Похідні 1н-імідазолу як модулятори рецепторів канабіноїдів св2

1. Сполуки загальної формули (І) R4 N 2 (19) 1 3 тетрагідронафтильну чи інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, вибраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідрокси або фтору, або R2 представляє метилсульфоніламіналкільну групу, метилсульфонілалкільну або ацетамідалкільну групу, R3 представляє атом водню або галогену або формільну, С1-6-алкілсульфонільну, С1-6алкілсульфінільну, С1-6-алкілсульфанільну, трифторметилсульфанільну, бензилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє С1-8-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, вибраними зпоміж фтору, гідрокси або аміну, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, С1С3-8-циклоалкільну, С5-86-алканоїльну, гетероциклоакільну або С2-6-гетероалкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксигрупою чи 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, R4 представляє одну з підгруп (і) або (іі) O R7 O N R8 R6 , (i) , (ii) де R6 представляє С4-8 розгалужену або пряму алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С3-8циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними зпоміж метилу, гідрокси, етилу, трифторметилу або фтору, або R6 представляє фенільну, бензильну, нафтильну або фенетильну групу, які можуть бути заміщені у своїй ароматичній кільцевій системі 1-3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, за умови, що R6 не є 2-метилфенільною групою, або ж R6 представляє піридильну або тієнільну групу, 92736 4 R7 представляє атом водню або С1-6 пряму алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору або R7 представляє ізопропільну групу, R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену гідрокси чи аміногрупою або 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, C5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними зпоміж метилу, гідрокси, етилу, аміну, гідроксиметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє нафтильну, 1,2,3,4тетрагідронафтильну або інданільну групу, які можуть бути заміщені 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, дифеніл-С1-3-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну, нафтилметильну або гетероарилетильну групу, які можуть бути заміщені 1-3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє піперидинільну, азепанільну, морфолінільну, азабіцикло[3.3.0]октанільну, 4гідроксипіреридинільну або піролідинільну групу, за умови, що R8 не є ані 6-метоксибензотіазол-2ільною, ані [3-хлор-5-(трифторметил)пірид-2ил]метильною групою, або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, неароматичну або частково ароматичну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну гетероциклічну групу з 7-10 атомами у кільці, причому ці групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з-поміж С1-3-алкілу, гідрокси, метокси, ціану, фенілу, трифторметилу або галогену, або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну гетероциклічну групу, що може містити інший гетероатом (вибраний з-поміж N, O, S), з 5-6 атомами у кільці, заміщену 1-5 замісниками, вибраними зпоміж С1-3-алкілу, гідрокси, аміну, фенілу, бензилу або фтору, за умови, що R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, не утворюють триметилзаміщену азабіцикло[3.2.1]октанільну групу, та їх таутомери, стереоізомери та N-оксиди, а також фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати зазначених сполук формули (І) та їх таутомери, стереоізомери та N-оксиди. 2. Сполуки за п. 1 загальної формули (І): 5 R4 N R1 N R3 R2 , (I) де: R1 представляє атом галогену або С1-3-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідрокси чи амінну групу, або R1 представляє С2-3-алкінільну групу, С2-3алкенільну групу, які можуть містити 1-3 атоми фтору, або R1 представляє ацетильну, циклопропільну, ціано, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну групу, формільну групу або С2-4-гетероалкільну групу, a R2, R3 та R4 мають значення, наведені у п. 1. 3. Сполуки за п. 2 загальної формули (І): R4 N R1 N R2 R3 , (I) де: R3 представляє атом водню або галогену або формільну, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє С1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідрокси чи аміногрупу, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, С1С3-8-циклоалкільну, С5-86-алканоїльну, гетероциклоалкільну або С2-6-гетероалкільну групу, які можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксигрупою або 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y із значеннями, наведеними вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, R4 представляє підгрупу (іі) O R7 N R8 , (ii) де R7 представляє атом водню або С1-6 пряму алкільну групу, або ізопропільну групу, R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену гідрокси чи аміногрупою або 1-3 атомами фтору, або 92736 6 R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-3-алкільну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, C5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, C6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними зпоміж метилу, гідрокси, етилу, аміну, гідроксиметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну, 1,2,3,4тетрагідронафтильну або інданільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, дифеніл-С1-3-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну або гетероарилетильну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє піперидинільну, азепінільну, морфолінільну, азабіцикло[3.3.0]октанільну, 4гідроксипіперидинільну або піролідинільну групу, за умови, що R8 не є ані 6-метоксибензотіазол-2ільною, ані [3-хлор-5-(трифторметил)пірид-2ил]метильною групою, або R7 та R8 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, неароматичну або частково ароматичну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну гетероциклічну групу з 7-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група може бути заміщена 1-2 С1-3алкільними групами, гідроксигрупою, фенільною групою, трифторметильною групою, бензильною групою, дифенілметильною групою або атомом галогену, або R7 та R8 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну гетероциклічну групу з 5-6 атомами у кільці, яка може містити інший гетероатом (вибраний з-поміж N, О, S) і є заміщена 1-3 С1-3-алкільними групами, гідроксигрупою або 1-2 атомами фтору, за умови, що R7 та R8 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, не утворюють триметилзаміщену азабіцикло[3.2.1]октанильну групу, a R1 та R2 мають значення, наведені у п. 2 4. Сполуки за п. 3 загальної формули (І) R4 N R1 N R2 R3 , (I) де: R1 представляє атом галогену або С1-3-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксигрупу, або 7 R1 представляє С2-3-алкінільну групу, С2-3алкенільну групу, ацетильну, циклопропільну, ціано, метилсульфонільну, метилсульфінільну, метилсульфанільну або C2-4-гетероалкільну групу, R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й вибрані з-поміж метилу, етилу, пропілу, метокси, етокси, гідрокси, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу, фенілу та ціану, або R2 представляє моноциклічну гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, за умови, що R2 не є 6-метил-2-піридильною групою, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ці кільцеві системи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідрокси або фтору, або R2 представляє групу загальної формули CH2-R5, де R5 представляє фенільну групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє гетероарильну групу або 1,2,3,4тетрагідронафтильну або інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, як визначено вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ці кільцеві системи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксигрупою або атомом фтору, R3 представляє атом водню або галогену або метилсульфанільну чи ціаногрупу, або R3 представляє С1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідрокси чи аміногрупу, або R3 представляє С2-6-алкінільну або С2-6-алкенільну групу, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, R4 представляє підгрупу (іі) O R7 N R8 , (ii) де: R7 представляє атом водню або С1-3 пряму алкільну групу, R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену гідрокси чи аміногрупою або 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10 92736 8 біциклоалкільну групу, C5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними зпоміж метилу, гідрокси, етилу, аміну, гідроксиметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну, 1,2,3,4тетрагідронафтильну або інданільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, дифеніл-С1-3-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками. Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну або гетероарилетильну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє піперидинільну, азепанільну, морфолінільну, азабіцикло[3.3.0]октанільну, 4гідроксипіперидинільну або піролідинільну групу, за умови, що R8 не є ані 6-метоксибензотіазол-2ільною, ані [3-хлор-5-(трифторметил)пірид-2ил]метильною групою. 5. Сполуки за п. 4 загальної формули (І) R4 N R1 N R2 R3 , (I) де: R1 представляє атом галогену або С1-3-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксигрупу, або R1 представляє ціано чи метилсульфанільну групу, R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 5-7-членну моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, вибраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідрокси або фтору, або R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й вибрані з-поміж метилу, етилу, пропілу, метокси, етокси, гідрокси, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу, фенілу та ціану, R3 представляє атом водню або галогену або метилсульфанільну чи ціаногрупу, або R3 представляє С1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідрокси чи аміногрупу, R4 представляє підгрупу (іі) O R7 N R8 , (ii) де: R7 представляє атом водню або метильну групу, 9 R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, C5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, C5-10біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними зпоміж метилу, гідрокси, етилу, аміну, гідроксиметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну або 1,2,3,4тетрагідронафтильну або інданільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, дифеніл-С1-3-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну або гетероарилетильну групу, які можуть бути заміщені 1-3 замісниками Y, які визначені вище, за умови, що R8 не є ані 6-метоксибензотіазол-2ільною, ані [3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2ил]метильною групою. 6. Сполуки за п. 5 загальної формули (І) R4 N R1 N R2 R3 , (I) де: R1 представляє атом галогену або С1-3-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору, або R1 представляє ціано чи метилсульфанільну групу, R2 представляє насичену 6-членну моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й вибрані з-поміж метилу, етилу, пропілу, метокси, етокси, гідрокси, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу, фенілу та ціану, R3 представляє атом водню або галогену або метилсульфанільну чи ціаногрупу, або R3 представляє С1-4-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору, R4 представляє підгрупу (іі) O R7 N R8 , (ii) де: R7 представляє атом водню або метильну групу, 92736 10 R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, C5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, C5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними зпоміж метилу, гідрокси, етилу, аміну, гідроксиметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-2-алкільну групу, яка може бути заміщена у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її сіль для використання як лікарського засобу. 8. Сполука загальної формули (XIV) O Z N R1 N R2 R3 , (XIV) де: R1 представляє атом галогену або С1-3алкоксигрупу, С1-3-алкільна група якої може містити 1-3 атоми фтору або гідроксигрупу чи аміногрупу, або R1 представляє С2-3-алкінільну групу, C2-3алкенільну групу, які можуть містити 1-3 атоми фтору, або R1 представляє ацетильну, циклопропільну, ціано, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну або формільну групу, або С2-4-гетероалкільну групу, R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, вибраними з-поміж метилу, етилу, пропілу, метокси, етокси, гідрокси, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметокси, карбамоїлу, фенілу та ціану, або R2 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, за умови, що R2 не є 6метил-2-піридильною групою, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану 11 92736 12 біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, вибраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідрокси або фтору, або R2 представляє групу загальної формули CH2-R5, де R5 представляє фенільну групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє гетероарильну групу або 1,2,3,4тетрагідронафтильну чи інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, вибраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідрокси або фтору, або R2 представляє метилсульфоніламіналкільну групу, метилсульфонілалкільну або ацетамідалкільну групу, за умови, що R2 не є фенільною, 4метилфенільною або 4-метоксифенільною групою, R3 представляє атом водню або галогену або формільну, С1-6-алкілсульфонільну, С1-6алкілсульфінільну, С1-6-алкілсульфанільну, трифторметилсульфанільну, бензилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє С1-8-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, вибраними з-поміж фтору, гідрокси або аміну, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, С1С3-8-циклоалкільну, С5-86-алканоїльну, гетероциклоакільну або С2-6-гетероалкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксигрупою чи 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, Z представляє атом хлору або С1-3-алкоксигрупу, гідроксигрупу або -O-Na, -O-K, -O-Li або -O-Csгрупу, або Z представляє N-метокси-Nметиламіногрупу, яка може бути придатною при синтезі сполук загальної формули (І), де R1, R2 та R3 мають значення, наведені у п. 2. 9. Фармацевтична композиція, яка містить додатково до фармацевтично прийнятного носія та/або принаймні однієї фармацевтично прийнятної допоміжної речовини фармакологічно діючу кількість принаймні однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-6 або її солі як діючу речовину. 10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 8, який відрізняється тим, що сполуці за будь-яким з пп. 1-6 надають форми, придатної для введення до організму. 11. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з нейротрансмісією рецепторів канабіноїдів СВ2. 12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами, пов'язаними з нейротрансмісією рецепторів канабіноїдів СВ2, або такими, що їх можна лікувати дією на зазначені рецептори, є розлади імунної системи, запалювальні розлади, хвороба Гантінгтона, множинний склероз, алергії, рак та біль, включаючи невропатичний біль. Цей винахід стосується групи похідних 1Німідазолу, які модулюють рецептори канабіноїдів СВ2, способів одержання цих сполук, нових проміжних сполук, і корисних при синтезі зазначених похідних імідазолу. Також винахід стосується вживання сполуки згідно з винаходом для виготовлення лікарських засобів, що дають цілющий ефект. Цей цілющий ефект буде описано у заявці, або він стане очевидним для фахівця з опису та рівня техніки. Також винахід стосується застосування сполуки за винаходом для виготовлення ліків, що виліковують або попереджують певну хворобу або патологічний стан. Зокрема, винахід стосується нового застосування при лікуванні хвороби або патологічного стану, які описані тут або стануть очевидні для фахівця з опису та рівня техніки. У варіантах здійснення винаходу окремі сполуки, що описані тут, використовуються для виготовлення засобів для лікування розладів, пов'язаних з реце пторами канабіноїдів СВ2, або таких, що піддаються лікуванню шляхом дії на зазначені рецептори. Похідні 1Н-імідазолу у ролі модуляторів рецепторів СB1 відомі з WO 03/027076, WO 03/063781, WO 03/040107 та WO 03/007887. (йшлося про дію похідних морфолін-4-іл)алкіл-(1Н)-імідазолу як модуляторів рецепторів СВ2 у WO 01/58869, де наводилися ) три конкретні імідазоли (приклади 64, 65 та 66), що містять похідну від Lфенілаланіну карбоксамідну групу у позиції 4 своїх (1Н)-імідазольних частин. Похідні 1-арил-(1Н)імідазолу згадуються у US 4,952,698 як такі, що активно діють на ЦНС. Огляд останніх праць відносно селективних лігандів рецепторів СВ2 див. K.Н. Raitio et al. (Curr. Med. Chem. 2005, 12, 12171237). Несподівано встановлено, що нові похідні 1Німідазолу прив'язуються до рецептора СВ2, причому деякі з них посідають спорідненість до рецептора СВ2 у сто разів більшу, ніж сполуки, наведені у WO 01/58869. Більш того, численні сполуки за 13 92736 винаходом є високо селективними до підтипу рецептора СВ2, тобто вони посідають значно більшу спорідненість до рецептора СВ2, ніж до рецептора СВ1. Сполуки за винаходом можуть бути агоністами рецепторів СВ2, частковими агоністами рецепторів СВ2, антагоністами рецепторів СВ2 або зворотними агоністами рецепторів СВ2. Винахід стосується сполук загальної формули (І) (I) де: - R1 представляє водень, або атом галогену, або С1-3-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксі чи аміногрупу, або R1 представляє С2-3-алкінільну групу, С2-3-алкенільну групу, які можуть містити 1-3 атоми фтору, або R1 представляє ацетильну, циклопропильну, ціано, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну групу, формильну групу або С2-4-гетероалкільну групу, - R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, обраними з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, або R2 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, за умови, що R2 не є 6метил-2-піридільною групою, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє групу загальної формули CH2R5, де R5 представляє фенільну групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє гетероарильну групу або 1,2,3,4-тетрагідронафтильну чи інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути замі 14 щена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє метилсульфоніламіналкільну групу, метилсульфонілалкільну або ацетамідалкільну групу, - R3 представляє водень, або атом галогену, або формильну, C1-6-алкілсульфонільну, C1-6алкілсульфінільну, C1-6-алкілсульфанільну, трифторметилсульфанільну, бензилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє C1-8-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж фтору, гідроксі або аміну, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, C1-6алканоїльну, С3-8-циклоалкільну, С5-8гетероциклоакільну або С2-6-гетероалкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксігрупою чи 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Υ. - R4 представляє одну з підгруп (і) або (іі) де R6 представляє С4-8 розгалужену або пряму алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С3-8циклоалюл-С1-2-алктьну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10 біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10 трициклоалкільну групу, С6-10-трициклоалкілС1-2-алкільну групу, С6-10-гетеротрициклоалкіл-С1-2алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, гідроксі, етилу, трифторметилу або фтору, або R6 представляє фенільну, бензильну, нафтильну або фенетильну групу, які можуть бути заміщені у своїй ароматичній кільцевій системі 1-3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, за умови, що R6 не є 2метилфенільною групою, або ж R6 представляє піридільну або тієнильну групу, - R7 представляє атом водню або С1-6 пряму алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, або R7 представляє ізопропильну групу, - R8 представляє С2-6 алкільну групу, заміщену гідроксі чи аміногрупою або 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, C3-8-циклоалкільну групу, С5-8гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-7-гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10-біциклоалкільну групу, С5-10біциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10гетеробіциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10трициклоалкільну групу, С6-10-трициклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-гетеротрициклоалкіл-С1-2алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, гідроксі, етилу, 15 аміну, гідроксіметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R8 представляє нафтильну, 1,2,3,4тетрагідронафтильну або інданильну групу, які можуть бути заміщені 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, діфеніл-С13-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну, нафтилметильну або гетероарилетильну групу, які можуть бути заміщені 1-3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R8 представляє піперидинільну, азепанильну, морфолінильну, азабіцикло[3.3.0]октанильну, 4-гідроксіпіреридинільну або піролідинільну групу за умови, що R8 не є ані 6-метоксібензотіазол-2-ільною, ані [3-хлор-5(трифторметил)пірид-2-іл]метильною групою, або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, неароматичну або частково ароматичну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну групу з 7-10 атомами у кільці, причому ці групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними з-поміж С1-3-алкілу, гідроксі, метоксі, ціану, фенілу, трифторметилу або галогену, або R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну гетероциклічну групу, що може містити інший гетероатом (обраний з-поміж Ν, О, S), з 5-6 атомами у кільці, заміщену 1-5 замісниками, обраними зпоміж С1-3-алкілу, гідроксі, аміну, фенілу, бензилу або фтору, за умови, що R7 та R8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, не утворюють триметилзаміщену азабіцикло[3.2.1]октанільну групу, та їх таутомери, стереоізомери та N-оксиди, а також фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати зазначених сполук формули (1) та їх таутомери, стереоізомери та N-оксиди. Винахід охоплює рацемати, суміші діастереомерів, а також окремі стереоізомери сполук формули (І). При описі замісників скорочення 'алкіл' означає пряму або розгалужену алкільну групу, наприклад, "С1-3-алкіл" - це метил, етил, n-пропил або ізопропил. Скорочення 'гетероарил' означає моноциклічні або конденсовані біциклічні гетероароматичні групи, в тому числі фурил, тієнил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піриділ, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, індазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоіндоліл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тіофеніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3-дігідро-1,4бензодіоксиніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохіноліл, 1,2,3,4тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, хіноліл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8нафтиридиніл, за винятком групи хінолін-2-ону. Скорочення 'галоген' означає хлор, фтор, бром та йод. Скорочення 'С3-8-циклоалкіл' означає циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. Скорочення 'С5-8 92736 16 гетероциклоалкіл' стосується кілець, що містять гетероатом (N, О, S), таких, як, наприклад, піперидиніл, морфолініл, азепаніл, піролідиніл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідрофурил, тетрагідрофураніл. 'С5-10 біциклоалкільна група' - це карбобіцикліна кільцева система, у тому числі біцикло[2.2.1]гептанильна, біцикло[3.3.0]октанильна або біцикло[3.1.1]гептанильна групи. 'С6-10 трициклоалкільна група' - це карботрициклічна кільцева система, у тому І числі 1-адамантильна, норадамантильна або 2-адамантильга групи. 'С2-4 гетероалкіл' стосується прямих або розгалужених С2-4алкільних груп з вмістом гетероатома (N, О, S), включаючи метоксіметил, діметиламінметил та етилсульфанілметил. Проліки вищезазначених сполук охоплюються обсягом цього винаходу. Проліки - це лікарські засоби, які не є активними самі по собі, але перетворюються на один або кілька активних метаболітів. Проліки - це біозворотні похідні молекул лікарських засобів, які використовуються для подолання тих чи інших перешкод на користь молекули вихідної речовини. До цих перешкод належать, зокрема, розчинність, проникність, стабільність, пресистемний метаболізм та обмеження прицільності (перелік невичерпний) (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p.215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigationalprodrugs", J.Med.Chem., 47, 23932404, 2004). Проліки, тобто сполуки, які, потрапивши будь-яким шляхом до організму, метаболізуються на сполуки формули (1), охоплюються обсягом винаходу. Зокрема, це стосується сполук із первинними чи вторинними амінними або гідроксігрупами. Такі сполуки здатні реагувати з органічними кислотами, даючи сполуки формули (1), де присутня додаткова група, яка легко відщеплюється після введення до організму, наприклад, такі, як амідин, енамін, основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похідне О-(ацілоксіметиленкарбамату), карбамату, ефіру, аміду або енамінону. N-оксиди вищезазначених сполук охоплюються обсягом цього винаходу. Третинні аміни можуть породжувати або не породжувати N-оксидні метаболіти. Ступінь, до якого відбувається Nокислення, коливається від слідів до майже повної конверсії. Ν-оксиди можуть посідати більшу або меншу активність, ніж відповідні третинні аміни. Хоча N-оксиди легко відновлюються до відповідних третинних амінів хімічними засобами, у людському організмі ступінь такого відновлення буває різним. Деякі Ν-оксиди практично повністю відновлюються до відповідних третинних амінів, в інших випадках конверсія незначна або й навіть відсутня. (М.Н. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmaco-logical Reviews, 21(4), 325-355, 1969). Зокрема, винахід стосується сполук загальної формули (1): 17 92736 (I) де: - R1 представляє атом водню або С1-3-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксі чи амінну групу, або R1 представляє С2-3алкінільну групу, С2-3-алкенільну групу, які можуть містити 1-3 атоми фтору, або R1 представляє ацетильну, циклопропильну, ціано, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну групу, формильну групу або С2-4-гетероалкільну групу, a R2, R3 тa R4 мають значення, наведені вище. Переважно винахід стосується сполук формули (І): (I) де: - R3 представляє атом водню або галогену, або формильну, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє С1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксі чи аміногрупу, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, С1-6алканоїльну, С3-8-циклоалкільну, С5-8гетероциклоалкільну або С2-6-гетероалкільну групу, які можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксігрупою або 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Υ із значеннями, наведеними вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Υ - R4 представляє підгрупу (іі) (ii) де R7 представляє атом водню, або С1-6 пряму алкільну групу, або ізопропильну групу, R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену гідроксі чи аміногрупою або 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8циклоалкільну групу, С5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10 18 гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними зпоміж метилу, гідроксі, етилу, аміну, гідроксіметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну, 1,2,3,4-тетрагідронафтильну або інданильну групу, які можуть бути заміщені 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, діфеніл-С13-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну або гетероарилетильну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє піперидинільну, азепанільну, морфоліниільну, азабіцикло[3.3.0]октанильну, 4-гідроксіпіперидинільну або піролідинільну групу за умови, що R8 не є ані 6-метоксібензотіазол-2-ільною, ані [3-хлор-5(трифторметил)пірид-2-іл]метильною групою, або R7 та R8 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, неароматичну або частково ароматичну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну гетероциклічну групу з 7-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група може бути заміщена 1-2 С1-3алкільними групами, гідроксігрупою, фенільною групою, трифторметильною групою, бензильною групою, діфенілметильною групою або атомом галогену, або R7 та R8 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну гетероциклічну групу з 5-6 атомами у кільці, яка може містити інший гетероатом (обраний з-поміж N, О, S) і є заміщена 1-3 С1-3-алкільними групами, гідроксигрупою або 1-2 атомами фтору, за умови, що R7 та R8 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, не утворюють триметилзаміщену азабіцикло[3.2.1]октанильну групу, a R1 та R2 мають значення, наведені вище. Більш переважно винахід стосується сполук формули (І) (I) де: - R1 представляє атом галогену або С1-3алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксігрупу, або R1 представляє С2-3алкінільну групу, С2-3-алкенільну групу, ацетильну, циклопропильну, ціано, метилсульфонільну, метилсульфінільну, метилсульфанільну або С2-4гетероалкільну групу, - R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й обрані з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, або R2 представляє моноциклічну гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, 19 де Υ має значення, наведені вище, за умови, що R2 не є 6-метил-2-піридільною групою, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ці кільцеві системи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє групу загальної формули CH2-R5, де R5 представляє фенільну групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє гетероарильну групу, або 1,2,3,4-тетрагідронафтильну або інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, як визначено вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 410-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ці кільцеві системи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксігрупою або атомом фтору, - R3 представляє атом водню або галогену, або метилсульфанільну чи ціаногрупу, або R3 представляє C1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксі чи аміногрупу, або R3 представляє С2-є-алкінільну або С2-6-алкенільну групу, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, - R4 представляє підгрупу (іі) де - R7 представляє атом водню або С1-3 пряму алкільну групу, - R8 представляє С2-6 алкільну групу, заміщену гідроксі чи аміногрупою або 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8циклоалкільну групу, С58гетероциклоалкільну групу, С3-8циклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-7-гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, С5-10біциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10гетеробіциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10трициклоалкільну групу, С6-10-трициклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-гетеротрициклоалкіл-С1-2алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, гідроксі, етилу, аміну, гідроксіметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну, 1,2,3,4-тетрагідронафтильну або інданільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3 92736 20 алкільну групу, діфеніл-С1-3-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну або гетероарилетильну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє піперидинільну, азепанільну, морфолінільну, азабіцикло[3.3.0]октанильну, 4-гідроксіпіперидинільну або піролідинільну групу за умови, що R8 не є ані 6метоксібензотіазол-2-ільною, ані [3-хлор-5(трифторметил)пірид-2-іл]метильною групою. Ще більш переважно винахід стосується сполук формули (І) (I) де: - R1 представляє атом галогену або С1-3алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксігрупу, або R1 представляє ціано чи метилсульфанільну групу, - R2 представляє мононенасичену або повінстю насичену 5-7-членну моноциклічну карбоциклічну кільцеву систему, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й обрані з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, - R3 представляє атом водню або галогену, або метилсульфанільну чи ціаногрупу, або R3 представляє С1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксі чи аміногрупу, - R4 представляє підгрупу (іі) (ii) де - R7 представляє атом водню або метильну групу, - R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10 розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-8-гетероциклоалкільну групу, С3-8-циклоалкіл-С1групу, С5-7-гетероциклоалкіл-С1-22-алкільну алкільну групу, С5-10-біциклоалкільну групу, С5-10біциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10гетеробіциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10трициклоалкільну групу, С6-10-трициклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-гетеротрициклоалкіл-С1-2алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, гідроксі, етилу, аміну, гідроксіметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, які визначені вище, або R8 пред 21 92736 ставляє нафтильну, 1,2,3,4-тетрагідронафтильну або інданільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3алкільну групу, діфеніл-С1-3-алкільну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-5 замісниками. Y, де Υ має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, або R8 представляє гетероарильну, гетероарилметильну або гетероарилетильну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, за умови, що R8 не є ані 6метоксібензотіазол-2-ільною, ані [3-хлор-5(трифторметил)пірид-2-іл]метильною групою. Оптимально винахід стосується сполук формули (І) 22 може бути заміщена у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R8 представляє бензильну групу, заміщену 1-5 замісниками Y. Нарешті, винахід стосується сполук формули (І) де R2 представляє насичене 6-членне моноциклічне карбоциклічне кільце, або R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й обрані з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, а всі інші позначки мають значення, наведені вище. В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполук формули (XIV) (I) (XIV) де: - R1 представляє атом галогену або С1-3алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксігрупу, або R1 представляє ціано чи метилсульфанільну групу, - R2 представляє насичене 6-членне моноциклічне карбоциклічне кільце або R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1,2,3,4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні й обрані з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, - R3 представляє атом водню або галогену, або метилсульфанільну чи ціаногрупу, або R3 представляє С1-6-алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору, - R4 представляє підгрупу (іі) (ii) де - R7 представляє атом водню або метильну групу, - R8 представляє С2-6-алкільну групу, заміщену 1-3 атомами фтору, або R8 представляє С7-10розгалужену алкільну групу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-8 гетероциклоалкільну групу, С3-8циклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-7гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С5-10-гетеробіциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, С6-10гетеротрициклоалкіл-С1-2-алкільну групу, які можуть бути заміщені 1-5 замісниками, обраними зпоміж метилу, гідроксі, етилу, аміну, гідроксіметилу, трифторметилу або фтору, або R8 представляє фенільну групу, заміщену 1-3 замісниками Y, які визначені вище, або R8 представляє нафтильну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками Y, або R8 представляє феніл-С1-3-алкільну групу, яка де: - R1 представляє атом галогену або С1-3алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксігрупу чи аміногрупу, або R1 представляє С2-3-алкінільну групу, С2-3-алкенільну групу, які можуть містити 1-3 атоми фтору, або R1 представляє ацетильну, циклопропильну, ціано, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну або формильну групу, або С2-4гетероалкільну групу, - R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, обраними з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, або R2 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, за умови, що R2 не є 6метил-2-піридільною групою, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє групу загальної формули CH2R5, де R5 представляє фенільну групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє гетероарильну групу або 1,2,3,4-тетрагідронафтильну чи інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсо 23 вану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє метилсульфоніламіналкільну групу, метилсульфонілалкільну або ацетамідалкільну групу, за умови, що R2 не є фенільною, 4метилфенільною або 4-метоксіфенільною групою, - R3 представляє атом водню або галогену, або формильну, С1-6-алкілсульфонільну, С1-6алкілсульфінільну, С1-6-алкілсульфанільну, трифторметилсульфанільну, бензилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє С1-8-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж фтору, гідроксі або аміну, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, С1-6алканоїльну, С3-8-циклоалкільну, С5-8гетероциклоакільну або С2-6-гетероалкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксігрупою чи 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Υ - Ζ представляє атом хлору або С1-3-алкільну групу, гідроксігрупу, або -O-Na, -О-K, -O-Li, або -OCs групу, або Ζ представляє N-метоксі-Nметиламіногрупу, такі сполуки можуть виявитися корисними при синтезі сполук загальної формули (І), де: - R1 представляє атом галогену або С1-3алкільну групу, яка може містити 1-3 атоми фтору або гідроксігрупу чи аміногрупу, або R: представляє С2-3-алкінільну групу, С2-3-алкенільну групу, які можуть містити 1-3 атоми фтору, або Ri представляє ацетильну, циклопропильну, ціано, метилсульфонільну, етилсульфонільну, метилсульфінільну, етилсульфінільну, трифторметилсульфанільну, метилсульфанільну, етилсульфанільну, формильну групу, або С2-4-гетероалкільну групу, - R2 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, обраними з-поміж метилу, етилу, пропилу, метоксі, етоксі, гідроксі, хлору, брому, йоду, фтору, трифторметилу, трифторметоксі, карбамоїлу, фенілу та ціану, або R2 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, за умови, що R2 не є 6метил-2-піридільною групою, або R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або 92736 24 R2 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє групу загальної формули CH2R5, де R5 представляє фенільну групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє гетероарильну групу або 1,2,3,4-тетрагідронафтильну чи інданільну групу, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які визначені вище, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну карбоциклічну кільцеву систему, або R5 представляє мононенасичену або повністю насичену 4-10-членну моноциклічну, конденсовану біциклічну або конденсовану трициклічну гетероциклічну кільцеву систему, причому ця карбоциклічна або гетероциклічна система може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж метилу, етилу, аміну, гідроксі або фтору, або R2 представляє метилсульфоніламіналкільну групу, метилсульфонілалкільну або ацетамідалкільну групу, - R3 представляє атом водню або галогену, або формильну, С1-6-алкілсульфонільну, С1-6алкілсульфінільну, С1-6-алкілсульфанільну, трифторметилсульфанільну, бензилсульфанільну або ціаногрупу, або R3 представляє С1-8-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-5 замісниками, обраними з-поміж фтору, гідроксі або аміну, або R3 представляє С2-6-алкінільну, С2-6-алкенільну, С1-6алканоїльну, С3-8-циклоалкільну, С5-8гетероциклоакільну або С2-6-гетероалкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені 1-3 метильними групами, етильною, аміно або гідроксігрупою чи 1-3 атомами фтору, або R3 представляє фенільну групу, заміщену 1-5 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, де Υ має значення, наведені вище, або R3 представляє бензильну або гетероарилметильну групу, яка може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y. Загальні принципи синтезу Сполуки формули (І) можна одержувати різними способами у залежності від сумісності функціональних груп із застосованими реагентами, можливості використання захисних груп, каталізаторів, активуючих або зв'язувальних реагентів, а також структурних особливостей цільової сполуки. Похідні імідазолу можна одержувати відомими способами - див. відповідні статті: a) Gomez-Sanchez et al., J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 1757-1763. b) Matsuura et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1991), 11, 2821-2826 c) Ueda et al., Tetrahedron Lett. (1988), 29, 4607-4610 d) Gupta et al., Eur. J. Med. Chem. (2004), 39, 805-814 25 92736 26 e) Van Berkel et al. Tetrahedron Lett. (2004), 45, 7659-7662 f) Haberhauer and Rominger, Tetrahedron Lett. (2002), 43, 6335-6338 g) Dell'Erba et al., Tetrahedron (1997), 53, 21252136 h) Lipshutz et al., Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5865-5868 Сполуки загальної формули (І) можна одержувати способами, зображеними на схемах 1-6. Схема 1: Позначки R1-R8 мають значення, наведені на стор.2-5, R9 та R10 представляють алкіл (С1-3) Похідні нітроенаміну загальної формули (II) можна готувати за методикою Gomez-Sanchez et al, J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 1757-1763. Можна провадити реакцію похідних нітроенаміну загальної формули (II) з ортоефірами загальної формули (III) з одержанням похідних імідазолу загальної формули (IV) (схема 1). Подальший гідроліз основних ефірів, наприклад, за допомогою гідроксиду літію (LiOH), NaOH, КОН або CsOH, дає проміжні лужні солі імідазолкарбонової кислоти, які можна підкислити, наприклад, водним розчином соляної кислоти (НСІ) з одержанням похідних імідазолкарбонової кислоти загальної формули (V). Сполуки загальної формули (IV) можна амідувати аміном загальної формули R7R8NH з одержанням сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), як визначено вище Каталізатором такого амідування може бути триметилалюміній (СН3)3АІ. (Подробиці перетворення ефірів на аміди за допомогою алюмінію див J. I. Levin, Ε. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun (1982), 12, 989-993). Похідні імідазолкарбонової кислоти загальної формули (V) або їх відповідні лужні солі можуть реагувати з аміном загальної формули R7R8NH, даючи сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), як визначено вище. Переважно цюреакцію провадять шляхом активування та зв'язування, наприклад, з утворенням активного ефіру або у присутності так званого зв'язуючого реагенту, наприклад, DCC, HBTU (О-бенотриазол-1-іл-N,Ν,Ν',Ν'тетраметиламонійгексафторфосфат), TBTU, HOAt (N-гідроксі-7-азабензотриазол), РуВОР (бензотриазол-1-ілоксітрис(піролідин)фосфонійгексафторфосфат), ВОР, СІР (2-хлор1,3-діметилімідазолінійгексафторфосфат), 2-хлор1,3-діметилімідазолінійхлорид, РуАОР (7азабензотриазол-1-ілоксітрис(піролідин)фосфонійгексафторфосфат) тощо. (Подробиці про методики активування та зв'язування див.: а) М. Bodanszky, A. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, Sprmger-Verlag, New York, 1994, ISBN 0387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albencio et al., Tetrahedron Lett (1997), 38, 4853-4856); d) С. Montalbetti and V Falque, Tetrahedron (2005), 61, 10827-10852). Або ж можна провести реакцію сполуки загальної формули (V) або відповідної лужної солі з 27 92736 28 так званим галогенуючим агентом, наприклад, тіонілхлоридом (SOCI2) або оксалілхлоридом. Ця реакція дає відповідний карбонілхлорид (кислий хлорид) (Va), який надалі реагує із сполукою R7R8NH, де R7 та R8 мають значення, наведені вище, з одержанням сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), як визначено вище. Каталізаторами таких реакцій можуть слугувати піридин або 4-діметиламінпіридин (DMAP). Сполука загальної формули (V) може реагувати з N-метоксі-N-метиламіном у присутності зв'язуючого реагенту з одержанням відповідного Nметоксі-N-метиламіду і загальної формули (VI), а потім реагувати з літієвою сполукою загальної R6Li або з реагентом Гріньяра, з одержанням сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (і), як визначено вище. Схема 2: Позначки R1-R5 мають значення, наведені на стор. 2-5, R9 представляє алкіл(С1-3). У сполуках загальної формули R2-B(OH)2, R2 представляє можливо заміщену фенільну або гетероарильну групу - так званий реагент Судзукі. Або ж сполука загальної формули (VII) може реагувати із сполукою загальної формули (VIII), де L представляє так звану вихідну групу, наприклад, хлор, бром, йод або мезилоксі (схема 2). Сполука загальної формули (VII) може також реагувати з метилсульфоніламіналкілгалогенидом або метилсульфонілалкілгалогенидом, і тоді метилсульфоніламіналкільна або метилсульфонілалкільна група приєднується у позиції 1 до імідазольного ядра. Такі реакції бажано провадити у присутності основи, як гідрид натрію або карбонат калію, щоб полегшити нуклеофільну атаку сполуки (VII) з одержанням сполуки формули (IV), де R2 представляє групy-CH2R5, a R5 має вищенаведене значення. Також сполука загальної формули (VII) може реагувати із сполукою загальної формули R2B(OH)2, де R2 представляє можливо заміщену фенільну або гетероарильну групу - так званий реагент Судзукі, з одержанням сполуки загальної формули (IV). Сполуки загальної формули (IV) можна перетворити на сполуки загальної формули (І) за ) схемою. 1. Такі реакції можуть каталізуватися металом. 29 92736 30 Схема 3: Позначки R1-R5 мають значення, наведені на стор. 2-5, R9 представляє алкіл(С1-3). Сполука загальної формули (IX) може реагувати з похідним нітриту, наприклад, нітритом натрію (NaNO2), з одержанням сполуки загальної формули (X). (схема 3). Сполука загальної формули (X) може реагувати ангідридом загальної формули (R1CO)2O у присутності відновлювача, наприклад, водню, та каталізатора, наприклад, Pd на вуглецю (Pd/C) та подібних, в інертному органічному розчиннику, наприклад, етанолі, з одержанням сполуки загальної формули (XI). Сполука загальної формули (XI) може реагувати з аміном загальної формули R2NH2 в інертному розчиннику, наприклад, бутиронітрилі, з одержанням сполуки загальної формули (IV). Сполуки загальної формули (IV) можна перетворювати на сполуки загальної формули (І) за Схемою 1. Або ж сполуку загальної формули (XI) можна одержувати шляхом двохстадійної реакції з сполуки загальної формули (XII). Сполуку загальної формули (XII) можна депротонувати сильною основою, наприклад, трет-бутоксидом калію (KO-t-Bu), а потім провести реакцію з ацилюючою сполукою загальної формули R3COL, де L представляє вихідну групу, наприклад, хлорид, після чого обробити соляною або подібною кислотою. Одержана сполука загальної формули (XIII) може реагувати з ангідридом загальної формули (R1CO)2O, даючи сполуку формули (XI). Або сполука загальної формули (X) може реагувати з відновлювачем, наприклад, воднем, та каталізатором, як Pd на вуглецю (Pd/C), в інертному органічному розчиннику, наприклад, етанолі, у присутності соляної або іншої кислоти, одержуючи сполуку загальної формули (XIII). Схема 4: Позначки R1-R3 мають значення, наведені на стор.2-5, X представляє підгрупу (іі). Сполуку загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), а позиція 5 імідазольної частини містить атом водню, можна депротонувати силь ною ненуклеофільною основою, наприклад, діізопропиламідом літію (LDA), після чого обробити групою R3-L, де L представляє вихідну групу, з одержанням сполуки загальної формули (І), де X пред 31 92736 32 представляє підгрупу (іі), а позиція 5 імідазольної частини містить замісник R3 (Схема 4). Схема 5: Позначки R2, R7, R8 та R9 мають значення, наведені на стор. 2-5, Ε походить з електрофільної частини, L представляє вихідну групу. Похідне імідазолу загальної формули (IV), де R1 та R3 представляють водень, a R9 має вищенаведене значення, можна перетворити шляхом гідролізу ефіру з застосуванням, наприклад, гідроксиду літію (LiOH), NaOH, KОН або CsOH, з утворенням проміжної лужної солі імідазолкарбонової кислоти, що її можна підкислити кислотою, наприклад, соляною (НСІ), з одержанням похідних імідазолкарбонової кислоти загальної формули (V), які можна амідувати з одержанням сполук загальної формули (І), де R1 та R3 представляють водень, a R2, R7 та R8 мають вищенаведені значення. Цю сполуку загальної формули (І), де R1 та R3 представляють водень, a R2, R7 та R8 мають вищенаведені значення, можна депротонувати сильною ненуклеофільною основою, наприклад, діізопропиламідом літію (LDA) або n-Buli, після чого обробити групою E-L, де L представляє вихідну групу, наприклад, йодид, бромид або S-алкіл, а Е представляє електрофільну групу, серед яких можна навести -S-алкіл, первинний алкіл, хлор, бром, йод або ціан (перелік невичерпний), з одержанням сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), а позиція 2/5 імідазольної частини представляє замісник Ε та/або атом водню, у залежності від виду групи E-L, застосованої у цій реакції (схема 5). Група Ε визначається при визначенні R1 та R3 і лежить у вищезазначених межах для R1 та R3. Суміші сполук, що можуть утворюватися на останній стадії реакції за схемою 5, можна розділяти та очищувати, наприклад, прийомами хроматографії або кристалізації. Схема 6: Позначки R2, R7, та R8 мають значення, наведені на стор.2-5. Сполука загальної формули (І), де R1 та R3 представляють водень, a R2, R7 та R8 мають значення, наведені вище, може реагувати з галогенуючим агентом, наприклад, N-хлорсукцінатом (NCS) або бромом (Вr2), в інертному органічному розчиннику, наприклад, діхлорметані, з одержанням сполуки загальної формули (І), де R3 представляє СІ або Br, a R1 представляє атом водню. Сполука загальної формули (І), де R3 представляє СІ або Br, a R1 представляє атом водню, може реагувати з галогенуючим агентом, наприклад, NCS або Вr2, в інертному органічному розчиннику, наприклад, діхлорметані, з одержанням сполуки загальної формули (І), де R3 представляє СІ або Вr, та R1 представляє СІ або Вr (схема 6). 33 Детальніше про нуклеофіли, електрофіли та поняття вихідної групи, див.: М. В. Smith and J. March: Advanced organic chemistry, p.275, 5th ed., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-47158589-0). Про додання й наступне зняття захисних груп в органічному синтезі див.: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999. Фармацевтично прийнятні солі можна одержувати відомими фахівцям способами, наприклад, змішуванням сполуки за винаходом з відповідною кислотою -неорганічною, наприклад, соляною, або органічною, наприклад, фумаровою. Фармацевтичні препарати Сполукам за винаходом можна надавати форми, придатної для введення до організму, відомими способами із застосуванням допоміжних речовин, наприклад, рідких або твердих носіїв. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити ентерально, орально, парентерально (внутрішньом'язово або внутрішньовенно), ректально або локально (топікально). Вони можуть мати форму розчинів, порошків, таблеток, капсул (у тому числі мікрокапсул), мазей (кремів або гелів), або супозиторіїв. До таких композицій можна вводити звичайні фармацевтичні рідкі або тверді наповнювачі або добавки, розчинники, емульгатори, мастила, запашники, фарбники та/або буферні речовини. Можна навести такі поширені допоміжні речовини, як карбонат магнію, діоксид титану, лактоза, маннітол та інші сахари, тальк, молочний білок, желатин, крохмаль, целюлоза та її похідні та органічні олії, як от риб'ячий жир, соняшникова, арахісова або кунжутна олія, поліетилегліколь та розчинники, як дистильована вода та одно- чи багатоводні спирти, наприклад, гліцерин. Сполуки за винаходом, як правило, вводяться у складі фармацевтичних композицій, що є суттєвим і новим аспектом винаходу завдяки наявності сполук, зокрема, описаних тут. До невиключного переліку фармацевтичних композицій, які можуть застосовуватися, входять таблетки, жуйні таблетки, капсули, розчини, парентеральні розчини, супозиторії, суспензорії та інші, що описуються тут або стануть очевидними для фахівця з опису на підставі його професійних знань. У варіантах здійснення винаходу Передбачено фармацевтичний набір, утворений однією або кількома вмістинами, заповненими одним або кількома компонентами фармацевтичної композиції згідно з винаходом. До такої вмістини (вмістин) можуть додаватися друковані матеріали, наприклад, інструкція із вживання або нотатка за формою, Передбаченою державним органом, який контролює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних продуктів, причому ця нотатка означає затвердження таким органом виробництва, застосування або продажу композиції для людей або тварин. Фармакологічні методи Фармакологічні випробування In vivo та in vitro у зв'язку з рецепторами нейтротрансмісії канабіноїдів СВ2 описані у літературі, наприклад: - Ibrahim, M.M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10529-10533 92736 34 - Hanus, L. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233 - Zhang, J. et al. (2003) Eur. J. Neuroscience 17, 2750-2754. - Klein, T.W. et al. (2003) J. Leukoc. Biol. 74, 486-496 - Shoemaker, J.L. et al. (2005), J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 828-838 - Iwamura, H. et al. (2001), J. Pharmacol. Exp. Ther. 296, 420-425. Спорідненість in vitro до рецепторів канабіноїдів СВ1 Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВ1 можна визначити за допомогою препаратів клітинних мембран яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), до яких стабільно трансфектують людський рецептор канабіноїду СВ1 у сполученні з [3Н]СР-55940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжоприготованих препаратів клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без, зв'язані та вільні ліганди відокремлюють на фільтрах із скловолокна. Радіоактивність на фільтрі вимірюють рідинним сцинтиляційним лічильником. Спорідненість in vitro до рецепторів канабіноїдів СВ2 Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВ1 можна визначити за допомогою препаратів клітинних мембран яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), до яких стабільно трансфектують людський рецептор канабіноїду 3 СВ1 у сполученні з [ Н]СР-55940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжоприготованих препаратів клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без, зв'язані та вільні ліганди відокремлюють на фільтрах із скловолокна. Радіоактивність на фільтрі вимірюють рідинним сцинтиляційним лічильником. Завдяки своїй здатності модулювати рецептори канабіноїдів СВ2 сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування розладів імунної системи, запалювальних розладів, алергій, болю, невропатичного болю, множинного склерозу, нейродегенеративних розладів, слабоумства, дистонії, м'язових спазмів, дрижчавки, епілепсії, травматичних пошкоджень мозку, інсульту, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гантінгтона, мозкової ішемії, мозкової апоплексії, черепно-мозкової травми, пошкоджень хребта, нейрозапалювальних розладів, бляшкового склерозу, вірусного енцефаліту, хвороб, пов'язаних з деміелінізацією, та інших невропатичних розладів, а також для лікування раку, діабету, шлункових хвороб, легеневих хвороб, астми та серцево-судинних захворювань, а також інших хвороб, пов'язаних з нейротрансмісією рецепторів СВ2. Сполукам за винаходом можна надавати форм, придатних для введення до організму, відомими способами з використанням допоміжних речовин та/або рідких чи твердих носіїв. Дозування Спорідненість композицій за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВ2 визначають, як описано вище. Із зв'язувальної спорідненості, виміряної для певної сполуки формули (1), можна теоретич 35 но визначити мінімальну ефективну дозу. При концентрації сполуки, яка вдвічі перевищує виміряне значення Ki, 100% рецепторів теоретично можуть бути зайняті цією сполукою. Перерахувавши цю концентрацію у кількість мг сполуки на кг маси хворого, визначають теоретичну мінімальну ефективну дозу, виходячи з ідеальної біозасвоюваності. З урахуванням фармакокінетичних, фармакодинамічних та інших факторів фактична доза може відрізнятися у менший або більший бік. Реально застосовують дози у межах 0.001-1000мг/кг, переважно 0.1-100мг/кг маси тіла хворого. Лікування Термін "лікування" тут вживається відносно будь-яких станів або хвороб ссавців, переважно людей, і включає: (1) профілактику появи стану або хвороби у суб'єкта, схильного до такої хвороби, але її ще не діагностовано, (2) інгібування стану або хвороби, тобто затримка її розвитку, (3) послаблення стану або хвороби, тобто примушення хвороби відступити, або (4) усунення причин хвороби, тобто ліквідація її симптомів. Приклади Приклад 1: Матеріали та методика З Усі реакції з речовинами або станами, чутливими до вологи, провадять в атмосфері безводного азоту. Хід реакцій контролюють тонкошаровою хроматографією (ТШХ) на вкритих кремнеземом пластикових листах (силікагель Merck 60 F254 з покриттям ) із зазначеним елюентом. Плями розглядають в УФ світлі (254нм) або проявляють І2. Випарювальна хроматографія використовується для очистки із зазначеним елюентом та силікагелем Acros (0.030-0.075мм). Застосовують петролейний етер 40-60. Спектри ядерного магнітного резонансу (1Н ЯМР та 13С ЯМР) визначають у зазначеному розчиннику з тетраметилсиланом у якості внутрішнього еталону. Хімічні зсуви наведені у ч. на млн. (шкала δ) донизу від тетраметилсилану. Сталі зв'язування J наведені у герцах (Гц). Піки ЯМР спектрів позначаються 'q' (квартет), 'dq' (подвійний квартет), 't' (триплет), 'dt' (подвійний триплет), 'd' (дублет), 'dd' (подвійний дублет), 's' (синглет), 'bs' (широкий синглет) та 'm' (мультиплет). Точки топлення визначають на приладі Buchi B-545 або методом диференційної скануючої калориметрії (ДСК). Значення виходу стосуються виділених чистих продуктів. Прилади та методика препаративної рідинної хроматографії - мас-спектрометрії Мас-спектрометр Sciex API 150 ЕХ з розсіювачем електронів 2 насоси для рідинної хроматографії Shimadzu LC8A Системний блок управління Shimadzu SCL10A VP УФ-лічильник Shimadzu SPD-10A VP Інжектор-збірник Gilson 215 Колонка: Phenomenex Luna C18 (2) 150 21.2 5мкм Елюент: А 100% вода+0.1% мурашина кислота з рН=3 В 100% ацетонітрил+0.1% мурашина кислота Вприскування: 2.5мл 92736 36 Подільник: 1-50,000 із заповненням 0.2мл/хв. (25% Н2О/75% 0.25% НСООН за стандартом ACN) Розгортка МС: від 100-900ат.од.маси/крок, розгортка 1ат.од.1с. Методика: Профіилі масових витрат і градієнтів. Повний час (хв) 0 2 2.1 12 14 14.5 15 Витрата (мл/хв) 5 5 20 20 20 20 20 А % (об.) В % (oб.) 95 95 95 0 0 95 95 5 5 5 100 100 5 5 Приклад 2: Синтез окремих сполук Ті конкретні сполуки, про синтез яких йдеться далі, лише детальніше ілюструють винахід і ніяким чином не обмежують його обсяг. Інші варіанти здійснення винаходу стануть очевидні фахівцям з подальшого опису. Опис та наведені у ньому сполуки слугують лише як приклади, а сутність та обсяг винаходу зазначені у формулі. Синтез сполуки 1 Частина А: Суміш етил-5-метил-1Н-імідазол-4карбоксилату (13.875г, 0.090моля), фенілборної кислоти (13.16г, 0.108моля) та Cul (0.85г, 0.0045моля) при магнітному перемішуванні в етанол-водній суміші (900мл, 1/1 (об.)) поділяють на 12 рівних частин, кожна з яких реагує при 85°С 60 годин. Після охолодження до кімнатної температури 12 частин з'єднують і концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (етилацетат/петролейний етер 40-65=1/1 (об.)) одержуючи етил-5-метил-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксилат (5.88г, 26% вихід). 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 1.42 (t, J=7Гц, 3Н), 2.47 (s, 3Н), 4.40 (q, J=7Гц, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3Н), 7.59 (s, 1H). Частина В: (-)-цис-міртаніламін (CAS 38235-686) (0.95мл, 5.7ммолів) розчиняють у безводному діхлорметані (15мл) і додають (СН3)3АІ (2.9мл 2Μ розчину в гептані, 5.8ммолів). Одержану суміш піддають магнітному перемішуванню 10 хвилин при кімнатній температурі й додають етил-5метил-1-феніл-1Н-імідазол-4-карбоксилат (1.1г, 4.8ммолів). Одержану суміш перемішують при 35°С 16 годин, виливають до водного розчину NaHCO3, перемішують 30 хвилин та фільтрують крізь Хайфло. Фільтрат двічі екстрагують діхлорметаном. Органічні фази сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Наступна очистка випарювальною хроматографією (етилацетат/петролейний етер 40-65=1/2 (об.)) дає N[(1R,2S,5R)-peл-6,6-діметилбіцикло[3.1.1]гептан-2метил]-5-метил-1-феніл 1-1Н-імідазол-4карбоксамід, сполуку 1 (1.05г, 65% вихід). Точка топлення: 85-89°С. 37 Подібним чином одержують наступні сполуки 2-7: Сполука 2: Точка топлення: 214-219°С. Сполука 3: Точка топлення: 167-169°С. 92736 38 Сполука 7: Точка топлення: 232-234°С. Синтез сполуки 8 Частина А: Етил-2-метил-1-феніл-1Н-імідазол4-карбоксилат (4.8г, 21% вихід) готують за методикою (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763) з етил-3-анілін-2-нітроакрилату (23.6г, 0.01моля) та триетилортоацетату (150мл). Утворений сирий продукт очищують випарювальною хроматографією (елюент: діетилетер). Rf (діетилетер ~0.15), одержуючи чистий етил-2-метил-1-феніл-1Німідазол-4-карбоксилат у вигляді олії. Частина В: Етил-2-метил-1-феніл-1Н-імідазол4-карбоксилат (2.25г, 0.012моля) реагує (як описано вище для сполуки 1) з АІМе3 (7.2мл 2М розчину в гексані, 0.0144моля) та 1-адамантанамін. НСІ (2.25г, 0.012моля). Утворений сирий продукт очищують випарювальною хроматографією (елюент: діетилетер), одержуючи N-адамантил-2-метил-1феніл-1Н-імідазол-4-карбоксамід (2.2г, 55% вихід). Точка топлення: 207-210°С. Сполука 4: з R-(+)-борніламіну (CAS 32511-345). Точка топлення: 209-212°С. Сполуку 9 одержують аналогічно сполуці 6 з ()-цис-міртаніламіну (CAS 38235-68-6). Точка топлення: 124-127°С. Сполука 5: з ендо-(1R)-1,3,3триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-аміну. Точка топлення: 149-152°С. Сполука 6: Точка топлення: 198-200°С. Сполука 10: N-адамантил-2-метил-1-феніл-1Німідазол-4-карбоксамід (0.33г, 0.001моля) розчиняють у безводному тетрагідрофурані (25мл). Одержаний розчин повільно додають до розчину діізопропиламіду літію (1.25мл 2М розчину в гептані/ТГФ, 0.0025моля діізопропиламіду літію) в атмосфері N2 при -70°С. Додають розчин метилйодиду (0.14г, 0.001моля) у безводному ТГФ і одержаний розчин перемішують 1 годину при -70°С. Розчину дають нагрітися до кімнатної температури й перемішують ще 2 години, а потім гасять водним 39 розчином оцтової кислоти. Після концентрування у вакуумі одержаний осад очищують випарювальною хроматографією (діетилетер/петролейний етер (40-60)=3/1(об.)) одержуючи сполуку 10 та сполуку 11 відповідно. Точка топлення сполуки 10: 180-183°С. Сполука 11: Сполуку 11 краще готувати реакцією етил-2,5-діметил-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксилату (див. відповідний метилефір 3 у J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763) з АІМе3 та 1-адамантанамін.НСІ, за методикою амідування Вайнреба, як описано вище для сполуки 1, частина В. Точка топлення: 201-204°С. Синтез сполуки 12 Синтез сполуки 21 Частина А: При магнітному перемішуванні до суспензії етил-4-метил-1Н-імідазол-5-карбоксилату (15.42г, 0.100моля) у безводному ТГФ повільно додають гідрид натрію (NaH) (4.88г 60% суспензії, 0.120моля) й одержану суміш перемішують при кімнатній температурі 30 хвилин. Повільно дода 92736 40 Частина А: Етил-2,5-діметил-1-(3метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат готують за методикою (J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1757-1763) з етил-3-(3-метоксіфеніламін)-3-метил2-нітроакрилату та триетилортоацетату. Частина В: Етил-2,5-діметил-1-(3метоксіфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат амідують (як описано вище для сполуки 1), перемішують при 70°С 16 годин з АІМе3 та (-)-цис-міртаніламіном (CAS 38235-68-6), одержуючи сполуку 12. Точка топлення: 153-155°С. Аналогічним чином одержують сполуки 13-20. ють бензилбромид (13.8мл, 0.120моля), й одержана суміш реагує 16 годин. До суміші додають воду. Органічну фазу відокремлюють від водної фази. Водну фазу екстрагують тричі етилацетатом. Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують і старанно концентрують, одержуючи олію. Одержаний осад очищують (для розділення двох утворених 41 регіоізомерів) випарювальною хроматографією (діетилетер/етилацетат - градієнт), одержуючи етил-N-бензил-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилат (11.4г, 47% вихід). 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 1.40 (t, J=7, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.37 (q, J=7, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.48 (s, 1H). Частина В: Етил-N-бензил-5-метил-1Німідазол-4-карбоксилат (1.5г, 0.0061моля) реагує з адамантил-1-амін.НСІ (1.72г, 0.0092моля) та АІ(СН3)з (4.6мл 2М розчину в гексані, 0.0092моля) в 1,2-діхлоретані (20мл) при 70°С 40 годин, як описано для сполуки 1, частина В. Очистка випарювальною хроматографією (етилацетат/петролейний етер=1/1 (об.)) дає сполуку 21 (1.24г, 58%). Точка топлення: 182-184°С. Аналогічним чином готують сполуки 22, 23 та 23А: Синтез сполуки 22 Сполуку 22 одержують зв'язуванням 3(метилсульфоніламін)пропилхлориду з етил-4метил-1Н-імідазол-5-карбоксилатом у присутності основи K2СО3 у ДМФ при 90°С протягом 20 годин, після чого двоє утворених регіоізомерів розділяють випарювальною хроматографією (етилацетат/метанол=9/1 (об.)) з наступним каталізованим АІ(СН3)3 амідуванням (-)-цис-міртаніламіном. Сполука 22. Точка топлення: 84-108°С. Rf 0.35 (ЕtOАс/МеОН=4/1 (об.)). Сполука 23. (з ендо-(1R)-1,3,3триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-аміну). Точка топлення: 149-156°С. Rf 0.4 (ЕtOАс/МеОН=4/1 (об.)). 92736 42 Синтез сполуки 23А Сполуку 23А одержують зв'язуванням 1метилпіперидин-2-ілметилефіру НСІ метансульфонової кислоти з етил-4-метил-1Н-імідазол-5карбоксилатом у присутності основи КОН у ДМСО при 60°С протягом 40 годин, після чого двоє утворених регіоізомерів розділяють випарювальною хроматографією (діхлорметан/метанол=95/5 (об.)), а потім утворений ефір перетворюють на відповідну карбокислоту (гідроксид літію/ТГФ/вода; при 60°С 20 годин) і зв'язують утворену карбокислоту з (-)-цис-міртаніламіном, причому зв'язуючим реагентом слугує РуВОР (бкезотриазол-1ілоксітрис(піролідин)-фосфонійгексафторфосфат) у присутності діізопропилетиламіну або діхлорметану. Сиру сполуку 23А очищують випарювальною хроматографією (діхлорметан/метанол=95/5 (об.)), а виділену вільну основу перетворюють на дігідрохлоридметанол. Сполука 23А. Точка топлення: 148-153°С. Синтез сполуки 24 Частина А: При магнітному перемішуванні до розчину етил-N-бензил-5-метил-1Н-імідазол-4карбоксилату (8.4г, 0.0345моля) у метанолі (200мл) повільно додають розчин КОН (7.3г, міцність 85%, 0.110моля) й одержану суміш нагрівають при 80°С 2 години. Розчин охолоджують до кімнатної температури й додають концентровану НСІ (9.2мл). Утворений осад відфільтровують, одержуючи N-бензил-5-метил-1Н-імідазол-4карбонову кислоту (6.77г, 91% вихід). Точка топлення: 292°С (розклад). Частина В: При магнітному перемішуванні до розчину N-бензил-5-метил-1Н-імідазол-4карбонової кислоти (6.77г, 0.031моля) у безводному ацетонітрилі (35мл) послідовно додають діізопропилетиламін (DIPEA) (17.2мл, 0.0992моля), HBTU (14.098г, 0.0372моля) та метоксіметиламін (3.63г, 0.0372моля). Одержана суміш реагує при 20°С 16 годин, після чого її концентрують у вакуумі. Одержаний осад розчиняють в етилацетаті й послідовно промивають 5% водним розчином NaHCO3 та водою. Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний оліїстий осад (18.45г) очищують випарювальною хроматографією (етилацетат/ацетон=7/3 (об.)) одержуючи N-метоксi-Nметил-5-метил-1-бензил-1Н-iмідазол-4карбоксамід (10.77г, 82% вихід). МН+=260. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 2.34 (s, 3Н), 3.47 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 5.09 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 3Н), 7.48 (s, 1H). Частина С: При магнітному перемішуванні до розчину 1-нафтилмагнійбромиду (49мл, 0.25Μ у ТГФ, 0.00123моля) додають розчин N-метоксі-Nметил-5-метил-1-бензил-1Н-імідазол-4карбоксаміду (2.69г, 0.0104моля) у безводному ТГФ (10мл) і одержаний розчин перемішують 1 годину. Реакційну суміш гасять у 1Ν НСІ (21мл) й екстрагують етилацетатом (ЕtOАс). Фазу EtOAc двічі промивають водою, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Сирий осад очищують випарювальною хроматографією (етилацетат/петролейний етер=1/1 (об.)), ще раз піддають випарювальній хроматографії (діхлорме 43 92736 44 тан/метанол=99/1 (об.)) одержуючи чисту сполуку 24 (1.35г, 66% вихід) у вигляді олії. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 2.58 (s, 3Н), 5.12 (s, 2H), 7.087.13 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 3Н), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H). Синтез сполуки 25 Подібним чином готують сполуку 25 (з Nметоксі-N-метил-5-метил-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксаміду та n-гексиллітію у безводному діетилетері). Випарювальною і хроматографією (метилтрет-бутилетер/петролейнийетер=1/3 (об.)) попередньо виділеного сирого продукту одержують сполуку 25 (24% вихід) у вигляді жовтавої олії. Сполука 25. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 0.860.94 (m, 3Н), 1.25-1.47 (m, 6H), 1.70-1.80 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 3.04-3.11 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 4H). Подібним чином одержують сполуку 26 Сполука 26; Rf (метанол/діхлорметан=3/97 (об.), силікагель)=0.65. Синтез сполуки 27 При магнітному перемішуванні до розчину І\І(адамант-1-ил)-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксилату (1.61г, 0.005моля) у діхлорметані (20мл) додають розчин Вr2 (0.52мл, 0.010ммолів) у діхлорметані (5мл). Одержана суміш реагує при кімнатній температурі 4 години. До реакційної суміші додають діхлорметан та 5% водний розчин NaHCO3. Відокремлену органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад очищують випарювальною хроматографією (діхлорметан/ацетон=19/1 (об.)). Перекристалізацією з ацетонітрилу одержують N(адамант-1-ил)-5-бром-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксамід (0.51г, 26% вихід). Точка топлення: 229-232°С. Подібним чином одержують сполуку 28 з виходом 17%, проводячи хлорування Nхлорсукцинімідом (NCS) протягом 40 годин при кімнатній температурі. Випарювальна хроматографія (діхлорметан/ацетон=19/1 (об.)). Точка топлення: 209-213°С. Синтез сполуки 29 При магнітному перемішуванні до розчину N(адамант-1-ил)-5-бром-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксилату (0.60г) у діхлорметані (20мл) додають розчин Вr2 (0.30мл) у діхлорметані (5мл) та триетиламіні (0.21мл). Одержана суміш реагує при кімнатній температурі 50 годин. До реакційної суміші додають діхлорметан та 5% водний розчин NaHCO3. Відокремлену органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад очищують випарювальною хроматографією (діхлорметан). Далі його перемішують у діетилетері та фільтрують, одержуючи N(адамант-1-ил)-2,5-дібром-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксамід (0.29г). Точка топлення: 228-231°С. Подібним чином одержують сполуку 30 з виходом 32% з N-(адамант-1-ил)-5-хлор-1-феніл-1Німідазол-4-карбоксилату, проводячи хлорування Nхлорсукцинімідом (NCS). Точка топлення: 193195°С. Синтез сполуки 31 При магнітному перемішуванні до суспензії І\І(адамант-1-ил)-2-метил-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксилату (2.01г, 0.006моля) у безводному ТГФ (20мл) в атмосфері N2 при -70°С повільно додають розчин діізопропиламіду літію (LDA) (9.0мл 2Μ розчину у гептані/ТГФ, 0.018моля LDA) й одержаний розчин перемішують 1 годину. Додають роз 45 чин паратолілсульфонілціаниду (1.63г, 0.009моля) у безводному ТГФ (10мл) і одержаний розчин перемішують 1 годину при -70°С. Розчину дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують ще 12 годин, після чого гасять водою. Суміш екстрагують діетилетером. Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Одержаний осад очищують випарювальною хроматографією (діхлорметан/ацетон=19/1 (об.)) та перекристалізують з ацетонітрилу, одержуючи сполуку 31 (0.23г, 11% вихід). Точка топлення сполуки 30: 246-248°С. Подібним чином одержують сполуку 32 з виходом 31% з N-(адамант-1-ил)-2-метил-1-феніл1Н-імідазол-4-карбоксилату за допомогою діметилсульфиду 4(CH3SSCH3). Точка топлення: 172173°С. Подібним чином одержують сполуку 33 з виходом 28% з N-(адамант-1-ил)-2-метил-1-феніл1Н-імідазол-4-карбоксилату за допомогою паратолілсульфонілхлориду. Точка топлення: 216-218°С. Подібним чином одержують сполуку 33А з N(адамант-1-ил)-2-метил-1-феніл-1Н-імідазол-4карбоксилату за допомогою паратолілсульфонілбромиду. Точка топлення: 242-244°С. Подібним чином одержують сполуку 34 з виходом 7% з N-(адамант-1-ил)-1-феніл-1H-імідазол4-карбоксилату за допомогою паратолілсульфонілціаниду. Точка топлення 237-239°С. 92736 46 Подібним чином одержують сполуку 35 з виходом 12% з N-(адамант-1-ил)-1-феніл-1Німідазол-4-карбоксилату за допомогою діметилсульфіду (CH3SSCH3). Точка топлення 166-168°С. Узагальнення: Сполуки 36-114 усі одержують за способом, зображеним вище на схемі 3 Одержані сполуки формули загальної формули (IV) перетворюють (див схему 1) через відповідні карбокислоти с загальною структурою (V) на сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (ii). Синтез сполуки 36 Частина A: NaNO2 (13.8г) розчиняють у воді (48мл) при 4°С. Одержаний розчин повільно додають при магнітному перемішуванні до розчину метилефіру 3-оксомасляної кислоти (17.4г, 0.15моля), підтримуючи температуру