Гетероциклічні похідні або їх солі, що мають антагоністичну активність по відношенню до фат-ацетеру

35546 Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным, обладающим антагонистической активностью в отношении к ФАТ-ацетеру. В патенте ЕП-А-0 283390 описаны производные 2-аминотриазола формулы: R' 3 R' S 2 N R' H N R' 1 в которой R'2 означает, в частности, ароматическую группу, R'3 означает водород или алкильную группу C1C4, a R'4 представляет собой амино алкильную группу, в которой азот аминогруппы может принадлежать, в частности, гетероциклу, такому как пиридин, пирролидин, пиперидин или пиперазин; эти соединения являются агонистами центральных мускариновых рецепторов и обладают активностью, стимулирующей холинэргическую передачу в центральной нервной системе. Известны 2-амино-4, 5-дифенилоксазолы, дизамещенные на аминогруппе гидроксилом или алкилом, имеющие противотромбозную активность (патенты ФР-1538009), а также монозамещенные на аминогруппе алкилом и гидроксиалкилом, имеющие противовоспалительную активность (патенты DE-2518882). Среди производных 2-амино-4-фенил-1,2,4-тиазолов можно указать противомалярийные производные, описанные в J.Het. Chem., 10, 611 (1973), в которых аминофункция замещена диалкиламиноалкилом и тиадиазолилом, или анестезирующие средства, описанные в СН-497453, которые замещены на аминофункции алкилом и аминоалкилом. Среди производных 2-амино-4-фенил-1,2,4-оксадиазола можно назвать местные анестезирующие средства и вазодилататоры (сосудорасширяющие средства), описанные в патенте ФР-2148430, которые являются дизамещенными на аминофункции диалкиламиноалкилом. Соединения в соответствии с изобретением не имеют ни одну из этих активностей, однако являются антагонистами ФАТ-ацетера (фактор активации тромбоцитов); они отвечают формуле: R3 B Ar1 A N N Z2-Ar2 (І) Z1-W в которой: А представляет собой О или S; В представляет собой С или N; Z1 представляет собой алкилен C1-C4 или фенилен; Z2 представляет собой алкилен C1-C4; W представляет собой группу NR1R2, где R1 является Н или алкилом C1-C4, a R2 является Н, алкилом C1-C4, CONQ1Q2 или CSNQ1Q2, в которых Q1 и Q2 представляют собой независимо друг от друга Н или алкил C1-C4, SО2Q3 или СОQ3, в которых Q3 представляет собой алкил C1-C4, COOQ4, где Q4 представляет собой алкил C1-C4, или R1 и R2, вместе с атомом азота образуют насыщенный гетероцикл морфолина, пирролидина, пиперидина или 4-(С1С3)алкилпиперазина, или W означает N-оксид аминов NR1R2, где R1 и R2 означают C1-C4-алкил, или W означает C1-C4-алкокси или C1-C4-тиоалкоксигруппу, группу COOQ5, где Q5 означает C1-C5-алкил, или W группа CONQ1Q2, пиридил или имидазолил; RЗ - отсутствует, когда В - атом азота, или представляет собой атом водорода, C1-C8-алкил или атом галогена; Аr1 – фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из хлора, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, гидроксигруппы, карбоксигруппы, COOQ6, где Q6 - С1-С4-алкил; карбоксамидогруппы, цианогруппы, аминогруппы, ацетаминогруппы, нитрогруппы, трифторметила, или Аr1 - тиенил, индолил, нафтил, бензил или циклогексил; или Аr1 и R3, взятые вместе, образуют группу (CH2)3 в которой углерод фенила является связанным с положением 4 гетероцикла, Аr2 - хинолил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены С1-С3-алкилом или хлором; или соли этих производных с кислотами или основаниями. Алкильная, алкиленовая, алкокси-, тиоалкокси-группа являются линейными или разветвленными. Соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями являются предпочтительными, однако соли, которые позволяют выделить соединения формулы I, в частности очистить их, также являются объектами изобретения. Предпочитают соединения, в которых В представляет собой атом углерода и, в частности, производные тиазола, в которых Аr1 представляет собой фенильное кольцо, по меньшей мере, ортозамещенное, или те, в которых Ar1 представляет собой фенил без заместителя в орто-положении, а R3 представляет собой галоген или алкил С1-С3; W является предпочтительно алкокси- или тиоалкоксигруппой С1-С3 или еще NR1R2, где R1, R2 представляют собой независимо друг от друга Н или алкил C1-С4, или NR1R2 образуют насыщенный гетероцикл; наконец, предпочитают, чтобы Z1 представлял собой этилен или пропилен. 35546 Среди последних соединений предпочтительная группа соединений может быть представлена формулой II: S R3 N N Z2 (ІІ) N (CH2)n Ar1 N R1 R2 в которой R1 и R2 каждый представляют собой атом водорода или алкил С1-С3 или образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил или пиперидиногруппу, Z2 представляет собой СН2 или СНСН3, R3 представляет собой Н, а Ar1 представляет собой фенильную группу, несущую, по меньшей мере, один заместитель в орто-положении, или RЗ представляет собой Сl, Вr или алкил C1-C6, a Ar1 представляет собой фенил, замещенный, в случае необходимости, причем заместители фенильных групп выбираются среди, атомов галогена и алкильной или алкоксигрупп C1-C4, a n равняется 2 или 3. Соединения, представляющие особый интерес, отвечают формуле III: R' X' S R N CH N N (CH2) 2 X' N X' R1 R2 в которой R3 представляет собой Н или галоген, такой как Вr или Cl, R' представляет собой Н или СН3, X' представляет содой алкил C1-C4, a R1 и R2 каждый раздельно представляют собой Н или алкил С1-С3 или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидинил или пиперидиногруппу, причем пиридильная группа замещена в положении 2 или 3. Среди предпочтительных соединений можно указать, например, N-[N',N'-димeтил-2-aминoэтил]-N-[3пиpидилмeтил]-2-aминo-4-(2,4,6-триизопро-пилфенил)тиазол, N-[N',N’-диметил-2-амино-этил]-N-[3пиридилметил]-2-амино-4-(2,4,6-триметилфе-нил)тиазол, N-[N',N'-диметил-2-аминоэтил]-N-[3пиридилметил]-2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метилтиазол (или оксазол) и N-[N',N'-диметил-2аминоэтил]-N-[3-пиридилметил]-2-амино-4-(2,4,6-триизопропилфенил)-5-хлор-(или бром) тиазол. Соединения формулы I могут быть получены в результате реакции вторичного амина формулы IV с гетероциклом формулы V, содержащим заместитель X, который является нуклеофугом, таким как галоген или сульфонат, в соответствии с реакционной схемой (а): R3 A B X Z2-Ar2 HN N Z1-W Ar1 + V IV R3 B Ar1 Z2-Ar2 A N N Z1-W I в которой А, В, R3, Ar1, Z2, Аr2, Z1, W имеют те же самые значения, что и для формулы I, за исключением того, что R3 -галоген, или Аr1, Аr2, W представляют собой соответствующие группы, в которых реакционноспособные функции были защищены классическим образом, когда А представляет собой О или S, а В представляет собой С, то предпочитают, чтобы Х являлся Вr, и замещение осуществляют в апротонном растворителе, обычно неполярном, таком как алифатический или ароматический углеводород, предпочтительно в присутствии основания для нейтрализации образуемой кислоты; когда А представляет собой О или S, а В представляет собой N, то предпочитают, чтобы Х означал Сl, и замещение 35546 осуществляют в инертном растворителе, таком как спирт, алифатический или ароматический углеводород, кетон или хлорсодержащий растворитель, как например, метиленхлорид. Можно также получать соединения формулы I, исходя из соединений формулы V, в две стадии, проводя сначала реакцию с первичным амином Ar2-Z2-NH2 или W-Z1-NH2, а затем действуя галогенидом или сульфонатом соответственно формулы W-Z1-У или Ar2-Z2-У на полученный вторичный амин, предпочтительно в присутствии основания. Когда А представляет содой O, а В представляет собой N, то в соединении формулы V, используемом на первой стадии, Х может представлять содой ССl3. В случае, когда соединения формулы I содержат тиазол в качестве гетероцикла, можно также получать непосредственно аминотиазол, замещенный соответствующим образом: либо в результате реакции тиомочевины, замещенной соответствующим образом, с альфагалогенированным кетоном, либо в результате реакции вторичного амина с альфа-тиоцианатокетоном в соответствии с реакционной схемой (b): Z2-Ar2 N C NH2 + Ar1-CO-CHX-R3 Z1-W VI S VII R3 Z2-Ar2 S N Z1-W N Ar1 I в которой W, R3, Z1, Z2, Ar1 и Аr2 имеют те же самые значения, что и для формулы I, за исключением значения галогена для R3 или того, что W, Ar1, Аr2 представляют собой соответствующие группы, в которых реакционно-способные функции были защищены классическим образом, а Х представляет собой атом галогена, особенно хлор или бром, а предпочтительно - бром, или в соответствии с реакционной схемой (с): Z2-Ar2 NH + Ar1-CO-CH-R3 SC Z1-W VIII IV R3 N Z2-Ar2 S N Ar1 N Z1-W I в которой W, R3, Z1, Z2, Ar1 и Аr2 имеют те же самые значения,. что и для формулы I, за исключением значения галогена для R3 или того, что W, Аr1, Аr2 представляют собой соответствующие группы, в которых реакционно-способные функции были защищены классическим образом. В случае схемы (b) можно, в случае необходимости, использовать соединение VII, защитив предварительно карбонильную функцию в виде ацетальной группы, которая будет отщепляться в ходе циклообразующей конденсации; реакционные условия являются такими, которые обычно используются в реакции этого типа, и можно сослаться в этом случае на журнал: G. Vernin, Heterocyclic Compounds, 34, (I), 165-269 (1979) J.V. Metzger Ed.J. Wiley and Sons. В частности, реакция осуществляется в полярном растворителе при температуре, заключенной между 40°С и 100°С. Среди подходящих растворителей можно назвать спирты, такие как этанол, метанол или изопропанол; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота; нитрилы, такие как ацетонитрил; простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран. Предпочтительно добавляют сильную кислоту в реакционную среду для ускорения реакции, если тиомочевины формулы VI не распадаются в кислой среде. В случае схемы (с), как правило, раствор соединений IV и VIII в инертном растворителе, таком как алифатический или ароматический углеводород, выдерживается в течение нескольких часов при перемешивании при температуре, заключенной между комнатной температурой, т.е. примерно 20°С, и температурой дефлегмации выбранного растворителя, предпочтительно, при температуре, заключенной между 60°С и 110°С. 35546 Если используемые соединения формул IV-VIII содержат функции, которые могли бы реагировать в рабочих условиях, применяемых для получения соединений формулы I, то эти функции предварительно защищаются; так, когда W представляет собой NR1R2, a R1 и/или R2 являются Н, то можно блокировать аминофункцию в виде карбамата, в частности, фиксируя на азоте трет-бутоксикарбонильную группу, которая, как известно, легко отщепляется при действии безводной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота; если Аr1, Аr2 или W содержат кислотную функцию, то предварительно получают соединение формулы I, содержащее соответствующую функцию сложного эфира алкила C1-C4, которая гидролизуется обычным образом в основной среде или, в случае необходимости, в кислой среде; если Аr1 или Аr2 содержат функцию первичного амина, то можно предварительно получить соединение формулы I, содержащее ацетамидную функцию, которую гидролизуют в кислой или основной среде. Вместе с тем, в случаях, когда W представляет собой NR1R2, где R2 является группой CONQ1Q2, CSNQ1Q2, SQ2Q3, СОQ3, можно получать соединения формулы I, исходя из соединений, в которых R2 представляет собой Н. Соединения формулы I, в которых R3 является атомом галогена, получают при действии галогена, Cl2, Br2 или HСl, на соответствующее соединение формулы I, в котором R3 представляет собой Н, применяя, в частности, метод, описанный для тиазолов в J. Am. Chem. Soc., 68, 453-458 (1946). Продукты формулы I выделяют из реакционной среды и очищают классическими методами с учетом их физико-химических свойств и, в частности, их основного характера. Некоторые из этих продуктов являются маслянистыми жидкостями, и тогда их предпочитают выделять в виде соли присоединения минеральной или органический кислоты, соли, которая иногда находится в виде гидрата или сольвата; соли получают при действии кислоты на соединение формулы I в растворе, например, в спирте или простом эфире, и выделяют либо путем осаждения, либо путем выпаривания растворителя; можно превращать в соль все аминофункции молекулы или только некоторые в зависимости от условий реакции и используемой кислоты. N-оксид аминофункции может быть получен при действии подходящего окислителя на соединение формулы I, в частности, при действии 2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина, в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., 53, p. 5856 (1988). В этих условиях атомы азота гетероцикла и Аr2 не окисляются. Большинство продуктов формул IV-VIII не выпускается в продажу, а некоторые являются новыми, но они могут быть получены при помощи способов, принцип которых известен сам по себе и осуществление которых было описано для аналогичных продуктов. Так, вторичные амины формулы IV могут быть получены, исходя из первичных аминов Ar2-Z2-NH2 или W-Z1-NH2, в которых реакционно-способные функции, в случае необходимости, защищены: либо в результате реакции нуклеофильного замещения, в которой на первичный амин действуют, в зависимости от случая, соединением формулы Ar2-Z2-Y или формулы W-Z1-Y, где Y представляет собой атом галогена или сульфонатную группу ZSO2, в которой Z представляет собой алкил C1-C4 или фенил, замещенный, в случае необходимости; либо в результате конденсации первичного амина с кетоном или альдегидом в дегидратирующей среде с последующим восстановлением образованного имина классическим образом при помощи гидрида металла или при помощи водорода в присутствии катализатора, такого как Pd, согласно следующей реакционной схеме (d): R4NH2-R5COR6®R4-N=CR5R6®R4-NH-CHR5R6, IV-бис в которой R4 представляет собой Z2Ar2, в случае, когда –CHR5R6 представляет собой Z1W, или R4 представляет собой Z1W в случае, когда –СНR5R6 представляет собой Z2Ar2, в соответствии со способом, описанным, в частности, в Methoden Org. Chem. ic IV (Id) 355-363, (1981). Кетоны формулы VII могут быть получены в результате галогенирования кетонов формулы Аr1СОСН2R3, которые обычно являются известными и часто имеются в торговле; в противном случае они могут быть получены, в частности, по реакции Фриделя-Крафтса между Ar1H и R3CH2COCI в присутствии кислоты Льюиса. Альфа-бромированные кетоны получают, исходя из Аr1СОСН2R3, в частности, при действии брома в растворителе, таком как уксусная кислота, четыреххлористый углерод или простой эфир, такой как этиловый эфир, при действии бромида двухвалентной меди, применяя метод, описанный в J. Org. Chem. 29, p. 3459-3461 (1964), под действием трибромида четвертичного аммония, как описано в Bull. Chem. Soc. Japan., 60, 1159-1160 и 2667-2668 (1987); альфа-хлорированные кетоны могут быть получены под действием дихлориодатов четвертичного аммония, как описано в Synthesis, p. 545-546 (1988). В некоторых случаях преимущественным является получение альфа-бромированных кетонов согласно реакции Фриделя-Крафтса между ароматическим производным формулы Аr2Н и хлорангидридом кислоты R3-CHBr-COCI, применяя метод, описанный в Methoden der Org. Cheiaic, VII (2a), p. 110-132 (1977). Наконец, когда R3 представляет собой Н, то можно исходить из хлорангидрида кислоты Аr1СОСl, на который воздействуют диазометаном, с последующей реакцией гидролиза полученного диазокетона под действием водородной кислоты, по методу, описанному, в частности, в Org. Synth. Coil. vol. 3, p. 119-120. Тиомочевины формулы VI могут быть получены при посредничестве соединения с формулой IX: 35546 Z2-Ar2 N-C-NH-Q Z1-W S получающегося при реакции между вторичным амином формулы IV и изотиоцианатом формулы Q-N=C=S, где Q представляет собой ацильную группу, способную к отщеплению в кислой среде, в частности, группу ацетил, бензоил или триметилацетил, а предпочтительно - триметилацетил; само производное Q-N=C=S получается при действии хлорангидрида карбоновой кислоты на тиоцианат металла в безводном растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон. Соединение формулы IV получают при действии сильной кислоты на соединения формулы IX, например, при действии водного раствора НСl при температуре от 10°С до 100°С, в частности, при действии 2н НСl. Тиоцианатокетоны формулы VIII могут быть получены при действии тиоцианата металла на соответствующий альфа-галогенированный кетон формулы VII в безводном растворителе, применяя способ Черняка, описанный, в частности, в Heterocyclic Compounds, 34 (I), p. 271-273 (1979). 2-Галогентиазолы формулы V, в которой А является S, а В является С, могут быть получены при действии в безводной среде галогеноводородной кислоты на раствор тиоцианатокетона формулы VIII в соответствии со способом, описанным в Heterocyclic Compounds, 34 (I), p. 273-276 (1979). 2-Галогеноксазолы формулы V, в которой А является О, а В является С, могут быть получены, исходя из оксазолин-2-она, в частности, при действии фосфорилхлорида в присутствии третичного амина в соответствии с реакционной схемой (e): R3 O O R3 Cl O (V) N N Ar1 Ar1 как описано в Chem. Ber., 92, 1928 (1959). Что касается способов получения оксазолинонов можно сослаться на статью Y.S. Rao и R. Filler в журнале Heterocyclie Compounds, 45, p 660-665 (1986), I.J. Turchi, Ed.J. Wiley and Sons. Можно, в частности, получить их в результате циклодегидратации карбаматов формулы Х в соответствии с реакционной схемой (f): O O R3 H Ar1-C-C-O-C-NH2 O R3 O Ar1 N X причем сами карбаматы получают, исходя из альфа-гидроксилированных кетонов Ar1-CO-CHOH-R3. 5-Хлор-1,2,4-тиадиазолы могут быть получены при действии перхлорметилмеркаптана на амидин Ar1C(NH)NH2 в соответствии с известным способом, описанным в частности, в Chem. Ber., 90, 182-187 (1957). 5-Хлор-1,2,4-оксадиазолы могут быть получены при действии агента хлорирования на 1,2,4оксадиазолин-5-он, в частности, при действии оксихлорида фосфора в присутствии амина, как описано в Yaku gaku Zasshi, 84, 1061-1064 (1964) (Chem. Abs., 62, 5270 d). Наконец, 5-трихлорметил-1,2,4-оксадиазолы могут быть получены при действии трихлоруксусного ангидрида на амидоксим Ar1C(NOH)NH2, как описано в Helv. Chem. Acta 46, 1067-1073 (1963). Примеры получения промежуточных соединений и соединений формулы. I, а также их физикохимические характеристики даны ниже. Специалист сам выберет способ, наиболее соответствующий получению данного соединения формулы I, учитывая имеющиеся в наличии исходные вещества, реакционную способность промежуточных соединений и их стабильность. Соединения формулы I и их соли являются антагонистами ФАТ-ацетера. Этот фосфолипид является биологическим медиатором, химическая структура которого была определена в 1979 г., как структура 1-Огексадецил-2-О-ацетил-Sn-глицеро-3-фосфорилхолина, однако высвобождение которого базофилами в ходе анафилактических реакций было выявлено еще в 1972 г. Этот медиатор имеет различные физиологические активности, среди которых можно указать потенцилизирующий эффект агрегации тромбоцитов, эффект конструктора гладкой мускулатуры и бронхов и вызывающий воспаление эффект, а также гипотензивную активность. Можно сослаться на статью, опубликованную в ISI Atlas of Science Pharmacology 1(3), p. 187-198 (1987), которая рассматривает виды физиологической активности ФАТ и терапевтическое применение антагонистов этого фосфолипида, ответственного за многочисленные патологии, в частности, в качестве фактора, усложняющего патологию. Известны различные методы выявления антагонистической активности по отношению к ФАТ. Так, in vitro изучалось ингибирование агрегации тромбоцитов у кролика, вызванной ФАТ-ацетером в соответствии с методом, описанным в Thrombosis Research 41, 211-226 (1986). В этом опыте большинство 35546 соединений формулы I или их соли имеют показатель Cl50 (концентрацию, ингибирующую 50% агрегации, вызванной ФАТ, введенным в среду с концентрацией 4х10-10 М) менее 10-6М, а для многих продуктов он составляет порядка 10-9М, тогда как при тех же самых условиях соединение, называемое WEB 2086, являющееся известным антагонистом, описанным в J. PharmacoI. Exper. Therap. 241, 974-981 (1987), имеет показатель Cl50 около 5·10-8 M. Среди наиболее активных соединений, у которых Cl50 составляет порядка 10-3 М и которые имеют продолжительность действия, большую, чем у WEB 2086, можно указать соединения формулы II, которая описана выше. В тех же самых экспериментальных условиях соединения формулы I при концентрации 10-4 М являются неактивными по отношению к агрегации, вызванной арахидоновой кислотой при концентрации 10-4 М, или 5'-аденозиндифосфатом при концентрации 10-5 М. Были использованы также разные методы выявления у животных ингибирования антагонистами эффектов, вызванных ФАТ, например, ингибирование бронхоспазма, вызванного у морской свинки, которое описано в Thromb. Haemostas., 56 (I), 40-44 (1986), и ингибирование защиты против системного летального шока у мышей, которое описано в J. PharmacoI. Exp. Ther., 247, (2), 617-23 (1988). Так, соединения формулы III, описанной выше, полностью ингибируют бронхоспазм, вызванный инъекцией внутривенным путем 100 нг/кг ФАТ, когда они вводятся за 1 час до инъекции, либо внутривенной инъекцией дозы 1 мг/кг, либо оральным путем с дозой 3 мг/кг; эти же самые соединения уменьшают на 50% смертность мышей, если они вводятся (за 1 час до внутривенной инъекции мышам 100 мкг/кг ФАТ) с дозой порядка 0,5 мг/кг внутривенным путем и с дозой 10 мг/кг оральным путем. Среди таких соединений, соединение N-[N',N'-диметил-2-аминоэтил]-N-[3-пиридилметил]-2-амино-4[2,4,6-триизопропилфенил] тиазол полностью ингибирует бронхоспазм, вызванный у морских свинок, при введении его с дозой 1 мг/кг внутривенным путем или с дозой 3 мг/кг через рот, на период в течение более 96 часов. С другой стороны, при оральной дозе 5 мг/кг следующие соединения: N-[N',N'-диметил-2-ами-ноэтил]N-[3-пиридилметил]-2-амино-4-[2,4,6-три-изопропилфенил]тиазол, N-[N',N'-диметил-2-ами-ноэтил]-N-[3пиридилметил]-2-амино-4-[2,4,6-три-изопропилфенил]-5-хлор- (или 5-бром) тиазол, N-[N',N'-диметил-2аминоэтил]-N-[3-пиридилметил]-2-амино-4-[2,4-дихлорфенил]-5-метилтиазол (или оксазол) защищают мышей от общего летального шока, вызванного ФАТ при дозе 100 мкг/кг. Соединения согласно изобретению могут входить в качестве активного компонента в фармацевтические композиции в комбинации с эксципиентами, используемыми обычно для введения оральным, ректальным, парентеральным путем или через слизистую оболочку. Единичные и дневные дозы зависят от соединения, от природы и тяжести болезни, от больного, а также от пути введения; в общем случае для орального пути единичная доза для взрослого может составлять от 5 до 500 мг, тогда как для внутривенного пути она составляет от 0,05 мг до 10 мг, причем эти дозы являются сопоставимыми с дозами, при которых фармакологическая активность этих соединений проявляется у животных без видимого токсического эффекта. Композиции приемлемы, в частности, при лечении астмы, некоторых аллергических или воспалительных состояний, сердечно-сосудистых болезней, среди которых атеросклероз, тромбозы, гипотония или аритмии, церебральные и сердечные ишемии, и различных почечных патологий, среди которых гломерулонефриты, или в качестве контрацептивного агента. В последующем изложении описано получение промежуточных соединений формул IV-VIII. Упоминаемые температуры плавления (Тпл) являются мгновенными; температуры кипения (Ткип) были измерены в ходе перегонки при пониженном давлении. Амины формулы IV A) N,N-диизопропил-N'-(3-пиридилметил)этан-диамин, (R1=R2=CH(CH3)2; Z1=(CH2)2; Z2=CH2; Аr2=3пиридил). В инертной атмосфере прибавляют 16,9 г 3-пиридилкарбоксальдегида к раствору, содержащему 25 г N,N-диизопропил-этандиамина в 150 мл толуола, в присутствии молекулярного сита (цеолита) 4 А. После 1 часа выдерживания при комнатной температуре отфильтровывают цеолит и выпаривают растворитель при пониженном давлении около 30°С; извлекают остаточное жидкое масло посредством 150 мл безводного метанола и охлаждают раствор между 0 и 10°С. Затем прибавляют порциями 6 г боргидрида натрия и возвращают к комнатной температуре; после нескольких часов перемешивания вводят в реакционную среду 10 мл 1н водного раствора НСl, затем прибавляют 10 н водный раствор NaOH до рН=8 перед проведением экстракции конечного продукта метиленхлоридом. Органическую фазу сушат на сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении около 70°С. Полученное жидкое масло перегоняют под вакуумом. Получают 30,1 г ожидаемого соединения. Ткип=115°С/5 Па В) N,N-диметил-N'-(3-пиридилметил) этандиамин, R1=R2=СН3; Z1=(CH2)2; Z2=СН2; Аr2=3-пиридил). В инертной атмосфере прибавляют 4 г N,N-диметилэтандиамина к охлажденному раствору, содержащему 4,7 г 3-пиридинкарбоксальдегида в 40 мл абсолютного этанола в присутствии цеолита 4 А. После 1 часа выдерживания при комнатной температуре отфильтровывают цеолит и к раствору, охлажденному между 0°С и 10°С, прибавляют 1,82 г боргидрида натрия. После 12 часов перемешивания при комнатной температуре концентрируют реакционную среду при пониженном давлении и приливают 10 мл 1 н водного раствора НСl к остатку; затем добавляют концентрированный раствор КОН до рН, превышающего 8, и экстрагируют реакционную среду этиловым эфиром; органическую фазу сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное жидкое масло перегоняют под вакуумом. Получают 5,4 г ожидаемого соединения, 35546 Ткип=84°С/40 Па. C) N,N-диметил-N',-[1-(3-пиридил) этил] этандиамин, (R1=R2=СН3; Z1=(CH2)2; Z2=CHCH3; Аr2=3-пиридил). В колбе, оборудованной сепаратором Дин Старк, нагревают с обратным холодильником в течение примерно 5 часов 30 г 3-ацетил-пиридина, 28,4 г N, N-диметилэтандиамина и 20 мг паратолуолсульфокислоти в 300 мл безводного бензола. После концентрирования при пониженном давлении около 50°С извлекают остаточное жидкое масло посредством 300 мл безводного метанола и при температуре, меньшей 10°С, прибавляют 10 г боргидрида натрия, затем обрабатывают реакционную среду в условиях, описанных в соответствии с пунктом А. После перегонки получают 38 г ожидаемого соединения. Ткип=96°C/60 Па. D) N-(пиперидиноэтил)-N-[1-(3-пиридил)этил] амин. N (NR1R2 ; Z1=(CH2)2; Z2=CH-CH3; Аr2=3-пиридил). В колбе, оборудованной сепаратором Дин Старк, нагревают с обратным холодильником в течение примерно 3 часов 7,26 г 3-ацетил-пиридина, 8 г пиперидиноэтиламина, 0,2 г пара-толуол сульфокислоти в 100 мл толуола. Выпаривают под вакуумом растворитель при температуре около 60°С и извлекают жидкое масло в 100 мл безводного метанола; затем при температуре около 5°С прибавляют 2,3 г боргидрида натрия порциями. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре прибавляют 10 мл ацетона для разрушения избытка боргидрида и спустя 15 минут прибавляют 15 мл 5 н водного раствора NaOH. После концентрирования под вакуумом экстрагируют остаток посредством метиленхлорида 3 раза по 50 мл. Органические фазы сушат на безводном сульфате магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. После перегонки получают 11,5 г ожидаемого соединения. Ткип=115°С/42 Па. Е) N,NN-[1-ди(3-пиридил) этил] амин. (W=3-пиpидил; Z1=Z2=CHCH3; Аr2=3-пиридил) При температуре около 5°С прибавляют порциями 8,8 г цианоборгидрида натрия к раствору, содержащему 24,3 г 3-ацетилпиридина и 157 г ацетата аммония в 600 мл метанола, и температуру доводят до примерно 20°С. После перемешивания в течение примерно 14 часов при комнатной температуре в реакционную среду вводят 50 г 3-ацетилпиридина, затем после нескольких часов перемешивания в реакционную среду, охлажденную до температуры 5°С, вводят 5 г цианоборгидрида натрия. Затем дают вернуться к комнатной температуре и после перемешивания в течение примерно 14 часов концентрируют досуха при температуре около 50°С. Затем остаток подкисляют под тягой до рН, близкого 2, путем добавления 12 н водного раствора НСl, фильтруют, а фильтрат доводят примерно до рН=8 в результате прибавления 10 н водного раствора NaOH. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и после сушки органической фазы и удаления растворителя остаточное жидкое масло перегоняют под вакуумом при температуре около 140°С и давлении 21 Па. Получают таким образом 32 г амина. Хлоргидрат, полученный при действии НСl на амин в растворе в 400 мл изопропанола, плавится при температуре выше 250°С. Можно выделить 2 диастереоизомера в результате дробного осаждения в водном метаноле. F) N,N-диметил-N'-[2-(3-пиридил)этил]этанди-амин, (R1=R2=CH3; Z1=(CH2)2; Z2=(CH2)2; Аr2=3-пиридил). Нагревают в течение примерно 30 часов при температуре около 60°С 11 г хлоргидрата 2-хлорэтил-3пиридина, 16,3 г N, N-диметилэтан-диамина, 18,5 г бикарбоната натрия и 13 г йодида калия в 150 мл этанола. Выпаривают растворитель и извлекают остаток посредством 100 мл воды перед тем, как прибавить 10 н водный раствор NaOH до рН=8; затем водную фазу экстрагируют 3 раза по 80 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Остаточное жидкое масло перегоняют, в результате чего получают 6,7 г ожидаемого продукта. Ткип=100-107°C/10 Па G) N-(трет-бутилоксикарбонил)-N-метил-N'-(3-пиридилметил)этандиамин, (R1= СН3; R2=трет-С4Н9ОСО; Z1=(CH2)2; Z2=CH2; Аr2=3-пиридил). При перемешивании к смеси, состоящей из 6 г N-метил-N'-(3-пиридилметил) этандиамина, 95 мл диоксана, 20 мл воды и 1,74 г оксида магния, прибавляют очень медленно при температуре около 3°С, 5,9 г дикарбоната дитретбутила в 60 мл диоксана. Спустя 15 минут в реакционную среду вводят 15 мл примерно 2 н раствора гидроксида натрия; затем осадок отделяют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении; остаток растворяют в примерно 200 мл этилацетата, затем сушат на карбонате калия, и растворитель удаляют при пониженном давлении после фильтрования твердых веществ. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на кремнеземе при элюировании этиловым эфиром, а затем смесью метиленхлорид/метанол (95/5 об/об). N,N'-дикарбамат элюируют первым, затем искомый продукт (вес 3,9 г) до карбамата, образованного на азоте, несущем метилпиридильную группу. Н) N-(3-пиридилметил)-N'-(трет-бутилоксикар-бонил)этандиамин, (R1 СН3; = R2=трет-С4Н9ОСО; Z1=(CH2)2; Z2=CH2; Аr2=3-пиридил). При температуре около 5°С вводят 2,92 г 3-пиридилкарбоксальдегида в раствор, содержащий 4,82 г N(трет-бутилоксикарбонил) этандиамина в 50 мл толуола в присутствии дегидратирующего агента (цеолит 4 А). 35546 Диамин может быть получен в соответствии с методом, описанным в J. Med. Chem., 31, 898 (1988). После выдерживания в течение 4 часов при комнатной температуре цеолит отделяют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаточное жидкое масло растворяют в 30 мл безводного метанола, затем вводят в раствор при температуре между 0°С и 5°С 0,68 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре вводят в реакционную среду 10 мл ацетона, затем выпаривают растворители при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл метиленхлорида, насыщенного водой с 0,5 г КОН; затем органическую фазу сушат, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на кремнеземе; элюирование осуществляют смесью метиленхлорид/метанол (90/10 - об/об). Выделяют таким образом 5,1 г амина в виде жидкого масла. Амины из табл. 1 были получены при использовании одной из методик, приведенных выше. Таблица 1 Амины IV-бис: R4NHCR5R6 R4 R5 R6 N,N-диметил-2аминоэтил N,N-диметил-2аминоэтил N,N-диметил-2аминоэтил N,N-диметил-2аминобутил N,N-диметил-1амино-2-пропил N,N-диметил-3амино-пропил N,N-диметил-3амино-пропил 3-морфолинопропил 3-(1-имидазолил)пропил 3-(1-имидазолил)пропил N,N-диэтил-2аминоэтил N,N-диэтил-2аминоэтил N,N-диизопропил-2-аминоэтил 2-пиридил Н Tкип °С/давление Па 99-101/70 4-пиридил Н 110/70 4-пиридил СН3 80/40 3-пиридил Н 137/50 3-пиридил Н 113/40 3-пиридил Н 103-108/10 3-пиридил СН3 107-110/20 3-пиридил Н 140/2 3-пиридил Н 175/5 3-пиридил СН3 169/10 3-пиридил Н 104/10 3-пиридил СН3 103/6 3-пиридил СН3 116/7 Продолжение табл. 1 N,N-дибутил-2аминоэтил 2-(1-пирролидинил)этил 2-(1-пирролидинил)этил 2-морфолиноэтил 2-морфолиноэтил 2-пиперидиноэтил 4-метил-2пиперазинилэтил N-метил-N-фенил-2-аминоэтил (1-этил)-2-пирролидинилэтил 3-пиридил СН3 143/2 СН3 115117/80 127/70 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 123/5 3-пиридил СН3 130/4 3-пиридил Н 114/52 3-пиридил Н 3-пиридил Н 170175/3 135/4 3-пиридил СН3 115/70 35546 2-пиридилметил 3-пиридилметил N,N-диметил-4аминофенил N,N-диметил-2аминоэтил N,N-диметил-2аминоэтил N,N-диметил-2аминоэтил 2-метоксиэтил 2-этилтиоэтил N,N-диметилкарбамилметил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил Н Н Н 3-хинолил Н (N-метил)3-пиридил 3-пиридил Н 135/4 142/5 160166/40 165170/40 140/5 Н 126/120 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил Н Н Н 78/94 70/13 142/4 Тиомочевины формулы VI 1) N-(N',N'-диметил-2-аминоэтил)-N-(3-пири-дилметил) тиомочевина, (R1=R2= СН3; Z1=(СН2)2; Z2=CH2; Аr2=З-пиридил). а) триметилацетилизотиоцианат: медленно прибавляют 18,7 г триметилацетилхлорида к охлажденной до температуры примерно 4°С суспензии, содержащей 15,1 г тиоцианата калия в 150 мл безводного ацетона. Оставляют с перемешиванием в течение примерно 3 часов при той же температуре. b) в предыдущую реакционную среду медленно прибавляют, выдерживая температуру менее 10°С, 20 г N-(диметил-2-ами-ноэтил)-N-(3-пири-дилметил) амина. После одного часа выдерживания при комнатной температуре выпаривают реакционную среду досуха при пониженном давлении и температуре около 60°С и извлекают остаток в метиленхлориде перед тем, как промыть разбавленным раствором аммиака; выпаривают растворитель при пониженном давлении и извлекают полученное жидкое масло посредством примерно 100 мл концентрированной хлороводородной кислоты, которую доводят до температуры примерно 80°С в течение 1 часа. После охлаждения доводят до рН=8 путем прибавления ледяного раствора аммиака, затем экстрагируют 3 раза метиленхлоридом; органические фазы сушат на сульфате магния, удаляют твердые вещества и концентрируют при пониженном давлении и температуре около 60°С. Полученное жидкое масло (41 г) может использоваться в таком виде на следующей стадии или очищаться методом хроматографии при обычном давлении на кремнеземе (элюент: метиленхлорид/метанол - 8/2 об/об). Чистый продукт кристаллизуется в этилацетате. Тпл=104°С. Тиомочевины как промежуточные вещества для синтеза соединений были получены при использовании этой методики; температуры плавления некоторых из них фигурируют в табл. 2. Таблица 2 Тиомочевины: W-Z1 N Ar2-Z2 W-Z1 2-пиридилметил 3-пиридилметил N,N-диметил-2аминоэтил N,N-диэтил-2аминоэтил N,N-диизопропил-2-аминоэтил N,N-диизопропил-2-аминоэтил 2-(1-пиперидинил)этил 2-морфолиноэтил 2-морфолиноэтил N,N-диметил-3аминопропил N,N-диметил-3аминопропил Ar1-Z2 3-пиридилметил 3-пиридилметил 1-(3-пиридил)этил Тпл°С 143 140 89 3-пиридилметил 78 3-пиридилметил 86 1-(3-пиридил)этил 122 3-пиридилметил 107 3-пиридилметил 136137 145146 70 1-(3-пиридил)этил 3-пиридилметил 1-(3-пиридил)этил 90 C S NH2 35546 3-морфолинопропил 3-(1-имидазолил)пропил N,N-диметил-4аминофенил N,N-диметил-4аминобутил N,N-диметил-2аминоэтил 3-пиридилметил 146 3-пиридилметил 3-пиридилметил 136138 180 3-пиридилметил 82 (2-хлор)-3-пиридилметил 162 Альфа-бромкетоны формулы VII J) (2,4,6-триметил)фенил-(2-бром)этанон (VII: Аr1=2, 4, 6-(СН3)3-С6Н2; R3-H; X=Br). Медленно вводят 52 г брома при температуре 10°С в раствор, содержащий 50 г (2, 4, 6триметилфенил) этанона в 100 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 часа при этой температуре и в течение 2 часов при температуре около 20°С реакционную среду приливают к объему ледяной воды и экстрагируют этиловым эфиром. Декатированную органическую фазу промывают 5% водным раствором NаНСО3, затем водой и после сушки на МgS04 концентрируют при пониженном давлении и температуре около 60°С. Получают 66 г жидкого масла, которое может быть очищено дистилляцией или кристаллизацией в пентане при температуре около 20°С. Тпл