Спосіб (варіанти) і композиція (варіанти) для зменшення жирової маси тіла і модулювання метаболізму жирних кислот у ссавця, який цього потребує

1. Спосіб зменшення споживання їжі ссавцем, який цього потребує, що включає введення зазначеному ссавцю в кількості, ефективній для зменшення споживання їжі, сполуки за формулою 3 R1 N c a n d OR2 O c b Me або її фармацевтично прийнятної солі, де n є від 0 до 5, сума а і b може становити від 0 до 4: Z є членом, вибраним із групи, що складається із C(0)N(R°)-, -(R°)NC(О)-, -ОС(О)-, -(О)СО-, О, -NR°- і -S-, і R° і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного алкілу, водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканолового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 13. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що зазначена сполука за формулою є алканоламідом жирної кислоти, який містить жирнокислотний й алканоламіновий компоненти, з'єднані амідним зв'язком. 14. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти є сполукою за формулою c 77627 4 ефективній для зменшення або регулювання жирової маси тіла ссавця, сполуки за формулою R1 N a n d OR2 OR2 Z a n d b Me або її фармацевтично прийнятної солі, де n є від 0 до 5, сума а і b може становити від 0 до 4; Z є членом, вибраним із групи, що складається із C(О)N(R°)-, -(R°)NC(О)-, -ОС(О)-, -(О)СО-, О, -NR°і -S-, і R° і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного алкілу, водню, С1-С6 алкілу і C2-C6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканолового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що зазначена сполука за формулою є алканоламідом жирної кислоти, який містить жирнокислотний й алканоламіновий компоненти, з'єднані амідним зв'язком. 25. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти є сполукою за формулою R1 N O c b Me або її фармацевтично прийнятною сіллю, де n є від 0 до 4, сума а і b становить від 1 до 3; R1 і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканоламінового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 15. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що зазначеною сполукою є олеоїлетаноламід. 16. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти містить жирнокислотний компонент, ковалентно зв'язаний з етаноламіновим компонентом амідним зв'язком. 17. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що жирнокислотний компонент є мононенасиченим. 18. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що жирнокислотним компонентом є олеїнова кислота. 19. Спосіб за п.13, який відрізняється тим, що жирнокислотний компонент вибирають із групи, що складається із елаїдинової кислоти, пальмітолеїнової кислоти, пальмітинової кислоти, лінолевої кислоти, альфа-ліноленової кислоти і гаммаліноленової кислоти. 20. Спосіб за будь-яким з пп.12-19, який відрізняється тим, що ссавцем є людина. 21. Спосіб за п.20, який відрізняється тим, що введення здійснюють оральним шляхом. 22. Спосіб за п.21, який відрізняється тим, що зазначена сполука має ентеросолюбільне покриття. 23. Спосіб зменшення або регулювання жирової маси тіла ссавця, який цього потребує, що включає введення зазначеному ссавцю в кількості, a n d OR2 O b Me або її фармацевтично прийнятною сіллю, де n є від 0 до 4, сума а і b становить від 1 до 3; R1 і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканоламінового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 26. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що зазначеною сполукою є олеоїлетаноламід. 27. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти містить жирнокислотний компонент, ковалентно зв'язаний з етаноламіновим компонентом амідним зв'язком. 28. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що жирнокислотний компонент є мононенасиченим. 29. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що жирнокислотним компонентом є олеїнова кислота. 30. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що жирнокислотний компонент вибирають із групи, що складається із елаїдинової кислоти, пальмітолеїнової кислоти, пальмітинової кислоти, лінолевої кислоти, альфа-ліноленової кислоти і гаммаліноленової кислоти. 31. Спосіб за будь-яким з пп.23-30, який відрізняється тим, що ссавцем є людина. 32. Спосіб за п.31, який відрізняється тим, що введення здійснюють оральним шляхом. 33. Спосіб за п.32, який відрізняється тим, що зазначена сполука має ентеросолюбільне покриття. 34. Спосіб регулювання апетиту у ссавця, який 5 77627 6 цього потребує, що включає введення зазначено45. Фармацевтична композиція для зменшення му ссавцю в кількості, ефективній для зменшення споживання їжі, яка містить фармацевтично приспоживання їжі, сполуки за формулою йнятний ексципієнт і сполуку за формулою c OR2 Z a n d c OR2 n d b b Me Me або її фармацевтично прийнятної солі, де n є від 0 до 5, сума а і b може становити від 0 до 4; Z є членом, вибраним із групи, що складається із C(О)N(R°)-, -(R°)NC(О)-, -ОС(О)-, -(О)СО-, О, -NR°і -S-, і R° і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного алкілу, водню, С1-С6 алкілу і C2-C6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканолового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 35. Спосіб за п.34, який відрізняється тим, що зазначена сполука за формулою є алканоламідом жирної кислоти, який містить жирнокислотний й алканоламіновий компоненти, з'єднані амідним зв'язком. 36. Спосіб за п.34, який відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти є сполукою за формулою c Z a R1 N a n d OR2 або її фармацевтично прийнятну сіль, де n є від 0 до 5, сума а і b може становити від 0 до 4, Z є членом, вибраним із групи, що складається із C(О)N(R°)-, -(R°)NC(О)-, -ОС(О)-, -(О)СО-, О, -NR°і -S-, R° і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного алкілу, водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, де до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканолового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим, причому композиція має форму одиничної дози, і ця одинична доза містить зазначену сполуку в кількості, ефективній для зменшення споживання їжі. 46. Композиція за п.45, яка відрізняється тим, що зазначена сполука є алканоламідом жирної кислоти, який містить жирнокислотний й алканоламіновий компоненти, з'єднані амідним зв'язком. 47. Композиція за п.45, яка відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти є сполукою за формулою R1 N O b c Me або її фармацевтично прийнятною сіллю, де n є від 0 до 4, сума а і b становить від 1 до 3; R1 і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканоламінового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 37. Спосіб за п.34, який відрізняється тим, що зазначеною сполукою є олеоїлетаноламід. 38. Спосіб за п.35, який відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти містить жирнокислотний компонент, ковалентно зв'язаний з етаноламіновим компонентом амідним зв'язком. 39. Спосіб за п.35, який відрізняється тим, що жирнокислотний компонент є мононенасиченим. 40. Спосіб за п.35, який відрізняється тим, що жирнокислотним компонентом є олеїнова кислота. 41. Спосіб за п.35, який відрізняється тим, що жирнокислотний компонент вибирають із групи, що складається із елаїдинової кислоти, пальмітолеїнової кислоти, пальмітинової кислоти, лінолевої кислоти, альфа-ліноленової кислоти і гаммаліноленової кислоти. 42. Спосіб за будь-яким з пп.34-41, який відрізняється тим, що ссавцем є людина. 43. Спосіб за п.42, який відрізняється тим, що введення здійснюють оральним шляхом. 44. Спосіб за п.43, який відрізняється тим, що зазначена сполука має ентеросолюбільне покриття. a n d OR2 O b Me або її фармацевтично прийнятною сіллю, де n є від 0 до 4, сума а і b становить від 1 до 3, і R1 і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканоламінового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 48. Композиція за п.45, яка відрізняється тим, що зазначеною сполукою є олеїлетаноламід. 49. Композиція за п.46, яка відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти містить жирнокислотний компонент, ковалентно зв'язаний з етаноламіновим компонентом амідним зв'язком. 50. Композиція за будь-яким з пп.45-49, яка відрізняється тим, що вона є препаратом для орального введення. 51. Композиція за будь-яким з пп.45-49, яка відрізняється тим, що зазначена сполука має ентеросолюбільне покриття. 52. Композиція за п.45, яка відрізняється тим, що додатково містить один або більше інших лікарських препаратів, корисних при дієті, лікуванні, попередженні, пригніченні або покращенні жирової маси тіла. 53. Фармацевтична композиція для зменшення або регулювання жирової маси тіла, або модулювання метаболізму жирних кислот у ссавця, яка містить фармацевтично прийнятний ексципієнт і 7 сполуку за формулою c Z a 77627 OR2 n 8 c R1 N a n d OR2 O b d Me b Me або її фармацевтично прийнятну сіль, де n є від 0 до 5, сума а і b може становити від 0 до 4, Z є членом, вибраним із групи, що складається із C(О)N(R°)-, -(R°)NC(О)-, -ОС(О)-, -(О)СО-, О, -NR і -S-, R° і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із незаміщеного або заміщеного алкілу, водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, де до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканолового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим, причому композиція має форму одиничної дози, і ця одинична доза містить зазначену сполуку в кількості, ефективній для зменшення або регулювання жирової маси тіла. 54. Композиція за п.53, яка відрізняється тим, що зазначена сполука є алканоламідом жирної кислоти, який містить жирнокислотний й алканоламіновий компоненти, з'єднані амідним зв'язком. 55. Композиція за п.53, яка відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти є сполукою за формулою Дана заявка претендує на пріоритет [заявки на патент США №60/336,289 від 31 жовтня 2001р. і заявки на патент США №60/279,542 від 27 березня 2001p.], вміст кожної з яких включений тут шляхом посилання. Даний винахід створений за підтримки урядовою субсидією №DA 12653, наданою Національним інститутом здоров'я. Уряд США має відповідні права на даний винахід. Даний винахід стосується етаноламідів жирних кислот, їхніх гомологів і аналогів та їх застосування як фармацевтично активних речовин для зменшення жирової маси тіла, споживання їжі, а також для модулювання ліпідного обміну. Ожиріння є поширеною в усьому світі проблемою здоров'я, яка набула особливо великих розмірів у США та інших країнах. Приблизно 97 мільйонів дорослих людей у США мають надмірну вагу. Серед них 40 мільйонів страждають на ожиріння. Ожиріння і надмірна вага значно підвищують ризик виникнення багатьох недуг. Так, з підвищеною вагою тіла був установлений зв'язок гіпертонії, діабету 2 типу, дисліпідемії, коронарної хвороби серця, стенокардії, хвороби жовчного міхура, остеоартриту, нападів апное уві сні та інших респіраторних розладів, а також різноманітних видів внутрішньоматкового раку, раку молочної залози, раку простати і раку кишечнику. Люди з підвищеною вагою тіла мають і підвищений коефіцієнт смертності в усіх групах причин, що її зумовлюють. Згідно з даними національних інститутів або її фармацевтично прийнятною сіллю, де n є від 0 до 4, сума а і b становить від 1 до 3, і R1 і R2 є членами, незалежно вибраними із групи, що складається із водню, С1-С6 алкілу і С2-С6 ацилу, причому до чотирьох атомів водню жирнокислотного компонента й алканоламінового компонента вищезазначеної сполуки є заміщеними метилом або подвійним зв'язком між прилеглими атомами вуглецю, і зв'язок між атомами вуглецю с і d може бути ненасиченим або насиченим. 56. Композиція за п.53, яка відрізняється тим, що зазначеною сполукою є олеїлетаноламід. 57. Композиція за п.54, яка відрізняється тим, що алканоламід жирної кислоти містить жирнокислотний компонент, ковалентно зв'язаний з етаноламіновим компонентом амідним зв'язком. 58. Композиція за будь-яким з пп.53-57, яка відрізняється тим, що вона є препаратом для орального введення. 59. Композиція за п.58, яка відрізняється тим, що зазначена сполука має ентеросолюбільне покриття. 60. Композиція, що містить олеїлетаноламід, яка відрізняється тим, що має форму для орального введення. 61. Композиція за п.60, яка відрізняється тим, що має ентеросолюбільне покриття. здоров'я приблизно 280 тисяч смертних випадків серед дорослих у США щороку можуть бути частково пов'язані з ожирінням. Для людей, що страждають на ожиріння і надлишкову вагу, втрата ваги тіла є бажаною. Втрата ваги може сприяти запобіганню багатьох із вищеперелічених згубних наслідків і, особливо, пов'язаних з діабетом і серцево-судинними хворобами (CVD: cardiovascular disease). Завдяки схудненню може також знижуватися кров'яний тиск в опасистих людей, що є і що не є гіпертоніками, рівні тригліцеридів у сироватці і збільшуватися корисна форма холестерину, якою є ліпопротеїн високої густини (HDL: high-density lipoprotein). Схуднення в загальному випадку також дозволяє в певній мірі знижувати рівні загального сироваткового холестерину і ліпопротеїнової (LDL: low-density lipoprotein) форми холестерину низької густини. Втрата ваги може також зменшити рівні глюкози в крові у опасистих людей та людей з зайвою вагою. Але досягти бажаного схуднення доволі важко. Існує безліч різноманітних способів, що дозволяють позбавитися зайвої ваги, проте дуже частими є випадки її відновлення. Позбавитися зайвої ваги постійно намагаються приблизно 40% жінок і 24% чоловіків. Для цього застосовуються низькокалорійні та низькожирнісні дієти, збільшення фізичного навантаження, спрямовані на зменшення споживання їжі поведінкова терапія і фармакотерапія, хірургічні методи та різноманітні комбінації цих підходів. 9 77627 10 Фармакопея втрати ваги є порівняно бідною. Science, 258:1946-1949 (1992); Griffin et al., J. Досягати схуднення опасистим дорослим особам Pharmacol Exp. Ther., 292:886-894. (2000)]. Подозволяє вживання упродовж тривалого періоду друге, докладні дослідження фармакологічних часу таких медикаментів, як сібутрамін, дексфенвластивостей FAE, як це має місце, наприклад, з флурамін, орлістат, фенілпропаноламін, фентепальмітилетаноламідом, показують, що такі влас9 рамін, фенфлурамін та ін. Проте, взагалі кажучи, тивості відрізняються від властивостей -ТНС і є безпечність довготривалого вживання препаратів незалежними від активації відомих підтипів канабіфармакотерапії втрати ваги досі залишається неноїдних рецепторів [Calignano et al., Nature, дослідженою. Наприклад, нещодавно внаслідок 394:277-281 (1998)]. Таким чином, біологічне зназанепокоєння випадками виникнення пороків серчення FAE залишається важко вловимим. цевих клапанів у пацієнтів, що вживали фенфлуОлеоїлетаноламід (ОЕА) є природним аналорамін і дексфенфлурамін, ці препарати були вилугом ендогенного канабіноїдного анандаміду. Подічені з продажу. Отже, з погляду на недостатньо бно анандаміду, ОЕА продукується в клітинах стирозвинену відповідну фармакопею і тривожне помулоподібним шляхом і швидко видаляється ширення випадків ожиріння існує нагальна потреферментним гідролізом, що вказує на його роль у ба в нових фармацевтичних способах і складах клітинній передачі сигналів. Проте, на відміну від для позбавлення зайвої ваги на тривалий час. анандаміду, ОЕА не активує канабіноїдні рецептоЕтаноламіди жирних кислот (FAE: fatty acid ри, і його біологічні функції дотепер були практичethanolamides) є незвичайними компонентами твано невідомими. ринних і рослинних ліпідів, а концентрація їх у неІснує потреба в додаткових способах і речовистимульованих клітинах у загальному випадку є нах для лікування ожиріння, а також для підтрималою [Bachur et al., J. Biol. Chem., 240: 1019-1024 мання досягнутого стану схуднення. Даний винахід (1965); Schmid et al., Chem. Phys. Lipids, 80:133задовольняє цій потребі, пропонуючи нові способи 142 (1996); Chapman, K. D., Chem. Phys. Lipids, і фармацевтичні композиції, що стали результатом 108: 221-229 (2000)]. Проте біосинтез FAE може виявленої авторами спроможності олеоїлетаношвидко збільшуватися у відповідь на різноманітні ламіду (ОЕА) та інших етаноламідів жирних кислот фізіологічні і патологічні стимули, включаючи такі, (наприклад, пальмітилетаноламіду, елаїдилетанояк дія грибкових патогенів у клітинах тютюну ламіду) зменшувати апетит, прийом їжі, вагу тіла і [Chapman et al., Plant Physiol., 116: 1163-1168 його жирову масу, а також змінювати жировий об(1998)], активація нейротрансмітерних рецепторів мін. у нейронах мозку щурів [Di Marzo et al., Nature, Даним винаходом пропонуються сполуки, ком372: 686-691 (1994); Giuffrida et al., Nat. Neurosci., позиції і способи для зменшення жирової маси 2: 358-363 (1999)] і дія стресогенних метаболічних тіла і для лікування та профілактики ожиріння і факторів в епідермальних клітинах мишей надмірної ваги у ссавців, а також хвороб, пов'яза[Berdyshev et al., Biochem. J., 346: 369-374 (2000)]. них з цими станами здоров'я. В одному з його ваВважається, що механізм, котрий лежить в основі ріантів здійснення винаходом пропонуються спостимулозалежної генерації FAE в тканинах ссавсоби зменшення жирової маси або ваги тіла і ців, залучає дві узгоджені біохімічні реакції: розлікування та профілактики ожиріння і надмірної щеплення мембранного фосфоліпіду, Nваги, а також зменшення прийому їжі шляхом ввеацилфосфатидилетаноламіну (NAPE), каталізовадення фармацевтичних композицій, що містять не невідомою фосфоліпазою-D, і синтез NAPE, алканоламід жирної кислоти, його гомолог або каталізований N-ацилтрансферазною (NAT) актианалог у кількості, достатній для зменшення жировністю, регульованою кальцієво-іонним і циклічним вої маси або ваги тіла або профілактики ожиріння і AMP [Di Marzo et al., Nature, 372: 686-691 (1994); набирання ваги тіла. В інших варіантах здійснення Cadas et al., J. NeuroSci., 6:3934-3942 (1996); винаходу передбачаються етаноламіди жирних Cadas et al., H., J. Neurosci., 17: 1226-1242.(1997)]. кислот, їхні гомологи й аналоги, а також фармацеТой факт, що клітини як рослин, так і тварин втичні композиції, що їх містять, і способи їх застозвільнюють FAE стимулозалежним чином, свідчить сування. про те, що ці сполуки можуть відігравати значну Можливими є варіанти здійснення винаходу, в роль у міжклітинній комунікації. Додатковим підтяких жирнокислотний компонент алканоламіду чи вердженням цієї ідеї є відкриття того, що полінеетаноламіду жирної кислоти, його гомолога чи насичений FAE, зокрема, анандамід (арахідонілеаналога може бути як насиченим, так і ненасичетаноламід) є ендогенним лігандом для ним, і в разі ненасиченості він може бути мононеканабіноїдних рецепторів [Devane et al., Science, насиченим чи поліненасиченим. 258: 1946-1949 (1992)] - G-протеїн-зв'язаних рецеВ інших варіантах здійснення винаходу жирнопторів, експресованих у нейронах і імунних клітикислотний компонент алканоламіду жирної кислонах, що розпізнають маріхуановий компонент, 9ти, його гомолога чи аналога являє собою жирну кислоту, вибрану з групи, що складається з олеїтетрагідроканабінол ( 9-ТНС), див. огляд [Pertwee, нової кислоти, пальмітинової кислоти, елаїдинової R. G., Ехр. Оріп.Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000)]. кислоти, пальмітолеїнової кислоти, лінолеїнової Про неможливість участі в канабіноїдній нейкислоти, альфа-лінолеїнової кислоти і гаммаротрансмісії також інших FAE свідчать два таких лінолеїнової кислоти. В інших варіантах здійсненспостереження. По-перше, сімейство FAE складаня жирнокислотні компоненти мають у своєму ється у своїй більшості з насичених і мононенасискладі від 12 до 20 атомів вуглецю. чених видів на зразок пальмітилетаноламіду й В інших варіантах здійснення винаходу передолеоїлетаноламіду, які суттєво не взаємодіють з бачається варіювання гідроксіалкіламідного комканабіноїдними рецепторами [Devane et al., 11 77627 12 понента аміду жирної кислоти, його гомолога чи введення запропонованих сполук і композицій для аналога. У цих варіантах передбачається введензменшення ваги тіла, апетиту, прийому їжі і для ня заміщеної або незаміщеної (С1-С3) алкільної викликання гіпофагії у ссавців (наприклад, у люгрупи в гідроксильну групу алканоламідного чи дей, кішок і собак). Композиції за даним винаходом етаноламідного компонента з утворенням відповіможуть уводитися різноманітними шляхами, вклюдного етеру нижчого алкілу. В іншому варіанті чаючи пероральний. здійснення гідроксигрупа алканоламідного або Фіг.1. Голодування підвищує рівні циркуляції етаноламідного компонента зв'язується з карбоколеоїлетаноламіду в щурів: (а) перебіг у часі силатною групою заміщеної або незаміщеної від впливу харчової депривації на рівні олеоїлетаноС2 до С6 алкілкарбонової кислоти з утворенням ламіду (олеїлетаноламіду, ОЕА) в плазмі; (b) відповідного естеру етаноламіду жирної кислоти. В вплив водної депривації (18 годин) на рівні олеоїтаких варіантах передбачається наявність алканолетаноламіду в плазмі; (с) вплив харчової деприламідів або етаноламідів жирних кислот в естервації (18 годин) на рівні олеоїлетаноламіду в цених зв'язках з такими органічними карбоновими реброспінальній рідині (CSF: cerebrospinal fluid); кислотами, як оцтова кислота, пропіонова кислота (d) перебіг у часі впливу харчової депривації на і бутанова кислота. В одному з варіантів здійсненрівні анандаміду (арахідонілетаноламіду, АЕА) в ня алканоламідом жирної кислоти є олеоїлалканоплазмі; (e) вплив водної депривації (18 годин) на ламід. В іншому варіанті здійснення алканоламірівні анандаміду в плазмі; (f) вплив харчової дедом жирної кислоти є олеоїлетаноламід. привації (18 годин) на рівні анандаміду в CSF. НаПередбачений також варіант здійснення винаведені результати виражені через середнє знаходу, де етаноламід жирної кислоти, його гомолог чення ± середньостатистичний екстремум; одна чи аналог містить також заміщену чи незаміщену зірочка: Ρ