Аміди антранілової кислоти, їх застосування як антиаритмічних засобів та фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполуки формули (I): 2 3 76986 4 дається з F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, О означає атом кисню; CONH2, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 D означає зв'язок або атом кисню; атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атоЕ означає -CmH2m-; мами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, m означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атоR(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами мами вуглецю або CpH2p-R(14); вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; піразиніл, піридазиніл або піримідил, причому R(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і піридазиніл і піримідил незаміщені або заміщені 1, гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що замісниками, вибираними з групи, що складається складається з F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NО2, CN, з F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглевуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсуцю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; льфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеR(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 цю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, або 6 атомами вуглецю; арил або гетероарил, причому арил і гетероарил R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атовибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, I, мами вуглецю, арил або гетероарил; причому CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, або 3 замісниками, вибираними з групи, що склаалкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димедається з F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і CONH2, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 метилсульфоніламіногрупи; атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атоR(13) означає CpH2p-R(14'); мами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(14') означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами R(11)означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піарил або гетероарил, причому арил і гетероарил ридил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 заміснинезаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, ками, вибираними з групи, що складається з F, Cl, вибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, I, Br, I, CF3, OCF3, NО2, CN, COCH3, NH2, ОН, алкілу CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димесульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфонітиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і ламіногрупи; метилсульфоніламіногрупи; R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеR(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атоцю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, мами вуглецю; арил або гетероарил, причому арил і гетероарил R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, атомами вуглецю; вибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, I, R(3) означає алкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами вугCF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, лецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, феніл або нафтил, причому феніл або нафтил алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, дименезаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і вибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, I, метилсульфоніламіногрупи; CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, R(13) означає CpH2p-R(14'); NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димеR(14') означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, метилсульфоніламіногрупи; арил або гетероарил, причому арил і гетероарил R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, означають атом водню, F, Cl, Вr, I, CF3, OCF3, вибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OCHF2, NО2, CN, COOCH3, CONH2, СОСН3, NH2, CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкокNH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, сил з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіалкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, дименогрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсутиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і льфоніламіногрупу; метилсульфоніламіногрупи; а також їх фармацевтично прийнятні солі. R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 2. Сполуки формули (I) за п.1, де атомами вуглецю; R(1) означає: R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, R9 R12 R9 R10 R9 R10 феніл, причому феніл незаміщений або заміщеR8 R8 R13 R11 D R11 O R11 D , A E N A E N або A E N ний 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, , що складається з F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NО2, CN, А означає -CnH2n-; COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 n означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 5 76986 6 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 ОСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоатомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногмами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, рупи; метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, означають атом водню, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, означають атом водню, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OCHF2, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OCHF2, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, ОН, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкокалкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксил з сил з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламі1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногруногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфольфоніламіногрупу; ніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. а також їх фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполуки формули (I) за п. 1 або 2, де 4. Сполуки формули (I) за пп. 1-3, де R(1) означає: R(1) означає: R9 R12 R9 R10 R9 R10 R9 R10 R8 R13 R11 D R11 R8 O R11 D , A E N A E N аб о A E R8 N , R11 O A E N А означає -СnН2n-; , n означає 0, 1, 2 або 3; А означає -СnН2n-; O означає атом кисню; n означає 0, 1 або 2; D означає зв'язок або атом кисню; O означає атом кисню; Е означає -CmH2m-; Е означає -CmH2m-; m означає 0, 1, 2 або 3; m означає 0 або 1; R(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 R(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю; атомами вуглецю; R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 або 6 атомами вуглецю; атомами вуглецю; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 R(10) означає атом водню, алкіл з 1 або 2 атомаатомами вуглецю або циклоалкіл з 3, 4 або 5 атоми вуглецю; мами вуглецю; R(11) означає феніл, причому феніл незаміщений R(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибиранивуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піми з групи, що складається з F, Cl, CF3, OCF3, CN, ридил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниСОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеками, вибираними з групи, що складається з F, Cl, цю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, Br, CF3, OCF3, NО2, CN, COCH3, ОН, алкілу з 1, 2, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфо3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 нілу і метилсульфоніламіногрупи; атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоR(2) означає атом водню; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногR(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, рупи; феніл, причому феніл незаміщений або заміщеR(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, цю, циклоалкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, що складається з F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглевибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсуCF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, ОН, льфонілу і метилсульфоніламіногрупи; алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногозначають атом водню, F, Cl, CF3, OCF3, CN, СОрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсуОСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 льфоніламіногрупи; атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомаR(13) означає CpH2p-R(14'); ми вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; R(14') означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами а також їх фармацевтично прийнятні солі. вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 5. Сполуки формули (I) за пп. 1-3, де арил або гетероарил, причому арил і гетероарил R(1) означає: незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, R9 R12 вибираними з групи, що складається з F, Cl, Br, R8 R11 D CF3, OCF3, NО2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, ОН, A E N , алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу А означає -СnН2n-; з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногn означає 0, 1 або 2; рупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсуD означає зв'язок або атом кисню; льфоніламіногрупи; Е означає -CmH2m-; R(2) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атоm означає 0 або 1; мами вуглецю; R(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, атомами вуглецю; феніл, причому феніл незаміщений або заміщеR(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 ний 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, атомами вуглецю; що складається з F, Cl, Br, CF3, OCF3, NО2, СО 7 76986 8 R(11) означає феніл або піридил, причому феніл і R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісфеніл, причому феніл незаміщений або заміщениками, вибираними з групи, що складається з F, ний 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, Cl, CF3, OCF3, CN, COCH3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або що складається з F, Cl, CF3, OCF3, СООСН3, 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атоCONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами мами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсуR(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглельфонілу і метилсульфоніламіногрупи; цю або циклопропіл; R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, R(2) означає атом водню; означають атом водню, F, Cl, CF3, OCF3, CN, R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, COOCH3, CONH2, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 феніл, причому феніл незаміщений або заміщеатомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атоманий 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, ми вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, що складається з F, Cl, CF3, OCF3, COOCH3, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами а також їх фармацевтично прийнятні солі. вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вугле7. Сполуки формули (I) за одним або декількома з цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсупп. 1-6 і їх фізіологічно прийнятні солі, які відрізльфонілу і метилсульфоніламіногрупи; няються тим, що придатні як лікарські засоби. R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, 8. Фармацевтична композиція, що містить ефектиозначають атом водню, F, Cl, CF3, OCF3, CN, вну кількість щонайменше однієї сполуки формуCOOCH3, CONH2, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 ли (I) за одним або декількома з пп. 1-6 і/або її фіатомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомазіологічно прийнятної солі як біологічно активної ми вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, речовини разом з фармацевтично прийнятними метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; носіями і домішками і, у разі необхідності, ще одніа також їх фармацевтично прийнятні солі. єю або декількома іншими фармакологічно актив6. Сполуки формули (I) за пп. 1-3, де ними речовинами. 9. Фармацевтична композиція за п.8, яка відрізняR(1) означає: ється тим, що додатково містить бета-блокатор R9 R10 R13 як біологічно активну речовину. R11 D A E N 10. Фармацевтична композиція за п.8, яка відріз, няється тим, що додатково містить блокатор IKsА означає -СnН2n-; каналу як біологічно активну речовину. n означає 0, 1 або 2; 11. Сполуки формули (I) за одним або декількома D означає зв'язок або атом кисню; з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які Е означає -CmH2m-; відрізняються тим, що придатні для одержання m означає 0 або 1; лікарського засобу з дією, що блокує К+-канал, для R(9) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 атолікування і профілактики опосередкованих К+мами вуглецю; каналом захворювань. R(10) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 ато12. Сполуки формули (I) за одним або декількома мами вуглецю; з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які R(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами відрізняються тим, що придатні для одержання вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або лікарського засобу для лікування або профілактизаміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з ки порушень серцевого ритму, які можна усувати групи, що складається з F, Cl, CF3, OCF3, CN, за рахунок подовження потенціалу дії. СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вугле13. Сполуки формули (I) за одним або декількома цю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфовідрізняються тим, що придатні для одержання нілу і метилсульфоніламіногрупи; лікарського засобу для лікування або профілактиR(13) означає CpH2p-R(14'); ки зворотних аритмій. р означає 0, 1, 2, 3 або 4; 14. Сполуки формули (I) за одним або декількома R(14') означає арил або гетероарил, причому з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 відрізняються тим, що придатні для одержання або 3 замісниками, вибираними з групи, що склалікарського засобу для лікування або профілактидається з F, Cl, СF3, OCF3, CN, COOCH3, CONH2, ки надшлуночкових аритмій. СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вугле15. Сполуки формули (I) за одним або декількома цю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, з пп. 1-6 і/або їх фізіологічно прийнятні солі, які диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфовідрізняються тим, що придатні для одержання нілу і метилсульфоніламіногрупи; лікарського засобу для лікування або профілактиR(2) означає атом водню; ки передсердної фібриляції або передсердного тріпотіння. 9 76986 Винахід відноситься до сполук формули (І): (I) де R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) і R(7) мають вказані нижче значення, до способу їх одержання і їх застосування, особливо в лікарських засобах. Сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, досі не були відомі. Вони впливають на так званий Kv1.5-калієвий канал і інгібують калієвий потік в людському передсерді, що позначається як "очисник уповільненої дії, що надшвидко активується". Тому сполуки вкрай придатні як новий тип антиаритмічних біологічно активних речовин, особливо для лікування і профілактики передсердних аритмій, як наприклад мерехтіння передсердь (передсердна фібриляція, AF) або трепетання передсердь (передсердне трепетання). Мерехтіння передсердь (AF) і трепетання передсердь являють собою частіше за все тривалі мерехтливі аритмії. Виникнення їх підвищується із збільшенням віку і часто призводить до фатальних наслідків, таких як, наприклад, крововилив в мозок. AF вражає приблизно 1 мільйон американців щорічно і приводить до більш ніж 80000 інсультів кожного року в США. Прийняті в цей час антиаритмічні засоби класу І і класу III зменшують швидкість повторного виникнення AF, однак, через їх потенційні проаритмічні побічні дії знаходять тільки обмежене застосування. Внаслідок цього в медицині існує велика необхідність в створенні кращих лікарських засобів для лікування передсердних аритмій [S. Nattel "Newer developments in the management of atrial fibrillation", Am. Heart. J., 130, 1094-1106 (1995)]. Виявлено, що більшість надшлуночкових аритмій зобов'язана так званим "зворотним" хвилям збудження. Такі звороти з'являються, коли серцева тканина володіє повільною провідністю і одночасно дуже короткими рефрактерними періодами. Збільшення міокардіального рефрактерного часу шляхом подовження потенціалу дії являє собою визнаний механізм припинення аритмій або запобігання їх виникненню [T.J. Colatsky і ін., "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action", Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990)]. Тривалість потенціалу дії по суті визначається об'ємом реполяризуючих К+-потоків, які витікають з клітини через різні K+-канали. При цьому особливо велике значення приписують так званому "очиснику уповільненої дії" ІK, який складається з трьох різних компонентів: ІKr, IKS і IKur. Більшість відомих антиаритмічних засобів класу III (наприклад, дофетилід, Е4031 і d-соталол) переважно або виключно блокують швидко активований калієвий канал ІKr, який можна виявити як в клітинах людського шлуночка, так і в передсерді. Однак, виявлено, що ці сполуки при незначних або нормальних частотах серцевих скорочень володіють підвищеним проаритмічним фактором ризику, 10 причому спостерігають особливо піруетні аритмії [D.M. Roden "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy", Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993)]. Нарівні з цим високим, частково смертельним фактором ризику при низькій частоті, для ІKrблокаторів встановлено зменшення ефективності в умовах тахікардії, при якій якраз необхідний вплив ("негативна залежність від використання"). У той час як деякі з цих недоліків по можливості можна подолати за рахунок блокаторів повільного активованого компонента (IKS) їх ефективність досі не доведена, оскільки невідомі ніякі клінічні дослідження з блокаторами ІKS-каналу. Компонент очисника уповільненої дії IKur (= очисник уповільненої дії, що надшвидко активується), що "особливо швидко" активується і дуже повільно інактивується, який відповідає Kv1.5каналу, відіграє особливо велику роль відносно тривалості реполяризації в людському передсерді. Інгібування калієвого потоку IKur назовні, в порівнянні з інгібуванням ІKr або IKS, являє собою, таким чином, особливо ефективний спосіб подовження передсердного потенціалу дії і разом з тим припинення або запобігання передсердних аритмій. Математична модель людського потенціалу дії дозволяє зрозуміти, що позитивний ефект блокади IKur особливо повинен виявлятися саме в патологічних умовах хронічної передсердної фібриляції [М. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillationinduced electrical remodeling: insights from a mathematical model", Cardiovascular Research, 42,477-489 (1999)]. У протилежність ІKr і IKS, які також існують в людському шлуночку, IKur грає значну роль в людському передсерді, але не в шлуночку. На цій основі при інгібуванні ІKur-потоку, у протилежність блокаді ІKr або IKS, з самого початку виключається ризик проаритмічного впливу на шлуночок [Z. Wang і ін., "Sustained depolarisation-induced outward current in human atrial myocytes", Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993); G.-R. Li і ін., "Evidence for two components of delayed rectifier Recurrent in human ventricular myocytes", Circ. Res., 78, 689-696 (1996); G.J. Amos і ін., "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes", J. Physiol., 491, 31-50 (1996)]. Антиаритмічні засоби, які діють шляхом селективної блокади ІKur-потоку або Kv1.5-каналу, досі, однак, відсутні в продажу. Для численних фармацевтичних біологічно активних речовин (як наприклад, тедисаміл, бупівакаїн або сертіндол), правда, описаний блокуючий вплив на Kv1.5-канал, однак блокада Kv1.5 тут являє собою тільки побічну дію нарівні з іншими основними діями речовин. [У Міжнародних заявках WO 98/04521 і WO 99/37607] заявляються аміноіндани і амінотетрагідронафталіни як блокатори калієвого каналу, які блокують Kv1.5-канал. Також [в заявці WO 00/12077] як Kv1.5-блокатори заявляються структурно родинні амінохромани. [У міжнародній заявці WO 99/62891] заявляються тіазолідинони, які також блокують калієвий канал. [У заявках WO 98/18475 і WO 98/18476] заявляється застосування різних піридазинонів і фосфіноксидів як 11 76986 12 антиаритмічних засобів, які повинні діяти за допозаявки. Як можливі показання для заявлених спомогою блокади IKur. Також описані подібні сполуки лук вказані ішемічні захворювання серця, стенокаспочатку, однак, як імуносупресанти [заявка WO рдія, гіпертензія, легенева гіпертензія, серцева 96/25936]. Всі описані у вищезгаданих заявках недостатність і астма. Тим самим жодним чином сполуки мають структуру абсолютно іншого роду, не очевидна застосовність цих або подібних споніж сполуки, що пропонуються згідно з винаходом. лук як антиаритмічних засобів. Відносно всіх описаних у вищезгаданих заявках сполук авторам даної заявки невідомі ніякі клінічні дані. Оскільки, згідно з винаходом, тільки незначна частина біологічно активних речовин з доклінічного дослідження успішно пройшла всі клінічні "бар'єри" аж до лікарського засобу, існує потреба в нових перспективних речовинах. У цей час несподівано було показано, що аміди антранілової кислоти формули (І), що пропону[У EP-OS 0947500] заявляється велика, частються згідно з винаходом, є сильнодіючими блокаково неоднорідна, кількість сполук, які повинні торами людського Ку1.5-каналу. Тому їх можна діяти як антагоністи або агоністи простагландину застосовувати як новий рід антиаритмічних засобів Е2. Більшість з вказаних похідних антранілової з особливо корисним профілем безпеки. Сполуки кислоти відрізняються від сполук даної заявки, особливо придатні для лікування надшлуночкових зокрема, наявністю вільної карбоксильної групи. аритмій, наприклад мерехтіння або трепетання [У EP-OS 0491525] описуються аміди антраніпередсердь. лової кислоти з різними 5-членними гетероциклаСполуки можна використати для припинення ми в бічному ланцюгу, як наприклад сполуки F, і їх існуючого мерехтіння або трепетання передсердь, застосування для лікування діабету. для повернення синусового ритму (кардіоверсія). Понад того, речовини зменшують схильність до виникнення нових випадків мерехтінь (досягнення синусового ритму, профілактика). Сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, досі не були відомі. Деякі родинні сполуки описуються в публікаціях, що обговорюються нижче. Так, [наприклад, в FEBS Letters, 421, 217-220 (1981)] згадані сполуки А і В як інгібітори серинпротеази. [В. J. Med. Chem., 11, 777-787 (1968)] В жодній з цих вищеназваних публікацій не описані сполуки С і D, а також подібні похідні як вказана блокуюча калієвий канал дія, так що такої попередники для синтезу тетрагідроізохіно[2,1дії не можна було чекати відносно структурно роd][1,4]бензодіазепінів. динних сполук формули (І). Даний винахід відноситься до сполук формули (І): де R(1) означає: [У EP-OS 0686625] описуються похідні антранілової кислоти і їх застосування як інгібіторів cGMP-фосфодіестерази. Більшість описаних сполук (в кількості 144) відрізняється від сполук формули (І), зокрема, заміною сульфонільної групи на карбонільну групу. Лише 3 сполуки з приведених прикладів також містять сульфоніламіногрупу, з яких сполука Ε [приклад 135 EP-OS 0686625] по структурі є найбільш близькою до сполук даної А означає –СnН2n-; n означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; О означає атом кисню; D означає зв'язок або атом кисню; Ε означає -CmH2m-; m означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю або СрН2р-R(14); p означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; R(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 13 76986 14 або 3 замісниками, вибираними з групи, що склаR(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від оддається з F, СІ, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, ного, означають атом водню, F, СІ, Вr, І, CF3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 OCF3, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомаNH2, OH, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, ми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метиR(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, лсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично 5 або 6 атомами вуглецю; прийнятним солям. R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 Переважні сполуки формули (І), атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атоде R(l) означає: мами вуглецю, арил або гетероарил; причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що склаА означає –СnН2n-; дається з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, n означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; CONH2, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 О означає атом кисню; атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомаD означає зв'язок або атом кисню; ми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, Ε означає -CmH2m-; метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; m означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; R(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атоR(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 мами вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піриатомами вуглецю або СрН2р-R(14); дил, піразиніл, піридазиніл або піримідил, причому p означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, R(14) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атопіридазиніл і піримідил незаміщені або заміщені 1, мами вуглецю, арил або гетероарил, причому 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 складається з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, або 3 замісниками, вибираними з групи, що склаCOCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами дається з F, СІ, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеCONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульатомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомафонілу і метилсульфоніламіногрупи; ми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; глецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил 5 або 6 атомами вуглецю; незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 вибираними з групи, що складається з F, СІ, Вr, І, атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атоCF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, СОСН3, мами вуглецю, арил або гетероарил; причому NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димеабо 3 замісниками, вибираними з групи, що склатиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і дається з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, метилсульфоніламіногрупи; CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 R(13) означає CpH2p-R(14'); атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомаp означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; ми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, R(14') означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атометилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; мами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраR(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атоніл, арил або гетероарил, причому арил і гетероамами вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і рил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісзамісниками, вибираними з групи, що складається никами, вибираними з групи, що складається з F, з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, СІ, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, СОСН3, NH2, OH, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглез 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногруцю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульпи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; фоніламіногрупи; R(15) означає циклоалкіл з 3,4, 5, 6, 7 або 8 R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуатомами вуглецю; глецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 арил або гетероарил, причому арил і гетероарил або 4 атомами вуглецю; незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, R(3) означає алкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами вибираними з групи, що складається з F, СІ, Вr, І, вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглеCF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, цю, феніл або нафтил, причому феніл або нафтил NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димевибираними з групи, що складається з F, СІ, Вr, І, тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, СОСН3, метилсульфоніламіногрупи; NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, R(13) означає CpH2p-R (14'); алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димеp означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і R(14') означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атометилсульфоніламіногрупи; мами вуглецю, тетрагідропіраніл, тетрагідрофура 15 76986 16 ніл, арил або гетероарил, причому арил і гетероаR(14') означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 аторил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісникамами вуглецю, тетрагідрофураніл, тетрагідропірами, вибираними з групи, що складається з F, СІ, ніл, арил або гетероарил, причому арил і гетероаВr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, рил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами замісниками, вибираними з групи, що складається вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглез F, СІ, Вr, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульCOCH3, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглефонілу і метилсульфоніламіногрупи; цю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфоабо 4 атомами вуглецю; нілу і метилсульфоніламіногрупи; R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглеR(2) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 цю, феніл, причому феніл незаміщений або заміатомами вуглецю; щений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглещо складається з F, СІ, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, цю, феніл, причому феніл незаміщений або заміСООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 щений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 що складається з F, СІ, Вr, CF3, OCF3, NO2, атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоCOOCH3, CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруатомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомапи; ми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ного, означають атом водню, F, СІ, Br, I, CF3, R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одOCF3, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, ного, означають атом водню, F, СІ, Br, CF3, OCF3, NH2, OH, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, OCHF2, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, OH, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиалкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксил з ламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і мети1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, лсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфонілаприйнятні солі. міногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні Особливо переважні сполуки формули (І), солі. де R(l) означає: Найбільш переважні сполуки формули (І), де R(l) означає: А означає -CnH2n-; n означає 0, 1, 2 або 3; О означає атом кисню; D означає зв'язок або атом кисню; Ε означає -CmH2m-; m означає 0, 1, 2 або 3; R(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю; R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3,4, 5 або 6 атомами вуглецю; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю або циклоалкіл з 3,4 або 5 атомами вуглецю; R(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл або піридил, причому феніл і піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що складається з F, СІ, Вr, CF3, OCF3, NO2, CN, COCH3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, арил або гетероарил, причому арил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що складається з F, СІ, Вr, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(13) означає CpH2p-R(14'); p означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; А означає –СnН2n-; n означає 0, 1 або 2; О означає атом кисню; Ε означає -CmH2m-; m означає 0 або 1; R(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю; R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю; R(10) означає атом водню, алкіл з 1 або 2 атомами вуглецю; R(11) означає феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(2) означає атом водню; R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, COOCH3, CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, COOCH3, CONH2, СОСН3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метил 17 76986 18 сульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх p означає 0, 1, 2, 3 або 4; фармацевтично прийнятні солі. R(14') означає арил або гетероарил, причому Рівним чином також переважні сполуки форарил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 мули (І), де або 3 замісниками, вибираними з групи, що склаR(l) означає: дається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; А означає –СnН2n-; R(2) означає атом водню; n означає 0, 1 або 2; R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглеD означає зв'язок або атом кисню; цю, феніл, причому феніл незаміщений або заміΕ означає -CmH2m-; щений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, m означає 0 або 1; що складається з F, СІ, CF3, OCF3, COOCH3, R(8) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами або 4 атомами вуглецю; вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеR(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульабо 4 атомами вуглецю; фонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає феніл або піридил, причому феR(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одніл і піридил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 ного, означають атом водню, F, Cl, CF3, OCF3, CN, замісниками, вибираними з групи, що складається COOCH3, CONH2, COCH3, OH, алкіл з 1, 2, 3 або 4 з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомами або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилатомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамосульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногфармацевтично прийнятні солі. рупи; Алкільні і алкіленові залишки можуть бути R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вулінійними або розгалуженими. Це відноситься таглецю або циклопропіл; кож до алкіленових залишків формул CnH2n, CmH2m R(2) означає атом водню; і СрН2р. Алкільні і алкіленові залишки також можуть R(3) означає алкіл з 3, 4 або 5 атомами вуглебути лінійними або розгалуженими, коли вони цю, феніл, причому феніл незаміщений або замізаміщені або містяться в інших залишках, наприкщений 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, лад в алкоксильному залишку або у фторованому що складається з F, СІ, CF3, OCF3, СООСН3, алкільному залишку. Прикладами алкільних CONH2, СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами залишків є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нвуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглебутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульізопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, фонілу і метилсульфоніламіногрупи; гептил. Прикладами алкіленових залишків є R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від оддвовалентні залишки, що походять з цих залишків, ного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, наприклад, метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1COOCH3, CONH2, СОСН3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 пропілен, 1,2-пропілен, 2,2-пропілен, 1,3-пропілен, атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 атомами 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилдиметил-1,3-пропілен, 1,6-гексилен і т.д. сульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх Циклоалкільні залишки також можуть бути фармацевтично прийнятні солі. розгалужені. Прикладами циклоалкільних залишків Далі, вкрай переважні сполуки формули (І), де з 3-7 атомами вуглецю є циклопропіл, циклобутил, R(l) означає: 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклоА означає –СnН2n-; бутил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3метилциклогексил, 4-метилциклогексил, циклогептил і т.д. n означає 0, 1 або 2; Як гетероарильні залишки мають значення D означає зв'язок або атом кисню; особливо 2- або 3-тієніл; 2- або 3-фурил; 1-, 2- або Ε означає -CmH2m-; 3-піроліл; 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл; 1-, 3-, 4- або 5m означає 0 або 1; піразоліл; 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл; 1,2,4R(9) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 триазол-1-, -3- або -5-іл; 1- або 5-тетразоліл; 2-, 4атомами вуглецю; або 5-оксазоліл; 3-, 4- або 5-ізоксазоліл; 1,2,3R(10) означає атом водню або алкіл з 1 або 2 оксадіазол-4- або -5-іл; 1,2,4-оксадіазол-3- або -5атомами вуглецю; іл; 1,3,4-оксадіазол-2- або -5-іл; 2-, 4- або 5R(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атотіазоліл; 3-, 4- або 5-ізотіазоліл; 1,3,4-тіадіазол-2мами вуглецю, феніл, причому феніл незаміщений або -5-іл; 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл; 1,2,3або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибиранитіадіазол-4- або -5-іл; 2-, 3- або 4-піридил; 2-, 4-, 5ми з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, або 6-піримідиніл; 3- або 4-піридазиніл; піразиніл; СОСН3, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вугле1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл; 1-, 2-, 4- або 5цю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, бензімідазоліл; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл; 2-, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфо3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або нілу і метилсульфоніламіногрупи; 8-ізохіноліл; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл; 3-, 4-, R(13) означає CpH2p-R (14'); 19 76986 20 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8Таким чином, до винаходу відносяться хіноксалініл; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл. Даенантіомери в індивідуальній енантіомерній формі лі, охоплюються відповідні N-оксиди цих сполук, як у вигляді лівообертальних, так і у вигляді праотже, наприклад 1-окси-2-, -3- або -4-піридил. вообертальних антиподів і також у вигляді сумішей Особливо переважні гетероароматичні залишобох енантіомерів в різних співвідношеннях або у ки тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, хіноліл, піравигляді рацематів. Окремі стереоізомери можна золіл, піридил, піразиніл, піримідиніл і піридазиніл. одержувати, в бажаному випадку, шляхом Піридил означає як 2-, 3-, так і 4-піридил. розділення суміші звичайними способами або, Тієніл означає як 2-, так і 3-тієніл. Фурил означає наприклад, шляхом стереоселективного синтезу. як 2-, так і 3-фурил. При наявності рухомих атомів водню даний Арил означає феніл і 2- або 3-нафтил. винахід охоплює також всі таутомерні форми споМонозаміщені фенільні залишки можуть бути лук формули (І). заміщені в 2-, 3- або 4-положенні, дизаміщені - в Сполуки формули (І) одержують різними 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-положеннях, хімічними способами, деякі приклади яких вказані тризаміщені - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6нижче у вигляді схеми 1 або 2. Залишки R(1)-R(7), або 3,4,5-положеннях. Це ж відноситься до Nщо при цьому використовуються, відповідно, мавмісних гетероароматичних залишків, нафтилу, ють вищезгадані значення. тіофенового або фурильного залишку. Згідно з схемою 1, сполуки, що пропонуються У випадку двократного або трикратного згідно з винаходом, можна одержувати, напризаміщення залишку замісники можуть бути однаклад, тим, що спочатку амінокарбонову кислоту ковими або різними. формули (II) в розчиннику, такому як вода, піридин Якщо сполуки формули (І) містять одну або або простий ефір, в присутності основи вводять у декілька груп кислотного або основного характеру взаємодію з сульфонілхлоридом формули R(3)або один або декілька основних гетероциклів, то SO2-Cl або ангідридом сульфокислоти. Як основи до винаходу відносяться також відповідні фізіоловикористовують неорганічні основи, як наприклад гічно або токсикологічно прийнятні солі, особливо карбонат натрію або гідроксид калію, або органічні фармацевтично застосовні солі. Так, сполуки фооснови, як наприклад піридин або триетиламін. рмули (І), які містять групи кислотного характеру, Одержану сульфоніламінокарбонову кислоту наприклад одну або декілька СООН-груп, можна формули (III) потім, наприклад, шляхом введення застосовувати, наприклад, у вигляді солей лужних у взаємодію з хлоруючим агентом, як наприклад металів, переважно натрієвих або калієвих солей, пентахлорид фосфору, оксихлорид фосфору або або у вигляді солей лужноземельних металів, натіонілхлорид, в інертному розчиннику можна актиприклад кальцієвих або магнієвих солей, або у вувати з одержанням хлорангідриду кислоти і пісвигляді амонієвих солей, наприклад у вигляді соля цього вводити у взаємодію з аміном формули лей з аміаком або органічними амінами або аміноH-R1, одержуючи цільові сполуки формули (І). Аккислотами. У випадку сполук формули (І), в яких тивування карбоксильної групи в сполуці формули R(2) означає атом водню, можливо, наприклад, (III), однак, можна здійснювати також іншим чином, депротонування сульфонамідної функціональної наприклад шляхом численних відомих фахівцеві групи з утворенням натрієвої солі. Сполуки форспособів, які використовують в хімії пептидів для мули (І), які містять одну або декілька основних, утворення амідних зв'язків, наприклад шляхом тобто таких, що протонуються, груп або один або переведення в змішаний ангідрид або активований декілька основних гетероциклів, також можна вискладний ефір або шляхом використання карбодікористати у вигляді їх фізіологічно прийнятних іміду, такого як дициклогексилкарбодіімід. адитивних солей з неорганічними або органічними Реакцію активованої сульфоніламінокарбонокислотами, наприклад, у вигляді гідрохлоридів, вої кислоти з аміном формули Н-R1 проводять фосфатів, сульфатів, метансульфонатів, ацетатів, переважно в інертному розчиннику, як наприклад лактатів, малеїнатів, фумаратів, малатів, глюконапіридин, тетрагідрофуран або толуол, без додатів, і т.д. Якщо сполуки формули (І) одночасно місвання або при додаванні інертної допоміжної остять групи кислотного і основного характеру в монови, наприклад, третинного аміну або піридину. лекулі, то до винаходу відносяться, нарівні з вказаними сольовими формами, також внутрішні солі, так звані бетаїни. Солі можна одержувати із сполук формули (І) звичайними способами, наприклад, шляхом поєднання з кислотою або основою в розчиннику або диспергаторі або також шляхом аніонного обміну з інших солей. Сполуки формули (І) при відповідному Альтернативно, згідно з схемою 2, також спозаміщенні можуть знаходитися в стереоізомерних чатку ангідриди формули (IV) можна вводити у формах. Якщо сполуки формули (І) містять один взаємодію з аміном формули H-R1 з одержанням або декілька асиметричних центрів, то вони, незао-амінобензаміду формули (VII), з якого потім лежно один від одного, можуть мати S- або Rшляхом реакції з хлорангідридом сульфокислоти конфігурацію. До винаходу відносяться всі можливі формули R(3)SO2C1 одержують сполуку формули стереоізомери, наприклад енантіомери або (І). Інша можливість одержання проміжних діастереомери, і суміші двох або більше продуктів формули (VII), в яких R(2) означає атом стереоізомерних форм, наприклад енантіомерів водню, полягає в амідуванні о-нітробензойної киі/або діастереомерів, в будь-яких співвідношеннях. 21 76986 22 слоти формули (V) за допомогою аміну формули Які допоміжні речовини придатні для бажаної HNR(1)R(2) з подальшим відновленням нітрогрупи лікарської форми, фахівцеві відомо на основі його до аміногрупи. спеціального знання. Нарівні з розчинниками, гелеутворювачами, основами супозиторіїв, допоміжними речовинами для одержання таблеток і іншими носіями біологічно активних речовин можна використати, наприклад, антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, антиспінювачі, поліпшуючі смак речовини, сприяючі розчиненню речовини, засоби для досягнення депо-ефекту, буферні речовини або барвники. Для досягнення сприятливої терапевтичної дії сполуки формули (І) також можна комбінувати з іншими лікарськими біологічно активними речовинами. Так, при лікуванні серцево-судинних захворювань можливі сприятливі комбінації з активними відносно серцево-судинних захворювань речовинами. Як такого роду корисні для серцевосудинних захворювань компоненти комбінацій використовують, наприклад, інші антиаритмічні засоУ випадку всіх способів може виявитися дореби, отже, антиаритмічні засоби класу І, класу II або чним на певних реакційних стадіях тимчасово закласу III, як наприклад блокатори IKS- або ІKrхищати функціональні групи в молекулі. Такі споканалу, наприклад дофетилід, або знижуючі соби введення захисних груп відомі фахівцеві. кров'яний тиск речовини, як АСЕ-інгібітори (наВибір захисної групи для груп, що розглядаються, і приклад, еналаприл, каптоприл, раміприл), способи їх введення і відщеплення описані в літеантагоністи ангіотензину, активатори K+-каналу, а ратурі і, у разі необхідності, без великих зусиль також блокатори альфа- і бета-рецепторів, однак, можуть бути пристосовані до конкретного випадку. також симпатоміметично і адренергічно діючі споСполуки формули (І), що пропонуються згідно луки, а також інгібітори Na+/H+-обміну, антагоністи з винаходом, і їх фізіологічно прийнятні солі, таким кальцієвого каналу, інгібітори фосфодіестерази і чином, можна використати у випадку тварини, пеінші позитивно інотропно діючі речовини, як нареважно ссавця, і особливо у випадку людини, як приклад глікозиди наперстянки, або діуретики. лікарські засоби індивідуально, в сумішах один з Для пероральної форми застосування, активні одним або у вигляді фармацевтичних композицій. речовини змішують з придатними для цієї мети Об'єктом даного винаходу є також сполуки фордомішками, такими як носії, стабілізатори або інемули (І) і їх фізіологічно прийнятні солі для застортні розріджувачі, і звичайними способами довосування як лікарських засобів, їх застосування при дять до придатних форм введення, таких як таблікуванні і профілактиці вказаних хвороб і їх застолетки, драже, рознімні капсули, водні, спиртові або сування для одержання лікарських засобів для цієї масляні розчини. Як інертні носії можна використамети і лікарських засобів з дією, що блокує К+ти, наприклад, гуміарабік, магнезію, карбонат магканал. Далі, об'єктом даного винаходу є фармаценію, фосфат калію, молочний цукор, глюкозу або втичні композиції, які як активний компонент міскрохмаль, особливо кукурудзяний крохмаль. При тять ефективну дозу щонайменше одної сполуки цьому приготування можна здійснювати як у формули (І) і/або її фізіологічно прийнятної солі вигляді сухого, так і у вигляді вологого грануляту. нарівні із звичайними, фармацевтично прийнятниЯк масляні носії або як розчинники можна викорими носіями і допоміжними речовинами. Фармацевстати, наприклад, рослинні олії або тваринні жири, тичні композиції звичайно містять 0,1-90мас.% такі як соняшникова олія або риб'ячий жир. Як сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятрозчинники для водних або спиртових розчинів них солей. Приготування фармацевтичних можна використати, наприклад, воду, етанол або композицій можна здійснювати саме по собі розчини цукрів або їх суміші. Іншими допоміжними відомим чином. Для цього сполуки формули (І) речовинами, також для інших форм застосування, і/або їх фізіологічно прийнятні солі разом з одним є, наприклад, поліетиленгліколі і або декількома твердими або рідкими галеновими поліпропіленгліколі. носіями і/або допоміжними речовинами і, якщо Для підшкірного або внутрішньовенного ввебажано, в поєднанні з іншими лікарськими дення активні сполуки, у бажаному випадку, разом біологічно активними речовинами доводять до із звичайними для цієї мети речовинами, такими як придатної форми введення або лікарської форми, сприяючі розчиненню речовини, емульгатори або яку потім можна застосовувати як лікарський засіб інші допоміжні речовини, розчиняють, суспендують в медицині людини або тварини. або емульгують з одержанням розчину, суспензії Лікарські засоби, що містять сполуки формули або емульсій. Сполуки формули (І) і їх фізіологічно (І), що пропонуються згідно з винаходом, і/або їх прийнятні солі можна також ліофілізувати і одерфізіологічно прийнятні солі, можна вводити перожані ліофілізати використати, наприклад, для прирально, парентерально, наприклад внутрішньоготування препаратів для ін'єкцій або вливань. Як венно, ректально, шляхом інгаляції або локально, розчинники можна використати, наприклад, воду, причому переважне введення в конкретному вифізіологічний розчин хлориду натрію або спирти, падку залежить, наприклад, від відповідної клінічнаприклад етанол, пропанол, гліцерин, нарівні з ної картини захворювання, що лікується. 23 76986 24 ними також розчини цукрів, такі як розчини глюко1,2моль відповідного хлорангідриду сульфокислози або маніту, або також суміші з різних вказаних ти. Реакційну суміш нагрівають аж до повного перозчинників. ретворення (приблизно 1-6 годин) при температурі Як фармацевтична композиція для введення в 60-80°С, причому, якщо необхідно, додатково ввоформі аерозолів або спреїв придатні, наприклад, дять хлорангідрид сульфокислоти. Після охолодрозчини, суспензії або емульсії біологічно активних жування реакційну суміш виливають в 500мл 6Μ речовин формули (І) або їх фізіологічно прийнятсоляної кислоти, осад, що випав, відфільтровують них солей в фармацевтично прийнятному розчинпід вакуумом і висушують в сушильній шафі при нику, такому як особливо етанол або вода, або температурі 45°С. Якщо продукт осаджується не суміші таких розчинників. Лікарська форма при кристалічним, його виділяють шляхом екстракції за необхідності також може містити ще інші фармадопомогою етилацетату. цевтичні допоміжні речовини, такі як поверхневоПопередник 1а: 2-(толуол-4активні речовини, емульгатори і стабілізатори, а сульфоніламіно)бензойна кислота також пропелент. Така композиція містить біологічно активну речовину звичайно в концентрації від приблизно 0,1мас.% до 10мас.%, особливо від приблизно 0,3мас.% до 3мас.%. Дозування біологічно активної речовини формули (І), що вводиться, відповідно, її фізіологічно прийнятної солі, залежить від конкретного випадку і, як звичайно, повинно бути пристосоване для оптимального впливу в дійсних умовах конкретноЗгідно із загальною методикою 1, з 6,85г го випадку. Так, природно, воно залежить від часантранілової кислоти і 10,5г ангідриду птоти введення і від інтенсивності і тривалості дії і толуолсульфокислоти одержують 9,6г цільової сполук, що використовуються, відповідно, для тесполуки у вигляді твердої речовини білого кольорапії або профілактики, однак, також від типу і інру. MS (ES): 293 (М+1). тенсивності захворювання, що лікується, а також Попередник 1b: 2-бутилсульфоніламіно-5від статі, віку, маси і індивідуальної чутливості метилбензойна кислота людини або тварини, що лікується, і від того, чи проводять лікування в гострому випадку або профілактично. Звичайно добова доза сполуки формули (І) при введенні пацієнту масою приблизно 75кг становить 0,001-100мг/кг маси тіла, переважно 0,01-20мг/кг маси тіла. Дозу можна вводити у вигляді разової дози або розділяти на декілька, наприклад дві, три або чотири разових дози. При Згідно із загальною методикою 1, з 5г 5лікуванні гострих випадків порушень серцевого метилантранілової кислоти і 6,2г ритму, наприклад, в стаціонарі, може виявитися бутансульфонілхлориду одержують 4,2г 2-бутилкорисним також парентеральне введення шляхом сульфоніламіно-5-метилбензойної кислоти. MS ін'єкції або вливання, наприклад, шляхом тривало(ES): 272 (М+1). го внутрішньовенного вливання. Попередник 1с: 2-(4Експериментальна частина метоксибензолсульфоніламіно)-6-метил-бензойна Список скорочень: кислота DMAP 4-диметиламінопіридин DMF диметилформамід EDAC N-етил-N'-(3диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлорид НОВТ 1-гідрокси-1Н-бензотриазол BuLi бутиллітій MS мас-спектр ES іонізація електронним розпиленням Згідно із загальною методикою 1, з 1,5г 6Загальна методика 1: Взаємодія антранілових метилантранілової кислоти і 2,3г 4кислот з сульфонілхлоридами з утворенням метоксибензолсульфонілхлориду одержують 1,6г сульфоніламінобензойних кислот (аналогічно цільової сполуки у вигляді в'язкої олії. MS (ES): Organic Syntheses, 32, 8 (1952)) 323 (М+1). До розчину 260г (2,4моль) карбонату натрію і Згідно із загальною методикою 1 синтезу1моль відповідної антранілової кислоти в 1,5л воють, зокрема, наступні подальші попередники: ди при температурі 60°С порціями додають 25 76986 26 27 Загальна методика 2: Перетворення сульфоніламінобензойних кислот у відповідні хлорангідриди кислот А) за допомогою пентахлориду фосфору: 8ммоль сульфоніламінобензойної кислоти суспендують в 15мл безводного толуолу і при кімнатній температурі повільно вносять 9,6ммоль пентахлориду фосфору. Суміш перемішують протягом 3 годин при температурі 50°С, охолоджують до температури 0°С, хлорангідрид кислоти відфільтровують під вакуумом, промивають невеликою кількістю толуолу і висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 45°С. Попередник 2а: 2-(4толуолсульфоніламіно)бензоїлхлорид З 9,6г 2-(толуол-4-сульфоніламіно)бензойної кислоти (попередник 1а) і 8,3г пентахлориду фосфору одержують 7,5г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. MS (ES; визначають у вигляді складного метилового ефіру після додавання метанолу): 306 (М+1). В) за допомогою тіонілхлориду: 8ммоль сульфоніламінобензойної кислоти в 6мл тіонілхлориду нагрівають протягом 3 годин при температурі 60°С, концентрують і залишок двічі випаровують спільно з толуолом. Попередник 2b: хлорангідрид 2-(4метоксибензолсульфоніламіно) бензойної кислоти З 2,4г 2-(4метоксибензолсульфоніламіно)бензойної кислоти і 5мл тіонілхлориду одержують 2,2г цільової сполуки. MS (ES; визначають у вигляді складного метилового ефіру після додавання метанолу): 322 (М+1). Згідно із загальною методикою 2 (варіанти А і В) одержують, зокрема, наступні попередники: 76986 28 29 76986 30 Загальна методика 3А: Одержання вторинних амінів шляхом відновного амінування 0,18ммоль первинного аміну розчиняють в 200мл метанолу, змішують з 0,09моль альдегіду, 0,18ммоль ціаноборгідриду натрію, а також 0,18ммоль крижаної оцтової кислоти і перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Розчин концентрують, обробляють етилацетатом і двічі промивають розчином NaHCO3. Органічну фазу концентрують і залишок переганяють у високому вакуумі. У випадку складнолетких вторинних амінів відганяють леткі компоненти, залишок розчиняють в діетиловому ефірі/тетрагідрофурані, змішують з розчином НСl в діетиловому ефірі і гідрохлорид, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом, промивають діетиловим ефіром і висушують. Одержані вторинні аміни без подальшого очищення використовують в реакціях з сульфоніламінобензоїлхлоридами або сульфоніламінобензойними кислотами. Попередник 3а: бензил-(1-метил-1Н-імідазол2-ілметил)амін Згідно із загальною методикою, з 19,4г бензиламіну і 10г 2-форміл-1-метилімідазолу одержують 20,5г гідрохлориду. MS (ES+): m/z=202 (M+1). Попередник 3b: бензилпіридин-3-ілметиламін Згідно із загальною методикою, з 4,32 г 3піридилметиламіну і 2,12 г бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0,1 мбар і температурі 130°С, одержують 2,8 г вторинного аміну. MS(ES+):m/z=199(M+l). Попередник 3с: бензил-(3-імідазол-1 ілпропіл)амін Згідно із загальною методикою, з 12,5г 3імідазол-1-ілпропіламіну і 5,3г бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0,1мбар і температурі 130°С, одержують 3,5г вторинного аміну. MS(ES+):m/z=216(M+1). Згідно із загальною методикою ЗА одержують, зокрема, наступні сполуки: 31 76986 32 Згідно із загальною методикою 3В, з 10г 4пропіонілпіридину одержують 10,2г цільової сполуки. Попередник 3n: 1-піридин-3-ілпропіламін Згідно із загальною методикою 3В, з 1г 4пропіонілдпіридину одержують 0,9г цільової сполуки. Попередник 3s: 1-циклопропіл-1фенілметиламінгідрохлорид Загальна методика 3В: Одержання розгалужених амінів з кетонів До розчину 200ммоль гідроксиламонійхлориду і 200мл ацетату натрію в 120мл води при температурі 30°С по краплях додають розчин 67ммоль відповідного кетону в 120мл етанолу і нагрівають аж до повного перетворення (1-3 години) при температурі 60°С. Після охолоджування реакційну суміш розбавляють водою і оксим, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом або, якщо необхідно, виділяють шляхом екстракції. Одержаний продукт розчиняють в 100мл метанолу, 100мл тетрагідрофурану і 10мл концентрованих розчини аміаку і в присутності нікелю Ренея при кімнатній температурі і нормальному тиску гідрують аж до припинення поглинання водню. Після відфільтровування каталізатора і концентрування реакційної суміші одержують відповідний амін, який, якщо необхідно, очищають шляхом хроматографії. Попередник 31: 1-бензилпропіламін Згідно із загальною методикою 3В, з 10г 1феніл-2-бутанону одержують 4,5г цільової сполуки. Попередник 3m: 1-піридин-4-ілпропіламін а) N-(Циклопропілфенілметил)формамід 14,8г (0,1моль) циклопропілфенілкетону, 11,4мл (0,3моль) мурашиної кислоти і 20мл (0,5моль) формаміду нагрівають протягом 18 годин при температурі 160°С. Після охолоджування змішують зі 100мл води і екстрагують два рази по 50мл діетилового ефіру. Ефірну фазу промивають за допомогою 50мл 10%-ного розчину карбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 13,6г (77,4ммоль) олії жовтого кольору. b) 1-Циклопропіл-1фенілметиламінгідрохлорид 13,6г (77,4ммоль) N(циклопропілфенілметил)формаміду (див. а) в 100мл 2н соляної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування екстрагують 2 рази по 50мл дихлорметану і водну фазу концентрують. Залишок обробляють з допомогою 30мл 2-пропанолу, нагрівають до кипіння і протягом ночі охолоджують в холодильнику. Кристали 1-циклопропіл-1фенілметиламінгідрохлориду, що випали в осад, в кількості 3,85г (21ммоль) відфільтровують під вакуумом і висушують у вакуумній сушильній шафі. Попередник 3t: циклопропілпіридин-2ілметиламінгідрохлорид а) Циклопропілпіридін-2-ілметиленамін До 100мл (160ммоль) розчину н-BuLi в 300мл діетилового ефіру при температурі -70°С протягом 20 хвилин по краплять додають розчин 25г (157,5ммоль) 2-бромпіридину в 100мл діетилового ефіру. Розчин темно-червоного кольору перемішують протягом 5 годин і потім змішують з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової кислоти в 100мл діетилового ефіру. Суміш перемішують при температурі -70°С протягом 30 хвилин, нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом наступних 30 хвилин. Потім додають 15г Na2SO4 10Н2О і продовжують 33 76986 34 перемішування протягом 1 години. Розчин червоного кольору змішують з Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Продукт переганяють в трубці з кульовим розширенням при температурі 75-120°С і тиску 0,3мбар у вигляді ясно-жовтої олії (18,6г, 127ммоль) і зберігають при температурі -18°С. Сполуку одержують відповідно до методики b) Циклопропілпіридин-2Bjon M. Nilsson і інш., J. Heterocycl. Chem., 26 (2), ілметиламінгідрохлорид 269-275 (1989), виходячи з 1-феніл-22,72г (18,6ммоль) Циклопропілпіридін-2пропінілового спирту шляхом реакції Рітера і поілметиленаміну (див. а) розчиняють в 35мл безводальшого гідролізу під дією соляної кислоти. дного метанолу. При температурі 0°С порціями Попередник 3х: С-циклопропіл-С-(6додають 0,69г (18,6ммоль) NaBH4. Після витримуметоксипіридин-2-іл)-метиламін вання протягом 30 хвилин при температурі 0°С перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, з допомогою 1Μ НСl встановлюють значення рН=3, метанол видаляють в ротаційному випарнику і залишок піддають сушінню виморожуванням. Одержують 8,8г циклопропілпіридин-2ілметиламінгідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і борною кислотою. Попередник 3u: циклопропілпіридин-3ілметиламінгідрохлорид a) Циклопропілпіридін-3-ілметиленамін Відповідно до методики одержання попередника 3р, з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової кислоти, 25г (157,5ммоль) 3бромпіридину і 173ммоль н-BuLi у вигляді розчину, після перегонки втрубці з кульовим розширенням (температура 130°С, тиск 0,2мбар), виділяють 7,5г (51ммоль) аміну у вигляді олії жовтого кольору. b) Циклопропілпіридин-3ілметиламінгідрохлорид Відповідно до методики одержання попередника 3р, з 7,5г (51,5ммоль) аміну (див. а) і 1,9г (51,4ммоль) NaBH4 одержують 16,6г циклопропілпіридин-3-ілметиламінгідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і борною кислотою. Попередник 3v: 1-(5-метилфуран-2іл)пропіламін До 5г (36ммоль) 2-метил-5-пропіонілфурану і 28,2г (366ммоль) ацетату амонію в 300мл метанолу при перемішуванні порціями додають 11,35г (180ммоль) ціанборгідриду натрію і залишають реагувати протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш далі концентрують, змішують з 200мл дихлорметану і органічну фазу промивають 3 рази по 50мл розчину гідрокарбонату натрію, сушать над Na2SO4 і концентрують. Одержують 3,9г (28ммоль) аміну у вигляді олії світло-жовтого кольору. Попередник 3w: 1-фенілпроп-2ініламінгідрохлорид а) Циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксим 6,7г (95,6ммоль) циклопропанкарбальдегіду разом з 15,3г (95,6ммоль) О-бензилгідроксиламіну і 15,7г (191,2ммоль) ацетату натрію в 250мл етанолу перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі, концентрують і змішують з Na2SO4. Залишок екстрагують 3 рази по 50мл дихлорметану, органічну фазу концентрують і сирий продукт очищають шляхом хроматографії на силікагелі. Одержують 5г (28,6ммоль) безбарвної рідини. b) O-Бензил-N-[циклопропіл(6-метоксипіридин2-іл)метил]гідроксиламін 3,76г (20ммоль) 2-бром6-метоксипіридину в 20мл тетрагідрофурану при температурі -78°С змішують з 8,8мл (22ммоль) HBuLi (2,5Μ в толуолі). Через 30 хвилин цей розчин темно-червоного кольору додають до розчину 1,4 г (8ммоль) циклопропанкарбальдегід-Обензилоксиму (див. а) і 2,52мл (20ммоль) ефірату трифториду бору в 40мл толуолу, які перемішували при температурі -78°С протягом 15 хвилин. Перемішують протягом 4 годин при температурі 78°С, повільно нагрівають до кімнатної температури, змішують з водою і потім підлуговують за допомогою насиченого розчину Na2CO3. Органічну фазу відділяють, водну фазу екстрагують толуолом і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт обробляють за допомогою 12мл ацетонітрилу, відділяють нерозчинні компоненти і продукт виділяють з допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) в кількості 650мг у вигляді олії червоного кольору. с) С-Циклопропіл-С-(6-метоксипіридин-2іл)метиламін 650мг (2,3ммоль) О-бензил-N-[циклопропіл(6метоксипіридин-2-іл)метил]гідроксиламіну (див. b) розчиняють в 18мл крижаної оцтової кислоти і розбавляють за допомогою 18мл води. До цього розчину додають 3,3г цинкового пилу і суспензію залишають реагувати протягом 24 годин в ультразвуковій бані. Суміш фільтрують через кізельгур, додатково промивають напівконцентрованою оцтовою кислотою, фільтрат частково концентрують і за допомогою насиченого розчину карбонату натрію доводять до значення рН=11. Екстрагують 3 рази по 100мл дихлорметану, сушать над сульфатом натрію і концентрують. 35 76986 36 Одержують 0,4г (2,2ммоль) продукту у вигляді олії темно-червоного кольору. Загальна методика 4А: Одержання амідів 2амінобензойної кислоти з 2-нітро-бензойних кислот Відповідну 2-нітробензойну кислоту спочатку, аналогічно загальним методикам 2 і 5, вводять у взаємодію з відповідним аміном з одержанням аміду 2-нітробензойної кислоти. Потім 4ммоль Згідно із загальною методикою 5, з 2аміду 2-нітробензойної кислоти в 50мл тетрагідфенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і S-(рофурану і 50мл метанолу в присутності в кількос)-1-метилбензиламіну одержують 61мг цільової ті на кінчику шпателя 10%-ного паладію-на-вугіллі сполуки. MS (ES+): m/z=415(M+1). гідрують при кімнатній температурі і нормальному Приклад 2: (R)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлортиску. Відфільтровують під вакуумом від каталізаN-(1-фенілетил)бензамід тора, реакційну суміш концентрують і одержують відповідний амід 2-амінобензойної кислоти. Таким чином, синтезують, зокрема, наступний попередник: Загальна методика 4В: Одержання амідів 2амінобензойної кислоти з ангідриду ізатинової кислоти Розчин 20ммоль ангідриду ізатинової кислоти і 22ммоль відповідного аміну в 75мл диметилформаміду нагрівають при температурі 60°С аж до повного перетворення. Реакційну суміш змішують зі 100мл води і продукт відфільтровують під вакуумом або виділяють шляхом екстракції. Попередник 4b: (S)-2-aміно-N-(1фенілпропіл)бензамід Згідно із загальною методикою 4В, з 3г (S)-1фенілпропіламіну і 3,2г ангідриду ізатинової кислоти, після витримування протягом 2 годин при температурі 60°С, одержують 3,4г цільової сполуки. Загальна методика 5: Взаємодія сульфоніламінобензоїлхлоридів з амінами До розчину 0,66ммоль відповідного аміну і 0,9ммоль триетиламіну в 3мл дихлорметану додають 0,6ммоль відповідного сульфоніламінобензоїлхлориду і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою 5мл води і 10мл дихлорметану і органічну фазу промивають послідовно за допомогою 1Μ розчину соляної кислоти і насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Після висушування над сульфатом магнію розчин концентрують у вакуумі і продукт, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ВЕРХ або колонкової хроматографії. Приклад 1: (S)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлорN-(1-фенілетил)бензамід Згідно із загальною методикою 5, з 2фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і R(+)-1-метилбензиламіну одержують 160мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=415 (M+1). Приклад 3: (S)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлорΝ-(1-фенілпропіл)бензамід Згідно із загальною методикою 5, з 2фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і S-()-1-етилбензиламіну одержують 140мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=429 (M+1). Приклад 4: (R)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлорN-(1-фенілпротл) бензамід Згідно із загальною методикою 5, з 2фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і ІІ(+)-1-етилбензиламіну одержують 130мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=429 (M+1). Приклад 5: (S)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлорN-[1-(4-метоксифеніл)етил]-бензамід 37 76986 Згідно із загальною методикою 5, з 2фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і S-()-1-(4-метоксифеніл)етиламіну одержують 136мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=445 (M+1). Приклад 6: (R)-2-Фенілсульфоніламіно-5-хлорN-[1-(4-метоксифеніл)етил]-бензамід Згідно із загальною методикою 5, з 2фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і R(+)-1-(4-метоксифеніл)етиламіну одержують 112мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=445 (M+1). Приклад 7: 2-Фенілсульфоніламіно-5-хлор-N(фенілпіридин-2-ілметил) бензамід Згідно із загальною методикою 5, з 2фенілсульфоніламіно-5-хлорбензоїлхлориду і Сфеніл-С-піридин-2-ілметиламіну одержують 211мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=478 (M+1). Приклад 8: N-Бензил-N-піридин-3-ілметил-2(толуол-4-сульфоніламіно)-бензамід Згідно із загальною методикою 5, з 0,93г 2-птолуолсульфо-ніламінобензоїлхлориду і 0,65г бензилпіридин-3-ілметиламіну (попередник 3b) одержують 1,1г цільової сполуки. Сполуку, після додавання розчину НСl в діетиловому ефірі, виділяють у вигляді солі білого кольору. MS (ES+): m/z=472 (M+1). Відповідно до загальної методики 5 одержують, зокрема, наступні сполуки прикладів: 38 39 76986 40 41 76986 42 Загальна методика 6: Взаємодія сульфоніламінобензойних кислот з амінами До розчину 0,42ммоль відповідної сульфоніламінобензойної кислоти, 0,44ммоль НОВТ і 0,44ммоль EDAC в 5мл тетрагідрофурану при температурі 0°С по краплях додають 0,44ммоль відповідного аміну і перемішують протягом 4-12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію. Після висушування над сульфатом магнію і концентрування у вакуумі одержують відповідний амід, який, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ВЕРХ. Приклад 54: 2-(Бутилсульфоніламіно)-Nциклогексил-5-метилбензамід З 200мг 2-бутилсульфоніламіно-5метилбензойної кислоти (попередник 1b) і циклогексиламіну, згідно із загальною методикою 6, одержують 184мг цільової сполуки. MS (ES+): m/z=353 (M+1). Згідно із загальною методикою 6 одержують, зокрема, наступні сполуки прикладів: 43 Загальна методика 7: Взаємодія амідів 2амінобензойної кислоти з сульфонілхлоридами До розчину 0,2ммоль відповідного аміду 2амінобензойної кислоти (попередник 4) і 0,6ммоль піридину в 5мл дихлорметану при температурі 0°С по краплях додають розчин 0,3ммоль відповідного сульфонілхлориду в 2мл дихлорметану і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Органічну фазу промивають водою, розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію і одержаний сирий продукт, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ВЕРХ. Таким же чином одержують, зокрема, наступні продукти: 76986 44 45 Необхідний у випадку прикладу 74 3метилбутилсульфонілхлорид одержують з 3метилбутилброміду шляхом введення у взаємодію з розчином сульфіту амонію при температурі кипіння із зворотним холодильником до утворення сульфокислоти з подальшим хлоруванням з допомогою пентахлориду фосфору до утворення сульфонілхлориду. По аналогії з вищенаведеними прикладами і шляхом застосування однієї або декількох загальних методик 1-7 одержують, далі, наступні сполуки: 76986 46 47 76986 48 Відповідно до загальної методики 5 одержують наступні сполуки прикладів: 49 76986 50 Відповідно до загальної методики 6 одержують наступні сполуки прикладів: 51 76986 52 Відповідно до загальної методики 7 одержують наступні сполуки прикладів: 53 76986 Приклад 152: 5-Гідрокси-N-(1-фенілпропіл)-2(толуол-4-сульфоніламіно)-бензамід Сполуку одержують із сполуки прикладу 90 шляхом розщеплення простого метилового ефіру за допомогою триброміду бору. Фармакологічні дослідження Kv1.5-канали людини експресували в ооцитах Xenopus. Для цього спочатку ооцити виділяли з Xenopus laevis і дефолікулювали. Потім в ці ооцити ін'єктували in vitro синтезовану, кодуючу Kv1.5 РНК. Після експресії Ку1.5-протеїну протягом 1-7 днів в ооцитах вимірювали Kv1.5-потоки за допомогою методу фіксації різниці потенціалів при використанні двох мікроелектродів. Kv1.5-канали при цьому, як правило, активували за допомогою стрибків напруження, що тривають 500мс, при 0мВ і 40мВ. Електролізер промивали розчином нижченаведеного складу: 96ммоль NaCl, 2ммоль KСl, 1,8ммоль СаСl2, 1ммоль MgCl2, 5ммоль ГЕПЕС (відтитрований за допомогою NaOH до рН=7,4). Ці експерименти здійснювали при кімнатній температурі. Для збору даних і аналізу використали підсилювач Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, США) і перетворювач MacLab D/A і програмне забезпечення (ADInstruments, Castle Hill, Австралія). Речовини, що пропонуються згідно з винаходом, тестували вміщуючи в електроліт різної концентрації. Активність речовин визначали у вигляді інгібування в процентах контрольного потоку Kvl.5, який одержували, коли в розчин не додавали ніякої речовини. Дані потім екстраполювали при використанні рівняння Хілла для визначення інгібуючих концентрацій ІС50 відповідних речовин. Таким чином, для вказаних нижче сполук визначені наступні значення ІС50: Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ІС50 [мкмоль] 5,5 8,2 2,8 4,1 4,5 8,2 5,1 0,9 4,9 2,5 8,0 5,4 10,0 8,5 7,8 54 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 6,4 7,5 6,7 4,2 7,7 5,2 4,8 5,0 3,0 3,4 0,6 5,6 3,2 5,1 0,7 2,6 8,5 6,5 3,1 2,0 2,0 1,9 1,6 >10 0,8 1,9 5,0 5,4 2,9 2,5 1,2 4,7 >10 6,3 0,7 3,6 3,0 2,5 4,0 4,6 10,0 5,0 >10 1,7 0,7 5,6 3,5 1,7 0,6 4,8 4,0 5,8 2,9 1,3 3,8 6,9 5,0 3,1 1,7 2,9 4,7 2,6 2,7 55 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 76986 0,7 1,2 0,4 3,2 1,9 1,0 5,2 1,8 6,0 3,9 3,2 0,5 0,8 0,9 1,1 1,1 0,7 1,0 0,9 2,0 0,9 1,6 0,9 0,7 1,4 1,0 2,6 3,8 0,9 1,2 1,1 1,0 1,7 0,5 2,6 1,4 2,4 1,1 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 56 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 Підписне 2,4 2,2 2,7 1,4 0,6 1,2 2,9 1,0 1,8 0,6 3,3 2,2 1,3 0,7 0,7 1,0 1,4 0,9 1,2 0,9 2,4 1,8 1,0 1,4 1,1 0,7 3,6 2,8 2,6 2,5 3,8 2,1 2,2 0,3 1/5 2,6 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601