захворювання. Кінцева точка Первинна Загальна виживаність Виживаність без прогресування Пацієнти Всі Всі Вторинна Всі Безподійна виживаність Період часу до прогресування Всі в CR Виживаність без ознак захворювання У CR або PR всі Тривалість відповіді Всі Лімфома-специфічна виживаність Період часу до наступного лікування 10 15 Всі Визначення Смерть внаслідок будь-якої причини Прогресування захворювання або смерть внаслідок будь-якої причини Невдале лікування або смерть внаслідок будь-якої причини Період часу до прогресування або смерть в результаті лімфоми Період часу до рецидиву або смерть в результаті лімфоми або гострої токсичності лікування Період часу до рецидиву або прогресування Період часу до смерті в результаті лімфоми Період часу до нового лікування Що вимірюється від Включення в дослідження Включення в дослідження Включення в дослідження Включення в дослідження Документування відповіді Документування відповіді Включення в дослідження Кінець первинного лікування Скорочені позначення: CR - повна ремісія; PR - часткова ремісія. У одному із варіантів здійснення кінцева точка для лімфоми являє собою доказ клінічної переваги. Клінічна перевага може відображати поліпшення якості життя або зменшення у пацієнта симптомів, потреби в переливанні крові, частих інфекцій або інших параметрів. Як таку кінцеву точку також можна використовувати період часу до повторної появи або прогресування пов'язаних із лімфомою симптомів. У певних варіантах здійснення лікування множинної мієломи можна оцінювати по міжнародних єдиних критеріях відповіді для множинної мієломи (IURC) (див. Durie B.G.M., Harousseau J-L., Miguel J.S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006, (10) 10: 1-7) із використанням визначень відповіді і кінцевої точки, як представлено нижче: 10 UA 115319 C2 Підкатегорія відповіді sCR CR VGPR PR SD (не рекомендується для застосування як показника відповіді; стабільність захворювання найкраще описувати за допомогою надавання часу для оцінок прогресування) 5 10 15 20 25 а Критерії відповіді CR, як визначено нижче плюс нормальне відношення FLC і b відсутність клональних клітин у кістковому мозку при с імуногістохімії або імунофлуоресценції Негативна імунофіксація у сироватці і сечі і зникнення якої-небудь м’якотканинної плазмоцитоми і b < 5% плазматичних клітин у кістковому мозку Детектований імунофіксацією M-білок у сироватці і сечі, але не електрофорезом або 90% або більше зниження рівня M-білка у сироватці плюс рівня M-білка в сечі < 100 мг за 24 години ≥ 50% зниження рівня M-білка у сироватці і зниження протягом 24 годин рівня M-білка у сечі на ≥ 90% або до 30%. У доповнення до перерахованих вище критеріїв, якщо вони знаходяться на фоновому рівні, необхідним є ≥ 50% зменшення розміру м’якотканинної плазмоцитоми. Не існує придатних критеріїв для CR, VGPR, PR або прогресуючого захворювання. Скорочені позначення: CR - повна відповідь; FLC - вільний легкий ланцюг; PR - часткова відповідь; SD - стабільне захворювання; sCR - сувора повна відповідь; VGPR - дуже хороша а часткова відповідь; для всіх категорій відповідей необхідне проведення двох послідовних оцінок в будь-який момент часу до призначення будь-якої нової терапії; для всіх категорій також необхідною є відсутність відомого доказу прогресування або нових пошкоджень кістки у разі проведення рентгенографічних досліджень. Рентгенографічні досліджень не потрібні, щоб b відповідати цим критеріям відповіді; не потрібне підтвердження повторної біопсії кісткового с мозку; наявність/відсутність клональних клітин заснована на співвідношенні к/λ. Для визначення аномального співвідношення к/λ імуногістохімією і/або імунофлуоресценцією необхідно як мінімум 100 плазматичних клітин для аналізу. Аномальне співвідношення, яке d відображає наявність аномального клону, являє собою к/λ > 4:1 або 100 мг/л), за умови, що співвідношення FLC у сироватці є аномальним. Способи, допущення і визначення, описані нижче, являють собою керівництво для забезпечення рекомендацій робочої групи за оцінками відповідей для нейроонкології (RANO) стосовно критеріїв відповіді для гліом високого ступеня злоякісності (Wen Р., Macdonald D.R., Reardon, D.A. et al., Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol., 2010, 28: 1963-1972). Первинні модифікації критеріїв RANO для критеріїв відповідей у певні моменти часу (TPR) можуть включати додавання оперативних допущень для визначення змін дози глюкокортикоїдів і усунення компонента клінічного погіршення у індивідуума для концентрування на об'єктивних рентгенологічних оцінках. Початкове МРТ сканування визначають як оцінку, яку проводять в кінці постопераційного періоду спокою до поновлення лікування сполукою. МРТ вихідного рівня 11 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовують як референсне показання для оцінки повної відповіді (CR) і часткової відповіді (PR). Таким чином, найменша SPD (сума утворень перпендикулярних діаметрів), яка отримується при вихідній або при подальших оцінках, означає нижню межу оцінки, і її використовують як референсну величину для визначення прогресування. За 5 діб до будь-якого МРТ сканування, яке визначається протоколом, індивідууми не отримують глюкокортикоїди або отримують стабільну дозу глюкокортикоїдів. Стабільна доза визначається як аналогічна добова доза протягом 5 послідовних діб, які передують МРТ скануванню. У випадку, коли назначену дозу глюкокортикоїдів змінюють за 5 діб до сканування вихідного рівня, необхідне нове початкове сканування із глюкокортикоїдом із використанням придатних критеріїв, описаних вище. Використовують наступні нижче визначення. Вимірювані вогнища пошкодження. Вимірювані вогнища пошкодження являють собою нагромаджуючі контрастну речовину вогнища пошкодження, які можна вимірювати в двовимірному режимі. Вимірювання складається із максимального діаметра нагромаджуючої контрастну речовину пухлини (також відомого як найбільший діаметр, LD). Найбільший перпендикулярний діаметр вимірюють на тому ж самому зображенні. Перекриття двовимірних вимірювань повинно перекриватися, і обчислюють утворення цих діаметрів. Мінімальний діаметр. T1-зважене зображення, у якому ділянки становлять 5 мм із кроком 1 мм. Мінімальний LD вимірюваного вогнища встановлюють як 5 мм на 5 мм. Найбільші діаметри можуть бути необхідними для включення і/або позначення як цільові вогнища. Після визначення вихідного рівня цільові вогнища, які стають меншим, ніж мінімальна величина, необхідна для вимірювання, або стають більше такими, що не піддаються двовимірному вимірюванню, реєструють як значення за умовчанням 5 мм для кожного діаметра менше 5 мм. Вогнища, які зникають, реєструють як 0 мм на 0 мм. Багатофокусні вогнища. Вогнища, які вважають багатофокусними (в протилежність нерозривним), являють собою вогнища, де нормальна тканина головного мозку знаходиться між двома (або більше) вогнищами. Для багатофокусних вогнищ, які являють собою окремі вогнища накопичення контрастної речовини, підхід заснований на окремому вимірюванні нагромаджуючого контрастну речовини вогнища, яке відповідає критеріям включення. Якщо не зустрічається нормальної тканини головного мозку між двома (або більше) вогнищами, їх вважають одним і тим же вогнищем. Невимірювані вогнища. Всі вогнища, які не відповідають критеріям для вимірюваного захворювання, як визначено вище, вважають не вимірюваними вогнищами, а також всі вогнища, не нагромаджуючі контраст, і інші дійсно невимірювані вогнища. Невимірювані вогнища включають вогнища посилення контрасту, які складають менше ніж найменший діаметр, який визначається, (тобто менше 5 мм на 5 мм), не нагромаджуючі контраст вогнища (наприклад, як видно на T1-зважених зображеннях після введення контрастної речовини, T2зважених зображеннях або інверсії-відновлення із послабленням сигналу від рідини [FLAIR]), геморагічні або переважно кістозні або некротичні вогнища і лептоменінгіальну пухлину. Геморагічні вогнища, як правило, мають характерну T1-зважену гіперінтенсивність, яку можна неправильно інтерпретувати як нагромаджуючу контрастну речовину пухлину, і із цієї причини можна аналізувати T1-зважені зображення до введення контрастної речовини для виключення вихідного рівня або внутрішніх підгострих кровотеч. На вихідному рівні вогнища класифікують, як зазначено нижче: Цільові пухлинні вогнища: як цільові вогнища можна вибирати до 5 вимірюваних вогнищ, де кожне є вимірюваним щонайменше 10 мм на 5 мм, характерного захворювання індивідуума; нецільові вогнища: всі інші вогнища, включаючи всі невимірювані вогнища (включаючи мас-ефекти і результати T2/FLAIR) і будь-яке вимірюване вогнище, невибране як цільове вогнище. На вихідному рівні цільові вогнища потрібно вимірювати, як описано у визначення для вимірюваних вогнищ, і необхідно визначати SPD всіх цільових вогнищ. Наявність всіх інших вогнищ необхідно документувати. При оцінці в період після лікування зберігають вихідну класифікацію вогнищ як цільових і нецільових вогнищ і документують вогнища і описують відповідним способом протягом періоду часу (наприклад, реєструють в тому ж порядку в початкових документах і eCRF). Для тривалого дослідження всі вимірювані і невимірювані вогнища необхідно оцінювати одним і тим же способом як на початковому рівні (наприклад, отримання зображень у індивідуумів необхідно провести на одному і тому ж МРТ-сканері або щонайменше із однаковою величиною магнітного поля), щоб зменшити труднощі інтерпретування змін. При кожній оцінці вимірюють цільові вогнища і обчислюють SPD. Якісно оцінюють нецільові вогнища і окремо документують нові вогнища при наявності. При кожній оцінці для цільових вогнищ, нецільових вогнищ і нового вогнища визначають відповідь у певний момент часу. Прогресування пухлини можна встановлювати, навіть якщо оцінюють підгрупу вогнищ. Однак, якщо не спостерігають 12 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 прогресування, об'єктивний статус (стабільне захворювання, PR або CR) можна визначати тільки, коли оцінюють всі вогнища. Оцінки підтвердження для всіх відповідей у певні моменти часу CR і PR проводять відповідно до наступної оцінки за планом, але підтвердження можна не отримувати, якщо інтервал між сканування становить 20%) і всі пов'язані події із 3/4 ступенем (N = 28). На фіг. 24 проілюстровані асоційовані із гіперглікемією підвищення рівнів інсуліну і Спептиду. На фіг. 25 проілюстровано середні (± SD) рівноважні концентрації в плазмі для сполуки 1 на 15 добу у індивідуумів, які є людиною. На фіг. 26 проілюстроване дозозалежне інгібування сигнального каскаду TOR в крові індивідуумів, які є людиною. На фіг. 27 проілюстрована рентгенологічна відповідь для пацієнта, який страждає ER+/Her2раком молочної залози. У цього індивідуума продемонстрували 30% зменшення цільових вогнищ при першому повторному визначенні стадії після 2 циклів терапії. На фіг. 28 проілюстровані відповіді цільових вогнищ (n = 19; 9 індивідуумів без повторного визначення стадії (7 достроково відчужених/PD; 1, який невідповідає вимогам; 1 із мієломою)). На фіг. 29 проілюстровані рівень дозування, тривалість лікування і краща загальна відповідь (n = 27*). 4.3 ІНГІБІТОРИ TOR-КІНАЗИ Сполуки, надані в даному описі, як правило, позначають як "інгібітор(и) TOR-кінази". У конкретному варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази не включають рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги). У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною формулою (I): 45 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 3 X, Y і Z в кожому випадку незалежно являють собою N або CR , де щонайменше один із X, 3 Y і Z являє собою N, і щонайменше один із X, Y і Z являє собою CR ; 14 UA 115319 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4 -A-B-Q- спільно утворять -CHR C(О)NH-, -C(О)CHR NH-, -C(О)NH-, -CH2C(О)O-, -C(О)CH2O-, 3 -C(О)О- або С(О)NR ; L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений С28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2, і 4 R у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де A-B-Q- спільно утворять -CH2C(О)NH-. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-BQ- спільно утворять -C(О)CH2NH-. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-BQ- спільно утворять -C(О)NH-. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-BQ- спільно утворять -CH2C(О)О-. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-BQ- спільно утворять -C(О)CH2O-. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-BQ- спільно утворять -C(О)О-. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-B3 Q- спільно утворять -C(О)NR -. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де Y 3 являє собою CR . У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де X і Z 3 являють собою N, і Y являє собою CR . У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де X і Z являють собою N і Y являє собою CH. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де X і Z являють собою CH, і Y являє собою N. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де Y і Z являють собою CH, і X являє собою N. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де X і Y являють собою CH, і Z являє собою N. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 15 UA 115319 C2 2 510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-B1 Q- спільно утворять -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил, L являє собою 2 прямий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-B1 Q- спільно утворять -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R являє собою 2 заміщений або незаміщений арил, L являє собою прямий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-B1 Q- спільно утворять -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R являє собою 2 заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більш замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-B1 Q- спільно утворять -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R являє собою 2 заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі, де -A-B1 Q- спільно утворять -C(О)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R являє собою 2 заміщений феніл, L являє собою прямий зв'язок, і R являє собою заміщений C1-8алкіл. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою прямий 1 зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений 2 гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою прямий 1 зв'язок, R являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний із яких може необов'язково бути заміщеним одним або більше замісниками незалежно вибраними, із групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного C1-8алкілу, заміщеного або незаміщеного С2-8алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу або заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою прямий 1 зв'язок, R являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний із яких може необов'язково бути заміщеним одним або більше замісниками, кожний із яких незалежно вибраний із групи, яка складається із C1-4алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C14алкілоксіC1-4алкілу, -OCF3, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -OCF3, -CORg, COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg або -SO2NRgRh, де кожний Rg і Rh незалежно вибрані із групи, яка складається із водню, C1-4алкілу, С3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC1-6алкілу; або А являє собою 5-6-членне моноциклічне гетероароматичне кільце із одного, двох, трьох або чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається із N, О і S, де моноциклічне гетероароматичне кільце може необов'язково бути заміщеним одним або більше замісниками, кожний із яких незалежно вибраний із групи, яка складається із C1-6алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -OCF3, OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri або -SO2NRiRj, де кожний Ri, і Rj незалежно вибрані із групи, яка складається із водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу або гетероарилC1-6алкілу; або А являє собою 8-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце із одного, двох, трьох або чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка складається із N, О і S, і може необов'язково бути заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожний із яких незалежно вибраний із групи, яка складається із 16 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 C1-6алкілу, аміно, аміноC1-12алкілу, галогену, гідрокси, гідроксіC1-4алкілу, C1-4алкілоксіC1-4алкілу, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -OCF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, NRkCORl, -NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk або -SO2NRkRl, де кожний Rk і Rl незалежно вибрані із групи, яка складається із водню, C1-4алкілу, C3-6циклоалкілу, арилу, арилC1-6алкілу, гетероарилу 2 або гетероарилC1-6алкілу, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Y являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою прямий 1 зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений 2 гетероарил, і R являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Y являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою прямий 1 зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений 2 гетероарил, і R являє собою ацетамід. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X являє собою N, і Y і Z являють собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, L являє собою прямий 1 2 зв'язок, R являє собою (2,5'-бі-1H-бензимідазол)-5-карбоксамід, і R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де один їх X і Z являє собою CH, а інший являє собою N, Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою 1 2 C(О)NH-, L являє собою прямий зв'язок, R являє собою незаміщений піридин, і R являє собою Н, метил або заміщений етил. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і 1 Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NH-, R являє собою Н, C18алкіл, С2-8алкеніл, арил або циклоалкіл, і L являє собою NH. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і 3 2 Z являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(О)NR -, R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і L являє собою NH. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають одну або більше із наступних сполук: 1,7-дигідро-2-феніл-8H-урин-8-ону, 1,2-дигідро-3-феніл-6Hімідазо[4,5-e]-1,2,4-триазин-6-ону, 1,3-дигідро-6-(4-піридиніл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону, 6(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,3-дигідро-1-[(1S)-1-фенілетил]-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-ону, 3-[2,3дигідро-2-оксо-3-(4-піридинілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл]бензаміду, 1-[2(диметиламіно)етил]-1,3-дигідро-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-ону, N-[5(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]-N'-[4-(1,2,3,4-тетрагідро-2-оксопіридо[2,3-b]піразин-7-іл)-1нафталеніл]сечовини, N-[4-(2,3-дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-нафталеніл]-N'[5-(1,1-диметил-етил)-2-метоксифеніл]сечовини, 1,3-дигідро-5-феніл-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2ону, 1,3-дигідро-5-фенокси-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-ону, 1,3-дигідро-5-(1H-імідазол-1-іл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-ону, 6(2,3-дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-8-метил-2(1H)-хінолінону і 7,8-дигідро-8-оксо2-феніл-9H-пурин-9-оцтової кислоти. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною формулою (Ia): і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 50 де: L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 17 UA 115319 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Y являє собою N або CR ; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2, і 4 R в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де Y являє собою CH. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ia) не включають сполуки, де 1 Y являє собою CH, L являє собою прямий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений 2 арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною нижче формулою (Ib): 18 UA 115319 C2 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений С28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною нижче формулою (Ic): 19 UA 115319 C2 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною нижче формулою (Id): 20 UA 115319 C2 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення гетероарильні сполуки формули (Id) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною нижче формулою (Ie): 21 UA 115319 C2 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною нижче формулою (If): 22 UA 115319 C2 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази включають сполуки із наступною нижче формулою (Ig): 23 UA 115319 C2 і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 L являє собою прямий зв'язок, NH або О; 1 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і 2 R являє собою Н, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У одному із варіантів здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де 1 R являє собою заміщений арил, такий як заміщений феніл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою Н. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою заміщений C1-8алкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий як заміщений або незаміщений феніл. 2 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R являє собою Н. У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де L являє собою прямий зв'язок. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними із алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 У іншому варіанті здійснення інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі, де R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Характерні інгібітори TOR-кінази формули (I) включають сполуки із таблиці А. Таблиця А (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(нафтален-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 24 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піра-зин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(нафтален-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5b]піридин-2(3H)-он; (R)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-бензгідрил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(3-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 25 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1S,4S)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1R,4R)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((S)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((R)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1S,4S)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(3-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-(трифторметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)оксазоло[5,4-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(3-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 4-(3-(3-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазолo[5,4-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; метил-4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-Nізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; 6-(4-(амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((1S,4S)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-етилбензамід; 26 UA 115319 C2 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензойна кислота; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксипропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1R,4R)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індазол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1R,4R)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H) 5 10 15 20 он; 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-((1R,4R)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)оцтова кислота; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-3-метилбензойна кислота; N-метил-4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин5-іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 6-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((1R,4R)-4-гідроксициклогексил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 27 UA 115319 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(4-(1H-піразол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1R,4R)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1R,4R)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1S,4S)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1R,4R)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(((1R,4R)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1S,4S)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; гідрохлорид 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(морфолінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(2-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(метоксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1S,4S)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; дигідрохлорид 6-(2-аміно-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензаміду; 4-(1-((1S,4S)-4-гідроксициклогексил)-2-метокси-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1S,4S)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-1-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-бензо[d]імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-ону; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 28