Композиція, що містить інгібітор jnk та циклоспорин

1. Фармацевтична композиція, яка містить циклоспорин та інгібітор JNK, який являє собою похідне бензотіазолу формули І H CN N 1 R G L S (I) або його таутомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацематні форми, або фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук, де G - піримідинільна група; L - С1-С6-алкокси- або аміногрупа, або 3-8-членний гетероциклоалкіл, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яку складають N, О, S; R1 вибрано з групи, в яку входять або яку складають водень, сульфоніл, аміногрупа, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл або С1-С6алкоксигрупа, арил, галоген, ціаногрупа або гідроксил. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 є Н або С1-С3-алкіл. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що інгібітор JNK має будь-яку з формул (Іа), (Іа’) або (Іа”): UA (21) a200610429 (22) 08.04.2005 (24) 25.08.2010 (86) PCT/EP2005/051572, 08.04.2005 (31) 04101468.9 (32) 08.04.2004 (33) EP (46) 25.08.2010, Бюл.№ 16, 2010 р. (72) РОММЕЛЬ КРІСТІАН, CH, ВІТ П'ЄР-АЛЕН, FR (73) ЕПЛАЙД РІСЬОРЧ СИСТЕМЗ ЕРС ХОЛДІНГ Н.В., AN (56) T. Nomura et al. Urological Research. - 30(2), 2002. - p. 102-111 Su B. et al. Cell, Cell Press, vol. 77, 1994. - p. 727736 Camandola S. et al. J. of Neurochemistry, 74 (1), p. 159-168 Werlen L. et al. Embo Journal, vol. 17, no. 11, 1998, p. 3101-3111. Kirk C. et al. Cellular Immunology, vol. 197, no. 2, 1999, p. 83-90 Bian Z.-M. et al. Experimental Eye Research, vol. 76, no. 5, 2003, p. 573-583. WO 95/03324 A; 02.02.1995 US 5525590 A; 11.06.1996 WO 01/47920 A; 05.07.2001 WO 02/28856 A; 04.11.2002 EP 0194972 A; 17.09.1986 2 (19) 1 3 91676 H N R1 S (Ia) 4 CN CN N R1 N L N S N N (Ia') N CN R1 H N S L N (Ia") де R1 вибрано з групи, до якої входять або яку складають водень, сульфоніл, аміногрупа, C1-С6алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл або С1-С6алкоксигрупа, арил, галоген, ціаногрупа або гідроксил; L - аміногрупа формули -NR3R4, де кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є Н, С1-С6-алкіл, С2С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, C1-C6-алкоксигрупа, арил, гетероарил, насичений або ненасичений 3-8членний циклоалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані циклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна групи можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкільними, арильними або гетероарильними групами), С1-С6-алкіларил, C1-C6алкілгетероарил, С2-С6-алкеніларил, С2-С6алкенілгетероарил, С2-С6-алкініларил, С2-С6алкінілгетероарил, С1-С6-алкілциклоалкіл, C1-С6алкілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6-алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6алкінілциклоалкіл, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл, або R3 та R4 можуть утворювати цикл спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що R3 є водень або метил, або етил, або пропіл, та R4 вибраний з групи, яку складають (С1-С6)-алкіл, C1-С6-алкіларил, C1-С6алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил та 4-8-членний насичений або ненасичений циклоалкіл. 5. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що R3 та R4 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов’язково заміщений піперазиновий або піперидиновий, або морфоліновий, або піролідиновий цикл, причому згаданий факультативний замісник вибраний з групи, яку складають С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкоксигрупа, арил, гетероарил, насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані циклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна групи можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкільними, арильними або гетероарильними групами), С1-С6-алкіларил, C1-С6-алкілгетероарил, С2С6-алкеніларил, С2-С6-алкенілгетероарил, C2-C6алкініларил, С2-С6-алкінілгетероарил, C1-С6 L , алкілциклоалкіл, С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, С2С6-алкенілциклоалкіл, С2-С6алкенілгетероциклоалкіл, С2-С6-алкінілциклоалкіл, С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. 6. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що L вибраний з таких груп: n O R5 N n O R5 O n , (c) N H R5' R5 , (d) R5 n N ,(b) n N R5 O R5' ,(a) R5 O N n H , (e) , (f) де n має значення від 1 до 10, перевага віддається значенням від 1 до 6; кожний з R5 та R5' незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають Н, С1-С10-алкіл, арил або гетероарил, С1-С6алкіларил та С1-С6-алкілгетероарил. 7. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що L вибраний з таких груп: H N H n R5 N R5' n N , (d) H O R5 , (e) R5 N H n , (f) де n має значення від 1 до 10, переважно від 1 до 5 5' 6; кожний з R та R незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають Н, С1-С10-алкіл, арил або гетероарил, С1-С6-алкіларил та С1-С6алкілгетероарил. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що інгібітор JNK вибраний з групи, яку складають: 5 91676 6 1,3-бензотіазол-2-іл(2,6-диметокси-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1-метил-1Н-імідазол-4піримідиніл)ацетонітрил; іл)етил]аміно}-піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-імідазол-51,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-індол-3іл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; іл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(1-піперазиніл)-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4піримідиніл]ацетонітрил; гідроксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-бензил-1-піперидиніл)-4іл)ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; трет-бутил-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-метил-1-піперазиніл)-4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)ацетат; піримідиніл]ацетонітрил; {2-[(3-амінопропіл)аміно]піримідин-4-іл}(1,31,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-морфолініл)-4бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; {2-[(2-аміноетил)аміно]піримідин-4-іл}(1,31,3-бензотіазол-2-іл[2-(метиламіно)-4бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[31,3-бензотіазол-2-іл(2-{4-[2-(4-морфолініл)етил]-1(диметиламіно)пропіл]аміно}піримідин-4піперазиніл}-4-піримідиніл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(бензилокси)-11,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-піперидин-1піперидиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; ілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1-метил-1Н-імідазол-5піримідиніл]ацетонітрил; іл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[21,3-бензотіазол-2-іл[2-(бензиламіно)піримідин-4(диметиламіно)етил]аміно}-4іл]ацетонітрил; піримідиніл)ацетонітрил; ізопропіл-3-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл[2-(диметиламіно)-4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)пропаноат; піримідиніл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-метоксіетил)аміно]-4гідроксипропіл)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(піридин-31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-гідроксіетил)аміно]-4ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(піридин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(пропіламіно)-4ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; трет-бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1H-імідазол-1іл(ціано)метил]піримідин-2іл)пропіл]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; іл}аміно)етил]фенілкарбамат; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(1-піролідиніл)-4(2-{[2-(4-амінофеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)(1,3піримідиніл]ацетонітрил; бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-фенілетил)аміно]-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3,4піримідиніл}ацетонітрил; диметоксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2-піридиніл)етил]аміно}іл)ацетонітрил; 4-піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-піридинілметил)аміно]-4метоксифеніл)етил]аміно}піримідин-4піримідиніл}ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2іл)-1-піперидиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(2-піразиніл)-11,3-бензотіазол-2-іл[2-({2-[3піперазиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; (трифторметил)феніл]етил}аміно)піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(2-піримідиніл)-1іл]ацетонітрил; піперазиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-гідрокси-21,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3-піридиніл)етил]аміно}фенілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 4-піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-{[31,3-бензотіазол-2-іл(5-бром-2-{[2(трифторметил)піридин-2(диметиламіно)етил]аміно}-4іл]аміно}етил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-морфолін-4хлорфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; ілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3,41,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-{3дихлорфеніл)етил]аміно}піримідин-4[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}-піперидин-1іл)ацетонітрил; іл)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(2-оксопіролідин-1метоксифеніл)етил]аміно}піримідин-4іл)пропіл]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{метил[31,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4(метиламіно)пропіл]аміно}піримідин-4метилфеніл)етил]аміно}піримідин-4іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(4-метилпіперазин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3іл)пропіл]аміно}-піримідин-4-іл)ацетонітрил; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3-морфолін-4ілпропіл)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 7 91676 8 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4{2-[4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)фенокси]піримідин-4феноксифеніл)етил]аміно}піримідин-4іл}(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; {2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іл}[51,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл]ацетонітрил; феноксифеніл)етил]аміно}піримідин-4N-[2-({4-[1,3-бензотіазол-2іл)ацетонітрил; іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)етил]-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4хлорбензамід; бромфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4піримідиніл)ацетонітрил; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-метилпіперазин-11,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-[1,1’-біфеніл]-4іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; ілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-бензилпіперазин-11,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-{4іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; [гідрок1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперазин-1си(оксидо)аміно]феніл}етил)аміно]піримідин-4ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-формілпіперазин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1іл)метил]бензил}окси)-піримідин-4-іл]ацетонітрил; іл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; [2-({4-[(4-ацетилпіперазин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-піразол-1іл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл](1,3іл)пропіл]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; 4-[2-({4-[1,3-бензотіазол-2(3Н-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4-[1,2,4]оксадіазоліл(ціано)метил]піримідин-23-ілметилпіперазин-1іл}аміно)етил]бензолсульфонамід; ілметил)бензилокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; {2-[(2-піридин-3-ілетил)аміно]піримідин-4-іл}[5метиловий складний ефір 4-(4-{4-[(3Н-бензотіазол(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл]ацетонітрил; 2-іліден)-ціанометил]піримідин-21,3-бензотіазол-2-іл{2-[(1H-тетразол-5ілоксиметил}бензил)піперазин-1-карбонової кисілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; лоти; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(бензилокси)піримідин-42-[4-(4-{4-[(3Н-бензотіазол-2-іліден)іл]ацетонітрил; ціанометил]піримідин-21,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4-піридин-3ілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]ацетамід; ілбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; (2-{4-[4-(2-аміноацетил)-піперазин-11,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-4ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)-(3Нілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; бензотіазол-2-іліден)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-2метиловий складний ефір [4-(4-{4-[(3Нілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; бензотіазол-2-іліден)-ціанометил]піримідин-21,3-бензотіазол-2-іл[2-(3-піридин-2ілоксиметил}бензил)піперазин-1-іл]оцтової кислоілпропокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; ти; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4(3Н-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2метоксибензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; метоксіетил)піперазин-11,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-3ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; диметиламід 4-(4-{4-[(3Н-бензотіазол-2-іліден)1,3-бензотіазол-2-іл{2-[2-(4ціанометил]піримідин-2-ілоксиметил} бенметоксифеніл)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; зил)піперазин-1-карбонової кислоти; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-([1,1’-біфеніл]-3(3Н-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4-етилпіперазин-1ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; ілметил)бензилокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3,4,5(3Н-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2триметоксибензил)окси]піримідин-4гідроксіетил)піперазин-1іл}ацетонітрил; ілметил]бензилокси}піримідин-4-іл)ацетонітрил. 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3,49. Фармацевтична композиція, яка містить циклосдихлорбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; порин та інгібітор JNK, який являє собою сполуку 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({3формули II [(диметиламіно)метил]бензил}окси)піримідин-4R2 іл]ацетонітрил; R1 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(1-оксидопіридин-3O H N іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; S 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(морфолін-4S Y ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; O O (II) 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4-піридин-2або її таутомери, оптично активні форми, наприілбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; клад, енантіомери, діастереомери та рацематні 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперидин-1форми, або фармацевтично прийнятні солі відпоілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; відних сполук, де 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4Y - 4-12-членний насичений циклічний або біцикліметоксифенокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; чний алкіл, що містить щонайменше один атом 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4азоту, причому один атом азоту зі згаданого циклу бутоксифенокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 9 91676 10 утворює зв’язок із сульфонільною групою формули або L1 та L2 спільно утворюють 4-8-членну насичеІ, таким чином утворюючи сульфонамід; ну циклічну алкільну або гетероалкільну групу; та R1 вибраний з групи, в яку входять або яку склаR6 вибраний з групи, яку складають водень, С1-С6дають водень, С1-С6-алкоксигрупа, С1-С6-алкіл, С2алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, ОН, галоген, нітро-, ціаС6-алкеніл, С2-С6-алкініл, аміногрупа, сульфаніл, ногрупа, сульфоніл, оксогрупа (=O), та сульфініл, сульфоніл, сульфонілоксигрупа, сульn' є ціле число від 0 до 4, відповідно до варіанта, фонамід, ациламіногрупа, амінокарбоніл, С1-С6якому віддається перевага, 1 або 2. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відріалкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, зняється тим, що R6 є Н, L2 є Н, L1 є -NR3’R3; де ціаногрупа, галоген, гідроксил, нітрогрупа, гідразиди; щонайменше один із R3' та R3 є не воднем, але R2 вибраний з групи, в яку входять або яку склазамісником, вибраним з групи, яку складають недають водень, COOR3, -CONR3R3'', OH, С1-С4розгалужений або розгалужений С4-С18-алкіл, алкіл, заміщений ОН або аміногрупою, гідразидоарил-С1-С18-алкіл, гетероарил-С2-С18-алкіл, С1-С14карбонільна група, сульфат, сульфонат, амінна алкіл, заміщений С3-С12-циклоалкілом або або амонієва сіль; біцикло- або -трициклоалкілом, та де згаданий причому R3, R3' являють собою замісники, незалеалкільний ланцюг може містити 1-3 атоми О або S. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відріжно один від одного вибрані з групи, яку складазняється тим, що L1 є -NHR3; де R3 - нерозгалують Н, C1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл. жений або розгалужений С4-С12-алкіл, відповідно 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відріздо варіанта, якому віддається перевага, С6-С12няється тим, що R1 вибраний з групи, яку складаалкіл, необов’язково заміщений циклогексильною ють водень, галоген, С1-С6-алкіл або С1-С6групою або бензильною групою. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відріалкоксигрупа. зняється тим, що Y є піперидиновою групою 11. Фармацевтична композиція за будь-яким із п. 9 або п. 10, яка відрізняється тим, що Y являє собою будь-який із циклічних амінів, що мають одну N L1 з таких загальних формул , (R6)n' (R6)n' L1 є -NHR3; де R3 - нерозгалужений або розгалужений С4-С12-алкіл, відповідно до варіанта, якому L1 віддається перевага, С8-С12-алкіл або бензил. N N N L1 15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. L2 , (b) , (а) 9-14, яка відрізняється тим, що інгібітор JNK виб(R6)n' (R6)n' раний з групи, яку складають: L1 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3-піридиніл)етил]аміно}4-піримідиніл)ацетонітрил; N 4-хлор-N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1N іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамідацетонітрил. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. L1 , (c) , (с) 1-15, яка відрізняється тим, що циклоспорин є (R6)n' циклоспорином А. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-16, яка відрізняється тим, що молярне співвідL1 N ношення циклоспорину та інгібітора JNK становить N від 1/1 до 1/100. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. , (d) 1-17, яка відрізняється тим, що доза циклоспорипричому, кожний з L1 та L2 незалежно один від ну становить від 1 мг/кг до 100 мг/кг. одного вибраний з групи, яку складають С1-С619. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, C4-C81-18, що додатково містить фармацевтично прициклоалкіл, що необов’язково містить 1-3 гетероайнятний наповнювач. томи та необов’язково конденсований з арилом 20. Композиція за будь-яким із пп. 1-19 для застоабо гетероарилом; або L1 та L2 незалежно один від сування як лікарського засобу. одного вибрані з групи, яку складають арил, гете21. Застосування композиції за будь-яким із пп. 1роарил, арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, 19 для виготовлення лікарського засобу для ліку-C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3’R3, -NR3’R3, 3 3 3 3 3 3 3 вання нейронного розладу, автоімунного захворюNR ’C(O)R , -NR ’C(O)NR ’R , -(SO)R , -(SO2)R , вання, запального захворювання, онкологічного NSO2R3, -SO2NR3’R3, захворювання або серцево-судинного захворюпричому R3, R3’ являють собою замісники, незалевання. жно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл; Цей винахід стосується композиції, що містить інгібітор JNK та циклоспорин, зокрема, для ліку вання нейронних розладів, автоімунних захворювань, раку та серцево-судинних захворювань. 11 91676 12 c-Jun N-кінцеві кінази (JNKs) при створенні лікарських засобів. Крім того, молеКлітини організму ссавців реагують на деякі кулярно-генетичні підходи підтверджують патогенпозаклітинні подразники активуванням сигнальних ну роль цього шляху при різних захворюваннях. каскадів, які опосередковуються різноманітними Наприклад, автоімунні та запальні захворюпротеїнкіназами, що активуються мітогенами вання виникають внаслідок неадекватної активації (MAPKs). Незважаючи на відмінності в реакціях на імунної системи. Активовані імунні клітини експреподразники, що діють на попередніх стадіях шляху сують численні гени, які кодують молекули чиннипередачі сигналів, каскади МАР-кіназ організовані ків запалення, в тому числі цитокіни, фактори росаналогічно один одному і включають кінази кіназ ту, поверхневі клітинні рецептори, молекули МАР-кіназ (МАРKKK або МЕKK), кінази МАР-кіназ адгезії клітин та ферменти розкладу. Відомо, що (МАРKK або МKK) та МАР-кінази (МАРK). МАРбагато таких генів регулюються провідним шляхом кінази являють собою широку групу кіназ, до якої JNK через посередництво активації транскрипційналежать c-Jun N-кінцеві кінази (JNKs), відомі таних факторів c-Jun та ATF-2. кож як "протеїнкінази, що активуються стресом" Інгібування активації JNK у макрофагах, сти(SAPK), а також кінази, що регулюються позаклімульованих бактеріальними ліпополісахаридами тинними сигналами (ERK), та р38 МАР-кінази. Коефективно модулює продукування основного зажна з цих трьох підгруп МАР-кіназ бере участь пального цитокіну TNF [3]. Інгібування активації щонайменше у трьох різних, але паралельних JNK послаблює активацію транскрипційного факшляхах передачі інформації, які активуються позатора, який спричиняє індуковану експресію матриклітинними подразниками. Сигнальний шлях JNK чних металопротеаз (ММР) [4], які, як відомо, відактивується при впливі на клітини чинників навкоповідають за посилення ерозії хрящових та лишнього середовища (наприклад, хімічних токсикісткових тканин при ревматоїдному артриті та за нів, радіації, гіпоксії та осмотичного шоку), а також генералізоване руйнування тканин при інших автопри дії на клітини факторами росту або запальниімунних захворюваннях. ми цитокінами, наприклад, -фактором некрозу Каскад JNK активується також у Т-клітинах під впливом антигенної стимуляції та сумісної стимупухлин (TNF- ) або -інтерлейкіном-і (IL-1 ). ляції рецептора CD28 [5] і регулює продукування Дві кінази МАР-кіназ (відомі як МKK або промотора IL-2 [6]. Неадекватна активація ТМАРKK), а саме МKK4 (відома також як JNKK1) та лімфоцитів ініціює та підтримує численні автоімуMKK7, активують JNK шляхом подвійного фосфонні захворювання, в тому числі астму, синдром рилування специфічних залишків треоніну та тироподразненої кишки та розсіяний склероз. зину, розташованих у межах послідовності Thr-ProПротеїн JNK3 сильно експресується у схильTyr у контурі активації ферменту, під впливом циних до пошкодження нейронах при хворобі Альцтокінів та сигналів стресу. Відомо, що на ще вищих геймера, та в нейронах СА1 у пацієнтів, що стражстадіях сигнального каскаду MKK4 активується дають на гостру гіпоксію [7]. З'ясовано, що ген також під впливом кінази кінази МАР-кінази МЕKK1 JNK3 експресується у пошкоджених ділянках мозшляхом фосфорилування у залишках серину та ку хворих на хворобу Альцгеймера [8]. Крім того, треоніну. з'ясовано, що нейрони мишей лінії JNK3 KО стаБудучи активованою, JNK зв'язується з Nють більш резистентними до нейронного апоптозу, кінцевою ділянкою мішеней транскрипційного факіндукованого каїновою кислотою, у порівнянні з тора та фосфорилує домени транскрипційної акнейронами мишей дикого типу. тивації, що призводить до підвищеної експресії На основі цієї інформації вважається, що сигрізних генних продуктів, які можуть викликати апональний шлях JNK, особливо шлях JNK2 та JNK3, птоз, запальні реакції або онкогенні процеси [1]. відіграє певну роль у нейродегенеративних захвоДо деяких транскрипційних факторів, відомих рюваннях, що регулюються апоптозом, наприклад, як субстрати JNK, належать Jim-протеїни (c-Jun, у хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона, епілеJunB та JunD), аналогічні транскрипційні фактори псії та епілептичних нападах, хореї Гантінгтона, ATF2 та ATFa, Ets-транскрипційні фактори, наприрозладах ЦНС, травматичних пошкодженнях мозклад, Elk-1 та Sap-1, пригнічувач пухлин р53 та ку, а також в ішемічних розладах та геморагічних протеїн домену смерті клітин (DENN). нападах. Три різних ферменти JNK ідентифіковано як Як модулятори провідного шляху JNK запропродукти генів JNK1, JNK2 та JNK3; ідентифіковапоновано кілька типів низькомолекулярних сполук. но десять різних ізоформ JNK [2]. JNK1 та JNK2 Розроблено похідні арил-оксііндолів, які відпоповсюдно експресуються в тканинах організму відають загальним формулам (A) (WO 00/35909; людини, в той час як JNK3 селективно експресуWO 00/35906; WO 00/3592) та (В) (WO 00/64872), ється у мозку, серці та тестикулах [2]. Кожна ізодля лікування нейродегенеративних захворювань, форма зв'язується із субстратами з різними зназапалень та твердих пухлин (формула (А)) та для ченнями спорідненості, що вказує на специфічне лікування широкого різноманіття розладів, в тому залежне від субстратів регулювання шляхів перечислі нейродегенеративних захворювань, запальдачі сигналів in vivo різними ізоформами JNK. них та автоімунних захворювань, серцевоАктивацію провідного шляху JNK виявлено судинних та кісткових розладів (формула (В)). при численних хворобливих процесах, що вказує на доцільність розглядання цього шляху як мішені 13 91676 14 Похідні бензазолів, наприклад, представлені формулою (F), (WO 01/47920) описані як модулятори сигнального шляху JNK для лікування нейронних розладів, автоімунних захворювань, онкологічних та серцево-судинних захворювань. Сповіщається, що похідні піразолантрону формули (С) інгібують JNK і є корисними для лікування неврологічних дегенеративних захворювань, запальних та автоімунних розладів, а також серцево-судинної патології (WO 01/12609). Розроблено також кілька сульфонамідних похідних формули (G) (WO 01/23378), сульфонільних похідних амінокислот формули (Н) (WO 01/23379) та сульфонільних похідних гідразиду формули (J) (WO 01/23382), для інгібування JNK, зокрема, JNK2 та JNK3, для лікування нейродегенеративних захворювань, автоімунних розладів, онкологічних та серцево-судинних захворювань. Сповіщається, що похідні тетрагідропіримідину формули (D) є інгібіторами JNK, корисними при лікуванні широкого різноманіття захворювань, в тому числі нейродегенеративних захворювань, запальних та автоімунних розладів, серцевих патологічних станів та деструктивних захворювань кісток (WO 00/75118). Запропоновано інші гетероциклічні сполуки формули (Е) для інгібування протеїн-кіназ та, зокрема, c-un-N-кінцевих кіназ (WO 01/12621) для лікування "хворобливих станів, опосередкованих JNK", в тому числі нейродегенеративних захворювань, запальних та автоімунних розладів, деструктивних захворювань кісток, серцево-судинних та інфекційних захворювань. Циклоспорини Похідні циклоспорину являють собою клас циклічних поліпептидів, що складається з одинадцяти амінокислот, які продукуються як вторинні метаболіти грибками виду Tolypocladium inflatum Gams. Спостерігався їхній оборотний інгібувальний вплив на імунокомпетентні лімфоцити, зокрема, на Т-лімфоцити, у фазах G0 або G1 клітинного циклу. Спостерігалося також оборотне інгібування похідними циклоспорину продукування та вивільнення лімфокінів [16]. Відома значна кількість похідних циклоспорину, проте найчастіше застосовується циклоспорин А. Пригнічувальну дію циклоспорину А пов'язують з опосередкованими Тклітинами проявами активації. Це пригнічення зумовлене зв'язуванням циклоспорину з повсюдним внутрішньоклітинним протеїном - циклофіліном. Цей комплекс, у свою чергу, інгібує залежну від кальцію та кальмодуліну активність серинтреонінфосфатази ферменту кальцинейрину. Інгібування кальцинейрину запобігає активації факторів транскрипції, наприклад, NFATp/c та NF-[ B, 15 91676 16 необхідних для індукування генів цитокінів (IL-2, З лікуванням циклоспорином А пов'язані численні негативні ефекти, в тому числі нефротоксичIFN-[ ], IL-4 та GM-CSF) під час активації Т-клітин. ність, гепатотоксичність, утворення катаракти, гірЦиклоспорин також інгібує продукування лімфокісутизм, паратез, яснева гіперплазія та багато нів хелперними Т-клітинами in vitro та припиняє інших. Найбільш серйозним залежним від дози розвиток зрілих клітин CD8 та CD4 у тимусі [16]. До негативним ефектом застосування циклоспорину інших властивостей циклоспорину in vitro налеА є нефротоксичність. жить інгібування Т-лімфоцитів, що продукують ILЛікарські препарати циклоспорину А швидкого 2, та цитотоксичних Т-лімфоцитів, інгібування IL-2, вивільнення (наприклад, Neoral(R) та що вивільнюється активованими Т-клітинами, інгіSandimmune(R) фірми Novartis) можуть спричинябування Т-лімфоцитів, що знаходяться у стані споти нефротоксичність та інші токсичні побічні ефеккою, при дії аллоантигену та екзогенного лімфокіти внаслідок швидкого вивільнення та всмоктуванну, інгібування продукування IL-1, та інгібування ня високих концентрацій лікарської речовини у мітогенної активації Т-лімфоцитів, що продукують кров. Припускається, що згадані побічні ефекти IL-2 [16]. пов'язані з піковими концентраціями лікарської Циклоспорин є ефективним імунодепресанречовини. том, і було показано, що він пригнічує гуморальний Цей винахід стосується композиції, що містить імунітет та опосередковані клітинами імунні реакінгібітор JNK та циклоспорин, зокрема, для лікуції, наприклад, відторгнення алографтів, затримавання нерйронних розладів, автоімунних захворюну гіперчутливість, експериментальний алергічний вань, онкологічних та серцево-судинних захворюенцефаломієліт, ад'ювантний артрит Фройнда та вань. реакцію «трансплантат проти хазяїна». Він застоЗа одним із варіантів здійснення, інгібітором совується для профілактики відторгнення органів JNK є бензазол формули (І). після трансплантації органів; для лікування ревматоїдного артриту; для лікування псоріазу та для лікування інших автоімунних захворювань, в тому числі діабету типу І, хвороби Крона, вовчака тощо. З моменту відкриття циклоспорину були виділені та ідентифіковані різноманітні природні циклоспорини, а також синтетичними та напівсинтеУ нижченаведених абзацах подано визначентичними методами або із застосуванням методів ня різноманітних хімічних груп, що утворюють спомодифікованих культур одержані численні додатлуки за цим винаходом, призначені для вживання кові циклоспорини, що не зустрічаються у природі. у всьому тексті опису та формулі винаходу, якщо Таким чином, клас циклоспоринів є на сьогодні інше подане в явній формі визначення не є більш досить широким і включає, наприклад, природні широким. циклоспорини A-Z [17, 18, 19, 20], а також різні Термін "С1-С6-алкіл" означає алкільні групи, похідні циклоспорину, що не зустрічаються у прищо містять 1-6 атомів вуглецю. Цей термін охопроді, та штучні або синтетичні циклоспорини, в лює такі групи, як наприклад, метил, етил, нтому числі дигідро- та ізо-циклоспорини; деривапропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нтизовані циклоспорини (у яких, наприклад, 3'-Обутил, н-пентил, н-гексил тощо. атом залишку -MeBmt-ацилований або у положенТермін "арил" означає ненасичену ароматичну ня 3 при [ ]-атомі вуглецю саркозильного залишку карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що введено додатковий замісник); циклоспорини, у містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька яких залишок -MeBmt-присутній в ізомерній формі конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До (наприклад, конфігурація між положеннями 6' та 7' арилів, яким віддається перевага, належать феніл, залишку -MeBmt- відповідає цис- а не транснафтил, фенантреніл тощо. формї); та циклоспорини, де у певні положення Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6пептидної послідовності введені різні амінокислоти алкільні групи, заміщені арильним замісником, в із застосуванням, наприклад, методу повного синтому числі бензил, фенетил тощо. тезу циклоспоринів, розробленого у піблікаціях Термін "гетероарил" означає моноциклічну ге([21, 17, 18, 19, 21, 22, 23]; порівняй також патенти тероароматичну, або біциклічну чи трициклічну США №4,108,985, №4,210,581, №4,220,641, конденсовану гетероароматичну групу. До конкре№4,288,431, №4,554,351 та №4,396,542, європейтних прикладів гетероароматичних груп належать ські патенти №0034567 та №0056782 і заявку WO факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, 86/02080). тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, Аналоги циклоспорину А, які містять модифіізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4ковані амінокислоти у положенні 1, описані Річем триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, та ін. (Rich et al. (24)). Імунодепресантні, пртизапа1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4льні та протипаразитарні аналоги циклоспорину А триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3описані у патентах США №4,384,996; №4,771,122; дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, №5,284,826; та №5,525,590, права на всі з яких бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, передані фірмі Sandoz. Додаткові аналоги циклос3H-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, порину розкрито у заявці WO 99/18120, права на бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназоліякий передані фірмі Isotechnika. Терміни ніл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтириCiclosporin, ciclosporin, cyclosporine та Cyclosporin у диніл, піридо [3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, документах та публікаціях є взаємозамінними і піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоозначають циклоспорин. 17 91676 18 ліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбаС6-алкілгетероциклоалкіл". золіл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілацил" означає С1-С6Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6алкільні групи, заміщені ацильним замісником, в алкільні групи, що містять гетероарильний замістому числі 2-ацетилетил тощо. ник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2Термін "арилацил" означає арильні групи, за(1Н-індол-3-іл)етил тощо. мішені ацильним замісником, в тому числі 2Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні груацетилфеніл тощо. пи, які відповідно до варіанта, якому віддається Термін "гетероарилацил" означає гетероариперевага, містять 2-6 атомів вуглецю та включальні групи, заміщені ацильним замісником, в тому ють щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені числі 2-ацетилпіридил тощо. зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається пеТермін "С3-С8-(гетеро)циклоалкілацил" ознаревага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2-пропеніл чає 3-8-членні циклоалкільні або гетероциклоалкі(аліл, -СН2СН=СН2) тощо. льні групи, заміщені ацильним замісником. Термін "С2-С6-алкеніларил" означає С2-С6Термін "ацилокси[група]" означає групу алкенільні групи, заміщені арильним замісником, в OC(O)R, де R є Η, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", тому числі 2-фенілвініл тощо. "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаТермін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає С2лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або С6-алкенільні групи, заміщені гетероарильним за"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2місником, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. С6-алкенітгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1які відповідно до варіанта, якому віддається переС6-алкілгетероциклоалкіл". вага, містять 2-6 атомів вуглецю та включають Термін "С1-С6-алкілацилокси[група]" означає щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки, до С1-С6-алкільні групи, заміщені ацилоксигрупою, в алкінільних груп, яким віддається перевага, налетому числі 2-(ацетилокси)етил тощо. Термін "алкокси[група]" означає групу -O-R, де жать етиніл (-С СН), пропаргіл (-СН2С=СН) тощо. R є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", Термін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6"С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", алкінільні групи, заміщені арильним замісником, в "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6тому числі фенілетиніл тощо. алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкінільні групи, заміщені гетероарильним заміалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1сником, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену Термін "С1-С6-алкілалкокси[група]" означає С1карбоциклічну групу з 3-8 атомів вуглецю, що місС6-алкільні групи, заміщені алкоксигрупою, в тому тить один цикл (наприклад, циклогексил) або декічислі 2-етоксіетил тощо. лька конденсованих циклів (наприклад, норборТермін "алкоксикарбоніл" означає групу ніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, C(O)OR, де R є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2належать циклопентил, циклогексил, норборніл С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", тощо. "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкільні групи, заміщені циклоалкільним замісниалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6ком, в тому числі циклогексил метил, циклопентил алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1пропіл тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8Термін "С1-С6-алкілалкоксикарбоніл" означає циклоалкільну групу, що відповідає поданому виС1-С6-алкільні групи, заміщені алкоксикарбонільще визначенню, в якій від 1 атому до 3 атомів вугним замісником, в тому числі 2лецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, (бензилоксикарбоніл)етил тощо. яку складають О, S, NR, R визначений як водень Термін "амінокарбоніл" означає групу або С1-С6-алкіл. До гетероциклоалкілів, яким відC(O)NRR', де кожний з R, R' незалежно один від дається перевага, належать піролідин, піперидин, одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін тощо. "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаТермін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або С1-С6-алкільні групи, заміщені гетероциклоалкіль"С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2ним замісником, в тому числі 2-(1С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6піролідиніл)етилом, 4-морфолінілметилом, (1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1метил-4-піперидиніл)метилом тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "карбоксил" означає групу -С(О)ОН. Термін "С1-С6-алкіламінокарбоніл" означає С1Термін "С1-С6-алкілкарбоксил" означає С1-С6С6-алкільні групи, заміщені амінокарбонільним алкільні групи, заміщені карбоксильним заміснизамісником, в тому числі 2ком, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. (диметиламінокарбоніл)етил тощо. Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R є Η, Термін "ациламіно[група]" означає групу "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3NRC(O)R', де кожний з R, R' незалежно один від С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетеодного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", роарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6"С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6лкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6 19 91676 20 "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2тора транскрипції. JNK-інгібітор є агентом, здатним С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6інгібувати активність JNK in vitro або in vivo. Така алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1інгібіторна активність може бути визначена за доС6-алкілгетероциклоалкіл". помогою дослідження або тваринної моделі, добре Термін "С1-С6-алкілациламіно[група]" означає відомої у цій галузі. За одним із варіантів здійсС1-С6-алкільні групи, заміщені ациламіногрупою, в нення, інгібітор JNK є сполукою структури (І) або тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. структури (II). Термін "уреїдо[група]" означає групу Термін "JNK" означає білок або його ізоформу, NRC(O)NR'R", де кожний з R, R', R" незалежно експресовану геном JNK1, JNK2, або JNK 3 (Gupta один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6S., Barrett Т., Whitmarsh A.J., CavanaghJ., Sluss алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетеH.K., Derijard B. and Davis R.J. The EMBO J. роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С615:2760-2770, 1996). алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6Термін "сульфонілокси[група]" означає групу алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6"С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", наприклад, група -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2та де R' та R" спільно з атомом азоту, до якого С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", вони приєднані, можуть факультативно утворюва"арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6ти 3-8-членний гетероциклоалкільний цикл. алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілуреїдо[група]" означає С1алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкільні групи, заміщені уреїдогрупою, в тому алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', Термін "С1-С6-алкілсульфонілокси[група]" де кожний з R, R' незалежно один від одного є воозначає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфонідень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", локсигрупою, в тому числі 2"С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", (метилсульфонілокси)етил тощо. "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "геалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6тероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, "С2-С6С6-алкілгетероциклоалкіл". алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетеТермін "аміно[група]" означає групу -NRR', де роциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6кожний з R, R' незалежно один від одного є воалкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6день, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6"С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6"гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "С1-С6-алкілсульфоніл" означає С1-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкільні групи, заміщені сульфонільним замісниалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1ком, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R і R', спільно з Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6факультативно утворювати 3-8-членний гетероциалкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наклоалкільний цикл. приклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6Термін "С1-С6-алкіламіно[група]" означає С1алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", С6-алкільні групи, заміщені аміногрупою, в тому "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6Термін "амоній" означає позитивно заряджену алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6групу -N+RR'R", де кожний з R, R', R" незалежно алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1один від одного є "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", С6-алкілгетероциклоалкіл". "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоаТермін "С1-С6-алкілсульфініл" означає С1-С6лкіл", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкільні групи, заміщені сульфінільним замісниалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6ком, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R є алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогеС6-алкілгетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з нами, наприклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоафакультативно утворювати 3-8-членний гетероцилкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або клоалкільний цикл. "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2Термін "С1-С6-алкіламоній" означає С1-С6С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкільні групи, заміщені амонієм, в тому числі 2-(1алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1піролідиніл)етил тощо. С6-алкілгетероциклоалкіл". До сульфанільних груп, Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, яким віддається перевага, належать метил сульброму та йоду. фаніл, етил сульфаніл тощо. Термін "JNK-інгібітор" означає сполуку, пептид Термін "С1-С6-алкілсульфаніл" означає С1-С6або білок, який інгібує фосфорилування c-jun аміалкільні групи, заміщені сульфанільним заміснино-кінцевою кіназою (JNK) JNK-спрямованого факком, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. 21 91676 22 Термін "сульфоніламіно[група]" означає групу вувати також у формі фармацевтично прийнятних NRSO2-R', де кожний з R, R' незалежно один від четвертинних солей, відомих фахівцям, до яких, одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", зокрема, належать четвертинні амонієві солі фор"С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалмули -NRR'R"+Z-, де кожний з R, R', R" незалежно кіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або від інших водень, алкіл, або бензил, С1-С6-алкіл, "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкіларил, С1С6-алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6С6-алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1та Ζ є протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йоС6-алкілгетероциклоалкіл". дид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, Термін "С1-С6-алкілсульфоніламіно[група]" сульфонат, фосфат або карбоксилат (наприклад, означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфонібензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, маламіногрупою, в тому числі 2лат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, цинна(етилсульфоніламіно)етил тощо. моат, манделоат та дифеніл ацетат). Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2Термін "фармацевтично активна похідна" NRR', де кожний з R, R' незалежно один від одного означає будь-яку сполуку, яка при введенні в орє водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6ганізм здатна забезпечити прямим або непрямим алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", шляхом активність, описану в цьому документі. "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6Термін "енантіомерний надлишок (ее)" стосуалкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6ється продуктів, одержаних шляхом асиметричноалкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6го синтезу, тобто синтезу із застосуванням нераалкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1цемічних вихідних матеріалів та/або реагентів або С6-алкілгетероциклоалкіл". синтезу, який включає щонайменше одну енатнтіТермін "С1-С6-алкіламіносульфоніл" означає оселективну стадію, причому одержують надлиС1-С6-алкільні групи, заміщені аміносульфонільшок одного енантіомеру порядку щонайменше ним замісником, в тому числі 252% ее. (циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. На даний час з'ясовано, що активність інгібітоТермін "заміщений або незаміщений": якщо рів JNK можна підвищити (посилити) шляхом комвизначення індивідуального замісника не обмежебінування їх з циклоспорином. не іншим чином, то вищезазначені групи, наприПри цьому можна застосовувати будь-який інклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетегібітор JNK, зокрема, будь-який зі згаданих вище роарил" тощо можуть бути факультативно та нижче інгібіторів JNK. Такі сполуки, пептиди або заміщені замісниками в кількості від 1 до 5, вибрапротеїни інгібують JNK1 та/або JNK2 та/або JNK3. ними з групи, яку складають "С1-С6-алкіл", "С2-С6За одним із варіантів здійснення винаходу, інгібіалкеніл", "С2-С6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциктор JNK селективно інгібує JNK3 (наприклад, булоалкіл", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6дучи щонайменше у 2, або 3, або 4, або 5, або 6 алкілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6або більше разів активнішим стосовно до JNK3, алкілгетероциклоалкіл", "аміно", "амоній", "ацил", ніж до JNK1 або JNK 2). За іншим варіантом, інгібі"ацилоксигрупа", "ациламіногрупа", "амінокарботор JNK селективно інгібує JNK2 (наприклад, буніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "карбамат", дучи щонайменше у 2, або 3, або 4, або 5, або 6 "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", або більше разів активнішим стосовно до JNK2, "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбокніж до JNK1 або JNK3). Активність інгібітора JNK сил", тригалогенметил, ціаногрупа, гідроксил, мерможна визначити шляхом випробування ферменту капто-, нітрогрупа тощо. В альтернативних варіанJNK, відомого в галузі. тах таке заміщення може охоплювати також За одним із варіантів здійснення винаходу, інвипадки, коли сусідні замісники можуть бути підгібітор JNK, зокрема, будь-який зі згаданих вище дані замиканню циклу, особливо коли сусідні фунта нижче інгібіторів JNK, інгібує активність JNK1 кціональні замісники введені в реакцію з утворента/або JNK2 та/або JNK3 у концентраціях щонайням, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних менше 10 мкМ. За іншим варіантом, інгібітор JNK ангідридів, але також і ацеталів, тіоацеталів, аміінгібує активність JNK1 та/або JNK2 та/або JNK3 у налів, що утворюються шляхом замикання циклу, концентраціях щонайменше 1-5 мкМ. За ще одним наприклад, із метою утворення захисної групи. варіантом, інгібітор JNK інгібує активність JNK1 Термін "фармацевтично прийнятні солі або та/або JNK2 та/або JNK3 у концентраціях щонайкомплекси" означає солі або комплекси визначеменше 1 мкМ. них нижче сполук формули (І), які зберігають баЦиклоспорином, якому віддається перевага, є жану біологічну активність. Необмежувальними циклоспорин А. прикладами таких солей є солі кислот, утворені з За одним із варіантів здійснення винаходу, іннеорганічними кислотами (наприклад, із хлористогібітор JNK має формулу І. водневою, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, азотною кислотами тощо) та солі, утворені з органічними кислотами, наприклад, з оцтовою, щавлевою, винною, бурштиновою, яблучною, фумаровою, малеїновою, аскорбіновою, бензойною, дубильною, памовою, альгіновою, поліглутаміноЗгадані сполуки описані у заявці WO 01/47920 вою, нафталінсульфоновою, нафталіндисульфо(Applied Research Systems ARS Holding NV), в якій новою, метансульфоновою та полігалактуроновою бензазольні похідні формули (А) охарактеризовані кислотами. Вищезгадані сполуки можна застосо 23 91676 24 як придатні, зокрема, для лікування нейронних Н, незаміщений або заміщений С1-С6-алкіл, незарозладів, автоімунних захворювань, онкологічних міщений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщета серцево-судинних захворювань. ний або заміщений С2-С6-алкініл, незаміщена або У згаданих сполуках за формулою І: заміщена С1-С6-алкоксигрупа, незаміщений або G - незаміщена або заміщена піримідинільна заміщений арил, незаміщений або заміщений гегрупа. тероарил, незаміщений або заміщений насичений L - незаміщена або заміщена С1-С6або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, незаміалкоксигрупа або аміногрупа, або незаміщений щений або заміщений 3-8-членний гетероциклоалабо заміщений 3-8-членний гетероциклоалкіл, що кіл (де згадані циклоалкільна, гетероциклоалкільмістить щонайменше один гетероатом, вибраний з на, арильна або гетероарильна групи можуть бути групи, яку складають N, О, S (наприклад, піпераконденсовані з 1-2 додатковими циклоалкільними, зин, піперидин, морфолін, піролідин). гетероциклоалкільними, арильними або гетероаR1 вибраний з групи, в яку входять або яку рильними групами), незаміщений або заміщений складають водень, сульфоніл, аміногрупа, незаС1-С6-алкіларил, незаміщений або заміщений С1міщений або заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений С6-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщені або заС2-С6-алкеніларил, незаміщений або заміщений міщені С2-С6-алкініл чи С1-С6-алкоксигрупа, незаС2-С6-алкенілгетероарил, незаміщений або заміміщений або заміщений арил (наприклад, феніл), щений С2-С6-алкініларил, незаміщений або замігалоген, ціаногрупа або гідроксил. щений С2-С6-алкінілгетероарил, незаміщений або Відповідно до варіанта, якому віддається пезаміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, незаміщений ревага, R1 - Η або С1-С3-алкіл (наприклад, метил або заміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, неабо етил). заміщений або заміщений С2-С6Формула (І) також охоплює таутомери, геомеалкенілциклоалкіл, незаміщений або заміщений тричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, С2-С6-алкеніл гетероциклоалкіл, незаміщений або енантіомери, діастереомери та рацематні форми, заміщений С2-С6-алкінілциклоалкіл, незаміщений а також фармацевтично прийнятні солі відповідних або заміщений С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. сполук. До фармацевтично прийнятних солей фоЗа альтернативним варіантом, R3 та R4 спільрмули (І), яким віддається перевага, належать солі но з атомом азоту, до якого вони приєднані, мокислот, утворені з фармацевтично прийнятними жуть утворювати цикл. кислотами, наприклад, такі солі, як гідрохлорид, Відповідно до конкретного варіанта здійсненгідробромід, сульфат або бісульфат, фосфат або ня, R3 - водень або метил, або етил, або пропіл, a гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, R4 вибраний з групи, яку складають незаміщений малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метанабо заміщений С1-С6-алкіл, незаміщений або засульфонат, бензолсульфонат та параміщений С1-С6-алкіларил, незаміщений або замітолуолсульфонат. щений С1-С6-алкілгетероарил, незаміщений або Більш конкретно, ацетонітрилбензотіазоли заміщений циклоалкіл, незаміщений або заміщеформули (І) включають таутомерні форми, наприний гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщеклад, показані нижче: ний арил або гетероарил та незаміщений або заміщений 4-8-членний насичений або ненасичений циклоалкіл. Відповідно до іншого конкретного варіанта здійснення, R3 та R4 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений піперазиновий, або піперидиновий, або морфоліновий, або піролідиновий цикл, причому згаданий факультативний замісник вибраний Конкретний варіант здійснення даного винахоз групи, яку складають незаміщений або заміщеду пропонує ацетонітрилбензотіазоли формули ний С1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений С2(Іа) в їхніх таутомерних формах, наприклад, вкаС6-алкеніл, незаміщений або заміщений С2-С6зані нижче: алкініл, незаміщена або заміщена С1-С6алкоксигрупа, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений насичений або ненасичений 3-8-членний циклоалкіл, незаміщений або заміщений 3-8-членний гетероциклоалкіл (де згадані циклоалкільна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна групи можуть бути конденсовані з 1-2 додатковими циклоалкільними, гетероциклоалкільними, арильними або гетероарильними групами), незаміщений або заміщений С1-С6-алкіларил, незаміщений або заміщений С1-С6R1 та L відповідають визначенню для формули алкілгетероарил, незаміщений або заміщений С2(І). С6-алкеніларил, незаміщений або заміщений С2Відповідно до конкретного варіанта здійснення С6-алкенілгетероарил, незаміщений або заміще3 4 винаходу, група L є аміногрупа формули -NR R , ний С2-С6-алкініларил, незаміщений або заміщеде кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є ний С2-С6-алкінілгетероарил, незаміщений або 25 91676 26 заміщений С1-С6-алкілциклоалкіл, незаміщений 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-імідазол-1або заміщений С1-С6-алкілгетероциклоалкіл, неіл)пропіл]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; заміщений або заміщений С2-С6-алкеніл1,3-бензотіазол-2-іл[2-(1-піролідиніл)-4циклоалкіл, незаміщений або заміщений С2-С6піримідиніл]ацетонітрил; алкенілгетероциклоалкіл, незаміщений або замі1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-фенілетил)аміно]-4щений С2-С6-алкінілциклоалкіл, незаміщений або піримідиніл}ацетонітрил; заміщений С2-С6-алкінілгетероциклоалкіл. 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2Відповідно до конкретного варіанта здійсненпіридиніл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; ня, L вибраний з таких груп: 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2піридинілметил)аміно]-4-піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(1Н-1,2,3бензотриазол-1-іл)-1-піперидиніл]-4піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(2-піразиніл)-1піперазиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(2-піримідиніл)-1піперазиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3піридиніл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(5-бром-2-{[2де n має значення від 1 до 3, відповідно до (диметиламіно)етил]аміно}-4-піримідиніл)варіанта, якому віддається перевага, 1 або 2; ацетонітрил; кожний з R5 та R5 незалежно один від одного 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-морфолін-4вибраний з групи, яку складають Н, заміщений або ілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незамі1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-{3щений арил чи заміщений або незаміщений гете[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}-піперидин-1роарил, заміщений або незаміщений С1-С6іл)піримідин-4-іл]ацетонітрил; алкіларил та заміщений або незаміщений С1-С61,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(2-оксопіролідин-1алкілгетероарил. іл)пропіл]аміно}піримідин-4-іл)-ацетонітрил; До значень L, яким віддається особлива пере1,3-бензотіазол-2-іл(2-{метил[3вага, належить група (d). (метиламіно)пропіл]аміно}піримідин-4До конкретних прикладів сполук формули І наіл)ацетонітрил; лежать нижчеперелічені сполуки: 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(4-метилпіперазин-11,3-бензотіазол-2-іл(2,6-диметокси-4іл)пропіл]аміно}-піримідин-4-іл)-ацетонітрил; піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3-морфолін-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-імідазол-5ілпропіл)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; іл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1-метил-1Н1,3-бензотіазол-2-іл[2-(1-піперазиніл)-4імідазол-4-іл)етил]аміно}-піримідин-4піримідиніл]ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-бензил-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-індол-3піперидиніл)-4-піримідиніл]ацетонітрил; іл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-метил-1-піперазиніл)1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(44-піримідиніл]ацетонітрил; гідроксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-морфолініл)-4іл)ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; трет-бутил-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл[2-(метиламіно)-4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)ацетат; піримідиніл]ацетонітрил; {2-[(3-амінопропіл)аміно]піримідин-4-іл}(1,31,3-бензотіазол-2-іл(2-{4-[2-(4бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; морфолініл)етил]-1-піперазиніл}-4-піримідиніл){2-[(2-аміноетил)аміно]піримідин-4-іл}(1,3ацетонітрил; бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[4-(бензилокси)-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3піперидиніл]-4-піримідиніл}ацетонітрил; (диметиламіно)пропіл]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(4-гідрокси-1іл)ацетонітрил; піперидиніл)-4-піримідиніл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-піперидин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2ілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; (диметиламіно)етил]аміно}-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1-метил-1Нпіримідиніл)ацетонітрил; імідазол-5-іл)етил]аміно}-піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(диметиламіно)-4іл)ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(бензиламіно)піримідин1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-метоксіетил)аміно]-44-іл]ацетонітрил; піримідиніл}ацетонітрил; ізопропіл-3-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-гідроксіетил)аміно]-4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)пропаноат; піримідиніл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(31,3-бензотіазол-2-іл[2-(пропіламіно)-4гідроксипропіл)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; піримідиніл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(піридин-3ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 27 91676 28 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(піридин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-4ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; трет-бутил-4-[2-({4-[1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-2іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; етил]фенілкарбамат; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(3-піридин-2(2-{[2-(4-амінофеніл)етил]аміно}піримідин-4ілпропокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; іл)(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3,4метоксибензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; диметоксифеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(піридин-3іл)ацетонітрил; ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(31,3-бензотіазол-2-іл{2-[2-(4метоксифеніл)етил]аміно}піримідин-4метоксифеніл)етокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-([1,1'-біфеніл]-31,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2ілметокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(3,4,51,3-бензотіазол-2-іл[2-({2-[3триметоксибензил)окси]піримідин-4(трифторметил)феніл]етил}аміно)піримідин-4іл}ацетонітрил; іл]ацетонітрил; 1,3-бeнзотіазол-2-іл{2-[(3,41,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-гідрокси-2дихлорбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; фенілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({31,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-{[3[(диметиламіно)метил]бензил}окси)піримідин-4(трифторметил)піридин-2-іл]аміно}етил)аміно]іл]ацетонітрил; піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(1-оксидопіридин-31,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3іл)метокси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; хлорфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(морфолін-41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3,4ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; дихлорфеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4-піридин-2іл)ацетонітрил; ілбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперидин-1метоксифеніл)етил]аміно}піримідин-4ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-(41,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4метоксифенокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; метилфеніл)етил]аміно}піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл[2-(4іл)ацетонітрил; бутоксифенокси)піримідин-4-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3{2-[4-(4-ацетилпіперазин-1фторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл)фенокси]піримідин-4-іл}(1,3-бензотіазол-21,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(4іл)ацетонітрил; феноксифеніл)етил]аміно}піримідин-4[2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іл][5іл)ацетонітрил; (трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл]ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(2N-[2-({4-[1,3-бензотіазол-2феноксифеніл)етил]аміно}піримідин-4іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)етил]-4іл)ацетонітрил; хлорбензамід; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(41,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4бромфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; піримідиніл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(41,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-метилпіперазинфторфеніл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1-іл)метил]бензил}-окси)піримідин-41,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-[1,1'-біфеніл]-4іл]ацетонітрил; ілетил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-бензил-піперазин1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(2-{41-іл)метил]-бензил}окси)піримідин-4[гідрокси(оксидо)аміно]феніл}етил)аміно]іл]ацетонітрил; піримідин-4-іл}ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[4-(піперазин-11,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(1Н-1,2,4-триазол-1ілметил)бензил]окси}піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл)етил]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; 1,3-бензотіазол-2-іл[2-({4-[(4-формілпіперазин1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[3-(1Н-піразол-11-іл)метил]бензил}-окси)піримідин-4іл)пропіл]аміно}піримідин-4-іл)ацетонітрил; іл]ацетонітрил; 4-[2-({4-[1,3-бензотіазол-2[2-({4-[(4-ацетилпіперазин-1іл(ціано)метил]піримідин-2-іл}аміно)етил]бензоліл)метил]бензил}окси)піримідин-4-іл](1,3сульфонамід; бензотіазол-2-іл)ацетонітрил; {2-[(2-піридин-3-ілетил)аміно]піримідин-4-іл}[5(3H-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл]ацетонітрил; [1,2,4]оксадіазол-3-ілметил-піперазин-1-ілметил)1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(1Н-тетразол-5бензилокси]-піримідин-4-іл}-ацетонітрил; ілметил)аміно]піримідин-4-іл}ацетонітрил; метиловий складний ефір 4-(4-{4-[(3H1,3-бензотіазол-2-іл[2-(бензилокси)піримідинбензотіазол-2-іліден)-ціано-метил]-піримідин-24-іл]ацетонітрил; ілоксиметил}-бензил)-піперазин-1-карбоиової кис1,3-бензотіазол-2-іл{2-[(4-піридин-3лоти; ілбензил)окси]піримідин-4-іл}ацетонітрил; 29 91676 30 2-[4-(4-{4-[(3H-бензотіазол-2-іліден)-ціанодають Н, C1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, арил, гетерометил]-піримідин-2-ілоксиметил}-бензил)арил, арил-C1-С6-алкіл, гетероарил-C1-С6-алкіл. піперазин-1-іл]-ацетамід; Відповідно до одного варіанта здійснення ви(2-{4-[4-(2-аміно-ацетил)-піперазин-1-ілметил]находу, циклічні аміни Υ відповідають одній із забензилокси}-піримідин-4-іл)-(3H-бензотіазол-2гальних формул (a)-(d): іліден)-ацетонітрил; метиловий складний ефір [4-(4-{4-[(3Hбензотіазол-2-іліден)-ціано-метил]-піримідин-2ілоксиметил}-бензил)-піперазин-1-іл]-оцтової кислоти; (3H-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2-метоксиетил)-піперазин-1-ілметил]-бензилокси}-піримідин4-іл)-ацетонітрил; диметиламід 4-(4-{4-[(3H-бензотіазол-2-іліден)ціано-метил]-піримідин-2-ілоксиметил}-бензил)піперазин-1-карбонової кислоти; (3H-бензотіазол-2-іліден)-{2-[4-(4-етилпіперазин-1-ілметил)-бензилокси]-піримідин-4-іл}ацетонітрил; Таким чином, кожний з L1 та L2 незалежно (3H-бензотіазол-2-іліден)-(2-{4-[4-(2-гідроксиодин від одного вибраний з групи, яку складають етил)-піперазин-1-ілметил]-бензилокси}-піримідиннезаміщений або заміщений C1-С6-алкіл, незамі4-іл)-ацетонітрил. щений або заміщений С2-С6-алкеніл, незаміщений Сполуки формули (І) можуть бути одержані або заміщений С2-С6-алкініл, незаміщений або способами, описаними у WO 01/47920. заміщений С4-С8-циклоалкіл, що факультативно За ще одним варіантом здійснення винаходу, містить 1-3 гетероатоми та факультативно конінгібітори JNK можуть мати формулу (II): денсований з арилом або гетероарилом. За альтернативним варіантом, L1 та L2 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений арил-C1-С6-алкіл, незаміщений або 3 заміщений гетероарил-C1-С6-алкіл, -C(O)-OR , 3 3' 3 3' 3 3 3 C(O)-R , -C(O)-NR R , -NR R , -NR 'C(O)R , де NR3C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, Υ - незаміщений або заміщений 4-12-членний SO2NR3'R3. насичений циклічний або біциклічний алкільний За альтернативним варіантом, L1 та L2 спільно цикл, що містить щонайменше один атом азоту можуть утворювати 4-8-членний, незаміщений або (гетероцикл), причому один атом азоту у згаданозаміщений насичений алкільний або гетероалкільму циклі утворює зв'язок із сульфонільною групою ний цикл. формули II, таким чином утворюючи сульфонамід. R3, R3' незалежно один від одного вибрані з 1 R вибраний з групи, в яку входять або яку групи, яку складають Н, незаміщений або заміщескладають водень, незаміщена або заміщена C1ний C1-С6-алкіл, незаміщений або заміщений С2С6-алкоксигрупа, незаміщений або заміщений C1С6-алкеніл, незаміщений або заміщений арил, неС6-алкіл, незаміщений або заміщений С2-С6заміщений або заміщений гетероарил, незаміщеалкеніл, незаміщений або заміщений С2-С6-алкініл, ний або заміщений арил-C1-С6-алкіл, незаміщений аміногрупа, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, суабо заміщений гетероарил-C1-С6-алкіл. льфонілоксигрупа, сульфонамід, ацил аміногрупа, R6 вибраний з групи, яку складають водень, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений C1-С6незаміщений або заміщений C1-С6-алкіл, C1-С6алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений алкоксигрупа, ОН, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, арил, незаміщений або заміщений гетероарил, сульфоніл, оксогрупа (=О), та карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідроксил, нітрогn' є ціле число від 0 до 4, відповідно до варіанрупа, гідразид. та, якому віддається перевага 1 або 2. За одним із 1 Більш конкретно, R вибраний з групи, яку варіантів здійснення R6 - водень. складають водень, галоген (наприклад, хлор), C1Відповідно до іншого конкретного варіанта С6-алкіл (наприклад, метил або етил) або C1-С6 здійснення винаходу, R6 - Н, L2 - Н, L1 - -NR3'R3; де алкоксигрупа (наприклад, метоксигрупа або етокщонайменше один із R3' та R3 не є воднем, але сигрупа). Найбільша перевага віддається галогену, замісник вибраний з групи, яку складають нероззокрема, хлору. галужений або розгалужений С4-С18-алкіл, арил2 R вибраний з групи, в яку входять або яку С1-С18-алкіл, гетероарил-С2-С18-алкіл, C1-С14-алкіл, 3 3 3' складають водень, COOR , -CONR R , OH, C1-С4заміщений С3-С12-циклоалкілом або -біцикло- чи алкіл, заміщений групою ОН або аміногрупою, гідтрициклоалкілом, та де згаданий алкільний ланцюг разидокарбонільна група, сульфат, сульфонат, може містити 1-3 атоми О або S. 3 3 амінна або амонієва сіль. Таким чином, R , R неВідповідно до більш конкретного варіанта залежно один від одного вибрані з групи, яку склаздійснення, L1 - -NHR3; де R3 - нерозгалужений або розгалужений С4-С12-алкіл, відповідно до варіанта, 31 91676 32 якому віддається перевага, С6-С12-алкіл, факуль4-хлор-N-({5-[(4-{4-хлор-2тативно заміщений циклогексильною групою або нітрофеніл}піперазин-1-іл)сульфоніл]тієн-2бензильною групою. іл}метил)бензамід; Відповідно до ще більш конкретного варіанта 4-хлор-N-[(5-{[4-(6-метилпіридин-2здійснення винаходу, Υ є піперидиновою групою іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-({5-[(4-бензоїлпіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн2-іл}метил)-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигідро-1НL1 - -NHR3; де R3 - нерозгалужений або розгабензимідазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2лужений С4-С12-алкіл, відповідно до варіанта, якоіл)метил]бензамід; му віддається перевага, С8-С12-алкіл або бензил. N-({5-[(4-бензилпіперидин-1-іл)сульфоніл]тієнДо конкретних прикладів сполук формули І на2-іл}метил)-4-хлорбензамід; лежать нижчеперелічені сполуки: 4-хлор-N-({5-[(4-оксо-1-феніл-1,3,84-хлор-N-[5-(піперазин-1-сульфоніл)-тіофен-2триазаспіро[4.5]дец-8-іл)сульфоніл]тієн-2іл-метил]-бензамід; іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-{5-[4-(3-трифторметансульфоніл4-хлор-N-{[5-({4-[2-(метиланіліно)-2феніламіно)-піперидин-1-сульфоніл]-тіофен-2оксоетил]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілметил}-бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-Ν-({5-[(4-піридин-2-ілпіперазин-14-хлор-N-{[5-({4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; [гідрокси(дифеніл)метил]піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторбензоїл)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-ціанопіразин-2-іл)піперазин4-хлор-N-{[5-({4-[41-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (трифторметил)феніл]піперазин-14-xлop-N-({5-[(4-{5-нiтpoпipидин-2-iл}пiпepaзиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітрофеніл}піперазин-14-хлор-N-{[5-({4-[3-хлор-5іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; (трифторметил)піридин-2-іл]піперазин-14-хлор-N-({5-[(4-{4-нітрофеніл}піперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[5-(трифторметил)піридин-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-фуроїл)піперазин-1іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-14-хлор-N-{[5-({4-[3-(трифторметил)піридин-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-оксо-2-піролідин-1іл]метил}бензамід; ілетил)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидиніл)метил]бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-морфолін-4-іл-2метил-5-{4-[(5-{[(4оксоетил)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-74-хлор-N-[(5-{[4-(піридин-4-ілметил)піперазин(трифторметил)тієно[3,2-b]піридин-3-карбоксилат; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; етил-2-{4-[(5-{[(44-xлop-N-[(5-{[4-(2-тiєн-2-iлeтил)пiпepaзин-1хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-5-ціано-64-хлор-N-[(5-{[4-(3,5метилнікотин; диметоксифеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[5-ціано-4,6іл)метил]бензамід; біс(диметиламіно)піридин-2-іл]піперазин-14-хлор-N-[(5-{[4-(циклогексилметил)піперазиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-xлop-N-{[5-({4-[6-мeтил-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1(тpифтopмeтил)xiнoлiн-4-iл]пiпepaзин-1iл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-({5-[(4-бeнзилпiпepaзин-1-iл)cyльфoнiл]тiєнтрет-бутил-4-[(5-{[(42-iл}мeтил)-4-хлорбензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперазин-1іл)сульфоніл]піперазин-1-карбоксилат; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторбензил)піперазин-1іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-8-етил-5-оксо-5,8іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-карбонова кисло4-хлор-N-[(5-{[4-(2-ціанофеніл)піперазин-1та; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[4-хлор-3іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фтор-4-оксо(трифторметил)феніл]піперазин-11,4-дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кислота; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3-піперидин-1іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фтор-4-оксоілпропіл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-21,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота; іл)метил]бензамід; 33 91676 34 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин4-хлор-N-{[5-({42-ілкарбрніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2[(фенілацетил)аміно]піперидин-1іл)метил]бензамід; iл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-24-хлор-N-[(5-{[4-(тетрагідрофуран-2еніл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілкарбрніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]метил}бензамід; іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин-14-хлор-N-[(5-{[4-(6-хлорпіридин-2-іл)піперазиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3,4,54-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1триметоксифеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(2H-l,2,3-бeнзoтpиaзoл-2-iл)піперидинN-[(5-{[4-(4-отрет-бутилбензил)піперазин-11-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлорбензоїл)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-феноксипіперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2-гідроксифеніл)піперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[бензил(метил)аміно]піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[4-(трифторметил)піридин-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфеніл)-1Ніл]метил}бензамід; піразол-5-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(5-ціанопіридин-2-іл)піперазиніл]метил}бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(5-тієн-2-іл-1Н-піразол-3трет-бутил-1-[(5-{[(4іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-ілкарбамат; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,64-xлop-N-({5-[(4-фeнiлпiпepaзин-1пентаметилбензоїл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієнiл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід; 2-іл)метил]бензамід; 4-xлop-N-{[5-(піперидин-1-iлcyльфoнiл)тiєн-24-хлор-N-[(5-{[4-(фенілацетил)-1,4-діазепан-1iл]мeтил}бeнзaмiд; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(1-нафтил)піперазин-14-хлор-N-{[5-({4-[5-(4-метоксифеніл)-1Ніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; піразол-3-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн4-хлор-N-{[5-({4-[32-іл}метил)-4-хлорбензамід; (трифторметил)феніл]піперазин-14-хлор-N-[(5-{[4-(3-феніл-1,2,4-тіадіазол-5іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-xлop-N-{[5-({3-гiдpoкcи-4-[3іл)метил]бензамід; (тpифтopмeтил)фeнiл]пiпepидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-метилфеніл)піперазин-14-хлор-N-({5-[(4-гептилпіперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-[(5-{[(1R,4R)-5-бензил-2,54-xлop-N-({5-[(4-oктилпiпepaзин-1діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-іл]сульфоніл}тієн-2iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід; іл)метил]-4-хлорбензамід; N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1N-[(5-{[4-(бензилокси)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(22-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)піперидинхлордибензо[b,f][1,4]оксазепін-11-іл)піперазин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-N-(4-хлорфеніл)ацетамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2N-(4-xлopфeнiл)-2-(5-{[4-(2-oкco-2,3-дигiдpoіл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,31H-бeнзимiдaзoл-1-іл)піперидин-1бензотриазол-5-карбонова кислота; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)ацетамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(5-хлор-1Н-1,2,34-хлор-N-({5-[(4-гідроксипіперидин-1бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(4-aцeтилфeнiл)пiпepaзин-1метил-1-{1-[(5-{[(4iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-хлорбензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-xлop-N-[(5-{[4-(3,5-диxлopпipидин-4іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3iл)пiпepaзин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2бензотриазол-5-карбоксилат; іл)метил]бензамід; метил-1-{1-[(5-{[(44-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1H-1,2,3N-({5-[(4-бензил-4-гідроксипіперидин-1бензотриазол-6-карбоксилат; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід; метил-2-{1-[(5-{[(4N-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-індол-5хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,34-хлорбензамід; бензотриазол-5-карбоксилат; 35 91676 36 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(6-хлор-1Н-1,2,34-xлop-N-({5-[(4-{2-нiтpoaнiлiнo}пiпepидин-1бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід; іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[4-(aмiнoкapбoнiл)аніліно]пiпepидин-14-хлор-N-{[5-({4-[5-(трифторметил)-1Н-1,2,3iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; бензотриазол-1-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2іл]метил}бензамід; іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-[(5-{[4-(7-аза-1Н-бензимідазол-1іл]метил}бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-24-xлop-N-[(5-{[4-(3-xлopaнiлiнo)пiпepидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; бензотриазол-5-карбонова кислота; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-11-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-Ш-1,2,34-хлор-N-{[5-({4-[3бензотриазол-6-карбонова кислота; (метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1N-[(5-{[4-(2-аміно-9Н-пурин-9-іл)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; N-({5-[(4-{34-хлор-N-[(5-{[4-(9Н-пурин-9-іл)піперидин-1[aмiнo(iмiнo)мeтил]aнiлiнo}пiпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід; N-[(5-{[4-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)піперидин-14-xлop-N-({5-[(4-{3-[(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-14-хлор-N-({5-[(4-{6-нітро-1Н-бензимідазол-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2N-[(5-{[4-(2-аміноаніліно)піперидин-1іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 4-xлop-N-({5-[(4-{5-нiтpo-1H-бeнзимiдaзoл-14-хлор-N-[(5-{[4-(2-гідроксіаніліно)піперидин-1iл}пiпepидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-гідроксіаніліно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-({5-[(4-{3іл)метил]бензамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(1Н-бензимщазол-1-іл)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-толуїдино)піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[3-пропіланіліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{[3-хлор-54-хлор-N-{[5-({4-[3(трифторметил)піридин-2-іл]аміно}піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-54-хлор-N-{[5-({4-[3іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1метил-3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; метил}тієн-2-іл)сульфоніл]-піперидин-4-іл}аміно)4-хлор-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-1бензоат; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[34-хлор-N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1бензотієн-5-іл)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-13-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-24-хлор-N-{[5-({4-[2іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидин4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітро-41-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[44-хлор-N-[(5-{[4-(піримідин-2(трифторметил)аніліно]піперидин-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{44-хлор-N-{[5-({4-[4-(морфолін-4[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 2-іл]метил}бензамід; 37 91676 38 4-хлор-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)піримідин4-нітро-N-({5-[(4-{32-іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-циклогсксил-4N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3іл)метил]бензамід; нітробензамід; N-({5-[(4-{34-нітро-N-({5-[(4-{3[(бyтилaмiнo)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл)метил]бензамід; нітробензамід; N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидинN-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-34-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-5-іламіно)піперидин-1нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-нітро-N-({5-[(4-{34-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-8-іламіно)піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидин-1N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-2N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1еноїл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл]метил}бензамід; нітробензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{4-нітробензоїл}піперазин-13-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксiаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-({5-[(4-бензоїлпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієн3-нітро-N-{[5-({4-[32-іл}метил)-4-хлорбензамід; (трифторметил)аніліно]піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; (трифторметил)бензоїл]піперазин-1N-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[43-нітро-N-{[5-({4-[3(диметиламіно)бензоїл]піперазин-1(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фторбензоїл)піперазин-13-нітро-N-{[5-({4-[3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (метилсульфаніл)аніліно]піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2,6-дифторбензоїл)піперазиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[3-(aмiнocyльфoнiл)aнiлiнo]піперидин4-хлор-N-[(5-{[4-(3-фторбензоїл)піперазин-11-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; метил-3-{[1-({5-[({3-нітробензоїл}аміно)метил]4-хлор-N-[(5-{[4-(2-нафтоїл)піперазин-1тієн-2-іл}сульфоніл)-піперидин-4-іл]аміно}бензоат; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(1-нафтоїл)піперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл] метил}-3-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-нітро-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-{2-нітробензоїл}піперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(піридин-3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; ілкарбрніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-23-нiтpo-N-{[5-({4-[2іл)метил]бензамід; (тpифтopмeтил)aнiлiнo]піперидин-1N-[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадіазол-5іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-23-нітро-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1іл)метил]-4-хлорбензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперазинN-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 4-xлop-N-[(5-{[4-(2,4,63-нітро-N-{[5-({4-[4тpифтopбeнзoїл)пiпepaзин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-xлop-N-[(5-{[4-(2,6-диxлopбeнзoїл)пiпepaзин3-нітро-N-({5-[(4-{41-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-гептаноїлпіперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-8іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; ілсульфоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 39 91676 40 N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-14-нітро-N-({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-14-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-нітро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-24-нiтpo-N-{[5-({4-[3іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2(тpифтopмeтил)aнiлiнo]піперидин-1іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2-бензотієнN-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-15-іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; іл]метил}-3-нітробензамід; 4-нітро-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]4-нітро-N-{[5-({4-[33-нітробензамід; (метилсульфоніл)аніліно]піперидин-13-нiтpo-N-[(5-{[4-(2-пpoпiлaнiлiнo)пiпepидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; 4-нітро-N-{[5-({4-[33-нітро-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; 3-нітро-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-53-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]тієн-2іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензамід; іл]метил}бензамід; 3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]тієн-23-нiтpo-N-[(5-{[4-(2-фeнiлeтил)пiпepидин-1іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; 4-нітро-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1N-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)4-нітро-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-13-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-14-нітро-N-{[5-({4-[2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; (трифторметил)аніліно]піперидин-1N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; 4-нітро-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-13-нiтpo-N-{[5-({4-[3-(мopфoлiн-4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; iлcyльфoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-[(5-{[4-(4-xлopaнiлiнo)пiпepидин-12-іл]метил}бензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-нітробензамід; 3-нiтpo-N-[(5-{[4-(3-пpoпiлфeнoкcи)пiпepидин4-нітро-N-{[5-({4-[41-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; (трифторметил)аніліно]піперидин-14-нітро-N-[(5-{[4-(піримідин-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-нітро-N-({5-[(4-{4іл)метил]бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидиніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; N-{[5-({4-[4-(aмiнoкapбoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-14-нітро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-нітробензамід; іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2іл)метил]бензамід; іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-[(5-{[4-(2,3-дигiдpo-1H-iндeн-5іл]метил}-4-нітробензамід; iлaмiнo)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]N-({5-[(4-{34-нітробензамід; [аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-14-нiтpo-N-[(5-{[4-(2-пpoпiлaнiлiнo)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; N-({5-[(4-{3-[(24-нітро-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід; N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; 2-іл}метил)-3-нітробензамід; 4-нітро-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5N-({5-[(4-{3-[(2іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід; 4-нітро-N-[(5-{[4-(2-фeнілетил)піперидин-1N-({5-[(4-aнiлiнoпіперидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 2-iл}мeтил)-4-нітробензамід; N-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2N-({5-[(4-{3іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-14-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід; N-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-13-нітро-N-({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(3-бeнзилaнiлiнo)пiпepидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-нітробензамід; 41 91676 42 4-нітро-N-{[5-({4-[3-(морфолін-4метил-3-({1-[(5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнметил}тієн-2-іл)сульфоніл]-піперидин-4-іл}аміно)2-іл]метил}бензамід; бензоат; N-[(5-{[4-(2-aмiнoaнiлiнo)піперидин-1N-{[5-({4-[3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-нітробензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 3-нiтpo-N-[(5-{[4-(пipимiдин-23-мeтoкcи-N-[(5-{[4-(2iлaмiнo)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2мeтoкciaнiлiнo)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2іл)метил]бензамід; іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[(3-aмiнoпipидин-2-iл)aмiнo]пiпepидинN-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-11-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; N-({5-[(4-{2-нітро-43-метокси-N-{[5-({4-[2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 3-нiтpo-N-[(5-{[4-(3-фeнiлпpoпiл)піпepaзин-1N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 3-нітро-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)піримідинN-{[5-({4-[4-(амінокарбрніл)аніліно]піперидин-12-іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл}метил)бензамід; N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2N-[(5-{[4-(3-циклогексил-4іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]метил}-3-метоксибензамід; іл)метил]-3-нітробензамід; N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1N-({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; [(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-13-мeтoкcи-N-({5-[(4-{4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; [(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]аніліно}пiпepидин-13-нiтpo-Ν-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2N-({5-[(4-{3іл)метил]бензамід; [аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-14-нiтpo-N-[(5-{[4-(3-пpoпiлфeнoкcи)пiпepидиніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; N-({5-[(4-{3-[(2N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1гідроксiетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-(2,4-дифтopбeнзoїл)пiпepидин-13-метокси-N-({5-[(4-{3iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-12-гідрокси-N-({5-[(4-{3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1N-({5-[(4-aнiлiнoпiпepидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 2-iл}мeтил)-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-(1H-l,2,3-бeнзoтpиaзoл-1-iл)пiпepидин3-метокси-N-({5-[(4-{31-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2N-[(5-{[4-(4-гiдpoкciaнiлiнo)пiпepидин-1гідроксибензамід; iл]cyльфoніл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-23-нітро-N-({5-[(4-{3іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл]метил}-3-нітробензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4-(34-нітро-N-({5-[(4-{3мeтoкciaнiлiнo)піперидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-{[5-({4-[3N-[(5-{[4-(2-гiдpoкciaнiлiнo)піперидин-1(тpифтopмeтил)aнiлiнo]піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(піримідин-2N-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидинN-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидин1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 3-мeтoкcи-N-{[5-({4-[3N--[(5-{[4-({3-нітропіридин-2(мeтилcyльфoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 3-метоксибензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[3N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2-бензотієн(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-15-іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл]метил}-3-метоксибензамід; N-{[5-({4-[3-(aмiнocyльфoнiл)aнiлiнo]пiпepидинN-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-51-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]3-метоксибензамід; 43 91676 44 3-метокси-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин4-хлор-N-{[5-({4-[31-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; (трифторметил)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)3-метокси-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин2-фурил]метил}бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[3N-[(5-{[4-(3-трет-бyтилaнiлiнo)піперидин-1(диметиламіно)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 2-фурил]метил}бензамід; N-({5-[(4-{[3-xлop-5-(тpифтopмeтил)mpидин-24-хлор-N-{[5-({4-[3iл]aмiнo}пiпepидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-13-метоксибензамід; іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-54-хлор-N-{[5-({4-[3іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід; N-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-1N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 1-іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(3метил-3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}пропілфенокси)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-22-фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат; іл)метил]бензамід; 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-23-метокси-N-{[5-({4-[3-(морфолін-4фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід; ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн4-хлор-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-12-іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4-(2-фeнiлeтил)пiпepидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-14-xлop-N-{[5-({4-[2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; (тpифтopмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1-iл}cyльфoнiл)3-метокси-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин2-фурил]метил}бензамід; 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-13-мeтoкcи-N-({5-[(4-{[4іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; (тpифтopмeтил)пipимiдин-2-iл]aмiнo}піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; N-[(5-{[4-(3-циклогексил-44-xлop-N-{[5-({4-[4гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2(тpифтopмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1-iл}cyльфoнiл)іл)метил]-3-метоксибензамід; 2-фурил]метил}бензамід; N-({5-[(4-{34-хлор-N-({5-[(4-{4[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)aнiлiнo]пiпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-(5,6,7,84-хлор-N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2тетрагiдронафталін-1-іламіно)піперидин-1іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; фурил]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1N-({5-[(4-{3іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-5[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1нітро-1Н-піразол-3-карбоксамід; іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамід; N-[(5-{[4-(1H-l,2,3-бeнзoтpиaзoл-1-iл)пiпepидин4-xлop-N-({5-[(4-{31-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-2-оксо-1,2[(тpифтopмeтил)cyльфoніл]aнiлiнo}пiпepидин-1дигідропіридин-3-карбоксамід; іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід; N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2фурил}метил)-4-хлорбензамід; тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід; 4-нітро-N-({5-[(4-{3N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3,4іл)сульфоніл]2-фурил}метил)бензамід; дигідроксибензамід; 4-хлор-N-({5-[(3-{3N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піролідин-1iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)метил]піридин-2-карбоксамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{3N-[(5-{[4-(гeкcилoкcи)пiпepидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}азепан-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; N-({5-[(4-гептаноїлпіперидин-15-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; [(трифторметил)сульфоніл]-аніліно}піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тіофен-3-карбонова кислота; іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід; 5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-{[44-хлор-N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1(октиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тіофен-3іл]сульфоніл}-2-фурил)мєтил]бензамід; карбонова кислота; 4-xлop-N-[(5-{[4-(3-мeтoкciaнiлiнo)піперидин-1N-(2-гідроксіетил)-5-{[(3iл]cyльфoнiл}-2-фурил)метил]бензамід; метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{3 45 91676 46 [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-13-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1іл)сульфоніл]тіофен-3-карбоксамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-({4-(гiдpaзинoкapбoнiл)-5-[(4-{3N-[(5-{[4-(бyтилaмiнo)пiпepидин-1[(тpифтopмeтил)cyльфoнίл]aнiлiнo}-піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-15-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; [(трифторметил)сульфоніл]-аніліно}піперидин-1N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]піперидиніл)сульфоніл]тіофен-3-карбоксамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-[2-(димeтиламіно)eтил]-5-{[(3N-({5-[(4-{[(1R)-1мeтoкcибeнзoїл)аміно]мeтил}-2-[(4-{3циклогексилетил]аміно}піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тіофен-3-карбоксамід; N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2N-({4-(гiдpoкcимeтил)-5-[(4-{3іламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}[(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}-піперидин-13-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(24-xлop-N-[(5-{[4-(гeкcилaмiнo)пiпepидин-1пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнiл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; 2-іл]метил}бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(4N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидинтрифторметилбензил)аміно]піперидин-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(3,3-діетоксипропіл)аміно]піперидин4-хлор-N-[(5-{[4-(1,3-тіазол-21-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-23-мeтoкcи-N-{[5-({4-[(3-мopфoлiн-4іл)метил]бензамід; iлпpoпiл)aмiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-24-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[(2-eтилгeкcил)aмiнo]пiпepидин-14-хлор-N-{[5-({4-[(2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; циклогексилетил)аміно]піперидин-1N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-24-хлор-N-{[5-({4іл}метил)-3-метоксибензамід; [(циклогексилметил)аміно]піперидин-1N-[(5-{[4-(гeкcилaмiнo)пiпepидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; 4-хлор-N-({5-[(4-{[(1R)-1N-[(5-{[4-(гeптилaмiнo)aзeпaн-1циклогексилетил]аміно}піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4-(oктилaмiнo)aзeпaн-1N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; іламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-14-хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-xлop-N-{[5-({4-[(2N-[(5-{[4-(бyтилaмiнo)aзeпaн-1пpoпoкcieтил)aмiнo]пiпepидин-1-iл}cyльфoнiл)тiєнiл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; 2-іл]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(дoдeцилaмiнo)aзeпaн-1N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидинiл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; N-{[5-({4-[(2-циклoгeкcилeтил)aмiнo]aзeпaн-14-хлор-N-{[5-({4-[(2-піридин-2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-({5-[(4-{[(1R)-1іл]метил}бензамід; циклогексилетил]аміно}азепан-1-іл)сульфоніл]тієн4-xлop-N-{[5-({4-[(2-піперидин-12-іл}метил)-3-метоксибензамід; iлeтил)aмiнo]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2іл]метил}бензамід; іламіно]aзeпaн-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-34-xлop-N-{[5-({4-[(2метоксибензамід; eтилгeкcил)aмiнo]пiпepидин-1-iл}cyльфoнiл)тiєн-23-метокси-N-{[5-({4-[(2іл]метил}бензамід; пропоксіетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-24-xлop-N-({5-[(4-{[3-(1H-iмiдaзoл-1іл]метил}бензамід; iл)пpoпiл]aмiнo}пiпepидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2N-{[5-({4-[(циклогексилметил)аміно]азепан-1іл}метил)бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; 4-xлop-N-[(5-{[4-(oктилaмiнo)пiпepидин-1N-{[5-({4-[(1-aдaмaнтилмeтил)aмiнo]aзeпaн-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-13-мeтoкcи-N-{[5-({4-[(3-мopфoлiн-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; iлпpoпiл)aмiнo]aзeпaн-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 47 91676 48 3-мeтoкcи-N-{[5-({4-[(2-пipидин-23-метокси-N-[(5-{[4-(етиламіно)піперидин-1iлeтил)aмiнo]aзeпaн-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[(2-[1,1'-біфеніл]-43-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({4-[([1,1'-біфеніл]-3N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]метил}-3-метоксибензамід; N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-тієн-2іл)пропіл]аміно}азепан-1-іл)сульфоніл]тієн-2ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}метил)-3-метоксибензамід; іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-13-метокси-N-[(5-{[4-({4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; [(трифторметил)сульфоніл]бензил}аміно)4-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(хінолін-44-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1N-{[5-({4-[([1,1'-біфеніл]-4-ілметил)аміно]-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-34-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1метоксибензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(24-хлор-N-{[5-({4-[(2{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}етил)аміно]-1циклогексилетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієнпіперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 2-іл]метил}бензамід; 4-xлop-N-[(5-{[4-(пpoпiлaмiнo)-1N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2піперидинiл]cyльфoнiл}-2-тієніл)метил]бензамід; іламіно]aзeпaн-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-44-xлop-N-[(5-{[4-({4хлорбензамід; [(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]бeнзил}aмiнo)-14-xлop-N-{[5-({4-[(2-пpoпoкcieтил)aмiнo]aзeпaнпіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}бензамід; 4-xлop-N-{[5-({4-[(3,4-дигiдpoкcибeнзил)aмiнo]4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-11-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; метил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-24-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)азепан-1тієніл)сульфоніл]-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат; N-[(5-{[4-(гексиламіно)азепан-1трет-бутил-[{1-[(5-{[(4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-43-мeтoкcи-N-[(5-{[4-({2-[3піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат; (тpифтopмeтил)фeнiл]eтил}aмiнo)пiпepидин-1[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; тієніл)сульфоніл]-43-метокси-N-({5-[(4-{[2-(4піперидиніл}(гексил)аміно]оцтова кислота; метилфеніл)етил]аміно}піперидин-1N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-23-метокси-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-1фенілциклопропіл]аміно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-[(5-{[3-(пeнтилaмiнo)пipoлiдин-13-метокси-N-{[5-({4-[(1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; нафтилметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-[(5-{[3-(бутиламіно)піролідин-12-іл]метил}бензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(2N-[(5-{[3-(додециламіно)піролідин-1фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід; 2-іл]метил}бензамід; N-{[5-({3-[(2-циклогексилетил)аміно]піролідинN-({5-[(4-{[2-(41-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; гідроксифеніл)етил]аміно}піперидин-1N-({5-[(3-{[(1R)-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; циклогексилетил]аміно}піролідин-13-метокси-N-{[5-({4-[(3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-22-іл]метил}бензамід; іламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}N-{[5-({4-[(2,33-метоксибензамід; дигiдpoкcипpoпiл)aмiнo]пiпepидин-13-мeтoкcи-N-{[5-({3-[(2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; пpoпoкcieтил)aмiнo]пipoлiдин-1-іл}сульфоніл)тієнN-{[5-({4-[(2-гiдpoкcieтил)aмiнo]пiпepидин-12-іл]метил}бензамід; iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-{[5-({3-[(циклогексилметил)аміно]піролідин3-метокси-N-[(5-{[4-(ноніламіно)піперидин-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; N-{[5-({3-[(1-адамантилметил)аміно]піролідин3-метокси-N-[(5-{[4-(дециламіно)піперидин-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; 49 91676 50 3-метокси-N-{[5-({3-[(3-морфолін-44-xлop-N-{[5-({4-[гeкcил(піридин-3ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2iлмeтил)aмiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; 3-метокси-N-{[5-({3-[(2-піридин-24-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; 3-мeтoкcи-N-{[5-({3-[(2-пiпepидин-14-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-2iлeтил)aмiнo]пipoлiдин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід; іл]метил}бензамід; N-{[5-({3-[(2-eтилгeкcил)aмiнo]пipoлiдин-1N-{[5-({4-[бутил(гексил)аміно]піперидин-1iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; N-[(5-{[3-(гeкcилaмiнo)пipoлiдин-14-хлор-N-{[5-({4-[гексил(3iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід; фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн4-xлop-N-[(5-{[3-(гeптилaмiнo)пipoлiдин-12-іл]метил}бензамід; iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(24-хлор-N-[(5-{[3-(гексиламіно)піролідин-1фенілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; іл]метил}бензамід; 4-xлop-N-[(5-{[3-(пeнтилaмiнo)пipoлiдин-1N-{[5-({4-[[(5-бром-2іл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; фурил)метил](гексил)аміно]піперидин-1N-[(5-{[3-(бутиламіно)піролідин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{метил[44-хлор-N-{[5-({3-[(2(трифторметил)бензил]аміно}-1циклогексилетил)аміно]піролідин-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; 4-xлop-N-{[5-({4-[(3N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2xлopбeнзил)aмiнo]пiпepидин-1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2іламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}іл]метил}бензамід; 4-хлорбензамід; 3-мeтoкcи-N-({5-[(4-{[44-xлop-N-({5-[(3-{[(1(тpифтopмeтил)бeнзил]аміно}пiпepидин-1гiдpoкcициклoгeкcил)мeтил]aмiнo}пipoлiдин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-{[5-({4-[(3N-{[5-({3-[(1-адамантилметил)амщо]піролідинмeтилбeнзил)aмiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; 2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({3-[(3-морфолін-43-метоксиN-{[5-({4-[(4ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2пропілбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл]метил}бензамід; 2-іл]метил}бензамід; 4-хлор-N-{[5-({3-[(2-піридин-23-метокси-N-({5-[(4-{[3ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(трифторметил)бензил]аміно}піперидин-1іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-хлор-N-{[5-({3-[(2-піперидин-13-мeтoкcи-N-({5-[(4-{[4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(тpифтopмeтoкcи)бeнзил]aмiнo}пiпepидин-1іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід; 4-xлop-N-{[5-({3-[(2N-({5-[(4-{[4eтилгeкcил)aмiнo]пipoлiдин-1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2(дифтopмeтoкcи)бeнзил]aмiнo}пiпepидин-1іл]метил}бензамід; іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід; 4-xлop-N-[(5-{[3-(oктилaмiнo)піролідин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід; пентаметилбензил)аміно]піперидин-1метил-(2S)-1-[(5-{[(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-43-метокси-N-{[5-({4-[(4(гєксиламіно)-2-піролідинкарбоксилат; пропоксибензил)аміно]піперидин-13-метокси-N-{[5-({4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; [(пентиламіно)метил]піперидин-1N-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; N-{[5-({4-[2-(бутиламіно)етил]піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; метоксибензил)аміно]піперидин-1N-{[5-({4-[(4-бyтилaнiлiнo)мeтил]-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тієніл]метил}-33-мeтoкcи-N-{[5-({4-[(пipидин-4метоксибензамід; iлмeтил)aмiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4іл]метил}бензамід; [гексил(метил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн3-мeтoкcи-N-{[5-({4-[(піридин-22-іл]метил}бензамід; iлмeтил)aмiнo]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4іл]метил}бензамід; [(циклогексилметил)(гексил)аміно]піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[бeнзил(гeкcил)aмiнo]пiпepидин-1іл]метил}бензамід; iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід; 51 91676 52 N-{[5-({4-[(4-третN-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1-бензофуран-5бутилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-22-іл]метил}-3-метоксибензамід; тієніл]метил}-3-метоксибензамід; N-{[5-({4-[(3-етоксибензил)аміно]піперидин-14-xлop-N-{[5-({4-[(4-пpoпiлбeнзил)aмiнo]-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід; пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тієніл]метил}бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(44-хлор-N-({5-[(4-{[4феноксибензил)аміно]піперидин-1(трифторметокси)бензил]аміно}-1-піперидиніл)іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід; сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4-({44-xлop-N-({5-[(4-{[4[(тpифтopмeтил)cyльфaнiл]бeнзил}aмiнo)(дифтopмeтoкcи)бeнзил]aмiнo}-1-піперидинiл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід; сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; 3-метокси-N-({5-[(4-{[44-xлop-N-{[5-({4-[(4-пpoпoкcибeнзил)aмiнo]-1(метилсульфоніл)бензил]аміно}-1пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тієніл]метил}бензамід; піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; N-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)аміно]-1N-({5-[(4-{[3,5-бic(тpифтopмeтил)бeнзил]aмiнo}піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-41-пiпepидинiл)-сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3хлорбензамід; метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-хінолінілметил)аміно]-1N-({5-[(4-{[2,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 1-піперидиніл)-сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3N-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)аміно]-1метоксибензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-4N-({5-[(4-{[4-(етилсульфаніл)бензил]аміно}-1хлорбензамід; піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-34-хлор-N-{[5-({4-[(4-феноксибензил)аміно]-1метоксибензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 3-метокси-N-[(5-{[4-({34-хлор-N-[(5-{[4-({4[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; N-({5-[(4-{[(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-54-хлор-N-({5-[(4-{[4)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)тієніл}метил)-3-метоксибензамід; сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; N-{[5-({4-[(4-йодбензил)аміно]-13-мeтoкcи-N-({5-[(4-{[2піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3(тpифтopмeтил)бeнзил]aмiнo}-1-піперидинiл)метоксибензамід; сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; N-({5-[(4-{[4-(бензилокси)бензил]аміно}-13-метокси-N-[(5-{[4-({[6-(трифторметил)-3піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3піридиніл]метил}аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}метоксибензамід; 2-тієніл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[(мезитилметил)аміно]-1N-[(5-{[4-(бензиламіно)-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-3метоксибензамід; метоксибензамід; N-{[5-({4-[(4-хлорбензил)аміно]-13-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3(трифторметил)феніл]пропіл}аміно)-1метоксибензамід; піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; N-{[5-({4-[(4-етилбензил)аміно]-13-метокси-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3(трифторметил)феніл]етил}аміно)-1метоксибензамід; піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-пентилбензил)аміно]-14-хлор-N-[(5-{[4-({1-[4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-13-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-14-xлop-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; (трифторметил)феніл]етил}аміно)-13-метокси-N-{[5-({4-[(4-метилбензил)аміно]-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; 4-хлор-N-[(5-{[2-({[4N-{[5-({4-[(4-бутилбензил)аміно]-1(трифторметил)бензил]аміно}метил)-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3піролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; метоксибензамід; 4-xлop-N-[(5-{[(3R)-3-({[4N-{[5-({4-[(4-ізопропілбензил)аміно]-1(тpифтopмeтил)бeнзил]aмiнo}мeтил)піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3піролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; метоксибензамід; 4-хлор-N-({5-[(3-{[4N-{[5-({4-[(4-ізобутилбензил)аміно]-1(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; метоксибензамід; 4-хлор-N-{[5-({3-[(гексиламіно)метил]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід; Ν-({5-[(4-{[(1-гідрокси-1 5-піридин-44-хлор-N-({5-[(3-{[4іл)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2(трифторметил)бензил]аміно}-1-піролідиніл)тієніл}метил)-3-метоксибензамід; сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}-3-метоксибензамід; 53 91676 54 4-хлор-N-{[5-({(3R)-3депресанти, наприклад, у трансплантаційній ме[(гексиламіно)метил]піролідиніл}сульфоніл)-2дицині. тієніл]метил}бензамід; Композиції за цим винаходом виявляють під4-хлор-N-[(5-{[3-({[4вищену активність у порівнянні з композиціями, що (трифторметил)бензил]аміно}метил)-1містять тільки інгібітори JNK або тільки циклоспопіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; рин. Насправді, виявлено, що активність інгібіторів 2-оксо-N-({5-[(4-{[4JNK при лікуванні запальних або автоімунних роз(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)ладів, ішемії, нейронних розладів, серцевосульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2-дигідро-3судинних захворювань або онкологічних захворюпіридинкарбоксамід; вань можна підвищити (посилити) шляхом комбіN-[(5-{[4-(гeкcилaмiнo)-1нування з циклоспорином, особливо для пацієнтівпiпepидинiл]cyльфoнiл}-2-тiєнiл)мeтил]-2-оксо-1,2людей. дигідро-3-піридинкарбоксамід; До таких розладів нейронної системи налеN-[(5-{[4-(гeкcилaмiнo)-1жать, наприклад, нейродегенеративні захворюпiпepидинiл]cyльфoнiл}-2-тiєнiл)мeтил]-2вання, наприклад, хвороба Альцгеймера, хорея гідроксибензамід; Гентінгтона, хвороба Паркінсона, захворювання 2-гідрокси-N-({5-[(4-{[4сітківки, пошкодження спинного мозку, розсіяний (трифторметил)бензил]аміно}-1склероз, травми голови, епілепсія та епілептичні піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід; напади, ішемічні та геморагічні інсульти. N-[(5-{[4-(гeкcилaмiнo)-1До розладів імунної системи належать, наприпiпepидинiл]cyльфoнiл}-2-тiєнiл)мeтил]-2-тіоксоклад, астма, відторгнення трансплантатів (при 1,2-дигідро-3-піридинкарбоксамід; трансплантації кісткового мозку, при реакції «тран2-тiоксо-N-({5-[(4-{[4сплантат проти хазяїна»), запальні процеси, на(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)приклад, запальне захворювання кишок (IBD), росульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2-дигідро-3злади, пов'язані з ерозією хрящів та кісток, піридинкарбоксамід; ревматоїдний артрит, септичний шок, склеродерN-[(5-{[4-(бyтилaмiнo)-1ма, псоріаз, дерматит. піперидинiл]cyльфoнiл}-2-тiєнiл)мeтил]-2-oкco-1,2Композиції за цим винаходом можуть застосодигідро-3-піридинкарбоксамід; вуватися при лікуванні онкологічних захворювань, N-({5-[(4-{етил[4наприклад, раку молочної залози, раку товстої та (трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)прямої кишки, підшлункової залози, простати, яєсульфоніл]-2-тієніл}метил)-3-метоксибензамід; чок, яєчників, легенів, печінки та нирок. 4-xлop-N-[(5-{[4-({iмiнo[4За іншим варіантом здійснення винаходу, ком(тpифтopмeтил)фeнiл]мeтил}aмiнo)-1позиції за цим винаходом можуть застосовуватися піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід; при лікуванні серцево-судинних захворювань, в 1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2тому числі атеросклерозу, рестенозу, інсульту, тієніл)сульфоніл]-4-(гексиламіно)пролін; ішемії, наприклад, церебральної ішемії, інфаркту етил-2-{[4-(гексиламіно)піперидин-1міокарда. іл]сульфоніл}-5-{[(3За іншим варіантом здійснення винаходу, комметоксибензоїл)аміно]метил}тіофен-3позиції за цим винаходом можуть застосовуватися карбоксилат; при лікуванні різноманітних ішемічних станів, в N-{[5-{[4-(гeкcилaмiнo)пiпepидин-1тому числі серцевої та ниркової недостатності, iл]cyльфoнiл}-4-(тpимeтилcилiл)-тієн-2-іл]метил}-3печінкових розладів та реперфузійних пошкоджень метоксибензамід; головного мозку. N-({5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1За іншим варіантом здійснення винаходу, коміл]сульфоніл}-4-[гідрокси(феніл)-метил]тієн-2позиції за цим винаходом можуть застосовуватися іл}метил)-3-метоксибензамід; при лікуванні діабету. етиловий складний ефір 5-[(3-метоксиПридатна доза циклоспорину (наприклад, Цибензоїламіно)-метил]-2-[4-(4-трифторметилклоспорину А) становить від 1 мг/кг до 100 мг/кг, бензиламіно)-піперидин-1-сульфоніл]-тіофен-3відповідно до варіанта, якому віддається перевага, карбонової кислоти; 5-50 мг/кг, наприклад, 25 мг/кг, або 15 мг/кг, або 10 N-[(4-хлор-5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1мг/кг. іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід. Доза інгібітора JNK становить від 10 мг/кг до Сполуки формули (II) можуть бути одержані 100 мг/кг, відповідно до варіанта, якому віддається способами, описаними у будь-якому з документів перевага, 40-80 мг/кг. WO 01/23378, WO 02/28856 та WO 02/26733. Придатні значення молярного відношення кіЦиклоспорини є наявними на ринку сполуками лькостей циклоспорину та інгібітора JNK становта можуть бути одержані будь-яким зі способів, лять від 1:1 до 1:100, або 1:20, або 1:10, або 1:5, описаних у вищезгаданих патентах. або 1:2 (на користь інгібітора JNK). Наявним на ринку циклоспорином є Композиції за цим винаходом можуть додаткоu Sandimmun Neoral" фірми Novartis (Циклоспорин во містити звичайно застосовувані допоміжні реА) або "Ciclosol" фірми Ecosol (також Циклоспорин човини, носії, розріджувачі або наповнювачі, що А). Вони випускаються у продаж у формі капсул по сприяють застосуванню композицій у твердих фо10 мг, 25 мг, 50 мг та 100 мг, а також концентратів рмах, таких як таблетки або заповнены капсули, інфузійних препаратів для застосування як імуноабо у рідких формах, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або капсули, заповнені такими 55 91676 56 формами (у всіх випадках для перорального задля ін'єкцій або сольового розчину з фосфатним стосування), або у формі стерильних розчинів для буфером, або інших носіїв для ін'єкцій, відомих у ін'єкцій для парентерального введення (в тому галузі. Як вказано вище, похідна бензотіазолу фочислі підшкірним шляхом). Такі фармацевтичні рмули І або сульфонамід формули (II) разом із композиції та їхні одиничні дозовані форми можуть циклоспорином у складі таких композицій є звивключати інгредієнти у звичайних співвідношеннях чайно неосновним компонентом, вміст якого часто із домішкою або без домішки додаткових активних лежить у межах від 0,05% (мас.) до 10% (мас), а сполук або речовин, причому одиничні дозовані решту складає носій для ін'єкцій тощо. форми таких композицій можуть містити будь-яку Вищезазначені компоненти композицій для кількість активного інгредієнта, порівнянну з призперорального застосування та для ін'єкцій є лише наченим для застосування діапазоном добових типовими прикладами. Додаткові матеріали, а тадоз. кож опис технологій та іншу інформацію подано у Фармацевтичні композиції за цим винаходом Частині 5 монографії Ремінгтона (Remington's можна вводити в організм пацієнта різноманітними Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, Publishing Company, Easton, Pennsylvania), яку черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, включено до цього опису шляхом посилання. внутрішньом'язовим, внутрішньооболонковим, Композиції за цим винаходом можна вводити внутрішньоочеревинним та назальним шляхами. також у формах із тривалим вивільненням або із Залежно від визначеного шляху введення, ці спосистем тривалого вивільнення лікарських речовин. луки відповідно до варіантів, яким віддається пеОпис типових матеріалів із тривалим вивільненревага, вводять до складу композицій для ін'єкцій, ням можна знайти також у вищезгаданій моноградля місцевого застосування або для перорального фії Remington's Pharmaceutical Sciences. застосування. Композиції для перорального застоПриклад 1: Виготовлення лікарських форм сування можуть мати форму недозованих рідких Подані нижче приклади лікарських форм ілюсрозчинів або суспензій, або недозованих порошків. трують типові фармацевтичні композиції за цим У більшості випадків, однак, таким композиціям винаходом, обсяг якого не обмежується цими принадають форму дозованих одиниць для полегкладами. шення точного дозування. Термін «дозовані одиЛікарська форма 1 - Таблетки ниці» означає фізично дискретні одиниці, придатні Інгібітор JNK, наприклад, похідну бензотіазолу як однорідні разові дози для людей та інших ссавформули І, змішують у формі сухого порошку з ців, причому кожна містить заздалегідь визначену циклоспорином та сухим желатиновим в'яжучим у кількість активного матеріалу, розраховану на домасовому співвідношенні приблизно 1:2. Додають сягнення бажаного терапевтичного ефекту, у понезначну кількість стеарату магнію як змащувальєднанні з відповідним фармацевтичним наповнюну домішку. Суміш формують на таблетувальному вачем. До типових форм дозованих одиниць пресі у таблетки масою 240-270 мг (80-90 мг актиналежать заздалегідь заповнені ампули або вної сполуки бензотіазолу на одну таблетку). шприци, що містять відміряну кількість рідкої комЛікарська форма 2 - Капсули позиції, або пілюлі, таблетки, капсули тощо у виІнгібітор JNK, наприклад, похідну бензотіазолу падку твердих композицій. У складі таких композиформули І, змішують у формі сухого порошку з цій похідна сполука бензотіазолу є звичайно циклоспорином та з крохмалем як розріджувачем у неосновним компонентом (від приблизно 0,1% масовому співвідношенні приблизно 1:1. Суміш (мас.) до приблизно 50% (мас.) або відповідно до фасують у капсули по 250 мг (125 мг активної споваріанта, якому віддається перевага, від приблизлуки бензотіазолу та 25 або 50 мл циклоспорину но 1% (мас.) до приблизно 40% (мас.)), а решту на одну капсулу). складають різноманітні середовища або носії та Лікарська форма 3 - Рідина технологічні допоміжні речовини, які сприяють виІнгібітор JNK, наприклад, похідну бензотіазолу готовленню бажаної дозованої форми. формули І, та циклоспорин (1250 мг), сахарозу Рідкі форми, придатні для перорального за(1,75 г) та ксантанову камедь (4 мг) змішують у стосування, можуть включати придатний водний сухому вигляді, пропускають через сито 10 меш за або неводний носій із домішками буферів, суспенстандартом США (розмір отворів 2,0 мм), після дувальних та диспергувальних речовин, барвників, чого змішують із попередньо виготовленим розчиароматизаторів тощо. Тверді форми можуть вклюном мікрокристалічної целюлози та натрієвої карчати, наприклад, будь-які перелічені нижче інгребоксилметилцелюлози (11:89, 50 мг) у воді. Бендієнти або сполуки аналогічної природи: в'яжучі, зоат натрію (10 мг), ароматизатор та барвник наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову розводять водою і додають при перемішуванні до камедь або желатин; наповнювачі, наприклад, основного розчину. Потім додають воду до загалькрохмаль або лактозу; розпушувальні речовини, ного об'єму 5 мл. наприклад, альгінову кислоту, примогель Лікарська форма 4 - Таблетки (Primogel) або кукурудзяний крохмаль; змащуваІнгібітор JNK, наприклад, похідну бензотіазолу льну речовину, наприклад, стеарат магнію; ковзну формули І, змішують у формі сухого порошку з домішку, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; циклоспорином та сухим желатиновим в'яжучим у підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; масовому співвідношенні приблизно 1:2. Додають або смакоароматичну домішку, наприклад, м'яту, незначну кількість стеарату магнію як змащувальметилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. ну домішку. Суміш формують на таблетувальному Композиції для ін'єкцій виготовляють у типових пресі у таблетки масою 450-900 мг (150-300 мг випадках на основі стерильного сольового розчину 57 91676 58 активного інгібітора JNK та 25 мг або 50 мг циклоГістологічні дослідження. Через 7 діб після поспорину). чатку перекриття тварин умертвляли обезголовЛікарська форма 5 - Розчин для ін'єкцій люванням. Мозки заморожували при -20°С у 2Інгібітор JNK, наприклад, похідну бензотіазолу метилбутані, і одержували зрізи товщиною 20 мкм формули І, та циклоспорин розчиняють у стерильза допомогою заморожувального мікротома ному буферованому сольовому розчині для ін'єк(Microm HM 500 ОМ, Walldorf, Німеччина). Зрізи цій у концентрації приблизно 5 мг/мл. забарвлювали ацетатом крезилового фіолетового Приклад 2: Біологічні випробування і оцінювали пошкодження гіпокампу за 5-бальною Позитивні властивості композицій за цим вишкалою: находом можна продемонструвати, застосовуючи - Бал 0: відсутність втрати нейронів СА1; різноманітні випробування in vivo. Нижче проілюс- Бал 1: слабке пошкодження СА1 (межі тровано підвищену нейропротекторну активність САІ/основа або СА1/СА3); таких композицій. - Бал 2: втрата нейронів СА1 (1/2); та ефект інгібітора JNK у поєднанні з циклоспорином - Бал 4: повна втрата нейронів СА1 та пошина моделі глобальної ішемії у хом'яків рення пошкодження на інші ділянки (СА3, зубчаста Метою описаного нижче випробування є визвивина, кора). Загальний бал одержували шлязначення нейропротекторного ефекту випробовухом додавання балів для правої та лівої півкуль. ваних композицій in vivo на моделі глобальної Результати ішемії у хом'яків. Приклад 2а: у цьому прикладі ступінь пошкоВипробування виконували, як описано нижче. дження гіпокампу за гістологічною оцінкою для Загальна кількість хом'яків (маса тіла 60-80 г; тварин групи 4, де інгібітором JNK був 1,3одержаних від фірми Elevage Janvier, Франція) бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3-піридиніл)етил]аміно}-4становила 73. піримідиніл)-ацетонітрил (Сполука А) (60 мг/кг, ір), Було сформовано 4 групи по 6-36 тварин у козіставлявся з пошкодженням гіпокампу тварин, які жній: одержували носій (Група 1), та тварин, які одержу- Група 1 (n=36): тваринам вводили (внутрішвали тільки інгібітор JNK (Група 3): виявлено, що ньоочеревинно, далі ір) носій у дозі 10 мг/кг. циклоспорин (15 мг/кг, ір) підвищує нейропротек- Група 2 (n=6): тваринам вводили (ір) циклосторний ефект інгібітора JNK (60 мг/кг, ір). порин у дозі 15 мг/кг. Приклад 2b: у цьому прикладі ступінь пошко- Група 3 (n=8): тваринам вводили (ір) інгібітор дження гіпокампу за гістологічною оцінкою для JNK за формулою (І) або (II) у дозі 60 мг/кг або 40 тварин групи 4, де інгібітором JNK був 4-хлор-Nмг/кг. [(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн- Група 4 (n=7-8): тваринам вводили (ір) дозу 2-іл)метил]бензамід-ацетонітрил (Сполука В) (40 випробовуваної композиції, яка містила 60 мг/кг мг/кг, ір), зіставлявся з пошкодженням гіпокампу або 40 мг/кг інгібітора JNK за формулою (І) або (II) тварин, які одержували носій (Група 1), та тварин, спільно з 15 мг/кг циклоспорину. які одержували тільки інгібітор JNK (Група 3): виМетодики явлено, що циклоспорин (15 мг/кг, ір) підвищує Хірургічна підготовка. Хом'яків із масою тіла нейропротекторний ефект інгібітора JNK (40 мг/кг, 60-80 г анестезували 4% ізофлурану (продукт фіір). рми Baxter, Volketswil, Швейцарія) у повітрі, яке В обох прикладах 2а та 2b у тварин Групи 2 подавали за допомогою намордника. Потім анас(тобто тих, що одержували тільки циклоспорин) не тезію підтримували до кінця операції, застосовуювиявлено жодного ефекту, тобто циклоспорин сам чи 3% ізофлурану. Виділяли обидві сонні артерії по собі не забезпечує покращення гістологічної та перекривали їх на 5 хв затискачами типу «бульоцінки. дог». Таблиця І Група 1 2 3 4 Лікування Контроль Сполука А Сполука А Сполука А Інгібітор JNK(мг/кг, ір) Циклоспорин А (мг/кг, ір) 0 0 60 60 0 15 0 15 Гістологічна оцінка, середнє значення±СКВ 5,8±0,1 6,0±0,0 3,6±0,8 1,3±0,6 n=кількість досліджених тварин Сполука А - 1,3-бензотіазол-2-іл(2-{[2-(3-піридиніл)етил]аміно}-4-піримідиніл)ацетонітрил n 36 6 8 8 59 91676 60 Таблиця II Група 1 2 3 4 Лікування Контроль Сполука В Сполука В Сполука В Інгібітор JNK (мг/кг, ір) Циклоспорин А (мг/кг, ір) 0 0 60 60 0 15 0 15 Гістологічна оцінка, середнє значення±СКВ 5,8+0,1 6,0±0,0 5,3±0,5 2,1±0,6 n 36 6 8 7 n = кількість досліджених тварин Сполука В 4-хлор-N-[(5-{[4(бутиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід-ацетонітрил. Посилання 1. Davis Roger J., Signal Transduction by the JNK Group of MAP Kinases. Cell, 2000, 103: 239-252. 2. Gupta S. et al., Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. The EMBO Journal., 1996, 158(11): 2760-2770. 3. Dumitru Calin D. et al. TNF-alpha induction by LPS is regulated posttranscriptionally via a Tpl2/ERK-dependent pathway. Cell 2000, 103: 1071-1083. 4. Han Z. et al. C-Jun N-terminal kinase is required for metalloproteinase expression and joint destruction in inflammatory arthritis. The Journal of Clinical Investigation 2001, 108 (1):73-81. 5. Nishina H. et al. Impaired CD28-mediated interleukin 2 production and proliferation in stress kinase SAPK/ERK1 kinase (SEK1)/mitogenactivated protein kinase kinase 4 (MKK4)-deficient Τ lymphocytes. Journal of Experimental Medicine 1997, 186(6): 941-953. 6. Kempiak Stephan J. et al. The Jun Kinase Cascade is responsible for activating the CD28 Response element of the IL-2 Promoter: proof of cross-talk with the ΘκΒ Kinase Cascade, The Journal of Immunology, 1999, 162: 3176-3187. 7. De la Monte S.M. et al. Oxygen free radical injury is sufficient to cause some Alzheimer-type molecular abnormalities in human CNS neuronal cells. J. Alzheimer's Dis. 2000, 2(3-4): 261-281. 8. Zhu X. Activation and redistribution of c-Jun Nterminal kinase/stress activated protein kinase in degenerating neurons in Alzheimer's disease. Journal of Neurochemistry 2001, 76: 435-441 9. Xu L. et al. Assess the in-vivo activation of signal transduction pathways with Pathdetect reporting systems, Strategies 2001, 14 (1): 17-19. 10. Guha M. and Mackman N. LPS induction of gene expression in human monocytes, Cellular Signalling 2001, 13: 85-94. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 11. Hunter J.L. et al. Animal models of acute ischemic stroke: can they predict clinically successful neuroprotective drugs? TIPS 1995, 16:123-128. 12. Block F. Global Ischemia And Behavioural Deficits, Progress in Neurobiology 1999, 58: 279295. 13. Gerhard S.C. and Boast C.A. Behavioral Neuroscience 1988, 102: 301-303. 14. Betz et al., 1994. Blood-Brain-Cerebrospinal Fluid Barriers. Chapter 32 in Basic Neurochemistry (5th Edition, Eds Siegel, Albers, Agranoff, Molinoff), pp. 681-701. 15. Goldstein and Betz, 1986. The Blood-Brain Barrier. Scientific American, September, 1986, pp. 74-83. 16. Granelli-Piperno, L. Andrus, R.M. Steinman, "Lymphokine and nonlymphokine mRNA levels in stimulated human cells: kinetics, mitogen requirements, and effects of cyclosporin A", J. Exp. Med., Vol. 163, p. 922 (1986). 17. Traber et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 60, pp. 1247-1255 (1977). 18. Traber et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 65, pp. 1655-1667 (1982). 19. Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology, Vol. 14, pp. 237-240 (1982). 20. von Wartburg et al., Progress in Allergy, Vol. 38, pp. 28-45 (1986). 21. Wenger, Transpl. Proc, Vol. 15, Suppl. 1, p. 2230 (1983). 22. Wenger, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 24, p. 77 (1985). 23. Wenger, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Vol. 50, p. 123 (1986). 24. Rich et al., J. Med. Chem., Vol. 29, p. 978 (1986). 25. WO 01/47920. 26. WO 01/23378. 27. WO 02/28856. 28. WO 02/26733. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601