Похідні піперазину

Представлений винахід стосується нових похідних піперазину, способів використання і фармацевтичних композицій, що їх містять. Сполуки винаходу є сильними і селективними інгібіторами хемокіну, завдяки зв'язуванню його рецептора CCR1, який знаходиться в запальних і імуномодулюючих клітинах (переважно лейкоцитах і лімфоцитах). Рецептор CCR1 також іноді відносять до CC-CKR1 рецептора. Ці сполуки також інгібують МІР-1сс (і подібні хемокіни взаємодіють з CCR1 (наприклад, RANTES і МСР-3)) викликаючи хемотаксис ТНР-1 клітин і лейкоцитів людини і є потенційно корисними для лікування або запобігання аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (нещодавній приступ), вовчанки, запального захворювання кишки, очного нейриту, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматичної поліміалгії, увеїту і васкуліту), гостри х і хронічних станів запалення (таких як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломеронефрит), алергічних станів (такі як астма і атопічний дерматит), запалення обумовленого інфекцією (таке як вірусне запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джилліана-Барра), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, відторгнення трансплантованих тканин (хронічного і гострого), відторгнення трасплантованого органу (хронічного і гострого), атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфекції (використання корецепторів) і грануломатозних захворювань (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз) і ускладнень обумовлених деякими злоякісними пухлинами, такими як множинна мієлома. Сполуки цього ряду можуть також обмежувати продукування цитокінів в місцях запалення, включаючи але не обмежуючись, TNF і IL-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітини, забезпечення полегшення захворювання зв'язаного з TNF і IL-1, включаючи ушкодження серця в наслідок закупорювання, легенева емфізема або задуха в наслідок неї, емфізема; ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3; цитомегаловірус (ЦМВ), аденовірус, вір ус герпесу (Herpes zoster і Herpes simplex). Вони також можуть забезпечувати полегшення захворювань обумовлених інфекцією, коли така інфекція викликає продукування детриментальних запальних цитокінів, таких як TNF, наприклад, грибковий менінгіт, руйнування тканин суглобів, гіперплазія, утворення панусу, ресорбція кісток, псоріатичний артрит, ушкодження печінки, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостре ушкодження печінки, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травма і малярія. МІР-1а і R ANTES є розчинними хемотактичними пептидами (хемокіни), які продукуються запальними клітинами, зокрема, CD8+ лімфоцитами, поліморфоядерними лейкоцитами (ПМЯ) і макрофагами, J. Biol. Chem., 270 (ЗО) 29671-29675 (1995). Дія цих хемокінів індукується міграцією і активуванням ключа запалення і імуномодуляторними клітинами. Підвищення рівнів хемокінів було виявлено в синовіальній рідині пацієнтів хворих на ревматоїдний артрит, пацієнтів з хронічним і гострим відторгненням трансплантату і в назальних секретах пацієнтів, що страждають на алергічний риніт після дії алергену (Teran, et al., J. Immunol.. 1806-1812 (1996), і Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Антитіла які перешкоджають взаємодії хемокін/рецептор шляхом нейтралізації МІРІ α або гену р уйнування забезпечують безпосереднє підтвердження ролі ΜΙΡ-1α і RANTES у хворобі шляхом обмеження чисельності моноцитів і CD8+ лімфоцитів (Smith etal., J. Immunol, 153. 4704 (1994) і Cook et al.. Science. 269, 1583 (1995)). Разом з цими даними було показано, що антагоністи CCR1 рецептора будуть ефективними при лікуванні деяких імунних захворювань. Описані тут сполуки є сильними і селективними антагоністами CCR1 рецептора. Короткий опис винаходу Представлений винахід також стосується сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі; в якій а є 1, 2, 3, 4 або 5; , ЬєО, 1, 2, 3 або4; с є 0 або 1 ; del, 2, 3, 4 або 5; є є 0 або 1; j є 1,2, 3, або 4; X є С(О), C(S) або СН 2; Υ є СН 2> або якщо є є 0, Υ є CHR 8, де R8 є воднем, (С6-С10)арилом або NR9R10; Ζ є киснем, NR9 або CR11R12; кожний R1 незалежно вибирають з водню, гідрокси, гідроксисульфонілу, галогену, (С1-С6)алкілу, меркапто, меркапто(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілтіо, (С1-С6)алкілсульфінілу, (С1-С6)алкілсульфонілу, (С1-С6)алкілтіо(С 1С6)алкілу, (С1-С6)алкілсульфініл(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілсульфоніл(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, галоген(С1-С6)алкілу, трифторметилу, формілу, форміл(С1-С6)алкілу, нітро, нітрозо, ціано, (С6С10)арил(С 1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, трифторметокси, (С3-С7)циклоалкілу, (С3-С7)циклоалкіл(С 1С6)алкілу, гідрокси(С 3-С7)циклоалкіл(С 1-С6)алкілу, (С3-С7)циклоалкіламіно, (С3-С7)циклоалкіламіно(С 1С6)алкілу, ((С3-С7)циклоалкіл)(( С1-С6)алкіл)аміно, ((С3-С7)циклоалкіл(С 1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілу, ціано(С 1С6)алкілу, (С2-С7)алкенілу, (С2-С7)алкінілу, (С6-С10)арилу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 2С6)алкенілу, гїдрокси(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С 6-С10)арил(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С 1-С6)алкілтіо(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С2-С6)алкенілу, гідрокси(С 2-С6)алкінілу, (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси(С 6-С10)арил(С 1С6)алкілу(С 6-С10арилоксиСС1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілу, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С6-С10)ариламіно, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламіно, аміно(С 1-С6)алкілу, (С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкілу, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, (С6С10)ариламіно(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, (С1-С6)алкілкарбоніламіно(С1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкілкарбоніл)(( С1С6)алкіл)аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С 6)алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніл)(С1-С6)алкіламіно, (С1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксикарбоніл((С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілу, (СіС6)алкоксикарбонілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкоксикарбонілу, (С1-С6)алкілкарбонілу, (С1-С6)алкілкарбоніл(С 1 С6)алкілу, (С6-Сю)арилкарбонілу, (С6-С10)арилкарбоніл(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілкарбонілу, (С6С10)арил(С 1-С6)алкілкарбоніл(С 1-С6)алкілу, карбокси(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С1-С6)алкілу, (С6С10)арил(С 1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілкарбонілокси(С 1-С6)алкілу, амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбонілу, (С6-С10)ариламінокарбонілу, (С6С10)арил(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, амінокарбоніл(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, ((С1С6)алкіл)2амінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)ариламінокарбоніл(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1С6)алкілу, амідино, гуанідино, уреїдо, (С1-С6)алкілуреїдо, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо, уреїдо(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу, (С2-С9)гетероарилу, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1-С6)алкілу і (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкілу; кожний R2 і R3 незалежно вибирають з оксо, галогену, (С1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, (С3С8)циклоалкіл(С 1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкіламіно(С 1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкіл(С 1-С6)алкіламіно(С 1С6)алкілу, галоген(С 1-С6)алкілу, (С2-С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С6-С10)арилу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілу) (С6С10)арил(С 2-С6)алкенілу, Н-С(О)-, Н-С(О)-( С1-С6)алкілу, гідрокси(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С 2-С6)алкенілу, гідрокси(С2-С6)алкінілу, гідрокси(С 6-С10)арил(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С 3-С8)циклоалкіл(С 1-С6)алкілу, тіо(С 1-С6)алкілу, ціано(С1-С6)алкілу, галоген(С 1-С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)ал кокси(С 6-С10)арил(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)арилокси(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілу, (С1С6)алкілтіо(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілсульфініл(С 1-С6)алкілу, (С1-С6алкілсульфоніл(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С 1С6)алкілтіо(С 1-С6)алкілу, аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)ариламіно(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламіно(Сі -С6)алкілу, (С1-С6)алкілкарбоніламіно(С 1С6)алкіл у, азидо(С 1-С6)алкілу, амінокарбоніламіно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, (С6С10)арилокси(С 1-С6)алкілкарбонілокси(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілкарбонілокси(С 1-С6)алкілу, (С6Сю)арил(С 1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілкарбонілокси(С 1-С6)алікілу, (С1-С6)алкілкарбонілу, (С1-С6)алкіл карбоніл (С1С6)алкілу, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкоксикарбонілу, (С6-С10)арил(С 1С6)алкілкарбонілу, амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбонілу, (С6С10)ариламінокарбонілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, карбокси(С 1-С6)алкілу, (С1С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілу, амінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С1-С6)алкілу, (С6С10)ариламінокарбоніл(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С6С10)арилсульфонілу, (С2-С9)гетероциклоалкілу, (С2-С9)гетероарилу, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С 1-С6)алкілу, (С2С9)гетероарил(С1-С6)алкілу або R14R15N(С1-С6)алкілу, де R14 і R15 кожний, незалежно, є (Сі-С6)алкілом або (С1С6)алкілкарбонілом; R4 є (R5)f(R6)g (C6-C10)apилом, (R5),(R6)g (C3-C10)циклоалкілом, (R5),(R7)h(C2-С3)гетероарилом або 5 (Р )((Р7)п(С2-С9)гетероциклоалкілом, де є 1, 2, 3 або 4; g і h кожний, незалежно, є 0, 1,2 або 3; R5 є від однієї до трьох груп, що незалежно вибирають з (С2-С9)гетероциклоалкілкарбонілу, (С2С9)гетероарилкарбонілу, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламінокарбонілу, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкіламінокарбонілу, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, уреїдо(С1С6)алкіламінокарбонілу, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1С6)алкіламінокарбонілу, галоген(С1-С6)алкіламінокарбонілу, аміносульфоніл(С1-С6)алкіламінокарбонілу, (С1С6)алкіламіносульфоніл(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6) алкілкарбоніламіно (C1-С6)алкілкарбоніламіно, амінокарбоніл(C1-С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероарил(C1С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіл(C1-С6)алкілкарбоніламіно, аміносульфоніл(C1С6)алкілкарбоніламіно, гідрокси(C1-С6)алкілуреїдо, aміно(C1-С6)алкілуреїдо, (C1-С6)алкіламіно(C1С6)алкілуреідо, ((C1-С6)алкіл)2аміно(C1-С6)алкілуреїдо, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1-С6)алкілуреїдо, (С2С9)гетероарил(C1-С6)алкілуреїдо, аміносульфоніл(C1-С6)алкілуреїдо, амінокарбоніл(C1-С6)алкілуреїдо, (C1С6)алкіламінокарбоніл(C1-С6)алкілуреїдо, ((C1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(C1-С6)алкілуреїдо, ацетиламіно(C1С6)алкілуреїдо, (ацетил)((С1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкілуреїдо, галоген(C1-С6)алкілсульфоніламіно, аміно(C1С6)алкілсульфоніламіно, (C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно, ((C1-С6)алкіл)2аміно(C1С6)алкілсульфоніламіно, ацетиламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно, (ацетил)(( C1-С6)алкіл)аміно(C1С6)алкілсульфоніламіно, уре(до(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (C1-С6)алкілуреїдо(C1-С6)алкілсульфоніламіно, ((C1-С6)алкіл)2уреїдо(C1-С6)алкілсульфоніламіно, (C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно, ціаногуанідино(C1-С6)алкілсульфоніламіно, (C1-С6)алкілціаногуанідино(Сі-С 6)алкілсульфоніламіно, ((C1С6)алкіл)2ціаногуанідино(C1-С6)алкілсульфоніламіно, амінокарбоніл(C1-С6)алкілсульфоніламіно, (C1С6)алкоксикарбоніламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно, (C1-С6)алкіламіносульфоніламіно, ((C1-С6)алкіл)2аміносульфоніламіно, амінокарбоніл(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(C1С6)алкілсульфоніламіно, ціаногуанідино, (C1-С6)алкілціаногуанідино, ((C1-С6)алкіл)2ціаногуанідино, (С2С9)гетероциклоалкілціаногуанідино, (C1-С6)гетероарилціаногуанідино, (С2-С9)гетероциклоалкіл(C1С6)алкілціаногуанідино, (С2-С9)гетероарил(C1-С6)алкілціаногуанідино, аміно(C1-С6)алкілціаногуанідино, (C1С6)алкіламіно(C1-С6)алкілціаногуанідино, ((C1-С6)алкіл)2аіиіно(C1-С6)алкілціаногуанідино, амінокарбоніл(C1С6)алкілціаногуанідино, (C1-С6)алкіламінокарбоніл(C1-С6)алкілціаногуанідино, ((C1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(C1С6)алкілціаноганідино, амінокарбоніл(C1-С6)алкіламіно, (C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкіламіно, (C1С6)алкоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламіно, аміносульфоніл(C1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероарил(C1С6)алкіламіно, ацетиламіно(C1-С6)алкіламіно, (ацетил)(( C1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкіламіно, (C1С6)алкоксикарбоніл(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, ціано(C1-С6)алкіламіноалкілу, амінокарбоніл(C1С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, ацетиламіно(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (ацетил)(( C1-С6)алкіл)аміно(С 1 С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, ціаногуанідино(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілціаногуанідино(C1С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2ціаногуанідино(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (C1С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, уреїдо(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкіл у, (C1-С6)алкіл уреїдо(C1-С6)алкіл аміно(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2уреїдо(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, амінокарбонілокси(C1С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, амінокарбоніл(C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1С6)алкіламінокарбоніл(C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2аміноарбоніл(C1С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, аміносульфоніл(C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(C1-С6)алкілу, ціаногуанідино(C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, ціано(C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, аміно(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1С6)алкіламіно(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)гаміно(C1С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, гідрокси(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, амінокарбоніл(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1С6)алкілу, (C1-С6)алкоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероарилоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероциклоалкіл(C1С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероарил(C1-С6)алкіламінокарбоніламіно(C1-С6)алкілу, уредо(С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілуре(до(С 1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1С6)алкілуреїдо(C1-С6)алкілу, ціаногуанідино(C1-С6)алкілуреїдо(C1-С6)алкілу, галоген(C1С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, аміно(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкіламіно(C1С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2аміно(C1-С6)алкілсульфоніламіно(Сі-С 6)алкілу, ацетиламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, (ацетил)(( C1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1С6)алкілу, уреїдо(C1-С6)а лкілсульфоніламіно(C1-С6)алкіл у, (C1-С6)алкілуреїдо(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2уреїдо(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, ціаногуанідино(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1С6)алкіл(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2(ціаногуанідино)( C1С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, амінокарбоніл(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілу, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероарилоксикарбоніламіно(C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, аміносульфоніламіно(С 1-С6)алкілу, (C1-С6)алкіламіносульфоніламіно(С 1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2аміносульфоніламіно(Сі-С 6)алкілу, ціаногуанідино(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілціаногуанідино(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероциклоалкіл(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероциклоалкіл(C1-С6)алкіл(ціаногуанідино)(С1С6)алкілу, (С2-С9)гетероциклоалкіл(ціаногуанідино)аміно, (С2-С9)гетероарил(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероарил(C1-С6)алкіл(ціаногуанідино)(C1-С6)алкілу, аміно(С 1-Сб )алкіл(ціаногуанідино)(С1-С6)алкілу, (C1С6)алкіламіно(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)(С1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( C1С6)алкілу, амінокарбоніл(Сі-С 6)алкіл(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкіламінокарбоніл(C1С6)алкіл(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(C1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( C1-С6)алкілу, аміносульфонілу, (C1-С6)алкіламіносульфонілу, ((C1-С6)алкіл)2аміносульфонілу, (С2С9)гетероциклоалкілсульфонілу, аміно(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (C1-С 6)алкіламіно(C1С6)алкіламіносульфонілу, ((C1-С6)алкіл)2аміно(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (С2С9)гетероариламіносульфонілу, гідрокси(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (C1-С6)алкокси(C1С6)алкіламіносульфонілу, уреїдо(Сі-С 6)алкіламіносульфонілу, (Сі-С6)алкілуреїдо(C1-С6)алкіламіносульфонілу, ((C1-С6)алкіл)2уреїдо(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (C1-С6)алкоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (С2-С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(C1С6)алкіламіносульфонілу, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(C1-С6)алкіламіносульфонілу, амінокарбоніл(C1С6)алкіламіносульфонілу, ціаногуанідино(C1-С6)алкіламіносульфонілу, (С2-С9)гетероарил(C1С6)алкіламіносульфонілу, (С2-С9)гетероциклоалкіламіносульфонілу, R6 є від однієї до трьох груп, що незалежно вибирають з водню, гідрокси, гідроксисульфонілу, галогену, (C1-С6)алкілу, меркапто, меркапто(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілтіо, (C1-С6)алкілсульфінілу, (C1С6)алкілсульфонілу, (С6-С10)арилсульфонілу, (C1-С6)алкілтіо(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілсульфініл(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілсульфоніл (C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкокси, пдрокси(C1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, галоген(C1С6)алкілу, трифтор(C1-С6)алкілу, формілу, форміл(C1-С6)алкілу, нітро, нітрозо, ціано, (С6-С10)арил(C1С6)алкокси, галоген(C1-С6)алкокси, трифтор(С 1-С6)алкокси, аміно(C1-С6)алкокси, (С3-С10)циклоалкілу, (С3С10)циклоалкіл(C1-С6)алкілу, гідрокси(С 3-С10)циклоалкіл(С 1-С6)алкілу, (С3-С10)циклоалкіламіно, (С3С10)циклоалкіламіно(C1-С6)алкілу, ціано(C1-С6)алкілу, (С2-С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С6-С10)арилу, (С6С10)арил(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 2-С6)алкенілу, гідрокси(С 1-С6)алкілу, (гідрокси) (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіламіно)(С6-С10)арил(C1-С6)алкілу, гідрокси(C1-С6)алкілтіо(C1-С6)алкілу, гідрокси(С 2-С6)алкенілу, гідрокси(С2-С6)алкенілу, гідрокси(С 2-С6)алкінілу, (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкокси(С 6-С10)арил(C1С6)алкілу, арилокси(C1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(C1-С6)алкокси(C1-С6)алкілу, аміно, (C1-С6)алкіламіно, ((C1С6)алкіламіно, (C1-С6)ариламіно, (С6-С10)арил(C1-С6)алкіламіно, аміно(C1-С6)алкіламіно, (С2С9)гетероциклоалкіламіно, (С2-С9)гетероариламіно, (С3-С10)циклоалкіл(C1-С6)алкіл)аміно, (C1С6)алкілкарбоніламіно, (C1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С2-С6)алкенілкарбоніламіно, (С3Сю)циклоалкілкарбоніламіно, (Сб-Сю)арилкарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкілкарбоніламіно, галоген(C1С6)алкілкарбоніламіно, (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкілкарбоніламіно, (C1-С6)алкоксикарбоніл(СіС6)алкілкарбоніламіно, ((C1-С6)алкілкарбоніл)((C1-С6)алкіл)аміно, ((С1-С6)алкоксикарбоніл)((C1-С6)алкіл)аміно, (C1-С6)алкілсульфоніламіно, аміно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2аміно(C1С6)алкілу, гідрокси(C1-С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)ариламіно(C1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(C1 С6)алкіламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (С6-С10)арилкарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкілкарбоніл)((С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілу, С3-С10)циклоалкіл(С 1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкілу, (C1С6)алкоксикарбоніламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкоксикарбоніл(C1-С6)алкілкарбоніламіно(C1-С6)алкілу, ((C1С6)алкоксикарбоніл)((C1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, ((C1С6)алкілсульфоніл)((C1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкілу, (С6-С10)арилсульфоніламіно(C1-С6)алкілу, ((С6С10)арилсульфоніл)(( C1-С6)алкіл)аміно(C1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероциклоалкіламіно(C1-С6)алкілу, (С2С9)гетероариламіно(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкоксикарбонілу, (С6-С10)арил(C1-С6)алкоксикарбонілу, (C1-С6)алкіл карбонілу, (С6-С10)арилкарбонілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілкарбонілу, гідрокси(С 1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкоксикарбоніл(C1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси(C1С6)алкілкарбонілокси(C1-С6)алкілу, ((C1-С6)алкіл)2амінокарбонілокси(C1-С6)алкілу, (C1-С6)алкілкарбоніл(C1С6)алкілу, (С6-С10)арилкарбоніл(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілкарбоніл(С 1-С6)алкілу, амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбонілу, (С6-С10)ариламінокарбонілу, (С6-С10)арил(С 1С6)алкіламінокарбонілу, (амінокарбоніл(С1-С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, (аміно(С 1С6)алкіл)амінокарбонілу, (гідрокси(С 1-С6)алкіламінокарбонілу, амінокарбоніл(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С1-С6)алкілу, (С6-С10)ариламінокарбоніл(С 1С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, амідино, гідроксиамідино, гуанідино, уреїдо, (С1-С6)алкілуреїдо, (С6-С10)арилуреїдо, ((С6-С10)арил)2уреїдо, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілуреїдо, галоген(С1С6)алкілуреїдо, ((С1-С6)алкіл)((С6-С10)арил)уреїдо, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо, галоген(С1-С6)алкілкарбонілуреїдо, уреідо(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2уреідо(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арилуреїдо(С1С6)алкілу, (С6-С10)арил)2уреїдо(С1-С6)алкілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілуреідо(С 1-С6)алкілу, галоген(С 1С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу, (галоген(С 1-С6)алкіл)(( С1-С6)алкіл)уреїдо(С 1-С6)алкілу, ((СіС6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкіл)уреїдо(С 1-С6)алкілу, гліцинамідо, (С1-С6)алкілгліцинамідо, амінокарбонілгліцинамідо, (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілкарбонілгліцинамідо, (амінокарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, ((С1С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, ((С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1С6)алкілкарбоніл)гліцинамідо, (С6-С10)арилкарбонілгліцинамідо, ((С6-С10)арилкарбоніл)(( С1С6)алкіл)гліцинамідо, ((С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламінокарбоніл)гліцинамідо, (С6-С10)арил(С 1С6)алкіламінокарбоніл)((С1-С6)алкіл)гліцинамідо, (С6-С10)ариламінокарбонілгліцинамідо, ((С6С10)ариламінокарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, гліцинамідо(С 1-С6)алкілу, аланінамідо, (С1С6)алкілаланінамідо, аланінамідо(С1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероарилу, (С2-С9)гетероциклоалкілу, (С2С9)гетероарил(С1-С6)алкілу і (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1-С6)алкілу; R7 є від однієї до трьох груп, що незалежно вибирають з водню, гідрокси, галогену, (С1-С6)алкілу, (С1С6)алкілсульфонілу, (С6-С10)арилсульфонілу, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкілу, формілу, нітро, ціано, галоген(С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенілу, (С2-С6)алкінілу, (С6-С10)арилу, (С6-С 10)арил(С 1С6)алкілу, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С6-С10)ариламіно, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламіно, (С1С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С2-С6)алкенілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (С6-С10)арилкарбоніламіно, галоген(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, (м)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, ((С1С6)алкоксикарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно, аміно(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно(С 1С6)алкілу, ((С1-С6)ал кіл)2аміно(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, (С6С10)арилкарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілу, (С1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілкарбонілу, (С6-С10)арилкарбонілу, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілкарбонілу, амінокарбонілу, (С1С6)алкіламінокарбонілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбонілу, (С6-С10)ариламінокарбонілу, амінокарбоніл(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С 1-С6)алкілу, (С6С10)ариламінокарбоніл(С1-С6)алкілу, гуанідино, уреїдо, (С1-С6)алкілуре(до, уреїдо(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу і гліцинамідо; R9 і R10 кожний, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил, (С6С10)арил(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіл карбоніл, (С1-С6)алкіл карбоніл (С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С 1С6)алкілкарбоніл, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкілкарбоніл(С 1-С6)алкіл, амінокарбоніл, (С1-С6)алкіламінокарбоніл, ((С1С6)алкіл)2амінокарбоніл і (С1-С6)алкоксикарбоніл; і R11 і R12 кожний, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, (С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіл, гідрокси, (С1-С6)алкокси, гідрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси(С 1С6)алкіл, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С3С8)циклоалкілкарбоніламіно, (С3-С8)циклоалкіл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С1С6)алкілсульфоніламіно, (С6-С10)арилкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, (С6С10)арил(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С6-С10)арил(С 1-С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, (С1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, (С3-С8)циклоалкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, (С2-С9)гетероциклоалкілкарбоніламіно(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арил(С 1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, (С2-С9)гетероарилкарбоніламіно(С1-С6)алкіл, (С6-С10)арилсульфоніламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіл, амінокарбоніламіно, (С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, галоген(С1С6)алкіламінокарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніламіно, амінокарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, (С1С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніламіно(С1-С6)алкіл, галоген(С 1С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкіл, аміно(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіл, ((С1С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіл, карбокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алк!л1 амінокарбоніл(С 1С6)алкіл і (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкіл. Переважними сполуками формули І є такі, в яких R1 є воднем, галогеном, ціано, нітро, трифторметилом, трифторметокси, (С1-С6)алкілом, гідрокси або (С1-С6)алкілкарбонілокси. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R2 і R3 кожний, незалежно, вибирають з (С1С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, аміно(С 1-С6)алкілу, аміно(С 3-С8)циклоалкілу, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілу, (С1 С6)алкіламіно(С3-С8)циклоалкілу, пдрокси(С 1-С6)алк1лу, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілу, уреїдо(С 1С6)алкілу, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілу, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкілу або (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкілу. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є С(О); d є 1; Υ є СН 2 ; є є 1; і Ζ є киснем. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є С (О); d є 2; Υ є етиленом; і є є 0. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є С(О); d є 1; Υ є СН2; є є 1; і Ζ є NR9, де 9 R є воднем або (С1-С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є СН2; d є 1; Υ є СН 2; є є 1; і Ζ є киснем. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є СН2; d є 2; Υ є етилен; і є є 0. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є СН2; d є 1; Υ є СН2; є є 1; і Ζ є NR9, де 9 R є воднем або (С1-С6)алкілом. Іншими, переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є С(О); d є 1; Υ є CHR8, де R8 є NR9R10; 9 R і R10 кожний, незалежно, є воднем, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкілкарбонілом; є є 1; і Ζ є киснем. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є С(О); d є 1; Υ є CHR8, де R8 є NR9R10; R9 10 і R кожний, незалежно, є воднем, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкілкарбонілом; є є 1; і Ζ є CR11R12 , де R11 і R12 є воднями. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є С(О); d є 1; Υ є CHR8, де R8 є NR9R10; R9 10 і R кожний, незалежно, є воднем, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкілкарбонілом; є є 1; і Ζ є NR9, де R9 є воднем або (СгС6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є СН2; d є 1; Υ є CHR 8, де R 8 є NR9R10; R9 і R10 кожний, незалежно, є воднем, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкілкарбонілом; є є 1; і Ζ є киснем. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є СН2; d є 1; Υ є CHR 8, де R 8 є NR9R10; R9 і R10 кожний, незалежно, є воднем, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкілкарбонілом; є є 1; і Ζ є CR11R12, де R11 і R12 є воднями. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких с є 1; X є СН 2; d є 1 ; Υ є CHR 8, де R8 є NR9R10; R9 і R10 кожний, незалежно, є воднем, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкілкарбонілом; є є 1; і Ζ є NR9, де R9 є воднем або (С1-С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R4 є (R5)f(R6)g (C6-С10)арилом або (R5)f(R7)h(C2C9)гетероарилом, де f, g і h є незалежно 1 або 2. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є (С2-С9)гетероциклоалкілкарбонілом, (С2С9)гетероарилкарбонілом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламінокарбонілом, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкіламінокарбонілом, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбонілом, уреїдо(С1С6)алкіламінокарбонілом, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкіламінокарбонілом, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1С6)алкіламінокарбонілом, аміносульфоніл(С 1-С6)алкіламінокарбонілом або (С1-С6)алкіламіносульфоніл(С 1С6)алкіламінокарбонілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкілкарбоніламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2ціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно, амінокарбоніл(С1С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкілкарбоніламіно або аміносульфоніл(С1-С6)алкілкарбоніламіно. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є аміно(С 1-С6)алкілуреїдо, (С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкілуреїдо, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С 1-С6)алкілуреідо, (С2-С9)гетероарил(С1С6)алкілуреїдо, аміносульфоніл(С 1-С6)алкілуреїдо, амінокарбоніл(С1-С6)алкілуреїдо, (С1С66)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілуреїдо, ((С1-С6)алкілкамінокарбоніл(С 1-С6)алкілуреідо, ацетиламіно(С1С6)алкілуреїдо, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілуреїдо. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є аміно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ацетиламіно(С 1С6)алкілсульфоніламіно, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, уреїдо(С 1С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ціаногуанідино(С 1С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1С6)алкіл)2ціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно, (С1-С6)алкіламіносульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно або (С2С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є ціаногуанідино, (С1-С6)алкілціаногуанідино, ((С1-С6)алкіл)2ціаногуанідино, (С2-С9)гетероциклоалкілціаногуанідино, (С2-С9)гетероарилціаногуанідино, (С2С9)гетероциклоалкіл(С1-С6)алкілціаногуанідино, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкілціаногуанідино, аміно(С 1С6)алкілціаногуанідино, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілціаногуанідино, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкілціаногуанідино, амінокарбоніл(С1-С6)алкілціаногуанідино, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1С6)алкілціаногуанідино або ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С1-С6)алкіл ціаногуанідино. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є амінокарбоніл(С1-С6)алкіламіно, (С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, аміносульфоніл(С 1С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламіно, ацетиламіно(С1-С6)алкіламіно або (ацетил)(( С1С6)алкіл)аміно(С1-С6)алкіламіно. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є ціано(С1С6)алкіламіноалкілогамінокарбоніл(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіл. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є ацетиламіно(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом, гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1 С6)алкіламіно(С1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, ціаногуанідино(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, ((С1С6)алкіл)2ціаногуанідино(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіно(С 1С6)алкілом, уреїдо(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом, ((С1С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом або амінокарбонілокси(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є ацетиламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно(С1С6)алкілом, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно(С1-С6)алкілом, амінокарбоніл(С 1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно(С1-С6)алкілом, ((С1С6)алкіл)2амінокарбоніл(С1-С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, аміносульфоніл(С 1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, ціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкілом або ціано(С1-С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є аміно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1С6)алкілом, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіламінокарбоніл аміно(С 1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, амінокарбоніл С1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С1-С6)алкілом, (С1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С1С6)алкілом, (С2-С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілом 1 (С2С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С1-С6)алкілом, уреїдо(С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілуре(до(С 1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілом, ((С1С6)алкіл)2уреідо(С1-С6)алкілуреідо(С1-С6)алкілом або ціаногуанідино(С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R 5 є аміно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкілом, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6алкілом, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, ацетиламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (ацетил)(( С1С6)алкіл)аміно(С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, уреідо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(Сі-С 6)алкілом, ціаногуанідино(СгС6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкілом, амінокарбоніл(С 1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно(СіС6)алкілом, аміносульфоніламіно(С 1-С6)алкілом, (С1-С6)алкіламіносульфоніламіно(С 1-С6)алкілом або ((С1С6)алкіл)2аміносульфоніламіно(С 1-С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є ціаногуанідино(С 1-С6)алкілом, (С1С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, (С2С9)гетероциклоалкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероарил(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, (С2С9)гетероциклоалкіл(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)(С1-С6)алкілом, (С2-С9)гетероарил(С1С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, аміно(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, (С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1С6)алкілом, амінокарбоніл(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілом або ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино)( С1С6)алкілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R 5 є (С2-С9)гетероциклоалкілсульфонілом, аміно(С1-С6)алкіламіносульфонілом, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіламіносульфонілом, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкіламіносульфонілом, (С2-С9)гетероариламіносульфонілом, уреїдо(С1-С6)алкіламіносульфонілом, (СіС6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкіламіносульфонілом, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкіламіносульфонілом, (С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіносульфонілом, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1С6)алкіламіносульфонілом, (С2-С9)гетероциіслоалкілоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламіносульфонілом, - (С2С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламіносульфонілом, амінокарбоніл(С1-С6)алкіламіносульфонілом, ціаногуанідино(С1-С6)алкіламіносульфонілом, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламіносульфонілом, (С1С6гетероциклоалкіламіносульфонілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R5 є галоген(С 1-С6)алкіламінокарбонілом, гідрокси(С1-С6)алкілуреїдо, галоген(Сі-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкіламіно(С 1С6)алкілом, гідрокси(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С1-С6)алкілом, галоген(С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкілом, аміносульфонілом, (С1-С6)алкіламіносульфонілом, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфонілом, гідрокси(СіСб )алкіламіносульфонілом і (С1-С6)алкокси(С 1-С6)алкіламіносульфонілом. Іншими переважними сполуками формули І є такі, в яких R6 і R7 кожний, незалежно, є галогеном, галоген(С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкокси, трифторметилом, трифторметокси, гідрокси, амінокарбонілом, ціано, уреїдо, (С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно або гліцинаміно. Представлений винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей сполук формули І. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей згаданих вище основних сполук цього винаходу є такі, які утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридний, гідробромідний, гідройодидний, нітратний, сульфатний, бісульфатний, фосфатний, кисло-фосфатний, ацетатний, лактатний, цитратний, кисло-цитратний, тартратний, бітартратний, сукцинатний, малеатний, фумаратний, глюконатний, сахаратний, бензоатний, метансульфонатний, етансульфонатний, бензолсульфонатний, п-толуолсульфонатний та памоатний (тобто, 1,1 метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Винахід також стосується основноадитивних солей формули І. Хімічними основами, що можуть бути використані в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних основних солей таких сполук формули І, що є кислими, є такі, які утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такими нетоксичними основними солями є, але не обмежуються похідними таких фармакалогічно прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, калій і натрій) і катіони лужно-земельних металів (наприклад, кальцій і магній), амоній або водорозчинні амінорозчинні аміно-адитивні солі, таких як ІЧ-метилглюкамін-(меглумін) і нижчий алканоламоній і інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів. Сполуки цього винаходу можуть містити олефінові подвійні зв'язки. Коли присутні таки зв'язки, сполуки винаходу існ ують як в цис, так і в транс конфігурації і їх суміші. Представлений винахід також стосується сполук формули І, де будь-які водні можуть, необов'язково, бути заміщені дейтерієм. Якщо не вказано інше, алкільна, алкенільна і алкінільна групи згадані тут, також як і алкільні замісники інших груп згаданих тут (наприклад, алкокси), можуть бути лінійними або розгалуженими, і вони можуть бути циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або лінійними або розгалуженими і містити циклічні замісники. Якщо не вказано інше, галогеном є фтор, хлор, бром і йод. Термін (С3-С10)циклоалкіл, коли використовується тут стосується циклоалкільних груп, що містять від нуля до двох ненасичених зв'язків, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3-циклогексадієн, циклогептил, циклогептеніл, біцикло[3,2,1]октан, норборнаніл та ін. Термін (С2-С9)гетероциклоалюл, коли використовується тут стосується піролідинілу, тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піранілу, тіопіранілу, азирідинілу, оксиранілу, метилендіоксилу, хроменілу, барбітурилу, ізоксазолідинілу, 1,3-оксазолідин-3-ілу, ізотіазолідинілу, 1,3-тіазолідин-З-ілу, 1,2-піразолідин2-ілу, 1,3-піразолідин-1-ілу, піперидинілу, тіоморфолінілу, 1,2-тетрагідротіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідротіазин-3-ілу, тетрагідротіадіазинілу, морфолінілу, 1,2-тетрагідродіазин-2-ілу, 1,3тетрагідродіазин-1-ілу, тетрагідроазепінілу, піперазинілу, хроманілу та ін. Термін (С2-С9)гетероарил, коли використовується тут стосується фурилу, тієнілу, тіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піролілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, 1,3,5-оксадіазолілу, 1,2,4оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,3,5-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, піразоло[3,4-Ь]піридинілу, цинолінілу, птеридинілу, пуринілу, 6,7-дигідро-5Н-[1]піридинілу, бензо[Ь]тіофенілу, 5 ,6,7,8-тетрагідрохінолін-Зілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензізоксазолілу, бензімідазолілу, тіанафтенілу, ізотіанафтенілу, бензофуранілу, ізобензофуранілу, ізоіндолілу, індолілу, індолізинілу, індазолілу, ізохінолілу, хінолілу, фталазинілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, бензоксазинілу та ін. Термін арил, коли тут використовується, стосується фенілу або нафтилу. Термін "уреїдо", коли тут використовується, стосується "аміно-карбоніл-аміно" замісника. Термін "ацетил", коли тут використовується, стосується "алкіл-карбонільного" замісника, де алкіл є таким як визначено вище. Термін "ціаногуанідино", коли тут використовується, стосується функціональної групи наступної формули Термін (С2-С9)гетероциклоалкіл(С=ІМ-СМ)аміно ", коли тут використовується, стосується функціональної групи наступної формули в якій "НЕТ" стосується (С2-С9)гетероциклоалкільної або (С1-С6гетероарильної групи і атом азоту згаданої групи розташований в місці приєднання. Термін "меркапто", коли тут використовується, стосується "HS-" замісника. Сполуки цього винаходу включають всі конформаційні ізомери (наприклад, цис і транс ізомери) і всіх оптичних ізомерів сполук формули І (наприклад, енантіомерів і діастереомерів, також як і рацемічних, діастереомерних і інших сумішей таких ізомерів. Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання захворювання або стану, що вибирають з аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, нещодавнього приступ діабету типу І, вовчанки, запального захворювання кишки, очного нейриту, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматичної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострого і хронічного стану запалення, остеоартриту, респіраторного дистрессиндрому повнолітніх, респіраторного дистрессиндрому неповнолітніх,, ішемічного реперфузивного ушкодження, гломеронефриту, алергічних станів, астми, атопічного дерматиту, запалення обумовленого інфекцією, вірусного запалення, грипу, гепатиту, хвороби Джилліана-Барра, хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, хронічного і гострого відторгнення трансплантованих тканин, хронічного і гострого відторгнення трасплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфекції, грануломатозних захворювань, саркоідозу, прокази, туберкульозу і ускладнень обумовлених деякими злоякісними пухлинами, такими як множинна мієлома. Сполуки цього ряду можуть також обмежувати продукування цитокінів в місцях запалення, включаючи але не обмежуючись, TNF і IL-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітини, забезпечення полегшення захворювання зв'язаного з TNF і IL-1, включаючи ушкодження серця в наслідок закупорювання, легеневу емфізему або задуху в наслідок неї, емфізему; ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3; цитомегаловірус (ЦМВ), аденовірус, вірус герпесу (Herpes zoster і Herpes simplex). Вони також можуть забезпечувати полегшення захворювань обумовлених інфекцією, коли така інфекція викликає продукування детриментальних запальних цитокінів, таких як TNF, наприклад, грибковий менінгіт, руйнування тканин суглобів, гіперплазія, утворення панусу, ресорбція кісток, псоріатичний артрит, ушкодження печінки, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостре ушкодження печінки, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травма і малярія у ссавця, переважно людини, що містить ефективну, для лікування або запобігання такого захворювання або стану, кількість сполуки формули І або її фарма цевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання захворювання або стану, що може лікуватись або якому можна запобігти шляхом інгібування зв'язування хемокіну з рецептором CCR1 у ссавця, переважно людини, що містить ефективну, для лікування або запобігання такого захворювання або стану, кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких захворювань і станів приведені в попередньому параграфі. Представлений винахід також стосується способу лікування або запобігання захворювання або стану, що вибирають з аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, нещодавнього приступу діабету типу І, вовчанки, запального захворювання кишки, очного нейриту, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматичної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострого і хронічного стану запалення, остеоартриту, респіраторного дистрессиндрому повнолітніх, респіраторного дистрессиндрому неповнолітніх, ішемічного реперфузивного ушкодження, гломеронефриту, алергічних станів, астми, атопічного дерматиту, запалення обумовленого інфекцією, вірусного запалення, грипу, гепатиту, хвороби Джилліана-Барра, хронічного бронхіту, ксено-трансплантації, хронічного і гострого відторгнення трансплантованих тканин, хронічного і гострого відторгнення траєплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфекції, грануломатозних захворювань, саркоідозу, прокази, туберкульозу і ускладнень обумовлених деякими злоякісними пухлинами, такими як множинна мієлома. Сполуки цього ряду можуть також обмежувати продукування цитокінів в місцях запалення, включаючи але не обмежуючись, TNF і IL-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітини, забезпечення полегшення захворювання зв'язаного з TNF і IL-1, включаючи ушкодження серця в наслідок закупорювання, легеневу емфізему або задуху в наслідок неї, емфізему; ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3; цитомегаловірус (ЦМВ), аденовірус, вірус герпесу (Herpes zoster і Herpes simplex). Вони також можуть забезпечувати полегшення захворювань обумовлених інфекцією, коли така інфекція викликає продукування детриментальних запальних цитокінів, таких як TNF, наприклад, грибковий менінгіт, руйнування тканин суглобів, гіперплазія, утворення панусу, ресорбція кісток, псоріатичний артрит, ушкодження печінки, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостре ушкодження печінки, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травма і малярія у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або запобігання, ефективної для лікування такого захворювання або стану кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Представлений винахід також стосується способу лікування або запобігання захворювання, або стану, що може лікуватись або якому можна запобігти шляхом введення ссавцю антагоніста рецептора CCR1, переважно людині, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або запобігання, ефективної для лікування такого захворювання або стану кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання захворювання або стану, що вибирають з аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, нещодавнього приступу діабету типу І, вовчанки, запального захворювання кишки, очного нейриту, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматичної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострого і хронічного стану запалення, остеоартриту, респіраторного дистрессиндрому повнолітніх, респіраторного дистрессиндрому неповнолітніх, ішемічного реперфузивного ушкодження, гломеронефриту, алергічних станів, астми, атопічного дерматиту, запалення обумовленого інфекцією, вірусного запалення, грипу, гепатиту, хвороби Джилліана-Барра, хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, хронічного і гострого відторгнення трансплантованих тканин, хронічного і гострого відторгнення трасплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфекції, грануломатозних захворювань, саркоідозу, прокази, туберкульозу і ускладнень обумовлених деякими злоякісними пухлинами, такими як множинна мієлома. Сполуки цього ряду можуть також обмежувати продукування цитокінів в місцях запалення, включаючи але не обмежуючись, TNF і IL-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітини, забезпечення полегшення захворювання зв'язаного з TNF і IL-1, включаючи ушкодження серця в наслідок закупорювання, легеневу емфізему або задуху в наслідок неї, емфізему; ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3; цитомегаловірус (ЦМВ), аденовірус, вірус герпесу (Herpes zoster і Herpes simplex). Вони також можуть забезпечувати полегшення захворювань обумовлених інфекцією, коли така інфекція викликає продукування детриментальних запальних цитокінів, таких як TNF, наприклад, грибковий менінгіт, руйнування тканин суглобів, гіперплазія, утворення панусу, ресорбція кісток, псоріатичний артрит, ушкодження печінки, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостре ушкодження печінки, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травма і малярія у ссавця, переважно людини, що містить ефективну, для зв'язування рецептора CCR1, кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій. Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання захворювання або стану, що може лікуватись або запобігатись шляхом зв'язування рецептора CCR1 у ссавця, переважно людини, що містить ефективну для зв'язування рецептора CCR1 кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій. Представлений винахід також стосується способу лікування або запобігання захворювання або стану, що вибирають з аутоімунних захворювань, ревматоїдного артриту, нещодавнього приступу діабету типу І, вовчанки, запального захворювання кишки, очного нейриту, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматичної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострого і хронічного стану запалення, остеоартриту, респіраторного дистрессиндрому повнолітніх, респіраторного дистрессиндрому неповнолітніх, ішемічного реперфузивного ушкодження, гломеронефриту, алергічних станів, астми, атонічного дерматиту, запалення обумовленого інфекцією, вірусного запалення, грипу, гепатиту, хвороби Джилліана-Барра, хронічного бронхіту, ксено-трансплантації, хронічного і гострого відторгнення трансплантованих тканин, хронічного і гострого відторгнення трасплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфекції, грануломатозних захворювань, саркоідозу, прокази, туберкульозу і ускладнень обумовлених деякими злоякісними пухлинами, такими як множинна мієлома. Сполуки цього ряду можуть також обмежувати продукування цитокінів в місцях запалення, включаючи але не обмежуючись, TNF і IL-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітини, забезпечення полегшення захворювання зв'язаного з TNF і IL-1, включаючи ушкодження серця в наслідок закупорювання, легеневу емфізему або задуху в наслідок неї, емфізему; ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3; цитомегаловірус (ЦМВ), аденовірус, вірус герпесу {Herpes zoster і Herpes sim plex). Вони також можуть забезпечувати полегшення захворювань обумовлених інфекцією, коли така інфекція викликає продукування детриментальних запальних цитокінів, таких як TNF, наприклад, грибковий менінгіт, руйнування тканин суглобів, гіперплазія, утворення панусу, ресорбція кісток, псоріатичний артрит, ушкодження печінки, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостре ушкодження печінки, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травма і малярія у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або запобігання, ефективної для інгібування CCR1 рецептора кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Детальний опис винаходу Наступні Схеми реакцій розкривають одержання сполук представленого винаходу. Якщо не вказано інше, a, b, c, d, e, f, R 1 , R2, R3 і R4 в С хемах реакцій і описі, що приведений далі, є такими як зазначено вище. R16 і R17 разом з азотом до якого вони приєднані вибирають з групи, що містить аміно, аміно(С1С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкіламіно(С1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкілкарбоніламіно, ацетиламіно(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ціаногуанідино(С1С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2ціаногуанідино(С1С6)алкілкарбоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкілкарбоніламіно, амінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкіламінокарбоніламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніламіно(С 1С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкілкарбоніламіно, аміносульфоніл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, гідрокси(С 1-С6)алкілуреїдо, (аміно(С1С6)алкілуреїдо, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілуре1до, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1-С6)алкілуреідо, (С2С9)гетероциклоалкіл(С1-С6)алкілуреідо, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкілуреїдо, аміносульфоніл(С 1С6)алкілуреїдо, амінокарбоніл(С1-С6)алкілуреїдо, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С1-С6)алкілуреїдо, ((С1С6)алкіл)2амінокарбоніл(С 1-С6)алкілуреїдо, ацетиламіно(С1-С6)алкілуреїдо, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1С6)алкілуреїдо, карбокси(С1-С6)алкілуреїдо, галоген(С1-С6)алкілсульфоніламіно, аміно(С 1С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкілсульфоніламіно, ацетиламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1С6)алкілсульфоніламіно, уреїдо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1С6)алкіл)2ціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно, (С1-С6)алкіламіносульфоніламіно, (((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1С6)алкілсульфоніламіно, ціаногуанідино, (С1-С6)алкілціаногуанідино, ((С1-С6)алкіл)2ціаногуанідино, (С2С9)гетероциклоалкілціаногуанідино, (С2-С9)гетероарилціаногуанідино, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкілціаногуанідино, (С1-С6)гетероарил(С1-С6)алкілціаногуанідино, аміно(С1-С6)алкілціаногуанідино, (С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкілціаногуанідино, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкілціаногуанідино, амінокарбоніл(С1С6)алкілціаногуанідино, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С1-С6)алкілціаногуанідино, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С 1С6)алкілціаногуанідино, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкіламіно, карбокси(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, аміносульфоніл(С1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламіно, ацетиламіно(С1-С6)алкіламіно, (ацетил)(( С1С6)алкіл)аміно(С1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, (С6-С10)ариламіно ) (С6-С10)арил(С 1С6)алкіламіно, аміно(С1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіламіно, (С2-С9)гетероариламіно, (С3С10)циклоалкіл(С 1-С6)алкіл)аміно, (С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С2С6)алкенілкарбоніламіно, (С3-С10)циклоалкілкарбоніламіно, (С6-С10)арилкарбоніламіно, (С2С9)гетероциклоалкілкарбоніламіно, галоген(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкокси(С 1С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкілкарбоніл)((СіСб)алкіл)аміно, ((С1-С6)алкоксикарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С3С10)циклоалкіламіно, уреїдо, (С1-С6)алкілуреїдо, (С6-С10)арилуреїдо, ((С6-С10)арил)2уреїдо, (С6-С10)арил(С 1С6)алкілуреїдо, галоген(С1-С6)алкілуреідо, ((С1-С6)алкіл)((С6-С10)арил)уреїдо, ((С1-Сб )алкіл)2уреїдо, галоген(С1С6)алкілкарбонілуреїдо, гліцинамідо, (С1-С6)алкілгліцинамідо, амінокарбонілгліцинамідо, (С1-С6)алкокси(С 1С6)алкілкарбонілгліцинамідо, (амінокарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, ((С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, ((С С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілкарбоніл)гліцинамідо, (С6-С10)арилкарбонілгліцинамідо, ((С6-С10)арилкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, ((С6-С10)арил(С 1С6)алкіламінокарбоніл)гліцинамідо, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламінокарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо, (С6С10)ариламінокарбонілгліцинамідо і ((С6-С10)ариламінокарбоніл)(( С1-С6)алкіл)гліцинамідо. R18 і R19 разом з азотом до якого вони приєднані вибирають з групи, що містить (С2-С9)гетероарил(С1С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, уреїдо(С1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкіламіно, ((С1С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкіламіно, галоген(С 1-С6)алкіламіно, аміносульфоніл С 1-С6)алкіламіно, (С1С6)алкіламіносульфоніл(С 1-С6)алкіламіно, карбокси(С1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1С6)алкіламіно, ціано(С1-С6)алкіламіно, амінокарбоніл(С 1-С6)алкіламіно, ацети ламіно(С 1-С6)алкіламіно, (ацетил)((С1 -С6)алкіл)аміно(С 1-С6)алкіламіно, (Сі-С6)алкоксикарбоніламіно(Сі-С6)алкіламіно, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1С6)алкіламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкіламіно, ((С1С6)алкіл)2ціаногуанідино(С1-С6)алкіламіноІ (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, уреїдо(С1С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілуреідо(С 1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2уреідо(С1-С6)алкіламіно, амінокарбонілокси(С1-С6)алкіламіно, ацетиламіно(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1С6)алкілкарбоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2амінокарбоніл(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, уреїдо(С1 С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2Уреїдо(С 1С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, аміносульфоніл(С1С6)алкілкарбоніламіно, гідрокси(С 1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкокси(С 1С6)алкіламіно(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно, (С2С9)гетероарилкарбоніламіно(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкілкарбоніламіно(С1С6)алкілкарбоніламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкілкарбоніламіно, ціано(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно, аміно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, (СіС6)алкіламіно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, карбокси(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, (С1С6)алкілкарбоніламіно(С 1-С6)алкіламінокарбоніламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1С6)алкіламінокарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, (С2С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкіламінокарбоніламіно, (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіламінокарбоніламіно, уреїдо(С1-С6)алкілуреїдо, (С1С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілурещо, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкілуреїдо, ціаногуанідино(С1-С6)алкілуреїдо, аміно(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С 1С6)алкілсульфоніламіно, ацетиламіно(С 1-С6)алкілсулвфоніламіно, (ацетил)(( С1-С6)алкіл)аміно(С 1С6)алкілсульфоніламіно, уреїдо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкілціаногуанідино(С1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1С6)алкіл)2(ціаногуанідино)( С1-С6)алкілсульфоніламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкілсульфоніламіно, (С1С6)алкоксикарбоніламіно(С 1-С6)алкілсульфоніламіно, (С2-С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1С6)алкілсульфоніламіно, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1-С6)алкілсульфоніламіно, аміносульфоніламіно(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіламіносульфоніламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфоніламіно(С 1-С6)алкіл, ціаногуанідино, (С1-С6)алкіл(ціаногуанідино), ((С1-С6)алкіл)2(ціаногуанідино), (С2-С9)гетероциклоалкіл(ціаногуанідино), (С2-С9)гетероциклоалкіл(ціаногуанідино), (С2-С9)гетероарил(ціаногуанідино), (С2-С9)гетероциклоалкіл(С1С6)алкіл(ціаногуанідино), (С2-С9)гетероарил(С1-С6)алкіл (ціаногуанідино), аміно(С 1-С6)алкіл(ціаногуанідино), (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіл(ціаногуанідино), ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино), амінокарбоніл(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино), (С1-С6)алкіламінокарбоніл(С1-С6)алкіл(ціаногуанідино), ((С1С6)алкіл)2амінокарбоніл(С 1-С6)алкіл(ціаногуанідино), (С2-С9)гетероциклоалкіл, аміно(С1-С6)алкіламіно, (С1С6)алкіламіно(С1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно(С1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероариламіно, уреїдо(С1С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілуреїдо(С 1-С6)алкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2уреїдо(С1-С6)алкіламіно, (С1С6)алкілсульфоніламіно(С 1-С6)алкіламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно(Сі-С 6)алкіламіно, (С2С9)гетероциклоалкілоксикарбоніламіно(С1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероарилоксикарбоніламіно(С1С6)алкіламіно, амінокарбоніл(С1-С6)алкіламіно, ціаногуанідино(С1-С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероарил(С1С6)алкіламіно, (С2-С9)гетероциклоалкіламіно, (С1-С6)алкілкарбоніламіно, галоген(С1-С6)алкілкарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, уреїдо, (С1-С6)алкілуреідо, ((С1-С6)алкіл)гуреїдо, аміно, (С1-С6)алкіламіно, (С3С10)циклоалкіламіно, ((С1-С6)алкіл)2аміно, гідрокси(С1-С6)алкіламіно, (С6-С10)ариламіно, (С6-С10)арил(С 1С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілкарбонілам1но, (С6-С10)арилкарбоніламіно, ((С1-С6)алкілкарбоніл)(( С1С6)алкіл)аміно, (С3-С10)циклоалкіл(Сі-С 6)алкіл)аміно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1С6)алюлкарбоніламіно, ((С1-С6)алкоксикарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, (С1-С6)алкілсульфоніламіно, ((С1С6)алкілсульфоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, (С6-С10)арилсульфоніламіно, ((С6-С10)арилсульфоніл)(( С1С6)алкіл)аміно, (С2-С9)гетероциклоалкіламіно, (С1-С6)гетероариламіно, галоген(С1-С6)ал кіл аміно, (С6С10)ариламіно, (С6-С10)арил(С 1-С6)алкіламіно, (амінокарбоніл(С 1-С6)алкіл)аміно, ((С1-С6)алкіламінокарбоніл(С 1С6)алкіламіно, (карбокси(С1-С6)алкіл)аміно, ((С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкіламіно, (аміно(С1С6)алкіл)аміно, (гідрокси(С 1-С6)алкіламіно, уреїдо, (С1-С6)алкілуреїдо, ((С1-С6)алкіл)2урещо, (С6С10)арилуреідо, (С6-С10)арил)2уреїдо, (С 6-С10)арил(С 1-С6)алкілуреїдо, галоген(С1-С6)алкілуреїдо, (галоген(С 1С6)алкіл)(( С1-С6)алкіл)уреїдо, ((С1-С6)алкоксикарбоніл(С 1-С6)алкіл)уреїдо і гліцинамідо. ПРИГОТУВАННЯ А ПРИГОТУВАННЯ Б ПРИГОТУВАННЯ Б (Продовження) ПРИГОТУВАННЯ В В реакції 1 Приготування А, сполуку формули XXXV, де b є 0,1 або 2, перетворюють у відповідну сполуку формули XXXIV за допомогою реакції XXXV з етилдіаміном формули, (R3)і-етилдіамін, у присутності апротонного розчинника, такого як діетиловий етер. Реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 12 годин. В реакції 2 Приготування А, сполуку формули XXXIV перетворюють у відповідну сполук у формули XXXIII шляхом відновлення XXXIV відновлюючим агентом, таким як боргідрид натрію, в киплячому протонному розчиннику, такому як етанол. В реакції 3 Приготування А, сполуку формули XXXIII перетворюють у відповідну сполуку формули XXX за допомогою реакції XXXIII з бензальдегідом формули в присутності основи, такої як триетиламін, і відновлюючого агенту, такого як триацетоксиборгідрид натрію, в апротонному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 1 Приготування Б, сполуку формули XXII, де b є 0,1 або 2, перетворюють у відповідну сполуку формули XXI за допомогою реакції XXIII з бензальдегідом формули в присутності основи, такої як триетиламін, відновлюючого агенту, такого як боргідрид натрію і апротонного розчинника, такого як 1,2-дихлоретан. Реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 2 годин. В реакції 2 Приготування Б, сполуку формули XXI перетворюють у відповідну сполуку формули XX спочатку за допомогою реакції сполуки формули в якій j є 0, 1 або 2, з 4-метилморфоліном і ізобутилхлорформіатом у присутності полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран, з наступною реакцією проміжного продукту, що утворився, з сполукою формули XXI. Одержану таким чином реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. В реакції 3 Приготування Б, сполуку формули XX перетворюють у відповідний піперазин-2,5-діон формули XIX обробляючи XX трифтороцтовою кислотою у присутності полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 2 години. В реакції 4 Приготування Б, сполуку формули XIX перетворюють у відповідну сполуку формули XVIII шляхом відновлення XIX відновлюючим агентом, таким як алюмогідрид літію. Реакцію проводять при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, переважно приблизно при 0°С, протягом часу від приблизно 10 хвилин до приблизно 90 хвилин, переважно приблизно 40 хвилин. В реакції 1 Приготування В, сполуку формули XXV перетворюють у відповідну сполук у формули XXIV за допомогою реакції XXV з аміном формули, NHR18R19, де R18 і R19 кожний, незалежно, вибирають з водню, азотвмісного (С2-С9)гетероциклоалкілу або (С2-С9)гетероарилу або (С1-С6)алкілу необов'язково заміщеного гідрокси, амінокарбонілом, (С1-С6)алкіламінокарбонілом, ((С1-С6)алкіл)2карбонілом, карбокси, (dСб)алкілсульфоніламіно, (С1-С6)алкоксикарбоніламіно, аміносульфонілом, (С1-С6)алкіламіносульфонілом, ((С1-С6)алкіл)2аміносульфонілом, (С6-Сю)алкокси, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероциклоалкілом, (С1С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкілкарбоніл)((СгСб)алкіл)аміно, ціано, уреїдо, (С-.-Сб)алкілуреїдо, ((С1С6)алкіл)2уреідо, ціаногуанідино, (СгС6)алкілціаногуанідино і ((С1-С6)алкіл)2ціаногуанідино, або R18 і R19 узяті разом з азотом до якого вони приєднані утворюють (С2-Сэ)гетероарил або (С1-С9)Кетероциклоалкіл, у присутності полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин. В реакції 2 Приготування В, сполуку формули XXIV перетворюють у відповідну сполуку формули XXIII за допомогою реакції XXIV з тіофенолом у присутності основи, такої як гідрид натрію, і полярного апротонного розчинника, такого як диметилформамід. Реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 10 годин, переважно приблизно 4 години. В реакції 3 Приготування В, сполуку формули XXV перетворюють у відповідну сполуку формули XXXVIII за допомогою реакції XXV з ціанатом натрію у присутності піридину і полярного апротонного розчинника, такого як ацетонітрил. Реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 18 годин, переважно приблизно 10 годин. Потім додавали амін формули H2N-C(O)-NR18R19 і одержану таким чином реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 2 годин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 8 годин. В реакції 4 Приготування В, сполуку формули XXXVIII перетворюють у відповідну сполук у формули XXXVII згідно з методикою описаною вище в реакції 2 Приготування В. В реакції 1 Схема 1, сполуку формули XXX перетворюють у відповідну сполуку формули X за допомогою реакції XXX з сполукою формули A-(X)c-(Y)d-A, де А є хлором або" бромом, у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 90 хвилин, переважно приблизно 30 хвилин. В реакції 2 Схема 1, сполуку формули X перетворюють у відповідну сполуку формули І за допомогою реакції X з сполукою формули H-(Z)e-R4, де є є 1 і Ζ є киснем, у присутності карбонату калію, йодиду калію і апротонного розчинника, такого як бутанон. Реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння протягом часу від приблизно 4 годин до приблизно 8 годин, переважно приблизно 6 годин. В реакції 1 Схема 2, сполуку формули XXX перетворюють у відповідну сполуку формули І за допомогою реакції XXX з сполукою формули A-(X)c-(Y)d-(Z)e-Ft4 , де А є хлором або бромом, у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно -10°С до приблизно 10°С, протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 90 хвилин, переважно приблизно 30 хвилин. В реакції 1 Схема 3, сполуку формули X перетворюють у відповідну сполуку формули XII згідно з методикою описаною вище в реакції 2 Схема 1. В реакції 2 Схема 3, сполуку формули XII перетворюють у відповідну сполуку формули XI за допомогою реакції XII з моногідратом гідроксиду літію у присутності метанолу, те трагідрофурану і води. Реакційну суміш перемішуютьпротягом ночі при кімнатній температурі. В реакції 3 Схема 3, сполуку формули XI перетворюють у відповідну сполуку формули II, за допомогою реакції XI з аміном, у присутності 4-диметиламінопіридину, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміну і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Одержану реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. В реакції 1 Схема 4, сполуку формули X перетворюють у відповідну сполуку формули XV згідно з методикою описаною вище в реакції 2 Схема 1. В реакції 2 Схема 4, сполуку формули XV перетворюють у відповідну сполуку формули XIV шля хом гідрування XV у присутності каталізатору, такого як платина на вугіллі, і полярного протонного розчинника, такого як етанол. Реакцію проводили при тиску від приблизно ЗО псі до приблизно 40 псі, переважно приблизно 35 псі, протягом часу від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години, переважно ЗО хвилин. В реакції 3 Схема 4, для одержання сечовини, сполуку формули XIV перетворюють у відповідну сполуку формули V спочатку за допомогою реакції XIV з 4-нітрофенілхлорформіатом у присутності основи, такої як піридин, і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид, з наступною реакцією одержаного таким чином проміжного продукту з аміном. Одержану таким чином реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для одержання сульфонаміду, сполука формули XIV реагує з сульфонілхлоридом формули, R16-CI, у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Для одержання ціаногуанідину, сполуку формули XIV спочатку обробляють гідридом натрію в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступною реакцією одержаного таким чином проміжного продукту з диметил-ІЧ-ціанодитіоімінокарбонатом. Одержану таким чином реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння протягом ночі. Потім проміжна М-ціано-Б метилізотіосечовина реагує з аміном у присутності полярного протонного розчинника, такого як метанол. Для одержання аміду, сполука формули XIV реагує з кислотою, такою як 3-трет-бутоксикарбоніламінопропанова кислота у присутності N-метилморфоліну, 0-бензотриазол-1-m-N,N,N-тетраметилурон-N-гексафторфосфат і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. В реакції 1 Схема 5, сполуку формули X перетворюють у відповідну сполуку формули XVI, де k є 0, 1, 2, 3 або 4, згідно з методикою описаною вище в реакції 2 Схема 1. В реакції 2 Схема 5, сполуку формули XVI перетворюють у відповідну сполуку формули VII за допомогою реакції XVI з аміном формули R16R17N, де R16 і R17 кожний є, незалежно, воднем, азотвмісним (С2С9)гетероциклоалкілом або (С1-С6)гетероарилом, або (С1-С6)алкілом необов'язково заміщеним гідрокси, амінокарбонілом, (С1-С6)алкіламінокарбонілом, ((С1-С6)алкіл)2карбонілом, карбокси, (С1-С6)алкілсульфоніламіно, (Сі-С6)алкоксикарбоніламіно, аміносульфонілом, (С1-С6)алкіламіносульфонілом, ((С1С6)алкіл)2аміносульфонілом, (С6-С10)алкокси, (С2-С9)гетероарилом, (С2-С9)гетероциклоалкілом, (С1С6)алкілкарбоніламіно, ((С1-С6)алкілкарбоніл)(( С1-С6)алкіл)аміно, ціано, уреїдо, (С1-С6)алкілуреїдо, ((С1С6)алкіл)2уреїдо, ціаногуанідино, (С1-С6)алкілціаногуанідино і ((С1-С6)алкіл)2ціаногуанідино, у присутності 10:1 розчину дихлоретан/оцтова кислота. Реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину. Потім до суміші додають відновлюючий агент, такий як ціаноборгідрид натрію і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Коли R16 і/або R17 є воднями(ем), сполука формули VII може надалі реагувати згідно з методикою описаною вище в реакції 3 Схема 4, з одержанням сечовин, сульфонамідів, ціаногуанідинів або амідів. В реакції 1 Схема 6, сполуку формули X перетворюють у відповідну сполуку формули XXXIX згідно з методикою описаною вище в реакції 2 Схема 1. В реакції 2 Схема 6, сполуку формули X перетворюють у відповідну сполуку формули ХХХХ згідно з методикою описаною вище в реакції 2 Схема 1. В реакції 1 Схема 7, кислоту формули XXXVI перетворюють у відповідну сполуку формули XXXII обробляючи XXXVI нерозведеним тіонілхлоридом або в апротонному розчиннику, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно 1 годину. Одержаний таким чином хлорангідрид кислоти розчиняють в полярному апротонному розчиннику з сполукою формули (Н3СО)(НзС)МН»НСІ, у присутності аміну, такого як триетиламін. Реакційну суміш перемішують, при кімнатній температурі, протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 48 годин, переважно приблизно 12 годин. В реакції 2 Схема 7, амід формули XXXII перетворюють у відповідну сполуку формули XXXI за допомогою реакції XXXII з (С2-С9)гетероарил літієвим реагентом у присутності полярного апротонного розчинника при температурі від приблизно -100°С до кімнатної температури, переважно приблизно при -78°С. Одержану реакційну суміш перемішують протягом часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин, при температурі від приблизно -78°С до приблизно 50°С, переважно приблизно при 20°С. Якщо не вказано іншого, тиск, що використовується в приведених вище реакціях не є критичним параметром. Зазвичай, реакції будуть проводити при тиску від приблизно одного до приблизно трьох атмосфер, переважно при нормальному тиску (приблизно одна атмосфера). Сполуки формули І основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, також бажано з практичної точки зору спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу обробляючи лужним реагентом і потім просто перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержуються взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей згаданих ви ще основних сполук цього винаходу є такі, які утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридний, гідробромідний, гідройодидний, нітратний, сульфатний або бісульфатний, фосфатний або кисло-фосфатний, ацетатний, лактатний, цитратний або кислоцитратний, тартратний або бітартратний, сукцинатний, малеатний, фумаратний, глюконатний, сахаратний, бензоатний, метансульфонатний і памоатний (тобто, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Сполуки формули І кислої природи здатні утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з сполуками формули І, що мають кислу природу. Такими нетоксичними основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій і магній та ін. Ці солі можуть утворюватись під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон і подальшим випарюванням одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижчоспиртового розчину кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. В будь якому випадку, переважно використовувати стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту. Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі (тут і далі також використовується термін "активні сполуки") є сильними антагоністами CCR1 рецепторів. Активні сполуки є корисними при лікуванні або запобіганні аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (нещодавній приступ), запальне захворювання кишки, очний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострого і хронічного стану запалення (такого як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломеронефрит), алергічних ста нів (таких як астма і атопічний дерматит), запалення обумовленого інфекцією (такого як вірусне запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джилліана-Барра), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, відторгнення трансплантованих тканин, відторгнення трасплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфекції (використання корецепторів) і грануломатозних захворювань (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз). Активні сполуки винаходу можуть бути оцінені згідно з методиками відомими середньому спеціалісту в цій галузі. Приклади признаних способів визначення індукованої CCR1 міграції можна знайти в Coligan, J. Ε., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors: Current Protocols в Immunology, 6.12.16.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991). Один з специфічних прикладів визначення активності сполуки по інгібуванню міграції описаний більш детально нижче. Дослідження хемотаксису: Здатність сполук інгібувати хемотаксис різних хемокінів можна оцінити використовуючи стандартні 48 або 96 лункові планшети Бойдена з 5 мікронними полікарбонатними фільтрами. Всі реагенти і клітини можна одержати в стандартному RPMI (BioWhitikker Inc.) тканевому культуральному середовищі доповненому 1 мг/мл сироватки бичачого альбуміну. Коротко, МІР-1а (Peprotech, Inc., P.O. Bo x 275, Rocky Hill NJ) або інші тестуємі агоністи, поміщали в нижні лунки планшету Бойдена. Потім використовували полікарбонатні фільтри і лунки закривали з верху. Потім визначали кількість вибраного агоністу одержуючи максимальну кількість хемотаксису в цій системі (наприклад, 1 нМ для МІР-1 α повинна бути адекватна). ТНР-1 клітини (АТСС ТІВ-202), первинні моноцити людини або первинні лімфоцити, виділяли використовуючи стандартні методики, можна потім додати до згаданих вище планшетів в трьох екземплярах разом з різними концентраціями сполук, що досліджуються. Розведення сполук можна одержати використовуючи стандартні серологічні методики і їх змішували з клітинами, що попередньо були додані до планшетів. Після інкубування протягом придатного проміжку часу при 37 °С (наприклад 3,5 годин для ТНР-1 клітин, 90 хвилин для первинних моноцитів), лунки видаляли, клітини видаляли із згаданих вище планшетів, верхню частину фільтру промивали і визначали кількість клітин, що мігрують, згідно з наступною методикою. Для ТНР-1 клітин, планшети (96 лунковий різновид, що виготовляється Neuroprobe) можна центрифугувати до осідання клітин нижчих планшетів і підраховували кількість клітин використовуючи стандартну криву зміни кольору барвника - флуоресциндіацетату. Для первинних моноцитів або лімфоцитів людини, фільтр можна зафарбувати барвником Dif Quik® (American Scientific Products) і кількість мігруючих клітин можна визначити мікроскопічно. Від кількості мігруючих клітин у присутності сполуки відокремлюють кількість сполук мігруючих в контроль них лунках (без сполук). Доля є % інгібування для сполук, які можуть бути потім нанесені на графік використовуючи стандартні графічні методи для концентрації сполуки, що використовується. Потім визначають точку 50% інгібування використовуючи лінійний аналіз для всіх концентрацій, що досліджуються. Лінія для всіх точок даних повинна мати коефіцієнт кореляції (R в квадраті) > 90% розглядаються як повноцінне дослідження. Всі сполуки винаходу, що були досліджували, мали ICso менше ніж 25 мкМ, в дослідженні хемотаксису. Композиції представленого винаходу можуть бути сформовані використовуючи загальновідомі методики використовуючи одну або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки винаходу можуть бути сформовані для орального, букального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального призначення або у формі придатній для призначення для інгаляції або вдування. Активні сполуки винаходу також можуть бути сформовані для довготривалого вивільнення. Для орального призначення, фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток або капсул, що одержують за загальноприйнятними методиками з використанням фармацевтично прийнятних екципієнтів, таких як зв'язуючі агенти (наприклад, пептизирований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропіл метил целюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); змащуючи агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або силікагель); дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальгліколят натрію); або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою за методиками, що добре відомі в цій галузі. Рідкі рецептури для орального призначення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути присутні у вигляді сухого продукту для змішування з водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі рецептури можна одержати використовуючи загальновідомі методики і фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як сиспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідровані їстівні жири); емульсифікатори (наприклад, лецитин або акація); неводні розчинники (наприклад, мигдалеве масло, естери олій або етилового спирту); і консерванти (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоат або сорбінова кислота). Для букального призначення, композиція може мати форму таблеток або лозенгів одержаних з використаннях загальновідомих способів. Активні сполуки винаходу можуть бути сформовані для парентерального призначення шляхом ін'єкції, включаючи використання загальновідомих методик з використанням катетеру або вливання. Рецептури для ін'єкції можуть існувати в одиничній дозованій формі, наприклад, в ампулах або в багатодозованих контейнерах, з додаванням консервантів. Композиції також можуть бути у формі суспензій, розчинів або емульсій в маслі або водному розчиннику, і можуть містити формуючі агенти, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для розведення перед використанням придатним розчинником, наприклад, стерильною водою. Активні сполуки винаходу також можуть бути сформовані у ректальні композиції, такі як супозиторії або клізми, що утримуються, наприклад, що містять загальноприйняті основи супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди. Для інтраназального призначення або призначення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу зручно вивільнювати з розчину або суспензії з контейнеру з насосом, що видавлюється або відкачується пацієнтом, або у вигляді аерозолю, що міститься в контейнері під тиском або розпилювачі, використовуючи придатний пропе лант, наприклад, дихлордиторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. У випадку стиснутого аерозолю, одиничну дозу можна визначити шляхом забезпечення вивільнюючим клапаном, що вивільнює виміряну кількість. Контейнер під тиском або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (виготовляють, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсульфлаторі можуть містити порошкову суміш сполуки винаходу і придатної основи, такої як лактоза або крохмаль. Пропонуєма доза активних сполук винаходу для орального, парентерального або букального призначення для середньої дорослої людини при лікуванні станів згаданих ви ще (наприклад, ревматоїдний артрит) становить від 0,1 до 1000 мг активного інгредієнту на одиничну дозу, яка може призначатись, наприклад, від 1 до 4 разів на день. Аерозольні рецептури для лікування станів згаданих вище (наприклад, ревматоїдного артриту) у середньої дорослої людини, переважно, вимірюються так, що кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю містить від 20 нг до 1000 мкг сполуки винаходу. Загальна добова доза аерозолю буде в межах від 0,1 мг до 1000 мг. Призначення може здійснюватись декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, даючи, наприклад, 1, 2 або 3 дози за кожен раз. Активні, агенти можуть бути сформовані для довготривалого вивільнення згідно з методиками, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Приклади таких рецептур можна знайти в патентах US 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, і 3,492,397. Сполуки винаходу також можуть бути використані в комбінаційній терапії з, але не обмежується, іншими терапевтичними агентами, такими як імуносупресанти Т-клітин, такі як рапаміцин, циклоспорин А і FK-506, з стероїд пригнічуючими агентами, такими як Cellcept®, або з класичними антизапальними агентами (наприклад, інгібітори циклооксигенази/ліпоксигенази), такими як тенідап, аспірин, ацетамінофен, напроксен і піроксикам. Наступні Приклади розкривають одержання сполук представленого винаходу. Дані ЯМР знімали в мільйонних частках (δ) і виражали відносно внутрішнього сигналу дейтерію зразка розчинника (дейтерохлороформ, якщо не вказано інше). Комерційно доступні реагенти використовували без попередньої очистки. Абревіатура ТГФ стосується тетрагідрофурану. ДМФА означає Ν,Ν-диметилформамід. Термін хроматографія стосується колоночної хроматографії, яку проводять використовуючи 32-63 мм силікагель і при тиску азоту (флеш хроматографія). Низькороздільну масспектроскопію (НРМС) знімали або на Hewlett Packard 5989®, використовуючи хімічну іонізацію (амоній), або Фізонс (або Мікромас) хімічну іонізацію при атмосферному тиску (ХІАТ) платформа, в якій в якості іонізуючого агенту використовується 50/50 суміш ацетонітрил/вода з 0,1% мурашиної кислоти. Вираз кімнатна температура або температура оточуючого середовища стосується 20-25°С. Всі неводні реакції проводили в атмосфері азоту для зручності і максимізації виходу. Назви сполук винаходу були розроблені за допомогою програми Autonom 2,0 PC-серія від Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Приклад 1 (2R,5S)-2-[4-Хлор-2-(піперазин-1-карбоніл)фенокси]-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 іл]етанон (R)-2-(4-Фторбензиламіно)пропанової кислоти метиловий естер До розчину гідрохлориду (R)-2-амінопропанової кислоти метилового естеру (25 г, 179 ммоль) і 4фторбензальдегіду (23 мл, 215 ммоль) в 1,2-дихлоретані (200 мл) додавали триетиламін (25 мл, 179 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі після чого чотирма порціями додавали ацетоксиборгідрид натрію (57 г, 268 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нейтралізували розведеним водним розчином гідроксиду натрію і екстрагували дихлорметаном (2х). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (34,4 г, 91% ви хід). (2R,5S)-2-(2-трет-бутоксикарбоніламінопропіоніл)-(4-фторбензил)аміно|пропанової кислоти метиловий естер До розчину (R)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропанової кислоти (37 г, 195 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (250 мл) при 0°С додавали 4-метилморфолін (21,5 мл, 195 ммоль) після чого ізобутилхлорформіат (25,3 мл, 195 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом двох годин. Після цього додавали (8)-2-(4-фторбензиламіно)пропанової кислоти метиловий естер (34,4 г, 162 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту і залишок на фільтрі промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували в вакуумі, розводили етилацетатом і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Ор ганічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (43,2 г, 70% ви хід). (2R,5S)-1-(4-Фторбензил)-3.6-диметилпіперазин-2.5-діон До розчину (2R,,58)-2-[(2-трет-бутоксикарбоніламінопропіоніл)-(4-фторбензил)аміно]пропанової кислоти метилового естеру (43 г, 382 ммоль) в дихлорметані (120 мл) при 0 °С додавали трифтороцтову кислоту (60 мл). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 °С і повільно гасили додаючи 3N водний розчин гідроксиду натрію до основної реакції. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфа том магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (22 г, 78% ви хід). (2R,.5S)-1-(4-Фторбензил)-2.5-диметилпіперазин До розчину (2Рх,58)-1-(4-фторбензил)-3,6-диметилпіперазин-2,5-діону (22 г, 87,9 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (160 мл) при 0 °С по краплям протягом 40 хвилин додавали розчин алюмогідриду літію (1 М в тетрагідрофурані, 373 мл, 373 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури і повільно гасили водою. Одержану суміш фільтрували крізь шар целіту і залишок на фільтрі промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували, розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчину гідрокарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,7 г, 91% ви хід). (2R,5S)-2-Хлор-1 - Г4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1 -іліетанон До розчину (2К,58)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазину (2,5 г, 11,-25 ммоль) в сухому ди хлорметані (11 мл) при 0 °С додавали триетиламін (1,57 мл, 11,2 ммоль) після чого хлорацетилхлорид (0,858 мл, 11,2 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту, промивали дихлорметаном і одержаний фільтрат концентрували одержуючи жовте масло. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (2,84 г, 86% вихід). (2ІЧ,53)-5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси}-бензойноТ кислоти метиловий естер До розчину (2R,5S)-2-xnop-1 -[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]етанону (2,75 г, 9,2 ммоль) в бутаноні (50 мл) додавали метил 5-хлор-2-гідроксибензоат (1,55 г, 9,2 ммоль), карбонат калію (2,54 г, 18,4 ммоль) і йодид калію (1,52 г, 9,2 ммоль). Одержану суміш перемішували при кипінні 6 годин. Реакційну суміш потім охолоджували, розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи оранжеве масло. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (4,1 г, 100% вихід). (2R.5S)-5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси|-бензойна кислота До розчину (2R,5S)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}бензойної кислоти метилового естеру (4,12 г, 9,18 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл), метанолі (10 мл) і воді (4 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (1,93 г, 45,9 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували, розводили 1N хлорводневою кислотою і екстрагували дихлорметаном (2х). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи білу піну. Розтирання з дихлорметаном і діетиловим етером давало вказану в заголовку сполуку (1,38 г, 35% ви хід). (2R,5S)-4-(5-Хлор-2-(2-4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетоксиУ бензоїл)піперазин-1 карбонової кислоти трет-бутиловий естер До розчину (2R,5S)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}бензойної кислоти (0,10 г, 0,212 ммоль) в дихлорметані (4 мл) додавали 4-диметиламінопіридин (0,039 г, 0,318 ммоль), гідрохлорид 1 -(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодііміду (0,061 г, 0,318 ммоль) і трет-бутил 1піперазинкарбоксилат (0,041 г, 0,222 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім її розводили дихлорметаном і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи прозоре масло. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (0,110 г, 85% ви хід). (2R,5S)-2-[4-Хлор-2-(піперазин-1-карбоніл)-феноксиН-Г4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1 іліетанон До розчину (2R,5S)-4-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2оксоетокси}бензоїл)піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естер у (0,110 г, 0,182 ммоль) в дихлоретані (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім розводили дихлорметаном і промивали 1N водним розчином гідроксиду натрію. Органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполук у (0,080 г, 87% ви хід). Вказані в заголовках прикладів 2-12 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 1. Приклад 13 (2R)-3-Аміно-(5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси)феніл)пропіонамід [2-(5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси-Фенілкарбамоїл)етил1карбамінової кислоти трет-бутиловий естер До розчину 2-(2-аміно-4-хлорфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1 -іл]етанону (0,066 г, 0,17 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) при кімнатній температурі додавали N-метилморфолін (0,025 мл, 0,23 ммоль), 3-трет-бутоксикарбоніламіно-пропанову кислоту (0,044 г, 0,23 ммоль) і О-бензотриазол-і-іл-М.М.ІЧ'.М'тетраметилуроній гексафторфосфат (0,076 г, 0,20 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 60 годин, потім концентрували. Радіальна хроматографія (платівка 2 мм) давала вказану в заголовку сполуку (0,114 г) (2R)-3-Аміно-N-(5-хлор-2-(2[Г4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси)Феніл)пропіонамід До розчину [2-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}фенілкарбамоїл)етил]карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (0,110 г, 0,2 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі потім розводили насиченим водним розчину гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували метиленхлоридом і об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,069 г) Вказані в заголовках прикладів 14-19 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 13. Приклад 20 (2R,5S)-1-(2-Аміноетил)-3-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-2оксоетокси}феніл)сечовина (2R,5S)-2-(4-Хлор-2-нітроФеноксиУ1-Г4-(4-фторбензилУ2.5-диметилпіперазин-1-іліетанон До розчину (2R,5S)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}бензойної кислоти метилового естеру (1,0 г, 3,35 ммоль) в бутаноні (35 мл) додавали 2-нітро-4-хлорфенол (0,639 г, 3,69 ммоль), карбонат калію (0,925 г, 6,7ммоль) і йодид калію (0,556 г, 3,35 ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували, розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували одержуючи оранжеве масло. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (1,35 г, 93% вихід). (2R.5S)-2-(2-Аміно-4-хлорфеноксиН-[4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1-іл1-етанон До розчину (2R,5S)-2-(4-хлор-2-нітрофенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]етанону (2,2 г, 5,05 ммоль) в етанолі (50 мл) в реакторі Парра додавали 5% платину на вугіллі (2,2 г). Реакційну суміш обробляли воднем протягом (35псі) протягом тридцяти хвилин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і промивали етанолом. Фільтрат концентрували одержуючи жовто-коричневу піну. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (1,42 г, 70% вихід). (2R,5S)-(5-Хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси>-Фенілкарбамінової кислоти 4-нітроФеніловий естер До розчину (2R,5S)-2-(2-аміно-4-хлорфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2,5диметилпіперазин-1 -іл]етанону (0,150 г, 0,37 ммоль) в дихлорметані (7 мл) додавали піридин (0,066 мл, 0,82 ммоль) після чого 4-нітрофенілхлорформіат (0,075 г, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 1/2 годин. Реакційну суміш концентрували після чого хроматографували на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,153 г, 74% вихід). (2R,5S)-1-(2-Аміноетил)-3-(5-хлор-2-(2-[4-(4-Фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2оксоетокси)Феніл)сечовина До розчину (2R,5S)-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2оксоетокси}феніл)карбамінової кислоти 4-нітрофенілового естеру (0,206 г, 0,37 ммоль) в сухому метанолі (6 мл) додавали етилдіамін (0,05 мл, 0,814 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і хроматографували на силікагелі одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,115 г, 63% ви хід). Вказані в заголовках прикладів 21-27 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 20. Приклад 28 (2R)-2-Аміно-етансульФонової кислоти (5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2оксоетоксикеніл)амід 2-1,З-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етансульфонової кислоти (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2метилпіперазин-1-іл2-оксоетокси}Феніл)амід До розчину 2-(2-аміно-4-хлорфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1 -іл]етанону (0,050 г, 0,13 ммоль) в метиленхлориді (1 мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (0,027 мл, 0,19 ммоль) і 2(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-етансульфонілхлорид (0,045 г, 0,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали ще триетиламін ((0,027 мл, 0,19 ммоль) і 2-(1,3-діоксо1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етансульфонілхлорид (0,045 г, 0,17 ммоль). Реакційну суміш перемішували одну годину, потім додавали ще триетиламін (0,055 мл, 0,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували ще годину і потім додавали 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етансульфонілхлорид (0,090 г, 0,34 ммоль). Після перемішування протягом ще 1 години, реакційну суміш обробляли насиченим водним розчину гідрокарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Очи щали за допомогою радіальної хроматографії (платівка 2 мм), що давала вказану в заголовку сполуку (0,030 г). (2R)-2-Аміно-етансульФонової кислоти (5-хлор-2-(2-[4-(4-Фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2оксоетокси-Феніл)амід До розчину 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-етансульфонової кислоти (5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)2-метилпіперазин-1-іл]-2-оксоетокси}феніл)аміду (0,030 г, 0,048 ммоль) в ЕЮН (1 мл) при кімнатній температурі додавали гідразин гідрат (0,025 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім розводили водою і екстрагували метиленхлоридом (2х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Очищали за допомогою радіальної хроматографії (платівка 2 мм), що давала вказану в заголовку сполуку (0,014 г). Вказані в заголовках прикладів 29-34 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 28. Приклад 35 (2R)-N-(5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси}феніл)-ціаногуанідин 1-(5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси>Феніл)-N-ціано-Зметилізотіосечовина До розчину 2-(2-аміно-4-хлорфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1 -іл]етанону (0,30 г, 0,77 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при кімнатній температурі додавали гідрид натрію (0,029 г, 1,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. До цього розчину додавали S.SI-диметил Nціанодитіоімінокарбонат (0,168, 1,15 ммоль) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Суміш екстрагували ЕtOАс і об'єднані органічні розчини сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (0,350 г). (2R)-N-(5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетоксиУ Феніл)иіаногуанідин До розчину 1 -(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}-феніл)-І\І-ціано-5метилізотіосечовини (0,045 г, 0,092 ммоль) в ЕЮН (1 мл) додавали гідроксид амонію (0,100 мл) і одержаний розчин збовтували при 60 °С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою радіальної хроматографії (платівка 2 мм) одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,027 г). Вказані в заголовках прикладів 36-38 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 35. Приклад 39 (2R,5S)-2-(4-Хлор-2-[(2-діетиламіноетиламіно)метил)Фенокси-[4-(4-Фтор-бензил)-2.5-диметилпіперазин-1іл|етанон (2R,5S)-5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси)-бензальдегід До розчину 2-хлор-1-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]етанону (2,87 г, 9,6 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали 5-хлорсалицилальдегід (1,65 г, 10,5 ммоль), карбонат калію (2,64 г, 19,2 ммоль) і йодид калію (1,59 г, 9,6 ммоль). Одержану суміш нагрівали при 100 °С протягом 12 годин. Реакційну суміш о холоджували, розводили насиченим водним розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі одержуючи неочищений продукт. Очи щали за допомогою хроматографія на силікагелі (15% ЕtOАс/гексани), що давала вказану в заголовку сполуку 3,40 г, 85% ви хід) (2R,5S)-2-(4-Хлор-2-Г(2-діетиламіноетиламіно)метил)феноксиН-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин1-іл1етанон До розчину (2К,58)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-2-оксоетокси}бензальдегіду (0,100 г, 0,25 ммоль) в 10:1 дихлоретан:оцтова кислота (2,2 мл) додавали (діетиламіно)етиламін (0,088 мл, 0,625 ммоль) і одержаний розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. До цього розчину додавали ціаноборгідрид натрію (0,0094 г, 0,15 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після завершення реакції додавали воду і суміш підлуговували твердим бікарбонатом натрію (рН > 10). Продукт екстрагували дихлорметаном (2х) і діетиловим етером (2х). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (0,039 г, х 30% ви хід) Вказані в заголовках прикладів 40-62 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 39. Приклад 63 N-(5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилп1перазин-1-1л]-2-оксоетокси)-бензил)-2діетиламіноаиетамід (2R.5S)-2-(2-Амінометил-4-хлорфенокси)-Н4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1 -іліетанон До розчину (2R,5S)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}бензальдегіду (1,86 г, 4,44 ммоль) в МеОН {20 мл) додавали ацетат амонію (3,42 г, 44 ммоль) і ціаноборгідрид натрію (0,195 г, 3,1 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили концентрованою хлорводневою кислотою і концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли у воді і підлуговували 3N водним NaOH (pH > 10). Продукт екстрагували ди хлорметаном (2х) і етилацетатом (2х). Об'єднані органічні розчини сушили над суль фатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (1,29 г, 69 % ви хід) N-(5-Хлор-2-(2-[4-(4-Фторбензил)-2.5-диметилп1перазин-1-1л1-2-оксоетокси)-бензил)-2діетиламіноацетамід До розчину Ν,Ν-диметилгліцину (0,014 г, 0,13 ммоль) і (2Я,58)-2-(2-амінометил-4-хлорфенокси)-1-[4-(4фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]етанону (0,063 г, 0,15 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додавали 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід (0,034 г, 0,18 ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,021 г, 0,15 ммоль) і триетиламін (0,036 мл, 0,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин, розчин розводили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном (Зх). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (0,063 г, 80%). Вказані в заголовках прикладів 64-85 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 63. Приклад 86 (2R.5S)-N-(2-[3-(5-Хлор-2-(2-Г4-(4-Фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2оксоетокси)бензил)уреїдо1етил)ацетамід До розчину (2R,5S)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}бензиламіну (0,200 г, 0,477 ммоль) в метиленхлориді (10 мл) додавали піридин (0,077 мл, 0,954 ммоль) і 4нітрофенілхлорформіат (0,097 г, 0,525 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі і потім концентрували в вакуумі. Залишок (0,055 г, 0,094 ммоль) розчиняли в метанолі (1 мл). Додавали N-ацетилетилендіамін (0,019 мл, 0,188 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували в вакуумі і хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (0,019 г, 27 %). Вказані в заголовках прикладів 87-90 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 86. Приклад 91 (2R.5S)- 2-АміноетансульФонової кислоти 5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1-іл(2оксоетокси)бензиламід (2R.5S)-2-(1,3-Діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етансульфонової кислоти 5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2,5диметилпіперазин-1-іл]-2-оксоетокси}бензиламід До розчину (2R,5S)-5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]-2-оксоетокси}бензиламіну (0,060 г, 0,143 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл)етансульфонілхлорид (0,043 г, 0,150 ммоль) і триетиламін (0,060 мл, 0,43 ммоль) і розчин перемішували 1 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили насиченим водним розчину гідрокарбонату натрію і екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполук у (0,073 г, 77%). (2R.5S)-2-АміноетансульФонової кислоти 5-хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2.5-диметилпіперазин-1-іл1-2оксоетокси)бензиламід До розчину (2R,5S)-2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-етансульфонової кислоти 5-хлор-2-{2-[4-(4фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-2-оксоетокси}бензиламіду (0,073 г, 0,111 ммоль) в ЕЮН (1 мл) додавали гідразин (35% вод. 0,25 мл, 2,73 ммоль) і розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтр ували через скляний фільтр і промивали ЕtOН. Фільтрат концентрували в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполук у (0,056 г, 96%) Вказані в заголовках прикладів 92-93 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 91. Приклад 94 (2R)-N-(2-Аміноетил)-N'-(5-хлор-2-{2-[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1-іл]-2 оксоетокси}бензил)ціаногуанідин Розчин 2-(2-амінометил-4-хлорфенокси)-1 -[4-(4-фторбензил)-2-метилпіперазин-1 -іл]етанону (0,025 г, 0,062 ммоль) і дифенілціанокарбонімідату (0,016 г, 0,068 ммоль) в етанолі (1 мл) нагрівали на платформі, що струшується при 60°С. Через 22 г, додавали етилендіамін (0,008 мл, 0,123 ммоль) і одержаний розчин нагрівали на платформі, що струшується при 60°С протягом ще 21 г. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували і очищали використовуючи радіальну хроматографію одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,021 г, 67%). Вказані в заголовках прикладів 95-96 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 94. Приклад 97 (2R.5S)-5-Хлор-2-(2-[4-(4-Фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси>-Мметилбензолсульфонамід 5-Хлор-2-метокси-N-метилбензолсульФонамід Через розчин 5-хлор-2-метоксибензолсульфонілхлориду (1,0 г, 4,15 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) барботували метиламін до насичення. Реакційну суміш закривали і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім концентрували, розтирали з дихлорметаном і ефіром, фільтрували і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку 1,05 г (>100%) у ви гляді білої твердої речовини. 5-Хлор-2-гідрокси-N-метилбензолсульФонамід До розчину гідриду натрію (60% в мінеральному маслі, 90,24 мг, 2,25 ммоль) в сухому диметилформаміді по краплям додавали тіофенол (0,225 мл, 2,25 ммоль). До цього розчину додавали 5-хлор-2-метокси-Мметилбензолсульфонамід (531 мг, 2,25 ммоль) і потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували, розводили етилацетатом і промивали 1N розчином сірчаної кислоти. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану вище в заголовку сполуку (320 мг, 53% вихід). (2R.5S)-5-Хлор-2-(2-[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси-Nметилбензолсульфонамід До розчину (2R,5S)-2-Xnop-1 -[4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1 -іл]етанон (375 мг, 1,26 ммоль) в бутаноні (12 мл) додавали 5-хлор-2-пдрокси-Ы-метил-бензолсульфонамід (280 мг,1,26 ммоль), карбонат калію (348 мг, 2,52 ммоль) і йодид калію (209 мг, 1,26 ммоль). Одержану реакційну суміш кип'ятили протягом 4 годин. Реакційу суміш залишали охолоджуватись, розводили етилацетатом і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували в вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала вказану вище в заголовку сполуку (320 мг, 53% ви хід). Вказані в заголовках прикладів 98-100 сполуки одержували за методикою аналогічною описаній в Прикладі 97.