Спосіб одержання етилових естерів 7-r-3,5-діоксо-1,2,6,7-тетрагідроімідазо[1,5-с]піримідин-8-карбонової кислоти

Спосіб одержання етилових естерів 7-R-3,5діоксо-1,2,6,7-тетрагідроімідазо-[1,5-с]піримідин-8карбонової кислоти загальної формули : 2 3 66988 Для синтезу етилових естерів 3-аміно-7алкіл(арил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5с]піримідин-8-карбонової кислоти [5] запропонований метод анелювання поліфункціонального піримідинового ядра імідазольним циклом. Він базується на низці послідовних перетворень вихідних етилових естерів 6-(азидометил)-2-оксо-1,2,3,4терагідропіримідин-5-карбонової кислоти і включає в себе стадії утворення проміжних фосфазосполук та карбодіімідів, які при високій температурі (130 °C) схильні до замикання імідазольного циклу. Найважливішими недоліками такого підходу є використання відносно дорогих реагентів (трифенілфосфіну та органічних ізоціанатів), перебіг процесу в абсолютно сухих реакційних умовах та висока енергозатратність (5-6 годинне нагрівання в киплячому хлоробензолі). Окрім цього, метод позбавлений атомекономності, оскільки поряд з цільовим продуктом в еквімольній кількості утворюється побічний оксид трифенілфосфіну, який важко регенерується і створює додаткове екологічне навантаження. R O N H Задачею корисної моделі є спосіб одержання нових похідних 1,2,6,7-тетрагідроімідазо[1,5с]піримідин-8-карбонової кислоти загальної формули: R O O HN O N O N H , де R = Н, Me, Ph, 4-СlС6Н4, 4-МеОС6Н4. Спосіб отримання сполук, які заявляються, полягає в тому, що нещодавно запатентовані нами етилові естери 6-амінометил-4-R-3,4-дигідро-2оксо-1Н-піримідин-5-карбонових кислот [6] піддають взаємодії з комерційно доступним біс(трихлорометил)карбонатом в дихлорометані в присутності триетиламіну при кімнатній температурі впродовж 6 год. і при подальшому кип'ятінні впродовж 3 год. Виходи становлять 58-76 %. R O R O HN 4 O O O HN (Cl3CO)2CO O HN NH2 O N H NCO O N O де R=Н, Me, Ph, 4-ClC6H4, 4-MeOC6H4. Запропонований метод є препаративно вигідним варіантом синтезу нових сполук, які можуть знайти практичне застосування як фармацевтичні препарати, а також, завдяки наявності в структурі конденсованої системи схильних до легкої хімічної модифікації екзоциклічних етоксикарбонільної та оксигруп, як зручні темплати для дизайну фокусованих бібліотек в технології раціонального скринінгу нових біоактивних сполук. Отриманий експериментальний результат заздалегідь важко було передбачити, оскільки, виходячи з біелектрофільного характеру біс(трихлорометил)карбонату [7], не виключалась можливість утворення альтернативних продуктів відповідних N,N’-біс(піримідин-6-іл)метилсечовин. Насправді ж в реальному процесі біс(трихлорометил)карбонат виступає в ролі ефективного карбонілюючого реагенту відносно до вихідних 6-амінометилпіримідинів, перетворюючи їх при кімнатній температурі у відповідні 6ізоціанатометилпіримідини. Подальша циклоконденсація останніх відбувається при кип'ятінні в хлористому метилені і за рахунок взаємодії електрофільної ізоціанатної групи з нуклеофільним NHфрагментом в положенні 1 циклу приводить до утворення цільових естерів 7-R-3,5-діоксо-1,2,6,7тетрагідроімідазо[1,5-с]піримідин-8-карбонової кислоти. Індивідуальність та склад синтезованих естерів 7-R-3,5-діоксо-1,2,6,7-тетрагідроімідазо[1,5с]піримідин-8-карбонової кислоти доказані резуль1 татами елементного аналізу, а будова - ІЧ, ЯМР H 13 та С спектрами. N H , Корисна модель ілюструється загальним методом отримання естерів 7-R-3,5-діоксо-1,2,6,7тетрагідроімідазо[1,5-с]піримідин-8-карбонової кислоти і фізико-хімічними характеристиками всіх синтезованих сполук. Загальний спосіб одержання етилових естерів 3,5-діоксо-7-R-1,2,6,7-тетрагідроімідазо[1,5с]піримідин-8-карбонових кислот. До розчину 1,18г (0.4 ммоль) біс(трихлорометил)карбонату 10мл сухого дихлорометану при охолодженні льодяною водою та перемішуванні додавали розчин 1,2г (1,2 ммоль) триетиламіну в 2мл дихлоретану, а потім повільно присипали 1,2 ммоль відповідного етилового естеру 6-амінометил-4-R-3,4-дигідро-2-оксо-1Hпіримідин-5-карбонової кислоти. Реакційну суміш перемішували 6год. при кімнатній температурі, потім кип'ятили 3год. і охолоджували до кімнатної температури. Утворений осад відфільтровували, промивали водою і кристалізували із метанолу. Приклад 1. Етиловий естер 3,5-діоксо-1,2,6,7тетрагідроімідазо[1,5-с]піримідин-8-карбонової кислоти. Вихід 63 %, т. пл. 212-213 °C. ІЧ спектр, -1 см : 3280 (NH), 1700 (С=О), 1765 (COOEt). Спектр 1 ЯМР Н, , м.ч.: 1.21 т (3Н, СН3, J 5.9 Гц), 3.95 с 7 (СН2), 4.11 кв (2Н, СН2, J 5.9 Гц), 4.30 с (1Н, Н ), 13 7.51 с (1H, NH), 8.03 с (1H, NH). Спектр ЯМР С, , 7 м.ч.: 14.63 (СН3), 40.86 (С ), 43.13 (СН2), 60.47 8 8а 4 (СН2), 95.74 (С ), 147.15 (С ), 148.02 (С ), 153.3 3 (С ), 164.50 (С=О). 5 Приклад 2. Етиловий естер 3,5-діоксо-7-метил-1,2,6,7тетрагідроімідазо[1,5-с]піримідин-8-карбонової кислоти. Вихід 58 %, т. пл. 216-217 °C. ІЧ спектр, -1 см : 3280 (NH), 1705 (С=О), 1760 (COOEt). Спектр 1 ЯМР Н, , м.ч.: 1.21-1.26 м, (3Н, 2 СН3), 4.11-4.19 7 1 2 м (3Н, Н + СН2), 4.31д д (СН2 J=3.9 Гц, J=12.8 Гц), 7.72 с (1H, NH), 8.09 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13 7 С, , м.ч.: 23.76 (СН3), 40.0 (СН3), 42.73 (С ), 1 8 8а 46.81 (С ), 59.93 (СН2), 100.71 (С ), 146.21 (С ), 4 3 147.33 (С ), 152.77 (С ), 164.0 (С=О). Приклад 3. Етиловий естер 3,5-діоксо-7-феніл-1,2,6,7тетрагідроімідазо[1,5-с]піримідин-8-карбонової кислоти. Вихід 70 %, т. пл. 226-227 °C. ІЧ спектр, -1 см : 3270 (NH), 1710 (С=О), 1760 (COOEt). Спектр 1 ЯМР Н, , м.ч.: 1.11 т, (3Н, СН3, J=5.6 Гц), 4.02 кв 7 (2Н, СН2, J=5.6 Гц), 4.41 с (СН2), 5.18 с (1Н, Н ), 7.31-7.38м (5Наром., Наром) 8.16-8.20 м (2Н, 2NH). 13 1 Спектр ЯМР С, , м.ч.: 13.90 (СН3), 42.72 (С ), 7 8 8а 54.45 (С ), 59.95 (СН2), 99.41 (С ), 106.81 (С ), 4 126.58, 127.69, 128.48, 143.25 (Саром), 147.01 (С ), 3 152.70 (С ), 163.85 (С=О). Приклад 4. Етиловий естер 3,5-діоксо-7-(4-хлорофеніл)1,2,6,7-тетрагідро-імідазо[1,5-с]піримідин-8карбонової кислоти (VІІг). Вихід 61 %, т. пл. 218-1 219 °C. ІЧ спектр, см : 3270 (NH), 1700 (С=О), 1 1760 (COOEt). Спектр ЯМР Н, , м.ч.: 1.11 т, (3Н, СН3, J=5.6 Гц), 4.03 кв (2Н, СН2, J=5.6 Гц), 4.41 с 7 (СН2), 5.19 с (1Н, H ), 7.33 д (2Наром, J=6.8 Гц), 7.40 д (2Наром, J=6.8 Гц), 8.17-8.21 м (2Н, 2NH). Спектр 13 1 7 ЯМР С, , м.ч.: 13.90 (СН3), 42.72 (С ), 54.45 (С ), 8 8а 59.95 (СН2), 99.41 (С ), 106.81 (С ), 126.58, 127.69, 4 3 128.48, 143.25 (Саром), 147.01 (С ), 152.70 (С ), 163.85 (С=О). Приклад 5. Етиловий естер 3,5-діоксо-7-(4-метоксифеніл)1,2,6,7-тетрагідро-імідазо[1,5-с]піримідин-8карбонової кислоти (VIIд). Вихід 76 %, т. пл. 237-1 238 °C. ІЧ спектр, см : 3270 (NH), 1710 (С=О), 1 1750 (COOEt). Спектр ЯМР Н, , м.ч.: 1.12 т, (3Н, СН3, J=6.0 Гц), 3.72 с (3Н, ОСН3), 4.02 кв (2Н, СН2, Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 66988 6 J=6.0 Гц), 4.41 ш.с (2Н, СН2), 6.89 д (2Наром, J=6.8 Гц), 7.21 д (2Наром, J=6.8 Гц), 8.10 с (1H, NH), 8.16 с 13 (1H, NH). Спектр ЯМР С, , м.ч.: 14.47 (СН3), 1 7 8 43.31 (С ), 54.39 (С ), 60.46 (СН2), 100.31 (С ), 8а 114.34 (С ), 128.30, 135.98, 146.96, 147.58 (Саром), 4 3 153.28 (С ), 159.29 (С ), 164.44 (С=О). Джерела інформації: 1. Kinel F.A., Romo J., Rosenkrauz G., Sondkeimer F. The constituents of Casimiroa edulis llave et lex. Part I. The seed // J. Chem. Soc.-1956. - p.41634169. 2. Mechoulam R., Sondheimer F., Melera A., Kincl F. A. Generalized polymerization mechanism of multi-vinyl monomers. Bicyclo-and tricyclointramolecular propagation // J. Am. Chem. Soc.1961.-83. - p.2022. 3. Siddigi S. M., Melman N., Olah M. E., Jain R., Evans R., Glashofer M., Radget W., Cohen L. A., Daly J. W., Stiles G. L., Jacobson U. A. Survey of nonxanthine derivatives as adenosine receptor ligands // Nucleosides Nucleotides-1996.-15. - p.693. 4. Yoshida O., Yasukata Т., Sumino Y., Munekage Т., Narukawa Y., Nishitani Y. Novel semisynthetic glycopeptide antibiotics active against methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE): doublymodified water-soluble derivatives of chloroorienticin В // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2002.-12. - p. 693. 5. Лебедь П.С., Кос П.О., Половинко В.В., Толмачев А.А., Вовк М.В. Синтез новых полифункциональных 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5с]пиримидин-5-онов по реакции аза-Виттига с последующим 1,3-прототропным сдвигом // Журн. орган, хим.-2009. - Т.45, №6. - С.933-939. 6. Патент UA №62108 від 10.08.2011., МПК С07D239/00. Вовк М.В., Лебедь П.С., Кос П.О., Мозгова Н.Г. Спосіб одержання 6-амінометил-5етоксикарбоніл-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів. 7. Cotarca L., Delogu P., Nardelli A., Sunjich V. Bic(trichloromethyl)carbonate in jrganic synthesis // Synthesis.-1996. - №5. - P.442-445. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601