Похідні хіназоліну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування ангіогенезу і/або зменшення судинної проникності у теплокровних тварин

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения болезней, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, к использованию указанных веществ в качестве лекарственных средств и для изготовления лекарственных средств, оказывающих антиангиогенное действие и/или уменьшающих сосудистую проницаемость у теплокровных животных, в частности, у человека. Нормальное развитие кровеносных сосудов играет важную роль в целом ряде процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и некоторые компоненты репродуктивной функции женщин. Нежелательный или патологический ангиогенез связывают с рядом болезней, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Считается, что изменение сосудистой проницаемости имеет значение как при нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицировано несколько полипептидов, стимулирующих рост эндотелиальных клеток in vitro; к ним относятся кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF & bFGF), а также фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Из-за ограниченной экспрессии рецепторов VEGF активность этого фактора роста в отличие от FGF ограничена в основном эндотелиальными клетками. Последние данные показывают, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Подавление активности VEGF в результате его выведения антителами позволяет ингибировать рост опухолей (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844). Тирозинкиназы рецепторов (RTK) имеют важное значение для передачи биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы состоят из внеклеточного лигандсвязывающего домена, который присоединен с помощью сегмента в плазматической мембране к внутриклеточному домену тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором стимулирует активность тирозинкиназы рецепторов, что, в свою очередь, вызывает фосфорилирование остатков тирозина как в рецепторе, так и в других внутриклеточных молекулах. Изменения, происходящие при фосфорилировании тирозина, инициируют сигнальную последовательность, вызывающую ряд клеточных реакций. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать отдельных подсемейств RTK, определяемых гомологией аминокислотных последовательностей. К одному из этих подсемейств относится fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Fit или Fltl, содержащих домен киназной вставки, KDR (которые определяются также как Flk-1), и еще один fms-подобный рецептор тирозинкиназы Flt4. Установлено, что два из родственных рецепторов RTK, Flt и KDR, связывают VEGF с высокой степенью афинности (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991); Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с этими рецепторами, экспрессируемыми в гетерологичных клетках, связано с изменением клеточных белков и потоков кальция вследствие фосфорилирования тирозина. Соединения, которые эффективно воздействуют на эпидермальный фактор роста (EGF) тирозинкиназы рецепторов, рассматриваются в публикации европейского патента №0566226, но в этом патенте не говорится о том, что данные соединения ингибируют действие VEGF. В публикации европейского патента №0326330 описываются фунгициды растений на основе хинолина, хиназолина и циннолина. В этом патенте указано также, что некоторые из этих фунгицидов обладают инсектицидным и акарицидным действием. Однако в нем не говорится о том, что какие-либо из описанных соединений можно использовать для лечения животных, в частности, людей. В этой публикации европейского патента, в частности, отсутствуют какие-либо упоминания, касающиеся ангиогенеза и/или повышенной сосудистой проницаемости, возникающих под действием таких факторов роста, как VEGF. В основе настоящего изобретения лежит открытие соединений, которые ингибируют действие VEGF, что имеет важное значение для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши и гемангиома, острая и хроническая невропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острые воспаления и глазные болезни, вызываемые пролиферацией клеток ретинальных сосудов. Соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF и оказывают незначительное воздействие на тирозинкиназу рецепторов EGF. Кроме того, соединения по настоящему изобретению гораздо более активны против тирозинкиназы рецепторов VEGF, чем против тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1. Таким образом, как показали результаты испытаний, соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF, благодаря чему их можно использовать в необходимых для ингибирования количествах, не опасаясь, что они повлияют на активность тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1. Одним объектом настоящего изобретения являются производные хиназолина формулы I: (I) [в которой: Ζ обозначает -О-, -ΝΗ- или -S-; m является целым числом от 1 до 5 при условии, что когда Ζ обозначает -ΝΗ-, m является целым числом от 3 до 5; R1 обозначает водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, С1-3алкил, С1-3алкокси, С1алкилтио или -NR5R6 (где каждый из R5 и R6, которые могут иметь одинаковые или разные значения, 3 обозначает водород или С1-3алкил); R2 обозначает водород, гидрокси, галоген, метокси, амино или нитро; R3 обозначает гидрокси, галоген, С1-3алкил, С1-3алкокси, С1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; X1 обозначает -О-, -СН2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR7-, -NR8CO-, -CONR9-, -SO2NR10- или -NR11SO2- (где каждый из R7, R8, R9, R10 и R11 обозначает водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил); R4 выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, которые содержат: 1) водород, С1-5алкил, С1-3гидроксиалкил (предпочтительно С2-5гидроксиалкил), С1-5фторалкил, С15аминоалкил; 2) C1-5aлкилX2COR12 (где X2 обозначает -О- или -NR13- (где R13 обозначает водород, С1-3алкил или С112 обозначает С1-3алкил, -NR14R15 или -OR16 (где каждый из R14, R15 и R16, которые 3алкоксиС2-3алкил) и R могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил)); 3) С1-5алкилХ3R17 (где X3 обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -ОСО-, -NR18CO-, -CONR19-, -SO2NR20-, 21 NR SO2- ИЛИ -NR22- (где R18, R19, R20, R21 и R22 независимо друг от друга обозначают водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил) и R17 обозначает водород, С1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, при этом С1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С1-4алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-3алкила, С1-4гидроксиалкила и С14алкокси); 4) С1-5алкилR23 (где R23 обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С14алкокси); 5) С2-5алкенилR23 (где R23 имеет указанные выше значения); 6) С2-5алкинилR23 (где R23 имеет указанные выше значения); и 7) С1-5алкилХ4С1-5алкилХ5R24 (где каждый из X4 и X5, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR25CО-, -CОNR26-, -SO2NR27-, -NR28SO2- или -NR29- (где R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга обозначают водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил) и R24 обозначает водород или С1-3 алкил);] и их соли. Ζ преимущественно обозначает -S-, предпочтительно -О- и наиболее предпочтительно -ΝΗ-. Когда Ζ обозначает -S- или -О-, m является целым числом от 2 до 5, предпочтительно 2 или 3. Когда Ζ обозначает -ΝΗ-, m предпочтительно равен 3. R1 обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, С1-3 алкил, С1-3 алкокси или амино. R1 предпочтительно обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно водород, циано, нитро, трифторметил, гидрокси, метил или метокси и наиболее предпочтительно метокси. Когда X1 обозначает -NR8CO-, R1 предпочтительно обозначает водород. R2 предпочтительно обозначает водород, фтор, амино или нитро и наиболее предпочтительно водород. В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения R3 обозначает гидрокси, галоген, С13алкил, С1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро, предпочтительно гидрокси, галоген или С12алкил и наиболее предпочтительно гидрокси или галоген. В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения один заместитель R3 преимущественно является гидрокси, предпочтительно метагидрокси, а другой или другие заместители выбирают из галогена, метила и метокси. В соответствии с еще одним вариантом изобретения фенильная группа, содержащая (R3)m, предпочтительно имеет формулу II: (ІІ) в которой: Ra обозначает водород, метил, фтор или хлор, предпочтительно водород, фтор или хлор и наиболее предпочтительно фтор; Rb обозначает водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор; Rc обозначает водород или гидрокси, предпочтительно гидрокси; Rd обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор. В соответствии с другим вариантом изобретения два заместителя R3 предпочтительно обозначают галоген, предпочтительно орто, орто'-дифтор, а другой или другие заместители выбирают из галогена, гидрокси и метила, предпочтительно из галогена и метила. Отличительной особенностью настоящего изобретения является то, что фенильная группа, содержащая (R3)m, представляет собой 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную группу, 4-бром-2,6дифторфенильную группу, 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильную группу, 4-хлор-2,6-дифторфенильную группу или 2,4-дифтор-5-гидроксифенильную группу или, когда Ζ обозначает О или S, 4-хлор-2фторфенильную группу. Фенильная группа, содержащая (R3)m, предпочтительно является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильной группой или 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильной группой или, когда Ζ обозначает О или S, 4-хлор-2фторфенильной группой. Наиболее предпочтительной фенильной группой, содержащей (R3)m, является 4хлор-2-фтор-5-гидроксифенильная группа. X1 обычно обозначает -О-, -S-, -CH2-, -NR8CO-, -CONR9-, -NR11SO2- или -NR7- (где R7, R8, R9 и R11 независимо друг от друга обозначают водород, С1-3алкил (в частности, С1-2алкил) или С1-2алкоксиэтил). X1 преимущественно обозначает -О-, -S-, -NR8CO-, --NR11SO2- - или -NR7- (где R7, R8 и R11 независимо друг от друга обозначают водород, С1-2алкил или С1-2алкоксиэтил). X1 предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR8CO-, -NR11SO2-(где R8 и R11 независимо друг от друга обозначают водород или С1-2алкил) или NH. X1 более предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR8CO-(где R8 обозначает водород или метил) или NH. X1 наиболее предпочтительно обозначает -О- или -NHCO-, в частности, -О-. X2 преимущественно обозначает -О- или -NR13- (где R13 обозначает водород, С1-3алкил или С12алкоксиэтил). X3 преимущественно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SО2-, -NR18CО-, -NR21SO2- или -NR22- (где R18, R21 и R22 независимо друг от друга обозначают водород, С1-2алкил или С1-2алкоксиэтил). X3 предпочтительно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR22- (где R22 обозначает водород, С1-2алкил или С1-2алкоксиэтил). X3 более предпочтительно обозначает -О- или -NR22- (где R22 обозначает водород или С 1-2алкил). X4 и X5, которые могут иметь одинаковые или разные значения, преимущественно обозначают -О-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR29- (где R29 обозначает водород, С1-3алкил или С1-2алкоксиэтил). X4 и X5, которые могут иметь одинаковые или разные значения, предпочтительно обозначают -О-, -Sили -NR29- (где R29 обозначает водород, С1-2алкил или С1-2алкоксиэтил). X4 и X5, каждый из которых может иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно обозначают -О- или -ΝΗ. R4 обычно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат: 1) С1-5алкил, С2-5гидроксиалкил, С1-5фторалкил, С1-5аминоалкил; 2) С1-5алкилХ2СOR12 (где X2 имеет указанные выше значения и R12 обозначает С1-3алкил, -NR14R15 или 16 OR (где каждый из R14, R15 и R16, которые могут иметь одинаковые или разные значения обозначает водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил)); 3) С1-5алкилХ3R17 (где X3 имеет указанные выше значения и R17 обозначает водород, С1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга О, S или N, при этом С 1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С1-3алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С14гидроксиалкила и С 1-4 алкокси); 4) С1-5алкилR30 (где R30 обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и Ν, которая присоединена к С15алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4алкокси) или С2-5алкилR31 (где R31 обозначает 5или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, из которых один является Ν, а второй независимо от других выбирают из О, S и N, при этом гетероциклическая группа присоединена к С 2-5алкилу с помощью атома азота и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4 алкокси); 5) С3-4алкенилR30 (где R30 имеет указанные выше значения); 6) С3-4алкинилR30 (где R30 имеет указанные выше значения); 7) С3-4алкенилR31 (где R31 имеет указанные выше значения); 8) С3-4алкинилR31 (где R31 имеет указанные выше значения); 9) С1-5алкилХ4С1-5алкилХ5R24 (где X4 и X5 имеют указанные выше значения и R24 обозначает водород или С1-3алкил). R4 преимущественно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат: 1) С1-5алкил, С2-5гидроксиалкил, С1-5фторалкил, С2-4аминоалкил; 2) C2-3алкилX2CОR12 (где X2 имеет указанные выше значения и R12 обозначает С1-3алкил, -NR14R15 или OR16 (где каждый из R14, R15 и R16, которые могут иметь одинаковые или разные значения обозначает С 12алкил или С 1-2алкоксиэтил)); 3) С2-4алкилХ3R17 (где X3 имеет указанные выше значения и R17 обозначает группу, выбираемую из С13 3алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X с помощью атома углерода, при этом С1-3алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С1-2алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила и С1-2алкокси); 4) С1-4алкилR30 (где R30 обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С1-4алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила и С1-2алкокси) или С2-4алкилR31 (где R31 обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1ила и пиперидино, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила и С1-2алкокси); 5) C3-4aлкeнилR30 (где R30 имеет указанные выше значения) / 6) C3-4aлкинилR30 (где R30 имеет указанные выше значения); 7) С3-4алкенилR31 (где R31 имеет указанные выше значения); 8) С3-4алкинилR31 (где R31 имеет указанные выше значения); 9) С2-3алкилХ4С2-3алкилХ5R24 (где X4 и X5 имеют указанные выше значения и R24 обозначает водород или С1-3алкил). R4 предпочтительно выбирают в одной из нижеуказанных пяти групп, которые содержат: 1) С1-3алкил, С2-3гидроксиалкил, С1-3фторалкил, С2-3аминоалкил; 2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(Ν,Ν-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(Ν-метилкарбамоилокси)пропил, 2(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил; 3) С2-3алкилХ3R17 (где X3 имеет указанные выше значения и R17 обозначает группу, выбираемую из С13 2алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X с помощью атома углерода, при этом С1-2алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из гидрокси, галогена и С 1-2алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С12алкила, С1-2гидроксиалкила и С 1-2алкокси); 4). С1-2алкилR30 (где R30 обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,З-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С1-2алкилу с помощью атома углерода и может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С1-2алкила, С1-2гидроксиалкила и С1-2алкокси) или С2-3алкилR31 (где R31 обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, которая может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С12алкила, С1-2гидроксиалкила и С 1-2алкокси); и 5) С2-3алкилХ4С2-3алкилХ5R24 (где X4 и X5 имеют указанные выше значения и R24 обозначает водород или С1-2алкил). R4 более предпочтительно обозначает метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(Ν,Νдиметиламино)этил, 3-(Ν,Ν-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2метоксиэтил-амино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил. R4, в частности, обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2(метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(Ν,Νдиметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил. Предпочтительными соединениями являются: 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин; 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли. Более предпочтительными соединениями являются: 4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин; 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли. Особенно предпочтительными соединениями являются: 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(2,4-дафтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли. Еще более предпочтительными соединениями являются: 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли. Наиболее предпочтительными соединениями являются: 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидо-хиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли. Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда в этом описании изобретения группа определяется как "указанная выше" или "имеющая указанные выше значения", это значит, что данная группа охватывает первое упомянутое и самое широкое определение, а также все предпочтительные определения, приведенные для этой группы. В этом описании изобретения термин "алкил" означает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к группам с прямой цепью. Аналогичное определение относится и к другим родовым терминам. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкил" относится к группам, имеющим 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Термин "алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к атому кислорода. Термин "арил" означает С6-10ароматические группы, которые при желании могут иметь один или несколько заместителей, выбираемых из галогена, алкила, алкокси, циано, нитро или трифторметила (где алкил и алкокси имеют указанные выше значения). Термин "арилокси" означает указанную выше арильную группу, присоединенную к атому кислорода. Термин "сульфонилокси" означает алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, где "алкил" и "арил" имеют указанные выше значения. Термин "алканоил" за исключением особо оговоренных случаев означает алкилС=О группы , в которых "алкил" имеет указанные выше значения, например, этаноил означает СН3С=О. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" означает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" преимущественно означает группы, имеющие 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" означает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" относится к группам, имеющим 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода. В приведенной выше формуле I водород находится в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы. Для хиназолина формулы I или его солей характерно явление таутомерии, несмотря на то, что химические формулы, приведенные в этом описании изобретения, могут выражать только одну из возможных таутомерных форм. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF, и данное изобретение не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на чертежах химических формул. Кроме того, определенные хиназолины формулы I и их соли могут иметь сольватированные и несольватированные формы, например, гидратные формы. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все сольватированные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF. Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда X1 является, например, группой формулы -NR8CO-, атом азота, связывающий группу R8, присоединен к хиназолиновому кольцу, а карбонильная (СО) группа присоединена к R4, и когда X1 является, например, группой формулы CONR9-, карбонильная группа присоединена к хиназолиновому кольцу, а атом азота, связывающий группу R9, присоединен к R4. То же самое относится к двум другим связующим группам X1, таким как -NR11SO2- и SО2NR10-. Когда X1 является -NR7-, атом азота, связывающий группу R7, присоединен к хиназолиновому кольцу и к R4. То же самое относится к другим группам. Далее необходимо понять, что, когда X1 обозначает -NR7- и R7 является С1-3алкокси С2-3алкилом, С2-3алкильная часть присоединена к атому азота группы X1. Подобное объяснение верно и для других групп. Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что когда в соединении формулы I R4 является, например, группой формулы С1-5алкилR23, С1-5алкильная часть присоединена к X1, аналогичным образом, когда R4 является, например, группой формулы С2-5алкенилR23, С2-5алкенильная часть присоединена к X1. Подобное объяснение верно и для других групп. Когда R4 является группой 1-R23проп1-ен-3-ил, группа R23 присоединена к первому атому углерода, а третий атом углерода присоединен к X1. Подобное объяснение верно и для других групп. Настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям формулы I, а также к их солям. Фармацевтические композиции содержат только фармацевтически приемлемые соли, но для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей можно использовать и другие соли. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают, например, соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые являются достаточно основными для образования таких солей. К солям присоединения кислоты относятся, в частности, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующие фармацевтически приемлемые анионы, такие как галогеноводороды (в частности, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, из которых предпочтение отдается хлористоводородной кислоте), с серной или фосфорной кислотой либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, в тех случаях, когда соединения формулы I являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли можно получить при взаимодействии с неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такими солями с неорганическими или органическими основаниями являются, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли аммония или, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином. Соединения формулы I или их соли и другие соединения по настоящему изобретению (указанные выше) можно получить в соответствии с любыми известными способами получения родственных в химическом отношении соединений. Такие способы описаны, например, в публикациях заявок на европейский патент №0520722, №0566226, №0602851 и №0635498. Эти способы являются еще одним объектом данного изобретения и подробно рассматриваются ниже. Получение указанных исходных веществ описано в прилагаемых примерах, не ограничивающих объем этого изобретения. Другие необходимые исходные вещества получают в соответствии со способами, которые аналогичны описанным здесь и хорошо известны химикам-органикам. Таким образом, рассматриваемые ниже способы (а)-(g) и (i)-(v) являются еще одним объектом настоящего изобретения. Синтез соединений формулы I (а) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы III: (III) (где R1, R2, Xі и R4 имеют указанные выше значения и L 1 является замещаемой частью) с соединением формулы IV: (IV) (где Ζ, R3 и m имеют указанные выше значения), что дает соединения формулы I и их соли. Приемлемой замещаемой частью L является, например, галоген, алкокси (предпочтительно, С1-4алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппа, в частности, хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппа. Указанную реакцию преимущественно осуществляют в присутствии кислоты или основания. Такой кислотой является, например, безводная неорганическая кислота, в частности, хлороводород. Таким основанием является, например, органическое основание амина, в частности, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, либо карбонат или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, в частности, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. Таким основанием может также быть гидрид щелочного металла, например, гидрид натрия, либо амид щелочного или щелочноземельного металла, например, амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, изопропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного апротонного растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от 10 до 150°С, предпочтительно от 20 до 80°С. Этот способ позволяет получить соединения по настоящему изобретению в виде свободного основания или соли с кислотой формулы H-L1, где L1 имеет указанное выше значение. Когда из соли необходимо получить свободное основание, эту соль обрабатывают указанным выше основанием в соответствии с известным способом. (b) Когда группа формулы llа: (llа) (где R3 и m имеют указанные выше значения) является фенильной группой, имеющей одну или несколько гидроксильных групп, соединения формулы I и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы V: (V) (где X1, m, R1, R2, R3, R4 и Ζ имеют указанные выше значения, Ρ обозначает фенольную гидроксизащитную группу и р 1 является целым числом от 1 до 5, которое равно количеству защищенных гидроксильных групп, при этом m-p1 равно количеству заместителей R3, которые не являются защищенными гидроксильными группами). Можно на выбор использовать хорошо известные фенольные гидроксизащитные группы Р, например, группы, приведенные в таких работах, как "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2 nd Ed. Wiley 1991, в том числе простые эфиры (например, метиловый, метоксиметиловый, аллиловый и бензиловый), силиловые эфиры (например, третбутилдифенилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил и бензил). Такую фенольную гидроксизащитную группу можно удалить любым известным способом, создавая условия реакции, указанные в научных работах, таких как приведенная выше, или подобными способами. Условия реакции предпочтительно должны обеспечивать получение гидроксильного производного без нежелательных реакций на других участках исходных веществ или получаемых соединений. Например, когда защитная группа Ρ является ацетатом, указанное превращение может быть достигнуто путем обработки производного хиназолина указанным выше основанием, включая аммиак, и его моно- и диалкилированными производными, предпочтительно в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например, метанол или этанол. Такую реакцию можно осуществлять в присутствии дополнительного указанного выше инертного растворителя или разбавителя и при температуре от 0 до 50°С, обычно при температуре приблизительно 20°С. (с) Соединения формулы I и их соли, в которых заместитель X1 является -О-, -S- или -NR7-, можно получить в результате взаимодействия, обычно в присутствии указанного выше основания, соединения формулы VI: (VI) (где m, X1, R1, R2, R3 и Ζ имеют указанные выше значения) с соединением формулы VII: R4-L1 (VII) (где R4 и L1 имеют указанные выше значения); L1 является замещаемой частью, например, галогеном или сульфонилоксигруппой, такой как бром или метансульфонилоксигруппа. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150°С, обычно около 50°С. (d) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы VIII: (VIII) с соединением формулы IX: R4-X1-H (IX) (где L1, R1, R2, R3, R4, Z, m и X1 имеют указанные выше значения). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии основания (указанного выше в способе (а) ) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150°С, обычно около 100°С. (е) Соединения формулы I и их соли, в которых R4 обозначает С 1-5алкилR32 [где R32 выбирают в одной из нижеуказанных четырех групп, которые содержат: 1) Х6С1-3алкил (где X6 обозначает -О-, -S-, -SO2-, -NR33CO- или -NR34SO2- (где R33 и R34 независимо друг от друга обозначают водород, С1-3алкил или С1-3 алкоксиС2-3алкил); 2) NR35R36 (где каждый из R35 и R36, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, С1-3алкил или С1-3алкокси С2-3алкил); 3) Х7С1-5алкилХ5R24 (где X7 обозначает -О-, -S-, -SO2-, -NR37CO-, -NR38SO2- или -NR39 (где R37, R38 и R39 независимо друг от друга обозначают водород, С1-3алкил или С1-3алкокси С2-3алкил) и X5 и R24 имеют указанные выше значения); и 4) R31 (где R31 имеет указанные выше значения);] можно получить в результате взаимодействия соединения формулы X: (X) (где L1, X1, R1, R2, R3, Z и m имеют указанные выше значения и R40 обозначает С1-5алкил) с соединением формулы XI: R32-H (XI) (где R32 имеет указанные выше значения), что дает соединение формулы I. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 0 до 150°С, обычно около 50°С. (f) Соединения формулы I и их соли, в которых заместитель R1 выражен NR5R6, где один или оба R5 и R6 обозначают С1-3алкил, можно получить в результате взаимодействия соединений формулы I, в которой заместитель R1 является аминогруппой, с алкилирующим агентом предпочтительно в присутствии указанного выше основания. Такие алкилирующие агенты являются С1-3алкильными частями, имеющими указанную выше замещаемую часть, в частности, С1-3алкилгалогенидами, например, С1-3алкилхлоридом, бромидом или йодидом. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 100°С, обычно примерно при комнатной температуре. Этот способ можно также использовать для получения соединений, в которых R4-X1 является алкиламино- или диалкиламиногруппой. (g) Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей R1, R2 или R3 являются аминогруппой или R4-X1 является аминогруппой, можно получить путем восстановления соответствующего соединения формулы І, в которой один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами. Восстановление можно осуществлять так, как это описано в приведенном ниже способе (і) . Соединения формулы I и их соли, в которых один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами, можно получить так, как это описано в приведенных выше и ниже способах (а-е) и (i-v), используя соединение хиназолина, выбираемое из соединений формул (I-XXVII), в которых один или несколько заместителей в соответствующих положениях хиназолина и/или фенильного кольца являются нитрогруппами. Синтез промежуточных соединений (і) Соединения формулы III и их соли являются еще одним объектом настоящего изобретения. Такие соединения, в которых L1 является галогеном, можно, например, получить путем галогенирования соединения формулы XII: (Хll) (где R1, R2, R4 и X1 имеют указанные выше значения). Приемлемыми галогенирующими агентами являются галогенангидриды неорганических кислот, например, тионилхлорид, хлорид фосфора (III), оксихлорид фосфора (V) и хлорид фосфора (V). Галогенирование обычно производят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, или ароматического углеводородного растворителя, такого как бензол или толуол. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от 10 до 150°С, предпочтительно от 40 до 100°С. Соединения формулы XII или его соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XIII: (XIII) (где R1, R2 и L1 имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX. Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии основания (указанного выше в способе (а)) и преимущественно в присутствии инертного растворителя или разбавителя (указанного выше в способе (а)) при температуре от 10 до 150°С, обычно около 100°С. Соединения формулы XII и их соли можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV: (XIV) (где R1, R2, R4 и X1 имеют указанные выше значения и А1 является гидрокси, алкокси (предпочтительно С1-4алкокси) или аминогруппой), которая дает соединение формулы XII или его соль. Циклизацию можно осуществлять в результате взаимодействия соединения формулы XIV, в которой А1 является гидроксильной или алкоксильной группой, с формамидом или подобным соединением, вызывающим циклизацию, что дает соединение формулы XII или его соль, такую как хлорид[3-(диметиламино)-2азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии формамида, используемого в качестве растворителя, или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например, простого эфира, такого как 1,4-диоксан. Циклизацию обычно осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 80 до 200°С. Соединения формулы XII можно также получить путем циклизации соединения формулы XIV, в которой А является аминогруппой, с муравьиной кислотой или подобным соединением, вызывающим циклизацию, что дает соединение формулы XII или его соль. Заменителем муравьиной кислоты, эффективно вызывающим циклизацию, является, например, три-С1-4алкоксиметан, в частности, триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию обычно осуществляют в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфокислота, например, паратолуолсульфокислота, и инертного растворителя или разбавителя, например, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорметан, простого эфира, такого как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол. Циклизацию обычно осуществляют при температуре от 10 до 100°С, предпочтительно от 20 до 50°С. Соединения формулы XIV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить путем восстановления нитрогруппы в соединении формулы XV: (XV) (где R1, R2, R4, X1 и А1 имеют указанные выше значения), что дает указанное выше соединение формулы XIV. Нитрогруппу можно восстановить любыми известными способами. Восстановление можно осуществлять, например, путем гидрирования раствора нитросоединения в присутствии указанного выше инертного растворителя или разбавителя и металла, эффективно катализирующего реакции гидрирования, такого как палладий или платина. Другим восстановителем является, например, активированный металл, в частности, активированное железо (полученное в результате промывки железного порошка разбавленным раствором кислоты, например, хлористоводородной кислоты). Так, восстановление можно осуществлять, нагревая нитросоединение и активированный металл в присутствии растворителя или разбавителя, например, смеси воды и спирта, такого как метанол или этанол, до температуры в интервале от 50 до 150°С, обычно около 70°С. Соединения формулы XV и их соли, которые являются еще одним объектом настоящего изобретения, можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XVI: (XVI) (где R1, R2, L1 и А1 имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX, что дает соединение формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVI и IX обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (d). Соединения формулы XV и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XVII: (XVII) (где R1, R2, X1 и А1 имеют указанные выше значения при условии, что X1 не является -СН2-) с соединением формулы VII, что дает указанное выше соединение формулы XV. Взаимодействие соединений формул XVII и VII обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (с). Соединения формулы III и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XVIII: (XVIII) (где R1, R2 и X1 имеют указанные выше значения при условии, что X1 не является -СН2- и L2 является замещаемой защитной частью) с указанным выше соединением формулы VII, что дает соединение формулы III, в которой L1 представлено L2. Обычно используют соединение формулы XVIII, в которой L2 обозначает феноксигруппу, имеющую при желании до 5 заместителей, предпочтительно до 2 заместителей, выбираемых из галогена, нитро и циано. Эту реакцию обычно осуществляют в условиях, описанных для способа (с). Указанные выше соединения формулы XVIII и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы XIX: (XIX) (где R1, R2, Р, X1 и L2 имеют указанные выше значения при условии, что X1 не является -СН2-). Защитную группу можно удалить хорошо известными методами. Например, когда Ρ обозначает бензильную группу, снять защиту можно гидрогенолизом или обработкой трифторуксусной кислотой. Одно соединение формулы III можно при желании превратить в другое соединение формулы III, в которой часть L1 имеет новое значение. Так, например, соединение формулы III, в которой L1 является не галогеном, а необязательно замещенной феноксигруппой, можно превратить в соединение формулы III, в которой L1 является галогеном, путем гидролиза соединения формулы III (где L1 не является галогеном), что дает указанное выше соединение формулы XII, и последующего введения галогенида в соединение формулы XII, в результате чего получают соединение формулы III, в котором L1 является галогеном. (ii) Соединения формулы V и их соли являются еще одним объектом настоящего изобретения и могут быть получены в результате взаимодействия указанного выше соединения формулы III с соединением формулы XX: (XX) (где R3, m, р1, Ρ и Ζ имеют указанные выше значения). Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а). Соединения формулы V и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XXI: (XXI) (где R1, R2, L1, Z, R3, m, р1 и Ρ имеют указанные выше значения) с указанным выше соединением формулы IX. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (d). Соединения формулы V и их соли можно также получить в результате взаимодействия соединения формулы XXII: (XXII) (где R1, R2, R3, X1, Ζ, Ρ, р1 и m имеют указанные выше значения при условии, что X1 не является -СН2-) с указанным выше соединением формулы VII. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (с). Соединения формулы XXI и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы XXIII: (XXIII) (где R1, R2 и L1 имеют указанные выше значения и L1 в 4- и 7-положениях может иметь одинаковые или разные значения) с указанным выше соединением формулы XX. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а). Соединения формулы XXII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XIX и XX в условиях, описанных для способа (а), что дает соединение формулы XXIV: (XXIV) (где R1, R2, R3, Ρ, Ζ, X1, р1 и m имеют указанные выше значения при условии, что X1 не является -СН2-), и последующего снятия защиты с соединения формулы XXIV, например, так, как это описано в способе (і). (iii) Указанные выше соединения формулы VI и их соли можно получить путем снятия защиты с соединения формулы XXV: (XXV) (где R1, R2, R3, Ρ, Ζ, X1 и m имеют указанные выше значения) в соответствии с описанным выше способом (і). Соединения формулы XXV и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XIV и IV в условиях, описанных в способе (а), что дает соединение формулы XXV или его соль. (iv) Соединения формулы VIII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XXIII и IV. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (а). (ν) Указанные выше соединения формулы X и их соли можно получить в результате взаимодействия указанного выше соединения формулы VI с соединением формулы XXVI: L1-R40-L1 (XXVI) (где L1 и R40 имеют указанные выше значения), что дает соединение формулы X. Эта реакция может быть осуществлена в соответствии с описанным выше способом (с). Соединения формулы X и их соли можно также получить путем снятия защиты с соединения формулы XXVII: (XXVII) (где L1, R40, X1, R1, R2, R3, Ζ, Ρ, m и р1 имеют указанные выше значения) так, как это описано в способе (b). Соединения формулы XXVII и их соли можно получить в результате взаимодействия указанных выше соединений формул XXII и XXVI в условиях, описанных в способе (с). Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I можно получить, например, в результате взаимодействия указанного соединения с кислотой в соответствии с известным способом, при этом кислота должна иметь фармацевтически приемлемый анион. Многие рассмотренные здесь промежуточные соединения обладают признаками новизны, например, соединения формул III, V, XII, XIV и XV, которые являются еще одним объектом данного изобретения. Промежуточные соединения формул VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV и XXVII также являются объектом данного изобретения. Кроме того, объектом настоящего изобретения является весьма полезный способ идентификации соединений, которые эффективно подавляют активность тирозинкиназы, связанную с рецепторами VEGF, такими как Flt и/или KDR, и ингибируют ангиогенез и/или повышенную сосудистую проницаемость. Эти свойства можно определить с помощью одного или нескольких описанных ниже способов. (а) Тест на ингибирование тирозинкиназы рецепторов in vitro Этот анализ позволяет определить способность испытуемого соединения подавлять активность тирозинкиназы. ДНК, кодирующие цитоплазматические домены рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) или эпидермального фактора роста (EGF), можно получить с помощью общего синтеза генов (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) или клонирования. Они могут быть экспрессированы в приемлемой экспрессирующей системе с целью получения полипептида с активностью тирозинкиназы. Например, установлено, что цитоплазматические домены рецепторов VEGF и EGF, полученные путем экспрессии рекомбинантного белка в клетках насекомых, обладают присущей им изначально активностью тирозинкиназы. Для анализа VEGF рецептора Flt (номер Х51602 по каталогу банка генов) фрагмент ДНК 1,7 т.п.н., кодирующий большую часть цитоплазматического домена, начиная с метионина 783 и кончая терминирующим кодоном, описанным Шибуйя и др. (Shibuya et al, Oncogene, 1990, 5: 519-524), выделен из кДНК и клонирован в векторе переноса на основе бакуловируса (например, pAcYM1 (см. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992), рАс360 или pBlueBacHis (предоставлен фирмой Invitrogen Corporation). Этими рекомбинантными конструкциями котрансфецировали клетки насекомых (например, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) вместе с вирусной ДНК (например, Pharmingen BaculoGold) для получения рекомбинантного бакуловируса. (Методы сборки молекул рекомбинантной ДНК, получения и использования рекомбинантного бакуловируса подробно рассматриваются в таких работах, как, например, Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2 nd edition, Gold Spring Harbour Laboratory Press и O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York). Чтобы произвести анализ других типов тирозинкиназы, цитоплазматические фрагменты, начиная с метионина 806 (KDR, номер L04947 по каталогу банка генов) и метионина 668 (рецептор EGF, номер Х00588 по каталогу банка генов), можно клонировать и экспрессировать аналогичным образом. Для экспрессии активности тирозинкиназы cFlt клетки Sf21 трижды заражали не содержащим бляшек рекомбинантным вирусом cFlt и собирали клетки через 48 часов. Собранные клетки промывали охлажденным льдом физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) (10мМ фосфата натрия рН 7,4, 138мМ хлорида натрия, 2,7мМ хлорида калия), затем вновь суспендировали в охлажденной льдом смеси HNTG/PMSF (20мМ HEPES рН 7,5, 150мМ хлорида натрия, 10% глицерина в объемном отношении, 1% тритона Х100 в объемном отношении, 1,5мМ хлорида магния, 1мМ этиленгликоль-бис(bаминоэтиловый эфир)N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (EGTA), 1мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF); PMSF добавляли непосредственно перед использованием из 100мМ только что приготовленного раствора в метаноле), используя 1мл смеси HNTG/PMSF на 10 миллионов клеток. Суспензию центрифугировали в течение 10 минут со скоростью 13000 оборотов/минуту при температуре 4°С, после чего супернатант (фермент) удаляли и хранили в виде аликвот при температуре -70°С. Каждую новую порцию фермента титровали, разбавляя ферментным разбавителем (100мМ HEPES рН 7,4, 0,2мМ ортованадата натрия, 0,1% тритона Х100 в объемном отношении, 0,2мМ дитиотреитола). Для получения типичной порции фермент разбавляли в отношении 1:2000 ферментным разбавителем и в каждом анализе использовали 50мкл разбавленного фермента. Раствор субстрата получали из произвольного сополимерсодержащего тирозина, например, Poly(Glu, Ala, Туr) 6:3:1 (Sigma Р3899), хранили при концентрации 1мг/мл продукта в физиологическом растворе с фосфатным буфером при температуре -20°С и разбавляли физиологическим раствором с фосфатным буфером в отношении 1:500 для покрытия планшета. В день, предшествующий анализу, во все лунки аналитических планшетов (96-луночные иммунопланшеты Nunc maxisorp) вводили 100мкл разбавленного раствора субстрата, затем их заклеивали и оставляли на ночь при температуре 4°С. В день анализа раствор субстрата удаляли, лунки аналитических планшетов один раз промывали PBST (физиологическим раствором с фосфатным буфером, содержащим 0,05% твина 20 в объемном отношении) и один раз 50мМ HEPES рН 7,4. Испытуемые соединения разбавляли 10% диметилсульфоксидом (ДМСО) и 25мкл разбавленного соединения переносили в лунки промытых аналитических планшетов. "Полные" контрольные лунки вместо испытуемого соединения содержали 10% ДМСО. Во все испытательные лунки добавляли двадцать пять микролитров 40мМ хлорида марганца(II), содержащего 8мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР), а в "пустые" контрольные лунки вводили хлорид марганца (II) без аденозин-5'-трифосфата. Чтобы инициировать реакции, в каждую лунку добавляли 50мкл только что разбавленного фермента и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров антитела против фосфотирозина IgG мышей (продукт 05-321 фирмы Upstate Biotechnology Inc.), разбавленного в отношении 1:6000 PBST, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина (BSA) в отношении массы к объему, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. Затем добавляли сто микролитров антитела против мышиного иммуноглобулина овец, связанного пероксидазой из хрена (продукт NXA 931 фирмы Amersham), разбавленного в отношении 1:500 PBST, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина в отношении массы к объему, и планшеты инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего жидкость сливали и лунки дважды промывали PBST. В каждую лунку добавляли сто микролитров раствора 2,2'-азино-бис(3этилбензтиазолин-6-сульфокислоты) (ABTS), только что приготовленного из одной 50мг таблетки ABTS (Boehringer 1204 521) в 50мл только что приготовленного фосфат-цитратного буфера (50мМ) рН 5,0+0,03% пербората натрия (полученного из 1 капсулы фосфат-цитратного буфера с перборатом натрия (PCSB) (Sigma P4922) на 100мл дистиллированной воды). Планшеты инкубировали в течение 20-60 минут при комнатной температуре до достижения во всех контрольных лунках оптической плотности, равной примерно 1,0, которую измеряли при 405нм с помощью спектрофотометра для чтения планшетов. Величины, полученные для "пустых" (без АТР) и "полных" (без соединения) контрольных лунок, использовали для определения степени разбавления испытуемого соединения, при которой достигалось 50% ингибирование активности фермента. (b) Анализ пролиферации эндотелиальных клеток пупочной вены человека in vitro Этот анализ позволяет определить способность испытуемого соединения подавлять пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), стимулируемую фактором роста. Клетки HUVEC выделяли в MCDB 131 (Gibco BRL)+7,5% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и культивировали на планшетах (при 2-8-кратном пассировании) в MCDB 131+2% фетальной телячьей сыворотки в объемном отношении +3мкг/мл гепарина+1мкг/мл гидрокортизона при концентрации 1000 клеток/лунку на 96-луночных планшетах. Не ранее чем через 4 часа в лунки добавляли соответствующий фактор роста (то есть 3нг/мл VEGF, 3нг/мл EGF или 0,3нг/мл b-FGF) и испытуемое соединение. Культуры инкубировали в течение 4 дней при температуре 37°С с 7,5% диоксида углерода. На четвертый день культуры импульсно метили 1мкСі/лунку тритированным тимидином (продукт TRA 61 фирмы Amersham) и инкубировали в течение 4 часов. Клетки собирали с помощью харвестера для 9б-луночного планшета (Tomtek) и анализировали на включение трития с помощью счетчика бета-излучения для планшетов. Включение радиоактивной метки в клетки, выраженное в виде числа импульсов в минуту, использовали для измерения величины ингибирования испытуемыми соединениями пролиферации клеток, стимулируемой фактором роста. (с) Анализ эдемы матки у крыс in vivo Этот анализ позволяет определить способность соединений сокращать резкое увеличение массы матки у крыс, происходящее в течение первых 4-6 часов после эстрогенной стимуляции. Давно известно, что подобное начальное увеличение массы матки происходит вследствие отека, вызываемого повышенной проницаемостью сосудистой сети матки. Куллинан-Бов и Коос (Cullinan-Bove and Koos, Endocrinology, 1993, 133: 829-837) недавно продемонстрировали, что существует тесная временная взаимосвязь с повышенной экспрессией мРНК VEGF в матке. Мы установили, что предварительное введение крысам нейтрализующего моноклонального антитела против VEGF значительно сокращает быстрое увеличение массы матки. Это подтверждает предположение о том, что увеличение массы опосредовано главным образом фактором роста эндотелия сосудов. Группам крыс в возрасте 20-22 дней подкожно вводили одну дозу эстрадиолбензоата (2,5мкг/крысу) в растворителе или только растворитель. Последняя группа состояла из нестимулированных контрольных животных. Испытуемые соединения вводили пероральыо через разные промежутки времени до введения эстрадиолбензоата. Через пять часов после введения эстрадиолбензоата крыс гуманно умерщвляли, у них иссекали матку, промокали ее и взвешивали. Увеличение массы матки в группах, получавших испытуемое соединение и эстрадиолбензоат или только эстрадиолбензоат, сравнивали между собой с помощью tкритерия Стьюдента. Ингибирование действия эстрадиолбензоата считалось статистически значимым при р250°С. спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,29 (s, 3Н); 3,74 (t, 2Н); 3,94 (s, 3Н); 4,28 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,38 (d, 1Н); 7,77 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,40 (s, 1H) MS-ESI: 394 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 51,1; Η 4,6; N 9,8 C18H17N3ClFO4·1, 6H2O вычислено: С 51,2; Η 4,8; N 9,9% Исходное вещество получено следующим образом: Смесь 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (2,5г, 15ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) и 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (4,2г, 14ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) в изопропаноле нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5гидроксианилино)-6-метоксихиназолина (4,8г, 81%). спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,98 (s, 3Н); 5,18 (s, 2H); 7,05 (d, 1Н); 7,18-7,27 (m, 7H); 8,06 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6метоксихиназолина (600мг, 1,4ммоль) в метиленхлориде (7мл) добавляют триэтиламин (216мл, 1,5ммоль) и уксусный ангидрид (133мл, 1,4ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (100:0 с увеличением полярности до 97:3), что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-бензилокси-6метоксихиназолин (340мг, 52%) в виде твердого вещества. спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,34 (s, 3Н); 3,94 (s, 3Н); 5,28 (s, 2Н); 7,28 (s, 1Н); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,30 (s, 1H) MS-ESI: 468 [MH]+ Раствор 4 (5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-бензилокси-6-метоксихиназолина (250мг, 0,54ммоль) в метаноле (5мл), трихлорметане (5мл) и ДМФ (1мл) в течение 4 часов перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1атм. с таким катализатором, как 5% палладий на угле (100мг). Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат (MgSO4). Большую часть растворителя выпаривают, смесь охлаждают и добавляют гексан с получением твердого продукта, который собирают фильтрованием, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат, что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (170мг, 45%). спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,37 (s, 3Н); 3,95 (s, 3Н); 7,08 (s, 1Н); 7,59 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,48 (s, 1H) К перемешиваемой смеси 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (250мг, 0,66ммоль), 2-метоксиэтанола (63мл, 0,8моль) и трибутилфосфина (405мл, 1,6ммоль) в метиленхлориде при 0°С порциями добавляют 1-1'-(азодикарбонил)дипиперидин (413мг, 1,6ммоль). Полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают растворитель и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью ацетонитрил:метиленхлорид (1:9 с увеличением полярности до 4:6), что дает 4-(5-ацетокси-4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин (180мг, 62%) в виде твердого вещества. спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,35 (s, 3Н); 3,33 (s, 3Н); 3,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,28 (t, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,60 (d, 1Н); 7,72 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,60 (s, 1H) MS-ESI: 436 [МН]+ Пример 7 Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,1г, 8ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (1,43г, 8,9ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (150мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолина (1,45г, 47%). т. пл. >250°С. спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 4,0 (s, 6Н); 7,17 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H) MS-ESI: 350 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 49,2; Η 3,7; Ν 10,9 C16H13N3CIFO3·1HCI вычислено: С 49,7; Η 3,6; Ν 10,9% Пример 8 Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (2,5г, 9,6ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (1,48г, 10,5ммоль) в изопропаноле (150мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолина (2,2г, 71%). т. пл. >250°С. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,15 (s, 3Н); 3,99 (s, 6Н); 6,88 (d, 1Н); 7,10 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,66 (s, 1H) Элементный анализ: найдено: С 56,3; Η 5,4; Ν 10,4 C17H16N3FO3·1HCl·0,65С3Н8О вычислено: С 56,3; Η 5,5; N 10,4% Исходное вещество получено следующим образом: К раствору 4-фтор-2-метилфенола (10г, 79ммоль) в 6% водном растворе гидроксида натрия при 0°С в течение 30 минут добавляют метилхлорформиат (6,8мл, 88ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов и экстрагируют этилацетатом (100мл). Этилацетатный экстракт промывают водой (100мл) и сушат (MgSO4), растворитель выпаривают с получением 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,4г, 78%) в виде масла. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,14 (s, 3Н); 3,81 (s, 3Н); 7,05 (m, 1H); 7,1-7,25 (m, 2H) К раствору 4-фтор-2-метилфенилметилкарбоната (11,34г, 62ммоль) в концентрированной серной кислоте (6мл) медленно добавляют смесь концентрированной азотной кислоты (6мл) и концентрированной серной кислоты (6мл) так, чтобы температура реакционной смеси была ниже 50°С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют смесь воды со льдом и осажденный продукт собирают фильтрованием. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями метиленхлорид: гексан, постепенно увеличивая их полярность, а затем смесью метанол:метиленхлорид (1:19), что дает 4-фтор-2-метил-5-нитрофенол (2,5г, 22%) в виде твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6, CD3CO2D) 2,31 (s, 3Н); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H) MS-ESI: 171 [MH]+ Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (2,1г, 13ммоль), железного порошка (1г, 18ммоль) и сульфата железа(II) (1,5г, 10ммоль) в воде (40мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, нейтрализуют 2Μ водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом (100мл). Этилацетатный экстракт сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают с получением 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (0,8г, 47%) в виде твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,94 (s, 3Н); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1Н); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H) MS-ESI: 142 [MH]+ Пример 9 Смесь 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (76мг, 0,28ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4метиланилина (40мг, 0,28ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8) в изопропаноле (2,5мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (79мг, 66%) в виде белого твердого вещества. т. пл >275°С. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,19 (s, 3Н); 3,36 (s, 3Н); 3,80 (m, 2Н); 4,00 (s, 3Н); 4,33 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H); 11,25 (br s, 1H) MS-ESI: 374 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 55,7; Η 4,8; Ν 10,1 C19H20N3FO4·1НСI вычислено: С 55,7; Η 5,2; Ν 10,3% Исходное вещество получено следующим образом: Смесь этил 4-гидрокси-3-метоксибензоата (9,8г, 50ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (8,46мл, 90ммоль) и карбоната калия (12,42г, 90ммоль) в ацетоне (60мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться и твердые вещества удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества и остаток растирают в порошок с гексаном, что дает этил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат (11,3г, 89%) в виде белого твердого вещества. т. пл. 57-60°С. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,31 (t, 3Н); 3,29 (s, 3Н); 3,32 (s, 3Н); 3,68 (m, 2Н); 4,16 (m, 2Н); 4,28 (q, 2H); 7,06 (d, 1Н); 7,45 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H) MS-FAB: 255 [MH]+ К перемешиваемой концентрированной азотной кислоте (75мл) при 0°С порциями добавляют этил 3метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат (9,5г, 37ммоль). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 90 минут, затем ее разбавляют водой, экстрагируют метиленхлоридом, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с гексаном, что дает этил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоат (10,6г, 95%) в виде оранжевого твердого вещества. т. пл. 68-69°С. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,27 (t, 3Н); 3,30 (s, 3Н); 3,69 (m, 2Н); 3,92 (s, 3Н); 4,25 (m, 2H); 4,29 (q, 2H); 7,30 (s, 1Н); 7,65 (s, 1H) MS-CI: 300 [MH]+ Смесь этил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоата (10,24г, 34ммоль), циклогексена (30мл) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (2,0г), в метаноле (150мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и разбавляют метиленхлоридом. Катализатор удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением этил 2-амино-5метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоата (8,0г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. К этому продукту добавляют формамид (80мл) и нагревают смесь при температуре 170°С в течение 18 часов. Примерно половину растворителя выпаривают в высоком вакууме и остаток оставляют на ночь для выстаивания. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат с получением 6метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,3г, 62% в результате выполнения двух стадий) в виде серого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,35 (s, 3Н); 3,74 (m, 2H); 3,89 (s, 3Н); 4,26 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,98 (s, 1Н); 12,03 (br s, 1H) MS-CI: 251 [МН]+ К смеси 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,1г, 20ммоль) в тионилхлориде (50мл)добавляют ДМФ (0,5мл). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, оставляют охлаждаться и выпаривают избыток тионилхлорида. Остаток суспендируют в метиленхлориде и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные экстракты сушат (MgSO4). Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексан с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (2,8г, 51%) в виде мелкозернистого белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,37 (s, 3Н); 3,77 (m, 2H); 4,01 (s, 3Н); 4,37 (m, 2Н); 7,40 (s, 1Н); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H) MS-CI: 269 [MH]+ Пример 10 Смесь гидрохлорида 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (152мг, 0,6ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 4-бром-2,6-дифторанилина (121мг, 0,6ммоль) в изопропаноле (7мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться, после чего твердый продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7диметоксихиназолина (81мг, 35%) Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 4,0 (s x 2, 3Н каждый); 7,2 (s, 1Н); 7,35 (d, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 11,8 (br s, 1H) MS-ESI: 396 [MH]+ Пример 11 Гидрохлорид 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (300мг, 1,15ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (184мг, 0,90ммоль) в изопропаноле (10мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7диметоксихиназолина (250мг, 65%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,99 (s, 6Н); 7,05 (dd, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H) MS-ESI: 334 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 51,8; Η 3,9; Ν 11,3 C16H13N3O3F2·1НС1 вычислено: С 52,0; Η 3,8; Ν 11,4% Исходное вещество получено следующим образом: К раствору 2,4-дифторфенола (25г, 0,192моль) и гидроксида натрия (8,1г, 0,203моль) в воде (140мл) добавляют метилхлорформиат (16,35мл, 0,173моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат (MgSO4) и выпаривают летучие вещества, что дает 2,4-дифтор-1-метоксикарбонилоксибензол (32г, 89%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,85 (s, 3Н); 7,64 (d, 2H); 7,72 (d, 1H) К охлажденной смеси 2,4-дифтор-1-метоксикарбонилоксибензола (5,0г, 0,027моль) в концентрированной серной кислоте (4мл) медленно добавляют смесь концентрированной азотной кислоты (4мл) и концентрированной серной кислоты (4мл) так, чтобы температура реакции была ниже 30°С. Полученную смесь перемешивают еще 3 часа и разбавляют смесью воды со льдом, после чего осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,4-дифтор-5метоксикарбонилокси-1-нитробензола (2,8г, 45%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,85 (s, 3Н); 7,97 (dd, 1H); 8,44 (dd, 1H) Смесь 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилокси-1-нитробензола (2,7г, 0,012моль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (500мг), в этаноле (20мл) и этилацетате (10мл) в течение 4 часов перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1атм. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и растворитель выпаривают с получением 2,4-дифтор-5-метокси-карбонилоксианилина (2,3г, 97%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,82 (s, 3Н); 5,20 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H) MS-ESI: 204 [MH]+ К раствору 2,4-дифтор-5-метоксикарбонилоксианилина (2,0г, 9,85ммоль) в этаноле (100мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (20мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и выпаривают большую часть органических летучих веществ. Водный остаток нейтрализуют до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель, что дает 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (1,2г, 85%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 4,78 (s, 2H); 6,34 (t, 1H); 6,87 (t, 1H); 9,23 (s, 1H) MS-ESI: 145 [MH]+ Пример 12 6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (200мг, 0,8ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 9) и ДМФ (0,1мл) в тионилхлориде (20мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток растворяют в изопропаноле (15мл), добавляют 2,4-дифтор-5-гидроксианилин (128мг, 0,88ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 11) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (83мг, 28%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,35 (s, 3Н); 3,77 (t, 2H); 4,00 (s, 3Н); 4,30 (t, 2H); 7,10 (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,40 (t, 2Н); 8,20 (s, 1H); 8,78 (d, 2H) MS-ESI: 378 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 51,8; Η 4,2; N 10,1 C18H17N3O4F2·1HCl вычислено: С 52,2; Η 4,4; N 10,2% Пример 13 Смесь 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (133мг, 0,27ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (50мг), в этилацетате (8мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1атм. при комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, большую часть растворителя выпаривают и к остатку добавляют гексан. Осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат с получением 7-(2ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (16мг, 15%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,05 (s, 3Н); 2,13 (s, 3Н); 3,91 (s, 3Н); 4,3-4,4 (m, 4H); 6,90 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,18 (s, 1Н); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,15 (s, 2H) MS-ESI: 402 [МН]+ Исходное вещество получено следующим образом: Смесь 4-фтор-2-метил-5-нитрофенола (4,69г, 27ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8), бензилбромида (3,59мл, 30ммоль) и карбоната калия (7,58г, 55ммоль) в ДМФ (100мл) нагревают при температуре 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, разбавляют водой и перемешивают в течение 15 минут. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5-бензилокси-2-фтор-4-метил-1-нитробензола (6,4г, 89%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,28 (s, 3Н); 5,22 (s, 2H); 7,3-7,5 (m, 6Н); 7,70 (s, 1H) К суспензии никелевого катализатора Ренея (75мг) и гидразингидрата (465мл, 9,5ммоль) в метаноле (10мл) добавляют 5-бензилокси-2-фтор-4-метил-1-нитробензол (500мг, 1,9ммоль) в метаноле (10мл) и нагревают с обратным холодильником. Смесь оставляют при температуре кипения с обратным холодильником на 15 минут, после чего нерастворимые вещества удаляют фильтрованием через диатомовую землю. Фильтр промывают метанолом и из фильтрата выпаривают растворитель, что дает 5бензилокси-2-фтор-4-метиланилин (440мг, 99%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,02 (s, 3Н); 4,88 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,44 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,3-7,5 (m, 5H) Смесь 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,0г) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4), уксусного ангидрида (200мл), ацетата натрия (12г), катализатора, такого как 10% палладий на угле (1,5г), в толуоле (100мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 часов. Полученную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между смесью этилацетата (500мл), метанола (20мл) и воды (300мл). Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Остаток растирают в порошок с гексаном, что дает 7-ацетокси-6-метокси-3,4дигидрохиназолин-4-он (1,1г, 27%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,29 (s, 3Н); 3,84 (s, 3Н); 7,42 (s, 1Н); 7,62 (s, 1H); 8,1 (br s, 1H) MS-ESI: 235 [MH]+ Смесь 7-ацетокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,69г, 7,2ммоль), тионилхлорида (50мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. К остатку добавляют 5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилин (1,8г, 7,8ммоль) в изопропаноле (50мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют гексан и осажденный продукт собирают фильтрованием, что дает 7-ацетокси-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин (1,34г, 43%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,24 (s, 3Н); 2,38 (s, 3Н); 4,00 (s, 3Н); 5,10 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 7H); 7,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1Н); 8,77 (s, 1H) К раствору 7-ацетокси-4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (1,5г, 3,4ммоль) в метаноле (100мл) добавляют концентрированный водный раствор аммиака (25мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и выпаривают большую часть органических летучих веществ. Добавляют воду, после чего осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (1,2г, 89%), который используют без дальнейшего исследования. Смесь 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (440мг, 1ммоль), 2бромэтанола (77мл, 1ммоль) и карбоната калия (150мг, 1,1ммоль) в ДМФ (5мл) нагревают при температуре 50°С в течение 1 часа, добавляют дополнительное количество 2-бромэтанола (42мл, 0,6ммоль) и карбоната калия (150мг, 1,1ммоль) и выдерживают смесь при температуре 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют 2Μ раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSО4), растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок с эфиром и гексаном, что дает 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6метоксихиназолин (200мг, 41%). „.Спектр Н ЯМР: (DMSОd6) 2,21 (s, 3Н); 3,80 (t, 2H); 3,94 (s, 3Н); 4,14 (t, 2H)·; 4,90 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 7,05-7,2 (m, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 7,79 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,20 (s, 1H) К смеси 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (233мг, 0,52ммоль), триэтиламина (80мл, 0,57ммоль) и 4-(Ν,Ν-диметиламино)пиридина (5мг) в этилацетате (50мл) добавляют уксусный ангидрид (55мл, 0,58ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и добавляют воду, после чего органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат (MgSО4). Большую часть растворителя выпаривают и добавляют гексан. Осажденный продукт собирают фильтрованием с получением 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(5-бензилокси-2фтор-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (110мг, 43%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,03 (s, 3Н); 2,22 (s, 3Н); 3,92 (s, 3Н); 4,3-4,4 (m, 4H); 5,08 (s, 2Н); 7,13 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,3-7,45 (m, 5H), 7,80 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,42 (s, 1H) Пример 14 Смесь 4-(5-бензилокси-2-фтор-4-метилаинилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (150мг, 0,33ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 13) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (20мг), в этилацетате (8мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1атм. в течение 18 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, большую часть растворителя выпаривают и к остатку добавляют гексан. Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолина (50мг, 41%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,14 (s, 3Н); 3,80 (q, 2H); 3,94 (s, 3Н); 4,15 (t, 2H); 4,90 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1Н); 7,17 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,32 (s, 1H); 9,37 (s, 1H) MS-ESI: 360 [MH]+ Пример 15 Гидрохлорид 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (210мг, 0,8ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 1, но без водной обработки) и гидрохлорид 4-хлор-2,6-дифторанилина (177мг, 0,89ммоль) в изопропаноле (8мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют гексан и осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2,6дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолина (45мг, 16%). т. пл. >250°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6) 4,00 (s, 3Н); 4,01 (s, 3Н); 7,35 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,81 (s, 1H) MS-ESI: 352 [МН]+ Исходное вещество получено следующим образом: К трет-бутилату калия (31,8г, 283ммоль) в ДМФ (500мл) при температуре -25°С в течение 30 минут добавляют раствор 3,5-дифторнитробензола (20г, 126ммоль) и этилдихлорацетата (15,8мл, 129ммоль) в ДМФ (60мл). Смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -25°С и выливают в смесь льда (600г) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (500мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат (MgSO4), после чего растворитель выпаривают с получением этил 2-хлор-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)этаноата (34г, 97%). Спектр 1Н HMP:(DMSOd6) 1,15 (t, 3H); 4,1-4,3 (m, 2H); 6,44 (s, 1H); 8,17 (d, 2H) К раствору этил 2-хлор-2-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)этаноата (34,86г, 125ммоль) в этаноле (300мл) при 5°С в течение 5 минут добавляют 2,5Μ водный раствор гидроксида натрия (300мл) так, чтобы температура реакции была ниже 25°С. Смесь охлаждают до 18°С и добавляют 30% перекись водорода (40мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 2,5 часов и добавляют сульфит натрия, пока проба на перекись не становится отрицательной, затем ее подкисляют до рН 1 6Μ раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты снова экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водные экстракты подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (MgSО4) и растворитель выпаривают с получением 2,6-дифтор-4-нитробензойной кислоты (4,89г, 19%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 8,14 (d, 2H) Смесь 2,6-дифтор-4-нитробензойной кислоты (2,5г, 12ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (500мг), в этаноле (150мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1атм. в течение 3 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, фильтр промывают этанолом и растворитель выпаривают с получением 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (3,8г, 91%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 6,12 (d, 2Н); 6,28 (s, 2H) MS-ESI: 174 [МН]+ К суспензии 4-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (550мг, 3,18ммоль) в уксусной кислоте (6мл) при температуре 15°С в течение 15 минут добавляют раствор нитрита натрия (220мг, 3,18ммоль) в концентрированной серной кислоте (2мл). Смесь перемешивают при температуре 15°С в течение 1 часа, нагревают до 90°С и выливают в раствор хлорида меди(I) (800мг) в концентрированной хлористоводородной кислоте (11мл) при температуре95°С. Полученную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 45 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, органические экстракты сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель, что дает 4-хлор-2,6дифторбензойную кислоту (600мг, 98%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 7,50 (d, 2H) MS-ESI: 192 [МН]+ К раствору дифенилфосфорилазида (737мг, 3ммоль) в трет-бутаноле (8мл) добавляют 4-хлор-2,6дифторбензойную кислоту (500мг, 2,6ммоль) и триэтиламин (477мл, 6ммоль) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (MgSO4) и очищают хроматографией на колонках, элюируя все более полярными смесями этиленхлорид:гексан:метанол (от 1:1:0 до 95:0:5), что дает N-трет-бутоксикарбонил-4-хлор-2,6дифторанилин (170мг, 25%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,41 (s, 9Н); 7,39 (d, 2H); 8,86 (s, 1H) К N-трет-бутоксикарбонил-4-хлор-2,6-дифторанилину (330мг, 1,3ммоль) добавляют насыщенный раствор хлороводорода в этилацетате (4мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирают фильтрованием с получением гидрохлорида 4-хлор-2,6-дифторанилина (140мг, 56%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 6.12 (s, 2H); 7,08 (d, 2H) Пример 16 Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (370мг, 1,16ммоль), тионилхлорида (5мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К твердому остатку добавляют раствор 2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилина (220мг, 1,56ммоль) в изопропаноле (10мл), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат. Неочищенный твердый продукт обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия с получением суспензии, после чего продукт вновь собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (140мг, 27%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,15 (s, 3Н); 2,35-2,55 (m, 6Н); 3,55 (br t, 4Н); 3,90 (s, 3Н); 4,20 (t, 2H); 6,85-6,95 (m, 2Н); 7,10 (s, 1Н); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 9,20 (s, 2H) Элементный анализ: найдено: С 62,2; Η 6,1; N 12,4 C23H27N4O4F вычислено: С 62,4; Η 6,2; N 12,7% Исходное вещество получено следующим образом: К раствору фенола (1,26г, 13,3ммоль) в сухом 1-метил-2-пирролидиноне (20мл) добавляют гидрид натрия (400мг 80% суспензии в парафиновом масле, 13,3ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин (1,6г, 5,3ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) и реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (3x100мл). Объединенные экстракты промывают 2Μ раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором соли. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 7-бензилокси-6метокси-4-феноксихиназолин (1,6г, 84%) в виде желтоватого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,98 (s, 3Н); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11Н); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H) MS-ESL: 300 [MH] + 7-Бензилокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (160мг, 0,44ммоль) в ТФУ (3мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолина (105мг, 88%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 4,00 (s, 3Н); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3Н); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H) MS-ESI: 269 [MH]+ К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0г, 3,7ммоль) и карбонату калия (2,6г, 18,8ммоль) в ДМФ (30мл) добавляют 4-(3-хлорпропил)морфолин (0,9г, 4,5ммоль) (J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 736, 174мг, 1,06ммоль). Смесь нагревают при температуре 110°С в течение 4 часов и оставляют охлаждаться. Твердые вещества удаляют фильтрованием, после чего из фильтрата выпаривают летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96:4), что дает 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолин (1,0г, 68%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,6 (br s, 4H); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2H); 7,25-7,35 (m, 3Н); 7,40 (s, 1Н), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H) MS-ESI: 396 [MH]+ Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-феноксихиназолина (980мг, 2,48ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (25мл) нагревают при температуре 100°С в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и полученный продукт экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель, что дает 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-он (750мг, 95%) в виде бледно-коричневого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. MS-ESI: 320 [МН]+ Пример 17 Смесь 6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (370мг, 1,16ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 16), тионилхлорида (5мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К твердому остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (210мг, 1,30ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (10мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее разбавляют ацетоном и осадок собирают фильтрованием. Сырой твердый продукт суспендируют в водном растворе бикарбоната натрия, снова собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол: аммиак (100:10:1), что дает 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилин)-6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин (160мг, 30%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,0 (m, 2Н); 2,35-2,55 (m, 6H); 3,6 (t, 4Н); 3,95 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1Н); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,15 (s, 1H) MS-ESI: 463 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 57,1; Η 5,3; N 12,0 C22H24N4O4FCI вычислено: С 57,1; Η 5,2; N 12,1% Пример 18 К 4-хлор-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолину (0,8г, 2,8ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4метиланилину (0,44г, 3,12ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 8) в изопропаноле (25мл) добавляют 1Μ эфирный раствор хлороводорода (3,1мл, 3,1ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную суспензию разбавляют ацетоном, осадок собирают фильтрованием и очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин (580мг, 52%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,15 (s, 3Н); 2,23 (s, 3Н); 2,94 (t, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,33 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,00 (d, 1Н); 7,20 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,33 (s, 1H) MS-ESI: 390 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 57,4; Η 5,1; N 10,5 С19Н20N3О3FS·0,5Н2O вычислено: С 57,3; Η 5,3; N 10,5% Исходное вещество получено следующим образом: К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (2,25г, 8,4ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (6,0г, 43,4ммоль) в ДМФ (70мл) добавляют 2хлорэтилметилсульфид (1,2г, 10,9ммоль). Смесь нагревают при температуре 110°С и оставляют охлаждаться, после чего ее фильтруют и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96:4), что дает 6-метокси-7-(2метилтиоэтокси)-4-феноксихиназолин (1,55г, 54%). Смесь 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-4-феноксихиназолина (1,5г, 4,4ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (25мл) нагревают при температуре 100°С в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться и, перемешивая, добавляют метиленхлорид, что дает белый осадок. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и метиленхлоридом и сушат с получением гидрохлорида 6метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,1г, 83%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,22 (s, 3Н); 2,94 (t, 2H); 3,92 (s, 3Н); 4,30 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,80 (s, 1Н) MS-ESI: 267 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 46,4; Η 5,2; N 8,8 C12H14N2O3S·1НСI вычислено: С 47,6; Η 5,0; N 9,3% Смесь 6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1,07г, 4,0ммоль), тионилхлорида (20мл) и ДМФ (4 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Твердый остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлорида, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу пропускают через фазоотделяющую бумагу и растворитель выпаривают с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2метилтиоэтокси)хиназолина (810мг, 71%). MS-ESI: 285 [МН]+ Примеры 19 и 20 К раствору 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолина (485мг, 1,2ммоль) (полученного так, как описано в примере 18) в метиленхлориде (90мл) и ДМА (6мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (мокрая, 50-60%, 500мг). Через 2 часа добавляют еще 2 порции 3хлорпероксибензойной кислоты (всего 160мг). Проверяют, не остался ли в смеси окислитель, и выпаривают летучие вещества. Два продукта разделяют хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2(метилсульфонил)этокси)хиназолин (94мг, 19%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,15 (s, 3Н); 3,18 (s, 3Н); 3,70 (t, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,50 (t, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1Н); 7,25 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H) MS-ESI: 422 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 53,0; Η 4,9; N 9,7 C19H20N3O5SF·0,5H2O вычислено: С 53,0; Η 4,9; N 9,8% и 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин (120мг, 25%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,16 (s, 3Н); 2,69 (s, 3Н); 3,15 (m, 1Н); 3,37 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,53 (m, 2H); 6,92 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 9,30 (s, 1H) MS-ESI: 406 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 55,5; Η 5,0; N 10,0 C19H20N3О4F вычислено: С 56,0; Η 5,4; N 10,3% Пример 21 Смесь 6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (260мг, 0,90ммоль), тионилхлорида (5мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 45 минут и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (160мг, 1,0ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (5мл), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляют охлаждаться. Смесь разбавляют ацетоном, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением гидрохлорида 4(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолина (381мг, 83%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,85-2,15 (br m, 4H); 3,20 (br s, 2H); 3,5-3,7 (br m, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,35 (br s, 1H); 11,75 (br s, 1H) MS-ESI: 433 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 49,7; Η 5,0; N 10,6 C21H22N4O3CIF·2НСI·0,17 изопропанол вычислено: С 50,1; Η 5,0; Ν 10,9% Исходное вещество получено следующим образом: К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0г, 3,7ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (3,9г, 28,3ммоль) в ДМФ (30мл) добавляют 1-(2хлорэтил)пирролидингидрохлорид (1,27г, 7,5ммоль). Смесь нагревают при температуре 110°С в течение 4 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее фильтруют и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1), с получением масла, которое растирают в порошок с этилацетатом, что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин (200мг, 15%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,65 (m, 4H); 2,55 (m, 4H); 2,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,30 (m, 3Н); 7,38 (s, 1Н); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,5 (s, 1H) MS-ESI: 366 [МН]+ Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-(пирролидин-1-ил) этокси)хиназолина (565мг, 1,55ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (5мл) нагревают при температуре 90°С в течение 90 минут и оставляют охлаждаться. Полученный раствор нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают воду. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1), что дает 6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-3,4дигидрохиназолин-4-он (480мг). Это вещество используют без дальнейшего исследования. Пример 22 К 4-хлор-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолину (210мг, 0,65ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5гидроксианилину (115мг, 0,71ммоль) (описанному в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (5мл) добавляют 1Μ эфирный раствор хлороводорода (0,72мл, 0,72ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться, после чего ее разбавляют ацетоном и осажденный продукт собирают фильтрованием. Неочищенный продукт растворяют в смеси метиленхлорид: аммиак (100:1) и метаноле, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Твердый остаток промывают водой и сушат с получением 4(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолина (60мг, 21%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,45-2,60 (m, 4H); 2,78 (t, 2Н); 3,58 (t, 4Н); 3,94 (s, 3Н); 4,26 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,17 (s, 1H) MS-ESI: 449 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 53,5; Η 5,2; Ν 11,6 C21H22N4O4ClF·1,25H2O вычислено: С 53,5; Η 5,3; Ν 11,9% Исходное вещество получено следующим образом: К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (0,5г, 1,86ммоль) (полученному аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (1,2г, 8,7ммоль) в ДМФ (60мл) добавляют 1,2-дибромэтан (1,6мл, 18,6ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества с получением остатка, который очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (97:3), что дает 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (440мг, 63%). MS-ESI: 375 [МН]+ Смесь морфолина (8мл) и 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (450мг, 1,2ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Избыток морфолина выпаривают и остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Растирание остатка в порошок с изогексаном дает твердое вещество, которое собирают фильтрованием и сушат с получением 6метокси-7-(2-морфолиноэтоки)-4-феноксихиназолина (410мг, 90%). MS-ESI: 382 [МН]+ Смесь 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-4-феноксихиназолина (400мг, 1,05ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (10мл) нагревают при температуре 100°С в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Добавление метиленхлорида дает белый осадок, который собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (320мг, 100%). MS-ESI: 306 [МН]+ Смесь 6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (310мг, 1,02ммоль), тионилхлорида (10мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и фильтруют через фазоотделяющую бумагу. Летучие вещества выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96:4), что дает 4-хлор-6-метокси-7-(2морфолиноэтокси)хиназолин (225мг, 68%). MS-ESI: 324 [МН]+ Пример 23 К 4-хлор-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолину (115мг, 0,34ммоль) и 4-хлор-2фтор-5-гидроксианилину (61мг, 0,38ммоль) (описанному в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (5мл) добавляют 1Μ эфирный раствор хлороводорода (0,34мл, 0,34ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют ацетоном и твердый продукт собирают фильтрованием. Неочищенное твердое вещество обрабатывают смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1) (5мл), добавляют воду. Осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат с получением 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолина (32%) Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,28 (s, 3Н); 2,53 (m, 4H); 2,60 (m, 4Н); 2,81 (t, 2Н); 3,95 (s, 3Н); 4,25 (t, 2H); 7,18 (d, 1Н); 7,20 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 10,18 (br s, 1H) MS-ESI: 462 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 54,1; Η 5,3; N14,0 C22H25N5O3ClF·1,3H2O вычислено: С 54,4; Η 5,7; N 14,4% Исходное вещество получено следующим образом: Смесь 1-метилпиперазина (7мл) и 7-(2-бромэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (1,0г, 2,67ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 22) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Избыток 1-метилпиперазина выпаривают и остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают летучие вещества с получением 6-метокси-7-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси)-4-феноксихиназолина (970мг, 92%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,21 (s, 3Н); 2,38 (m, 4H); 2,58 (m, 4Н); 2,85 (t, 2Н); 4,02 (s, 3Н); 4,35 (t, 2H); 7,39 (m, 3Н); 7,46 (s, 1Н); 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 8,59 (s, 1H) Смесь 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-4-феноксихиназолина (960мг, 2,4ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (20мл) нагревают при температуре 95°С в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Раствор подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, воду выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток тщательно промывают метиленхлоридом, промывочные воды объединяют, нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают с получением 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500мг, 66%). MS-ESI: 319 [ΜΗ]+ Смесь 6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500мг, 1,57ммоль), тионилхлорида (20мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазоотделяющую бумагу и растворитель выпаривают с получением 4-хлор-6-метокси-7-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолина (120мг, 23%). MS-ESI: 337 [МН]+ Пример 24 Смесь 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (440мг, 1,45ммоль), тионилхлорида (15мл) и ДМФ (3 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, что дает сырой гидрохлорид 4-хлор-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (640мг). Пробу (320мг, 0,89ммоль) этого вещества добавляют к раствору 4-хлор-2-фтор-5-гидроксихиназолина (130мг, 0,8ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (10мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут и оставляют охлаждаться, затем ее разбавляют ацетоном, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1). Очищенный продукт растворяют в ацетоне и добавляют 1Μ эфирный раствор хлороводорода (1мл, 1ммоль). Полученный осадок собирают фильтрованием и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (137мг, 32%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,75 (br m, 6Н); 4,00 (s, 3Н); 4,65 (t, 2Н); 7,15 (d, 1Н); 7,35 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 10,4 (s, 1H); 10,6 (br s, 2H) MS-ESI: 447 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 51,0; Η 5,4; Ν 10,6 C22H24N4O3CIF·2HCI вычислено: С 50,8; Η 5,0; Ν 10,8% Исходное вещество получено следующим образом: К 7-гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолину (1,0г, 3,73ммоль) (полученному, аналогично исходному веществу в примере 16) и карбонату калия (2,6г, 18,8ммоль) в ДМФ (30мл) добавляют 1-(2хлорэтил)пиперидингидрохлорид (0,83г, 4,5ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 2,5 часов и оставляют охлаждаться. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (9:1), что дает 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин (1,2г, 85%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4Н); 2,75 (t, 2Н); 3,95 (s, 3Н); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3Н); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) MS-ESI: 380 [МН]+ Смесь 6-метокси-4-фенокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолина (1,15г, 3,0ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (20мл) нагревают при температуре 90°С в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Полученную смесь нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают летучие вещества с получением твердого продукта (230мг). Водную фазу доводят до рН 10, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, что дает вторую порцию продукта (220мг). Продукты объединяют с получением 6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)-3,4дигидрохиназолин-4-она (450мг, 50%). MS-ESI: 304 [МН]+ Пример 25 Смесь 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (260мг, 0,85ммоль), тионилхлорида (5мл) и ДМФ (2 капли) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют раствор 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (140мг, 0,87ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) в изопропаноле (5мл), полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа и оставляют охлаждаться. Суспензию разбавляют ацетоном и собирают осадок фильтрованием. Сырой продукт растворяют в смеси метиленхлорид:метанол:аммиак (100:8:1, 2мл), нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата растворитель. Остаток растворяют в ацетоне, добавляют 1Μ эфирный раствор хлороводорода (1мл, 1ммоль), полученный остаток собирают фильтрованием и сушат с получением гидрохлорида 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2циклопентилоксиэтокси)-6-метоксихиназолина (50мг, 12%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,5-1,75 (m, 8H); 3,75 {m, 2Н); 3,9-4,1 (m, 1Н); 4,00 (s, 3Н); 4,80 (t, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H); 11,4 (br s, 1H) MS-ESI: 448 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 54,1; Η 4,8; N 8,5 C22H23N3О4CIF·1HCI·0,1H2O вычислено: С 54,4; Η 5,0; Ν 8,6% Исходное вещество получено следующим образом: К раствору 3-толуолсульфонилхлорида (6,8г, 35,7ммоль) в пиридине (27мл) при температуре 5°С по каплям добавляют 2-циклопентилоксиэтанол (4,3г, 33,1ммоль) в пиридине (18мл). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем ее выливают на лед, содержащий концентрированную хлористоводородную кислоту (46мл), и экстрагируют продукт эфиром. Органическую фазу промывают 2Μ раствором хлористоводородной кислоты, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель с получением 2-циклопентилоксиэтил 4-толуолсульфоната (6,9г, 73%), который используют без дальнейшей очистки. К суспензии гидрида натрия (184мг 60% суспензии в масле, 4,6ммоль) в ДМФ (3мл) добавляют 7гидрокси-6-метокси-4-феноксихиназолин (1,11г, 4,2ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 16) в ДМФ (17мл). Смесь перемешивают, пока не прекращается выделение газа, после чего по каплям добавляют 2-циклопентилоксиэтил 4-толуолсульфонат (1,25г, 4,45ммоль) в ДМФ (3мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, нагревают 2 часа при температуре 60°С, затем еще 4 часа при температуре 80°С и оставляют охлаждаться. Смесь выливают лед и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, пропускают через фазооделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя этилацетатом. Очищенный продукт растирают в порошок с изогексаном, что дает 7(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолин (480мг, 28%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 1,2-1,7 (m, 8H); 3,77 (m, 2H); 3,95 (s, 3Н); 4,0 (m, 1Н); 4,25 (m, 2Н); 7,30 (m, 3Н); 7,38 (s, 1Н); 7,45 (m, 2Н); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H) MS-ESI: 381 [МН]+ Смесь 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6-метокси-4-феноксихиназолина (470мг, 1,2ммоль) и 2Μ раствора хлористоводородной кислоты (6мл) нагревают при температуре 90°С в течение 2 часов и оставляют охлаждаться. Добавляют воду и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, пропускают через фазоотделяющую бумагу и выпаривают растворитель. Растирание в порошок с этилацетатом дает 7-(2-циклопентилоксиэтокси)-6метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-он (270мг, 74%). MS-ESI: 305 [МН]+ Пример 26 К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолина (820мг, 2,2ммоль) в метаноле (20мл) добавляют 1Μ водный раствор гидроксида натрия (4мл, 4ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,8мл), летучие вещества выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (60:40), что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4метиланилино)-7-гидрокси-6-метоксихиназолин (313мг, 45%). т.пл. 276-278°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3COOD) 2,18 (s, 3Н); 4,0 (s, 3Н); 6,88 (d, 1Н); 7,12 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,76 (s, 1H) MS-ESI: 316 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 54,4; Η 4,4; N 11,5 C16H14N3O3F·1HCl·0,1Н2O вычислено: С 54,4; Η 4,3; Ν 11,9% Исходное вещество получено следующим образом: Pаствор (4-фтор-2-метил-5-нитрофенил)метилкарбоната (3г, 13ммоль) (полученного так, как описано в европейском патенте №0307777 А2) в этаноле (60мл), содержащий оксид платины(IV) (300мг), перемешивают в атмосфере водорода под давлением 0,3атм. в течение 1 часа. После фильтрования смеси и выпаривания растворителя выделяют 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин в виде твердого вещества (2,6г, 100%). Спектр ЯМР (CDCI 3) 2,07 (s, 3Н); 3,87 (s, 3Н); 6,52 (d, 1Н); 6,80 (d, 1H) Раствор 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина (800мг, 2,6ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 4, но с водной обработкой) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилина (570мг, 2,89ммоль) в изопропаноле (20мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество фильтруют, промывают изопропанолом и сушат в вакууме с получением 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)-6-метоксихиназолина (1,0г, 77%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2 (s, 3Н); 3,85 (s, 3Н); 4,0 (s, 3Н); 5,37 (s, 2Н); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H) MS-ESI: 464 [МН]+ Раствор 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (700мг, 1,4ммоль) в ДМФ (10мл), метаноле (10мл) и трихлорметане (10мл), содержащий 10% палладий на угле (100мг), перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1атм. в течение 1 часа. Раствор фильтруют и выпаривают растворитель, после чего остаток растирают в порошок с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме с получением 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидрокси-6метоксихиназолина (570мг, 98%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,23 (s, 3Н); 3,87 (s, 3Н); 4,01 (s, 3Н); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,20 (s, 1Н); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H) MS-ESI: 374 [МН]+ Пример 27 Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (275мг, 1ммоль) и 2-фтор-5-гидрокси-4метиланилина (170мг, 1,2ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 8) в 2-пентаноле (5мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме при температуре 70°С, что дает гидрохлорид 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (295мг, 78%) в виде кремового твердого вещества. т. пл. 217-220°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6) 2,17 (s, 3Н); 3,36 (s, 3Н); 3,75 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,40 (s, 1H) MS-ESI: 344 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 56,8; Η 5,2; Ν 11,1 C18H18N3O3F·1HCl вычислено: С 56,9; Η 5,0; N 11,1% Исходное вещество получено следующим образом: Раствор 2-амино-4-фторбензойной кислоты (3г, 19,3ммоль) в формамиде (30мл) нагревают при температуре 150°С в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (1:1) (250мл). Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 7фтор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (2,6г, 82%). К 2-метоксиэтанолу (10мл) осторожно добавляют натрий (400мг, 17ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 7-фтор-3,4дигидрохиназолин-4-он (750мг, 4,57ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение 15 часов. Полученную смесь охлаждают и выливают в воду (250мл), после чего ее подкисляют до рН 4 концентрированной хлористоводородной кислотой. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и сушат в вакууме с получением 7-(2-метоксиэтокси)-3,4дигидрохиназолин-4-она (580мг, 58%). Раствор 7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-она (500мг, 2,2ммоль) в тионилхлориде (15мл) и ДМФ (0,1мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Летучие вещества выпаривают с получением гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина в виде кремового твердого вещества (520мг, 83%). Пример 28 Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (275мг, 1,0ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 27) и 4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилина (193мг, 1,2ммоль) (описанного в европейском патенте №61741 А2) в 2-пентаноле (5мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме при температуре 70°С, что дает гидрохлорид 4-(4-хлор-2фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина (178мг, 45%) в виде кремового твердого вещества. т. пл. 224-227°С Спектр 1Н ЯMP: (DMSОd6) 3,36 (s, 3Н); 3,76 (t, 2H); 4,34 (t, 2Н); 7,14 (d, 1Н); 7,3 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,66 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,40 (s, 1H) MS-ESI: 364 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 50,8; Η 4,1; N 10,4 C17H15N3O3FCI·1НСI вычислено: С 51,0; Η 4,0; Ν 10,5% Пример 29 Раствор 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолина (201мг, 0,5ммоль) в метаноле (5мл) и 2Μ водном растворе гидроксида натрия (0,5мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2Μ раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой, сушат и растворяют в смеси метиленхлорида и метанола. Затем добавляют 5Μ раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3мл) и большую часть растворителя выпаривают. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолина (70мг, 36%) в виде желтого твердого вещества. т. пл. 213-215°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3CООD) 2,18 (s, 3Н); 3,43 (s, 3Н); 4,16 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,86 (s, 1H) MS-ESI: 357 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 53,7; Η 4,9; N 13,6 C18H17N4O3F·1НСI·0,5Н2О вычислено: С 53,8; Η 4,8; N 13,9% Исходное вещество получено следующим образом: Смесь 7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5г, 26ммоль) в тионилхлориде (50мл) и ДМФ (1мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Избыток тионилхлорида удаляют упариванием и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Остаток суспендируют в эфире, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-хлор-7-нитрохиназолина (6,4г, 100%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H) MS-ESI: 209 [MH]+ Раствор гидрохлорида 4-хлор-7-нитрохиназолина (2,46г, 10ммоль) и 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилина (2,2г, 11ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 26) в изопропаноле (25мл) нагревают при температуре 50°С в течение 1 часа. Смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/метанол/изопропанол с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)-7-нитрохиназолина (1,8г, 45%) в виде желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,21 (s, 3Н); 3,86 (s, 3Н); 7,40 (d, 1Н); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H) MS-ESI: 373 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 50,0; Η 3,6; N 13,8 C17H13N4O5F·1HCI вычислено: С 50,0; Η 3,5; N 13,7% Смесь гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-нитрохиназолина (5,3г, 13ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (1г), в этаноле (100мл), 7Μ растворе хлороводорода в этаноле (1,8мл) и метаноле (20мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1,7атм. в течение 75 минут. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, фильтр тщательно промывают метиленхлоридом, метанолом и эфиром, после чего из фильтрата выпаривают растворитель, что дает гидрохлорид 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)хиназолина (4,8г, 97%) в виде желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,22 (s, 3Н); 3,87 (s, 3Н); 6,77 (s, 1Н); 7,08 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H) MS-ESI: 343 [MH]+ К суспензии гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (415мг, 1,1ммоль) в метиленхлориде (10мл).добавляют метоксиацетилхлорид (119мг, 1,1ммоль) и триэтиламин (232мг, 2,3ммоль), после чего полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:ацетонитрил (50:50), а затем смесью метиленхлорид:ацетонитрил:метанол (50:45:5), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин (250мг, 60%) в виде желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,18 (s, 3Н); 3,41 (s, 3Н); 3,85 (s, 3Н); 4,09 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,84 (d, 1Н); 8,22 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,74 (s, 1Н); 10,21 (s, 1H) MS-ESI: 437 [MNa]+ Пример 30 К раствору гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолина (400мг, 1,05ммоль) в метаноле (10мл) добавляют 1Μ водный раствор гидроксида натрия (2,1мл, 2,1ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 50 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде и доводят до рН 7, добавляя хлористоводородную кислоту. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5 и 80:20). Очищенное твердое вещество растворяют в метаноле добавляют насыщенный раствор хлороводорода в метаноле. Летучие вещества выпаривают и остаток растирают в порошок с пентаном, что дает 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-гидроксихиназолин (149мг, 44%) в виде желтого твердого вещества. т. пл. 274-278°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd5) 2,16 (s, 3Н); 6,87 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,32 (ss, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 11,24 (s, 1H); 11,70 (s, 1H) MS-ESI: 285 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 54,2; Η 4,1; Ν 12,3 C15H12N3O2F·1HCl·0,3Η2Ο·0,05NaCl выч: С 54,6; Η 4,2; Ν 12,7% Исходное вещество получено следующим образом: К бензиловому спирту (10мл, 96ммоль) добавляют натрий (368мг, 16ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 148°С в течение 30 минут. Затем добавляют 7-фтор-3,4-дигидрохиназолин-4он (656мг, 4ммоль) (J. Chem. Soc, раздел В, 1967, 449) и выдерживают смесь при температуре 148°С в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, раствор выливают в воду (170мл) и водную смесь доводят до рН 3, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и сушат в вакууме с получением 7-бензилокси-3,4дигидрохиназолин-4-она (890мг, 89%) в виде белого твердого вещества. т. пл. 267-269°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3CООD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1Н); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H) MS-ESI: 252 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 71,4; Η 4,9; N 10,7 C15H12N2O2·0,04H2O вычислено: С 71,2; Η 4,8; Ν 11,1 Смесь 7-бензилокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (800мг, 3,17ммоль) в тионилхлориде (20мл, 0,27ммоль) и ДМФ (100мкл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом, сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (835мг, 86%) в виде кремового твердого вещества. т. пл. 131-132°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3CООD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1Н); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H) MS-ESI: 270 [MH]+ К раствору гидрохлорида 7-бензилокси-4-хлорхиназолина (1г, 3,7ммоль) в 2-пентаноле (15мл) при температуре 120°С добавляют 2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилин (883мг, 4,4ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 26) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Осадок собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)хиназолина (1,65г, 97%) в виде кремового твердого вещества. т. пл. 219-220°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6) 2,22 (s, 3Н); 3,86 (s, 3Н); 5,37 (s, 2H); 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H) MS-ESI: 434 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 60,1; Η 4,9; N 8,5 C24H20N3O4F·1HCl·0,5Н2О вычислено: С 60,2; Η 4,6; N 8,8 Гидрохлорид 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (1,53г, 3,25ммоль) и катализатор, такой как 10% палладий на угле (180мг), в смеси метанол/ДМФ/трихлорметан (75мл, 6мл, 30мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1,5атм. в течение 45 минут. Катализатор удаляют через диатомовую землю и выпаривают из фильтрата растворитель. Остаток растирают в порошок с эфиром, полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7гидроксихиназолина (1,23г, 84%) в виде оранжевого твердого вещества. т. пл. 205-210°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,22 (s, 3Н); 3,85 (s, 3Н); 7,24 (d, 1Н); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H) MS-ESI: 344 [MH]+ Пример 31 К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(3морфолинопропионамидо)хиназолина (219мг, 0,45ммоль) в метаноле (6мл) добавляют 2Μ водный раствор гидроксида натрия (453мкл, 0,9ммоль) и перемешивают смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2Μ раствор хлористоводородной кислоты. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и этанолом и сушат. Твердое вещество растворяют в смеси метиленхлорид/метанол и добавляют 5Μ раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3мл). Летучие вещества выпаривают, полученное твердое вещество промывают эфиром и сушат в вакууме с получением 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолина (186мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. т. пл. 228-233°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3CООD) 2,21 (s, 3Н); 3,1 (t, 2H); 3,22 (t, 2Н); 3,5-3,6 (m, 4Н); 3,8 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,94 (d, 1Н); 7,10 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,7 (d, 1H); 8,9 (s, 1H) MS-ESI: 426 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 52,1; Η 5,8; Ν 13,4 C22H24N5O3F·1,9HCI·0,6H2O·0,2 изопропанол вычислено: С 52,5; Η 5,6; Ν 13,5 Исходное вещество получено следующим образом: К раствору метил 3-морфолинопропионата (1г, 5,7ммоль) в этаноле (20мл) добавляют гидроксид калия (485мг, 8,6ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°С. Раствор оставляют охлаждаться и доводят до рН 1, добавляя 6Μ раствор хлористоводородной кислоты. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и выпаривают из фильтрата летучие вещества. Полученное масло растирают в порошок с эфиром, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают метиленхлоридом и сушат в вакууме с получением 3-морфолинопропионовой кислоты (993мг, 89%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6; CF3COOD) 2,83 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,46 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,97 (d, 2H) MS-ESI: 159 [МН]+ К суспензии 3-морфолинопропионовой кислоты (325мг, 1,6ммоль) в пиридине (12мл) добавляют 1,3дициклогексилкарбодиимид (343мг, 1,6ммоль) и перемешивают смесь в течение 10 минут. Затем добавляют гидрохлорид 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)хиназолина (370мг, 0,97ммоль) (полученный аналогично исходному веществу в примере 29) и перемешивают смесь в течение 32 часов. Добавляют 3-морфолинопропионовую кислоту (57мг, 0,29ммоль) и 1,3 дициклогексилкарбодиимид (100мг, 0,48ммоль) и перемешивают смесь еще 18 часов. Растворитель выпаривают, остаток распределяют между водой и этилацетатом и водный слой доводят до рН 8, добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (95:5), что дает 4-(2-фтор-5метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(3-морфолинопропионамидо)хиназолин (226мг, 48%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6) 2,18 (s, 3Н); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,62-2,7 (m, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,85 (s, 3Н); 7,30 (d, 1Н); 7,44 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 10,46 (s, 1H) Пример 32 К раствору 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолина (304мг, 0,76ммоль) в метаноле (8мл) при температуре 5°С добавляют 2Μ водный раствор гидроксида натрия (760мкл, 1,5ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, разбавляют водой и доводят до рН 6, добавляя 2Μ раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и суспендируют в смеси метиленхлорид/метанол. Затем добавляют 5Μ раствор хлороводорода в изопропаноле (0,4мл) и из полученного раствора выпаривают летучие вещества. Остаток растирают в порошок с эфиром, твердый продукт собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в вакууме, что дает гидрохлорид 4-(2фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолина (260мг, 90%) в виде желтого твердого вещества. т. пл. 192-197°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,16 (s, 3Н); 3,32 (s, 3Н); 3,38 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 6,71 (bs, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,66 (s, 1H); 10,95 (s, 1H) MS-ESI: 343 [MH]+ Исходное вещество получено следующим образом: Раствор диметилацеталя метоксиацетальдегида (1,27г, 10моль) в воде (7мл) и 2Μ растворе хлористоводородной кислоты (76мкл) нагревают при температуре 50-60°С в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться и доводят до рН 7,5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Этот раствор добавляют к суспензии гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)хиназолина (400мг, 1ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 30) в этаноле (32мл) и уксусной кислоте (95мкл, 1,5ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 5 минут, добавляют цианборгидрид натрия (133мг, 2ммоль) и доводят раствор до рН 5,5, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь перемешивают в течение 18 часов, органические растворители выпаривают и полученную водную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:метанол (96:4 и 12:8), что дает 4-(2-фтор-5метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин (308мг, 77%) в виде желтой пены. Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6; CF3COOD) 2,22 (s, 3Н); 3,33 (s, 3Н); 3,41 (t, 2Н); 3,60 (t, 2Н); 3,87 (s, 3Н); 6,68 (br s, 1Н); 7,22 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,7 (s, 1H) Пример 33 К суспензии 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7метоксиацетамидохиназолина (275мг, 0,62ммоль) в метаноле (8мл) при температуре 5°С по каплям добавляют 2Μ водный раствор гидроксида натрия (620мкл) и перемешивают смесь в течение 90 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят до рН 7, добавляя 2Μ раствор хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, еще раз суспендируют в этаноле и добавляют 5Μ раствор хлороводорода в изопропаноле (0,3мл). Из полученного раствора выпаривают летучие вещества, твердое вещество промывают эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7метоксиацетамидохиназолина (216мг, 82%). т. пл. 300-306°С Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6) 2,18 (s, 3Н); 3,47 (s, 2H); 4,13 (s, 3Н); 4,21 (s, 3H); 6,92 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,41 (s, 1Н); 8,80 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,72 (s, 1Н); 11,49 (s, 1H) MS-ESI: 387 [МН]+ Элементный анализ: найдено: С 52,3; Η 4,8; N 12,7 C19H19N4O4F·1HCl·0,6H2O вычислено: С 52,6; Η 4,9; N 12,9 Исходное вещество получено следующим образом: К раствору 4-метокси-2-метиланилина (49,7г, 360ммоль) в ДМА (200мл) при температуре 5°С по каплям добавляют уксусный ангидрид (50мл) и перемешивают в течение 4,5 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, что дает N-(4-метокси-2-метилфенил)ацетамид (57,3г, 88%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,16 (s, 3Н); 2,21 (s, 3Н); 3,77 (s, 3H); 6,7-6,75 (m, 2H); 7,42 (d, 1H) К раствору N-(4-метокси-2-метилфенил)ацетамида (28г, 0,14моль) в метиленхлориде (500мл), который охлаждают и выдерживают при температуре -30°С, по каплям добавляют смесь хлорида олова(IV) (19,3мл) и 69,5% азотной кислоты (10,3мл) в метиленхлориде (140мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -30°С в течение 1,5 часов, оставляют нагреваться до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют зтилацетатом. Объединенные экстракты сушат (MgSO4), растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (2:8), что дает N-(4-метокси-2-метил-5нитрофенил)ацетамид (17,8г, 51%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,06 (s, 3Н); 2,29 (s, 3Н); 3,9 (s, 3Н); 7,24 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,41 (s, 1H) К раствору N-(4-метокси-2-метил-5-нитрофенил)ацетамида (35г, 0,156моль) и сульфата магния (38,5г) в воде (2,3л) при температуре 75°С порциями добавляют перманганат калия (68г). Полученную смесь выдерживают при температуре 75°С в течение 3,5 часов, добавляют дополнительное количество сульфата магния (4г) и перманганата калия (12г) и продолжают перемешивать смесь еще 30 минут при температуре 75°С. Нерастворимые вещества удаляют из горячей реакционной смеси фильтрованием через диатомовую землю, фильтрат охлаждают и подкисляют до рН 1 концентрированной хлористоводородной кислотой. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой, после чего водный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Твердый продукт и этилацетатный экстракт объединяют и экстрагируют 2Μ водным раствором гидроксида натрия. Основной водный слой отделяют, промывают зтилацетатом, подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и еще раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSО4) и выпаривают растворитель с получением 2-ацетамидо-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (21,6г, 54%) в виде желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,12 (s, 3Н); 3,93 (s, 3Н); 7,74 (s, 1H); 8,75 (s, 1H) Раствор 2-ацетамидо-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (21,6г, 85ммоль) в воде (76мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (30,5мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением 2-амино-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (16,6г, 92%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 3,79 (s, 3Н); 7,23 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,8 (br s, 2H) Раствор 2-амино-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (16,6г, 78ммоль) в формамиде (250мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и разбавляют водой, полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме с получением 6-метокси-7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (11,56г, 67%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6; CF3CООD) 4,02 (s, 3Н); 7,8 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,18 (s, 1H) Суспензию 6-метокси-7-нитро-3,4-дигидрохиназолин-4-она (8г, 36ммоль) в тионилхлориде (150мл) и ДМФ (0,8мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида выпаривают и остаток подвергают азеотропной отгонке с толуолом. Полученное твердое вещество растирают в порошок с эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-хлор-6-метокси-7-нитрохиназолина (7,5г, 75%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSОd6) 4,13 (s, 3Н); 7,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,13 (s, 1H) Смесь гидрохлорида 4-хлор-6-метокси-7-нитрохиназолина (784мг, 2,8ммоль) и 2-фтор-5метоксикарбонилокси-4-метил-анилина (621мг, 3,1ммоль) (полученного аналогично исходному веществу в примере 26) в изопропаноле (10мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают изопропанолом и эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)-6-метокси-7-нитрохиназолина (1,12г, 90%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,22 (s, 3Н); 3,86 (s, 3Н); 4,10 (s, 3Н); 7,41 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,55 (s, 1Н); 8,77 (s, 1H); 11,4 (br s, 1H) MS-ESI: 403 [МН]+ Смесь гидрохлорида 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-нитрохиназолина (1,1г, 25ммоль) и катализатора, такого как 10% палладий на угле (220мг), в метаноле (200мл) и этаноле (10мл) перемешивают в атмосфере водорода под давлением 2,7атм. в течение 7 часов. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и выпаривают из фильтрата растворитель, твердый остаток промывают эфиром, собирают фильтрованием и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 7амино-4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолина (930мг, 91%). Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,22 (s, 3Н); 3,87 (s, 3Н); 4,02 (s, 3Н); 6,9 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,62 (s, 1Н) MS-ESI: 372 [МН]+ К раствору гидрохлорида 7-амино-4-(2-фтор-5-метокси-карбонилокси-4-метиланилино)-6метоксихиназолина (215мг, 0,52ммоль) в метиленхлориде (5мл) и пиридине (1,5мл) при 0°С по каплям добавляют метоксиацетилхлорид (62мкл, 0,68ммоль) и перемешивают смесь в течение 2 часов при 0°С. Затем добавляют дополнительное количество метоксиацетилхлорида (14мкл, 0,15ммоль) и перемешивают смесь в течение 20 минут при 0°С. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой, после чего водный слой доводят до рН 9, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSО4) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонках, элюируя смесью метиленхлорид:ацетонитрил:метанол (60:38:2), что дает 4-(2-фтор-5-метоксикарбонилокси-4метиланилино)-6-метокси-7-метоксиацетамидохиназолин (175мг, 75%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР: (DMSOd6) 2,21 (s, 3Н); 3,47 (s, 2H); 3,87 (s, 3Н); 4,07 (s, 3Н); 4,15 (s, 3Н); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1Н); 7,96 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 9,65 (s, 1H) Пример 34 К 4-хлор-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолину (340мг, 1,0ммоль) и 4-хлор-2-фтор-5гидроксианилину (200мг, 1,2ммоль) (описанному в европейском патенте №61741 А2) в трет-бутаноле (15мл) добавляют раствор хлороводорода в эфире (1,0мл 1,0Μ раствора, 1,0ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 1 часа и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем ее разбавляют ацетоном, осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат с получением полугидрата 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2тиоморфолиноэтокси)хиназолина (480мг, 88%) в виде бежевого порошка. Спектр 1Н ЯМР:(DMSOd6) 3,67 (t, 2Н); 4,04 (s, 3Н); 4,70 (t, 2Н); 7,18 (d, 1Н); 7,4-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 10,6 (br s, 1H); 11,7 (br s, 1H) MS-ESI: 4 65 [MH]+ Элементный анализ: найдено: С 45,8; Η 4,4; N 10,0 C21H22N4ClFO3S·2HCl·0,5Н2О вычислено: С 46,1; Η 4,6; Ν 10,2% Исходное вещество получено следующим образом: