4-((феноксіалкіл)тіо)-феноксіоцтові кислоти та аналоги

1. Сполука Формули (І): C2 2 (19) 1 3 13. Сполука за пунктом 12, в якій R3 незалежно вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси. 14. Сполука за пунктом 12, в якій R4 незалежно вибраний з Н, F, Сl, метилу, метокси, трифторметилу, фторметилу, дифторметилу, хлордифторметилу, дихлорфторметилу, фторметокси, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлорфторметокси та трифторметокси. 15. Сполука за пунктом 1, в якій R1 та R2 незалежно вибрані з Н, необов’язково заміщеного С13алкілу, необов’язково заміщеного С1-3алкокси, F, Сl та Вr. 16. Сполука за пунктом 15, в якій R1 та R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F та Сl. 17. Сполука за пунктом 1, в якій R3 та R4 незалежно вибрані з Н, галогену, ціано, гідрокси, С2-4ацилу, необов’язково заміщеного С1-4алкілу та необов’язково заміщеного С1-3алкокси. 18. Сполука за пунктом 1, в якій R3 вибраний з метилу, метокси, Н, Сl, Вr, І, ОН, -CH(CF3)2, CF3, OCF3, -N(CH3)2, -О-СН2СООН та -СОСН3 та R4 вибраний з Н, Сl та метилу. 19. Сполука за пунктом 1, в якій R7 вибраний з необов’язково заміщеного С1-7алкілу, необов’язково заміщеного С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С2-7алкінілу, С2-7алкінілокси, С3С3-7циклоалкокси, С1-6алкоксіС17циклоалкілу, С1-5алкоксіС1-5алкокси та С36алкілу, 7циклоалкілоксіС1-7алкокси. 20. Сполука за пунктом 1, в якій R7 вибраний з фенокси, (феніл)С1-5алкокси, (феніл)С1-5алкілу, С2С2-5гетероарилС1-5алкокси, С25гетероарилокси, С3-7циклоалкілС1-7алкілу, С35гетероциклілокси, та С3-7циклоалкілоксіС17циклоалкілС1-7алкокси 6алкілу. 21. Сполука за пунктом 1, в якій R8 являє собою Н. 22. Сполука за пунктом 1, в якій R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Сl, метилу, фторметилу, дифторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметил, трифторметокси та метокси. 23. Сполука за пунктом 1, в якій R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси, та R2 вибраний з Н, Сl та метилу. 24. Сполука за пунктом 23, в якій X являє собою ковалентний зв'язок. 25. Сполука за пунктом 23, в якій X являє собою ковалентний зв'язок, Y являє собою S та Z являє собою О. 26. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О та Y являє собою О. 27. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О та Y являє собою S. 28. Сполука за пунктом 1, в якій Y являє собою О та Z являє собою О. 29. Сполука за пунктом 1, в якій Y являє собою S та Z являє собою О. 30. Сполука за пунктом 1, в якій R8 являє собою Н та R7 вибраний з необов’язково заміщеного С17алкілу, необов’язково заміщеного С1-6алкокси, С27алкенілу, С2-7алкенілокси, С1-6алкоксіС1-6алкілу та С1-5алкоксіС1-5алкокси. 31. Сполука за пунктом 30, в якій R7 вибраний з необов’язково заміщеного С1-5алкілу, нео 93358 4 бов’язково заміщеного С1-4алкокси, С2-5алкенілу, С2-5алкенілокси та С1-5алкоксіС1-5алкокси. 32. Сполука за пунктом 30, в якій R7 вибраний з необов’язково заміщеного С1-3алкілу, необов’язково заміщеного С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси. 33. Сполука за пунктом 30, в якій R7 вибраний з метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, пропенілокси, ізопропенілокси, етоксиметокси, метоксиметокси, метоксиметилу, метоксіетилу, етоксиметилу та етоксіетилу. 34. Сполука за пунктом 1, в якій R5 та R6 незалежно являють собою С1-4алкіл. 35. Сполука за пунктом 34, в якій R5 та R6 являють собою метил. 36. Сполука за пунктом 1, в якій R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, трифторметилу, трифторметокси, фторметилу, фторметокси, дифторметилу, дифторметокси та метокси. 37. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О; Y являє собою О; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 38. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О; Y являє собою S; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 39. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою ковалентний зв'язок; Y являє собою S; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 40. Сполука за пунктом 1, в якій Y являє собою О; Z являє собою О; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 41. Сполука за пунктом 1, в якій Y являє собою S; Z являє собою О; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 42. Сполука за пунктом 1, в якій R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси; R7 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С1-6алкоксіС1-6алкілу та С15алкоксіС1-5алкокси; та R8 являє собою Н. 43. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О; Y являє собою О; R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси; та R8 являє собою Н. 44. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О; Y являє собою S; R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси; та 5 93358 6 R8 являє собою Н. 45. Сполука за пунктом 44, в якій n = 1. 46. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О; Y являє собою О; R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси; та n означає 1. 47. Сполука за пунктом 46, в якій R5 вибраний з С13алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси; та R8 являє собою Н. 48. Сполука за пунктом 1, в якій X являє собою О; Y являє собою S; R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 49. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 1 та фармацевтично прийнятний носій. 50. Спосіб лікування або інгібування розвитку PPAR-дельта опосередкованого стану, вибраного з групи, що включає діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозного яєчника, гіпертензію, ішемію, інсульт, синдром подразненого кишечнику, запалення, катаракту, серцевосудинні захворювання, метаболічний синдром X, гіпер-LDL-холестеринемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію, гіпоHDL-холестеринемію, атеросклероз, ожиріння та їх ускладнення, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за пунктом 1. Дані заявка претендує на пріоритет попередньої заявки US №60/609,942, поданої 15 вересня 2004 року, яка повністю включена в дану заявку за допомогою посилання. Винахід розкриває 4-((феноксіалкіл)тіо)феноксіоцтові кислоти та аналоги, композиції, що їх містять, та способи їх використання. Активовані рецептори пероксисомального проліфератора (PPAR) є метаболічними сенсорами, що регулюють експресію генів, залучених в гомеостазис глюкози та ліпідів. Агоністи підтипу PPARα, як наприклад LOPID® (гемфіброзил) та TRICOR® (фенофібрат), та агоністи підтипу PPAR, як наприклад AVAND1A® (малеат розиглітазону), використовують для лікування дисліпідемії та діабету, відповідно. Інший член цього сімейства ядерних рецепторів, активований рецептор дельта пероксисомального проліфератора (PPAR дельта або PPAR) також є необхідним транскрипційним фактором, який, як повідомлено, залучений в регулювання генів, залучених в ліпідний метаболізм та споживання енергії. Було показано, що PPAR дельта діє, як рецептор "входу", що модулює експресію інших PPAR (Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Кожний підтип рецептора має чітке розподілення в тканинах: 1) PPARα показує найвищу експресію в печінці, 2) PPAR проявляється в основному в жировій тканині, та 3) PPAR має найширше розповсюдження - повсюди в дорослому щурі (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) та в усіх протестованих людських тканинах, включаючи печінку, нирку, абдомінальний адипозний та скелетний м'яз (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8): 1319-1327). Активований рецептор альфа пероксисомального проліфератора (PPAR альфа або PPARα) є необхідним фактором транскрипції, який регулює гени, що відносяться до метаболізму жирних кислот та дії інсуліну. Гени, які регулюються за допомогою PPAR альфа, включають ензими, залучені до бета-окиснення жирних кислот, транспорту про теїну жирних кислот у печінці та аро А1, важливого компоненту ліпопротеїнів високої густини (HDL). Селективні високо споріднені PPAR альфа агоністи збільшують окиснення печінкових жирних кислот, яке в свою чергу зменшує циркулюючі тригліцериди та вільні жирні кислоти. Приклади відомих PPAR альфа агоністів, порізному корисних для гіперліпідемії, діабету або атеросклерозу, включають фібрати, такі як фенофібрат (Fournier), гемфіброзил (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), клофібрат (Wyeth-Ayerst, Novopharm), безафібрат і ципрофібрат та уреїдофібрати, такі як GW 7647, GW 9578 та GW 9820 (GlaxoSmithKline). Діабет є хворобою, яка викликана або якій сприяють різноманітні фактори та яка характеризується гіперглікемією, що може бути пов'язана із збільшеною та передчасною смертністю внаслідок збільшеного ризику для мікросудинних та макросудинних захворювань, таких як нефропатія, невропатія, ретинопатія, атеросклероз, синдром полікістозного яєчника (PCOS), гіпертензія, ішемія, інсульт та серцева хвороба. Діабет типу 1 (IDDM) є наслідком генетично обумовленої недостатності інсуліну, гормону, що регулює метаболізм глюкози. Діабет типу II відомий як не-інсулінозалежний цукровий діабет (NIDDM), та завдяки повній резистентності до інсуліну регулярно впливає на метаболізм глюкози та ліпідів в головних чутливих до інсуліну тканинах, тобто, м'язі, печінці та жировій тканині. Ця резистентність до інсуліну або знижена чутливість до інсуліну призводить до недостатнього стимулювання інсуліном реакції поглинання, окиснення та збереження глюкози в м'язі і неадекватного придушення інсуліном ліполізу в жировій тканині, а також і продукування глюкози та секреції в печінці. Багато діабетиків типу II є також товстими, та вважають, що ожиріння викликає та/або загострює багато проблем зі здоров'ям та суспільних проблем, таких як коронарна хвороба серця, інсульт, обструктивне апное уві сні, подагра, гіпер 7 ліпідемія, артрозоартрит, знижена фертильність та порушення психосоціальних функцій. Був запропонований клас сполук, тіазолідиндіони (глітазони), здатних поліпшити багато симптомів NIDDM за допомогою зв'язування з рецепторами сімейства активованих рецепторів пероксисомального проліфератора (PPAR). Вони збільшують чутливість до інсуліну в м'язі, печінці та жировій тканині в деяких тваринних моделях NIDDM, що приводить до виправлення підвищених рівнів глюкози, тригліцеридів та неетерифікованих вільних жирних кислот в плазмі без появи гіпоглікемії. Проте, виникли небажані ефекти в тваринних та/або людських дослідженнях, включаючи гіпертрофію серця, гемодилюцію та гепатотоксичність. Багато PPAR агоністів, що знаходяться в розробці в даний час, містять тіазолідиндіонове кільце, як загальний структурний елемент. Було продемонстровано, що PPAR агоністи є надзвичайно корисними для лікування NIDDM та інших розладів, що відносяться до резистентності до інсуліну. Троглітазон, розиглітазон та піоглітазон були схвалені для лікування діабету типу ll в Сполучених Штатах. Також є деяка вказівка, що похідні тіазолідиндіону, що містять бензимідазол, можуть бути використані для лікування синдрому подразненого кишечнику (IBD), запалення та катаракти (JP 10195057). Серцево-судинне захворювання (CVD) є переважаючим в світі та часто пов'язане з іншими хворобливими станами, як наприклад діабет та ожиріння. Багато досліджень населення спробували ідентифікувати фактори ризику для CVD; серед них високі рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (LDL-C) в плазмі, високі рівні тригліцеридів (>200мг/дл) в плазмі та низькі рівні холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) розглядають, як найважливіші. В даний час існує декілька терапій, що мають на меті низькі HDL-C та тригліцериди. Недавно були опубліковані ефективні ліганди для PPAR, забезпечуючи краще розуміння його функції в ліпідному метаболізмі. Головним ефектом цих сполук в db/db мишах (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3): 333-336) та макак-резусах, що страждають на ожиріння, (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311) було підвищення холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) та зниження тригліцеридів, з малим впливом на глюкозу (хоча рівні інсуліну в мавпах бути знижені). HDL-C видаляє холестерин з периферійних клітин внаслідок процесу, що названий зворотним транспортом холестерину. Перша та лімітуюча швидкість реакції стадія, передача клітинного холестерину та фосфоліпідів до аполіпопротеїнового А-І компоненту HDL, опосередкована АТР зв'язуючим касетним транспортером Al (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). Було показано, що активація PPAR збільшує рівень HDL-C завдяки транскрипційному регулюванню АВСА1 (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311). Завдяки індукції АВСА1 мРНК експресії в макрофагоцитах, PPAR агоністи можуть збільшувати рівні 93358 8 HDL-C у пацієнтів та видаляти надлишок холестерину з макрофагоцитів, що містять велику кількість ліпідів, таким чином інгібуючи розвиток атеросклеротичних ушкоджень. Існуюча терапія для гіперхолестеринемії включає статинові лікарські засоби, які знижують LDL-C, але показують малий ефект на HDL-C, та фібрати, PPARα агоністи, які мають низьку ефективність та індукують тільки помірне підвищення HDL-C. Крім того, подібно до фібратів, PPAR агоністи також можуть знижувати тригліцериди, додатковий фактор ризику для серцевосудинного захворювання та діабету. Було показано, що підвищений рівень вільних жирних кислот сприяє резистентності до інсуліну та розвитку діабету (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 May-Jim), 111(3), 241-8). Приклади відомих PPAR дельта агоністів, порізному корисних при гіперліпідемії, діабеті або атеросклерозі, включають L-165041 (Leibowitz et al., 2000) та GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2001), 98(9), 5306-5311). Лікування диференційованих ТНР-1 моноцитів GW501516 індукувало АВСА1 мРНК експресію та збільшувало відтік холестерину з цих клітин. Винахід розкриває сполуки Формули (І): де X вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; Υ являє собою S або О; - - - - - W - - - - - представляє групу, вибрану з =СН-, -СН=, -СН2-, -СН2-СН2-, =СН-СН2-, -СН2-СН=, =СН-СН= та - СН=СН-; Ζ вибраний з О, СН та СН2, за умови, що, коли Υ являє собою О, то Ζ являє собою О; R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С13алкокси, гало та NRaRb, де Ra та Rb незалежно являють собою Η або С1-3алкіл; R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гідрокси, ацетилу, С1-5алкілу, С1-4алкокси та NRcRd, де Rc та Rd незалежно являють собою Η або С13алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють собою Н; R5 та R6 незалежно вибрані з Н, С1-8алкілу та заміщеного С1-8алкілу, за умови, що R5 та R6 обидва не являють собою Н; R7 вибраний з гало, фенілу, фенокси, (феніл)С1-5алкокси, (феніл)С1-5алкілу, С2С2-5гетероарилС1-5алкокси, С25гетероарилокси, С1-9алкілу, С1-8алкокси, С25гетероциклілокси, С2-9алкенілокси, С2-9алкінілу, С29алкенілу, 9алкінілокси, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкокси, С37циклоалкіл-С1-7алкілу, С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси, С3-7циклоалкілоксі-С1-6алкілу, С1-6алкоксі-С1С1-5алкоксі-С1-5алкокси або С36алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-7алкокси; R8 являє собою Н, коли - - - - - W - - - - - представляє групу, вибрану з -СН=, -СН2-, -СН2-СН2-, СН2-СН= та -СН=СН-, 9 або R8 відсутній, коли - - - - - W - - - - - представляє групу, вибрану з =СН-, =СН-СН2- та =СНСН=; та n означає 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Винахід також розкриває композиції, які містять одну або більше сполук Формули (1) та фармацевтичний носій або ексципієнт. Ці композиції та способи, розкриті нижче, крім того, можуть включати додаткові фармацевтично активні агенти, такі як ліпідознижуючі агенти або агенти, які знижують кров'яний тиск, або обидва. Інший аспект винаходу включає способи використання описаних сполук або композицій в різних способах лікування, попередження або інгібування розвитку стану, безпосередньо або побічно опосередкованого PPAR дельта. Зазначений стан включає, але не обмежується, діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозного яєчника, гіпертензію, ішемію, інсульт, синдром подразненого кишечнику, запалення, катаракту, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіпep-LDL-холестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію та гіпо-HDLхолестеринемію), атеросклероз, ожиріння та інші розлади, пов'язані з ліпідним метаболізмом та гомеостазисом енергії, їх ускладнення. Одним втіленням даного винаходу є спосіб лікування стану, опосередкованого PPAR, такого як стан, опосередкований PPAR дельта, та необов'язково одного або більше станів, опосередкованих PPAR альфа або PPAR гамма, цей стан(и), опосередкований PPAR альфа або PPAR гамма, може бути однаковим із або відмінним від зазначеного стану, опосередкованого PPAR дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Іншим втіленням даного винаходу є спосіб інгібування початку та/або інгібування розвитку стану, опосередкованого PPAR-дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Приклади станів, які можна лікувати PPAR дельта агоністом, включають, без обмеження, діабет, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхолестеринемію, гіпо-HDLхолестеринемію, гіпер-LDL-холестеринемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння. Дисліпідемія включає гіпертригліцеридемію та змішану гіперліпідемію. Наприклад, дисліпідемія (включаючи гіперліпідемію) може бути одним або більше з наступних станів: низькі HDL (200мг/дл) та високі LDL (>150мг/дл). Приклади станів, які можна лікувати PPAR альфа агоністом, включають Синдром X (або Метаболічний синдром), дисліпідемію, гіпертонію, ожиріння, порушення рівню глюкози натщесерце, резистентність до інсуліну, діабет типу II, атеросклероз, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію та неалкогольний стеатогепатит. 93358 10 Додаткові особливості та переваги винаходу стануть очевидними з детального обговорення, прикладів та формули винаходу, наведених нижче. Детальний опис Винахід розкриває композиції, що містять сполуки Формули (І), наведені вище в Короткому описі суті винаходу, та способи їх використання. Переважні сполуки за винаходом є PPAR дельта агоністами, які мають, принаймні, одну та переважно дві або три з наступних особливостей, коли вони введені хворим на гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, низький-HDL-C, ожиріння, діабет та/або Метаболічний синдром X: 1) підвищення рівня HDL-C, 2) зниження тригліцеридів, 3) зниження вільних жирних кислот та 4) зниження рівнів інсуліну. Виправлення рівнів HDL-C та тригліцеридів корисне для серцево-судинного стану здоров'я. Крім того, знижений рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот сприяє зменшенню ожиріння та поліпшенню або попередженню діабету. Відповідно до одного аспекту винаходу, сполуки за винаходом є подвійними PPAR сполуками, іншими словами, вони є як PPAR дельта агоністами, так і PPAR альфа агоністами, переважно, де ефективність сполуки ЕС50, що відноситься до PPAR дельта, складає менше, ніж 0,2мкМ, та ефективність, що відноситься до PPAR альфа, складає менше, ніж 3мкМ. Наприклад, більш переважні подвійні PPAR альфа-дельта агоністи є тими сполуками, які мають ефективність ЕС50, що відноситься до PPAR дельта, яка є меншою, ніж 0,03мкМ, та де ефективність, що відноситься до PPAR альфа, є меншою, ніж 1мкМ. Відповідно до іншого аспекту винаходу, сполуки за винаходом є пан-PPAR агоністами, а саме, сполуками, що мають активність PPAR альфа, PPAR дельта та PPAR гамма агоністів, переважно, де ефективність ЕС50 для PPAR дельта є меншою, ніж 0,2мкМ; ефективність для PPAR альфа є меншою, ніж 3мкМ; та ефективність для PPAR гамма є меншою, ніж 1мкМ. Більш переважні пан-PPAR агоністи мають ефективність ЕС50 для PPAR дельта, яка є меншою, ніж 0,03мкМ; ефективність для PPAR альфа, яка є меншою, ніж 1мкМ; та ефективність для PPAR гамма, яка є меншою, ніж 0,7мкМ. PPAR дельта, який експресований всюди, може діяти, як рецептор входу, який регулює експресію/активність інших ядерних рецепторів, таких як інші PPAR. Наприклад, було показано, що PPAR дельта блокує ліпогенез, опосередкований PPAR, та експресію ацил-СоА оксидази; також було показано, що він пов'язаний з корепресорами ядерних рецепторів SMRT (сайленсинг медіатора для рецепторів ретиноїдних та тиреоїдних гормонів), SHARP (репресорний протеїн, пов'язаний зі SMART та гістон дезацетилазою) та HDACs (гістон дезацетилаза). Таким чином, стани, безпосередньо опосередковані цими ядерними рецепторами, як наприклад ожиріння та діабет типу II, можуть бути побічно опосередковані PPAR дельта (див., наприклад, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Деякі аспекти винаходу відносяться до лікування гіпертригліцеридемії, підвищення рівнів 11 HDL, зниження рівнів LDL та/або зниження загального холестерину. Переважно, способи лікування пов'язані з поліпшенням обсягу, тривалості або ступеня побічних ефектів, таких як набряк, звичайно пов'язаний з іншими існуючими терапіями. Винахід додатково описано нижче. Опис складено наступним чином: А) Терміни; В) Сполуки; С) Синтез; D) Виготовлення та введення; Е) Використання; F) Біологічні приклади; G) Інші втілення; та формула винаходу. А. Терміни Термін "суб'єкт", як використовується в даній заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом лікування, нагляду або експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення, попередження, лікування або затримку початку або розвитку симптомів хвороби або розладу, які лікують. Стани, безпосередньо або побічно опосередковані PPAR, включають, але не обмежуються, діабет, нефропатію, невропатію, ретинопатію, синдром полікістозного яєчника, гіпертензію, ішемію, інсульт, синдром подразненого кишечнику, запалення, катаракту, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіпер-LDLхолестеринемію, дисліпідемію (включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, змішану гіперліпідемію та гіпо-HDL-холестеринемію), атеросклероз, ожиріння та інші розлади, пов'язані з ліпідним метаболізмом та гомеостазисом енергії, їх ускладнення. Для терапевтичних цілей, термін "спільно ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення симптомів хвороби або розладу, які лікують. Для профілактичних цілей (тобто, інгібування початку або розвитку розладу), термін "спільно ефективна кількість" відноситься до тієї кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка лікує або інгібує у суб'єкта початок або розвиток розладу, яку шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар. Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять в незалежно терапевтично або профілактично ефективній кількості; (b) принаймні, один лікарський засіб в комбінації вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або субпрофілактичною, якщо вводять лише його, але є терапевтичною або профілактичною, коли його вводять в комбінації з другим або додатковим лікарськими засобами відповідно до винаходу; або (с) обидва (або більше) лікарські засоби вводять в 93358 12 кількості, яка є суб-терапевтичною або субпрофілактичною, якщо їх вводять по одному, але є терапевтичною або профілактичною, коли їх вводять разом. Якщо не зазначено інше, як використовується в даній заявці, терміни "алкіл" та "алкокси", які використовуються самі по собі або як частина заміщуючої групи, включають лінійні та розгалужені ланцюги, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, як наприклад С1-6, С1-4, С3-8, С2-5, або будь-який інший діапазон, та, якщо не зазначено інше, включають, як заміщені, так і незаміщені компоненти. Наприклад, С1-6алкільні радикали включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, t-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2гексил та 2-метилпентил. Алкокси радикали утворені з попередньо описаних алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом. Терміни "алкіл" та "алкокси" включають незаміщені або заміщені компоненти з одним або більше заміщеннями, як наприклад від 1 до 5, від 1 до 3 або від 2 до 4 замісниками. Замісники можуть бути однаковими (дигідрокси, диметил), подібними (хлор, фтор) або різними (хлорбензил- або амінометил-заміщені). Приклади заміщеного алкілу включають галоалкіл (такий як фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-брометил, трифторметил та 3йодоциклопентил), гідроксіалкіл (такий як гідроксиметил, гідроксіетил, 2-гідроксипропіл), аміноалкіл (такий як амінометил, 2-аміноетил, 3амінопропіл та 2-амінопропіл), алкоксилалкіл, нітроалкіл, алкілалкіл, ціаноалкіл, фенілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл, феноксіалкіл, гетероарилоксіалкіл (такий як 2-піридилоксіалкіл), гетероциклілоксі-алкіл (такий як 2тетрагідропіраноксі-алкіл), тіоалкілалкіл (такий як MeS-алкіл), тіофенілалкіл (такий як phS-алкіл), карбоксилалкіл і так далі. Ді(С1-3алкіл)аміно група включає незалежно вибрані алкільні групи, утворюючи, наприклад, метилпропіламіно та ізопропілметиламіно, крім того, діалкіламіно групи мають дві однакові алкільні групи, як наприклад диметиламіно або діетиламіно. Термін "алкеніл" включає необов'язково заміщені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком (sp2). Алкеніли включають етеніл (або вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (або аліл), ізопропеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, бутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл і так далі. Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкініли. Алкеніл включає циклоалкеніл. Цис та транс або (Е) та (Z) форми включені в межі винаходу. "Алкеніл" може бути заміщений одним або більше замісниками, включаючи, але не обмежуючись, ціаноалкеніл та тіоалкеніл. Термін "алкініл" включає необов'язково заміщені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим потрійним зв'язком (sp). Алкініли включають етиніл, пропіні 13 ли, бутиніли та пентиніли. Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкініли. Алкініл не включає циклоалкініл. Термін "Ас", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина заміщуючої групи, означає ацетил (СН3СО-). Термін "ацил", як використовується в даній заявці, відноситься до замісника, який містить карбонільну групу (С=О) та одну або більше алкільних або алкіленових груп. Наприклад, С2-4ацил включає без обмеження, ацетил, СН3СН2-(C=O)-СН2- та СН3СН2СН2(С=О)-. Термін "галоген" або "гало" повинен включати йод, бром, хлор та фтор. Терміни "арил" або "Аr", як використовується в даній заявці, відносяться до незаміщеної або заміщеної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи, такої як феніл та нафтил. Якщо Аr або арильна група заміщена, вона може мати від одного до трьох замісників, які незалежно вибрані з C1C8алкілу, C1-C8алкокси, фторованого C1-C8алкілу (наприклад, трифторметил), фторованого C1C8алкокси (наприклад, трифторметокси), галогену, ціано, C1-C8алкілкарбонілу, такого як ацетил, карбоксил, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4алкіламіно (тобто, -NH-C1-C4алкіл), С1-С4діалкіламіно (тобто, N-[C1-C4алкіл]2, де алкільні групи можуть бути однаковими або різними), або незаміщеного, моно-, ди- або три-заміщеного фенілу, де замісники на фенілі незалежно вибрані з C1-C8алкілу, C1C8алкокси, фторованого C1-C8алкілу, фторованого C1-C8алкокси, галогену, ціано, ацетилу, карбоксилу, гідрокси, аміно, нітро, алкіламіно, діалкіламіно або п'яти чи шести членного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο та S. Термін "гетероарил", як використовується в даній заявці, відноситься до стійких, незаміщених або заміщених п'яти або шести членних моноциклічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, які містять атоми вуглецю та від одного до трьох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та S. Гетероарильна група може бути приєднана при будьякому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стійкої структури. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензофураніл, бензопіразоліл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, фураніл, фуразаніл, фурил, імідазоліл, індазоліл, індолізиніл, індолініл, індоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, пуриніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, хінолініл, хіноліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіофеніл або триазоліл. Коли гетероарильна група заміщена, гетероарильна група може мати від одного до трьох замісників, включаючи, але не обмежуючись, C1-C8алкіл, галоген та арил. Термін "гетероцикліл" включає необов'язково заміщені неароматичні кільця, що містять атоми вуглецю та, принаймні, один гетероатом (О, S, N) або гетероатомний компонент (SO2, CO, CONH, COO) в кільці. Гетероцикліл може бути насиченим, частково насиченим, неароматичним або конденсованим. Приклади гетероциклілів включають циклогексиліміно, імідазолідиніл, імідазолініл, морфо 93358 14 лініл, піперазиніл, піперидиніл, піридил, піраніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл та тієніл. Якщо не вказано інше, гетероарил або гетероцикліл може мати валентність, що зв'язує його із залишком молекули через атом вуглецю, як наприклад 3-фурил або 2-імідазоліл, або через гетероатом, як наприклад N-піперидил або 1-піразоліл. Переважно моноциклічний гетероцикліл має від 5 до 7 кільцевих атомів або від 5 до 6 кільцевих атомів; може мати від 1 до 5 гетероатомів або гетероатомних компонентів в кільці, та переважно від 1 до 3, або від 1 до 2 гетероатомів або гетероатомних компонентів. Гетероцикліл та гетероарил також включають конденсовані, наприклад, біциклічні, кільця, такі як кільця необов'язково конденсовані з необов'язково заміщеним карбоциклічним або гетероциклічним п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем. Наприклад, "гетероарил" включає необов'язково заміщене шести-членне гетероароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту, конденсоване з необов'язково заміщеним п'яти- або шестичленним карбоциклічним або гетероциклічним ароматичним кільцем. Зазначене гетероциклічне п'яти- або шести-членне ароматичне кільце, конденсоване з зазначеним п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем, може містити 1, 2 або 3 атоми азоту, якщо воно є шести-членним кільцем, або 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, якщо воно є п'яти-членним кільцем. Мається на увазі, що визначення будь-якого замісника або зміна окремих положень в молекулі є незалежними від їх визначень в будь-якому іншому місці в тій самій молекулі. Розуміють, що замісники та приклади заміщення в сполуках за даним винаходом можуть бути вибрані будь-яким фахівцем в даній галузі техніки, щоб одержати сполуки, які є хімічно стійкими та які дійсно можуть бути синтезовані способами, що відомі з рівня техніки, а також і тими способами, що наведено в даній заявці. Якщо хімічні компоненти зв'язані, як наприклад в етоксиметилі або фенілетилі, термін описують в напрямку від краю до точки приєднання з залишком молекули. Наприклад, етоксиметил являє собою СН3СН2ОСН2- та фенілетил являє собою фенільну групу, зв'язану за допомогою -СН2СН2- з залишком молекули (але не фенільну групу, зв'язану з молекулою, з групою СН3СН2, як замісником на фенілі). Якщо використано круглі дужки, вони вказують на периферичне заміщення. Як використовується в даній заявці, під терміном "композиція" мається на увазі продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Сполуки за винаходом далі описано в наступному розділі. В. Сполуки Даний винахід розкриває композиції, що містять сполуки Формули (І), та способи використання сполук Формули (І), які описано вище. Якщо не зазначено інше, у Формулі (І), кожний гідрокарбіл 15 (алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл і т.п.) або гетерокарбіл (гетероцикліл, гетероарил, гетероатомний компонент, як наприклад сульфоніл, аміно, амідо і т.п.) може бути заміщеним або незаміщеним, наприклад, "алкіл" включає заміщений та не заміщений алкіл, та "гетероцикліл" і "арил" та "алкокси", і так далі також можуть бути заміщеними або незаміщеними. Приклади включають ті сполуки, в яких: (а) X являє собою S або О; (b) X являє собою ковалентний зв'язок; (с) X являє собою О; (d) Υ являє собою О; (e) Υ являє собою S; (f) Z являє собою О; (g) Ζ являє собою СН або СН2; (h) - - - - - W - - - - - представляє -СН2або -СН2-СН2-; (і) - - - - - W - - - - -представляє СН2-; (j) - - - - - W - - - - - представляє =СН-, -СН=, =СН-СН2-, -СН2-СН=, =СН-СН= або -СН=СН-; (k) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С13алкокси, F, СІ та Вr; (1) R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, С1-4алкілу та С1-3алкокси; (m) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F та СІ; (n) R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гідрокси, С2-4ацилу, С1-4алкілу та С13алкокси; (о) R3 незалежно вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; (р) R4 незалежно вибраний з F, СІ, метилу, метокси, трифторметилу, фторметилу, дифторметилу, хлордифторметилу, дихлорфторметилу, фторметокси, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлорфторметокси та трифторметокси; (q) R3 вибраний з метилу, метокси, Н, СІ, Вr, І, ОН, -СН(СF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -О-СН2СООН та -СОСН3, та R4 вибраний з Н, СІ та метилу; (r) R7 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С2-7алкінілу, С2-7алкінілокси, С3С3-7циклоалкокси, С1-6алкоксі-С17циклоалкілу, С1-5алкоксі-С1-5алкокси та С36алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-7алкокси; (s) R7 вибраний з фенокси, (феніл)С1-5алкокси, (феніл)С1-5алкілу, С2С2-5гетероарилС1-5алкокси, С23гетероарилокси, 5гетероциклілокси, С3-7циклоалкіл-С1-7алкілу, С37циклоалкіл-С1-7алкокси та С3-7циклоалкілоксі-С16алкілу; (t) R8 являє собою Н; (u) R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, фторметилу, дифторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметилу, трифторметокси та метокси; (v) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 вибраний з Н, СІ та метилу; (w) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 вибраний з Н, СІ та метилу, та X являє собою ковалентний зв'язок; (х) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 вибраний з Н, СІ та метилу, X являє собою ковалентний зв'язок, Υ являє собою S, та Ζ являє собою О; (у) X являє собою О та Υ являє собою О; (z) X являє собою О та Υ являє собою S; (аа) Υ являє собою О та Ζ являє собою О; (bb) Υ являє собою S та Ζ являє собою О; (сс) R8 являє собою Η та R7 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С16алкоксі-С1-6алкілу та С1-5алкоксі-С1-5алкокси; (dd) R8 являє собою Η та R7 вибраний з С1-5алкілу, С1С2-5алкенілу, С2-5алкенілокси та С14алкокси, 5алкоксі-С1-5алкокси; (ее) R6 являє собою Η та R5 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси. С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксі-С1-3алкокси; (ff) R8 являє собою Η та R7 вибраний з метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, пропенілокси, ізопропеніло 93358 16 кси, етокси-метокси, метокси-метокси, метоксиметил, метоксіетил, етоксиметил та етокси-етил; (gg) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, СІ, метилу, трифторметилу, трифторметокси, фторметилу, фторметокси, дифторметилу, дифторметокси та метокси; (hh) X являє собою О, Υ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (іі) X являє собою О, Υ являє собою S, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (jj) X являє собою ковалентний зв'язок, Υ являє собою S, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (kk) Υ являє собою О, Ζ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (11) Υ являє собою S, Ζ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (mm) R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, R5 вибраний з С1-7алкілу, С16алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С1-6алкоксіС1-6алкілу та С1-5алкоксі-С1-5алкокси та R6 являє собою Н; (nn) X являє собою О, Υ являє собою О, R5 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксі-С1-3алкокси, та R6 являє собою Н; (оо) X являє собою О, Υ являє собою S, R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2С2-4алкенілокси та С1-3алкоксі-С14алкенілу, 3алкокси, та R8 являє собою Н; (рр) X являє собою О, Υ являє собою О, Ri вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, та n означає 1; (qq) X являє собою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (rr) X являє собою О, Υ являє собою S, Ri вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, та n=1; або (ss) X являє собою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2С2-4алкенілокси та С1-3алкоксі-С14алкенілу, 3алкокси, R8 являє собою Η, та n=1; (tt) R5 та R6 являють собою С1-4алкіл; (uu) R5 та R6 являють собою метил; або комбінації зазначеного вище. Відповідно до іншого аспекту винаходу Формула (І) змінена таким чином, що R8 являє собою Н, коли - - - - - W - - - - - представляє групу, вибрану з -СН=, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН= та -СН-СН-, або R8 відсутній, коли - - - - - W - - - - - представляє групу, вибрану з =СН-, =СН-СН2- та =СН-СН=. Особливо, приклади Формули (І) включають ті сполуки, в яких: (а) X являє собою О та Υ являє собою О; (b) X являє собою ковалентний зв'язок та R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 17 вибраний з Н, СІ та метилу; (с) X являє собою О та Υ являє собою S; (d) X являє собою ковалентний зв'язок, Υ являє собою S та Ζ являє собою О; (e) Υ являє собою S та Ζ являє собою О; (f) Υ являє собою О та Ζ являє собою О; (g) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 вибраний з Н, СІ та метилу; (h) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F та СІ; (і) R3 незалежно вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; (j) R4 незалежно вибраний з F, СІ, метилу, метокси, трифторметилу, фторметилу, дифторметилу, хлордифторметилу, дихлорфторметилу, фторметокси, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлорфторметокси та трифторметокси; (k) R3 вибраний з метилу, метокси, Н, СІ, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -OCH2COOH та -СОСН3, та R4 вибраний з Η, СІ та метилу; (l) R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, фторметилу, дифторметилу, фторметокси, дифторметокси, трифторметилу, трифторметокси та метокси; (m) R7 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С2-7алкінілу, С2-7алкінілокси, С3С3-7циклоалкокси, С1-6алкоксі-С17циклоалкілу, С1-5алкоксі-С1-5алкокси та С36алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-7алкокси; (n) R8 являє собою Η та R7 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С27алкенілу, С2-7алкенілокси, C1-6алкоксі-С1-6алкілу та С1-5алкоксі-С1-5алкокси; (о) R8 являє собою Η та R7 вибраний з С1-5алкілу, С1-4алкокси, С2-5алкенілу, С2-5алкенілокси та С1-5алкоксі-С1-5алкокси; (р) R8 являє собою Η та R7 вибраний з С1-3алкілу, С1С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С13алкокси, 3алкоксі-С1-3алкокси; (q) R8 являє собою Η та R7 вибраний з метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, пропенілокси, ізопропенілокси, етокси-метокси, метокси-метокси, метокси-метил, метоксіетил, етоксиметил та етоксі-етил; або - - - - - W - - - - представляє ковалентний зв'язок; або комбінації зазначеного вище. Характерні приклади сполук формули (І) включають:16 93358 18 2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}пропіонова кислота 2-{4-[2-(4-Хлор-феноксиметил)бутилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[2-(3,4-Дихлор-феноксиметил)бутилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[2-(3-Фтор-4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-2-метилфенокси}-2-метил-пропіонова кислота 2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}пропіонова кислота 2-{4-[2-Етокси-3-(4-ізопропіл-фенокси)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[2-Етокси-3-(4-трифторметил-фенокси)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 19 2-{4-[2-Етокси-3-(4-трифторметокси-фенокси)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилггропіонова кислота 2-{4-[3-(4-Хлор-фенокси)-2-етоксипропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[3-(3,4-Дихлор-фенокси)-2-етоксипропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[2-Етокси-3-(3-фтор-4-трифторметилфенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2метил-пропіонова кислота 2-{4-[3-Ціано-2-(4-ізопропіл-феноксиметил)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}}-2-метилпропіонова кислота 93358 20 2-{4-[3-Ціано-2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-пропілсульфаніл]-2-метилфенокси}-2-метил-пропіонова кислота 2-{4-[2-(4-Хлор-феноксиметил)-3-ціанопропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[3-Ціано-2-(3,4-дихлор-феноксиметил)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-2-метилпропіонова кислота 2-{4-[3-Ціано-2-(3-фтор-4-трифторметилфеноксиметил)-пропілсульфаніл]-2-метилфенокси}-2-метил-пропіонова кислота 2-{4-[3-Ціано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-пропілсульфаніл]-2-метилфенокси}-2-метил-пропіонова кислота Приклади переважних сполук включають сполуки, описані нижче в Таблиці 1. 21 Фармацевтичні склади за винаходом включають фармацевтичну композицію, що містить фармацевтично прийнятний носій та сполуку Формули 1. Переважно, фармацевтичні композиції за даним винаходом включають фармацевтично прийнятний носій та сполуку формули 1, в якій (a) X являє собою О та Υ являє собою S; (b) Υ являє собою S та Ζ являє собою О; (c) R8 являє собою Η та R7 вибраний з С17алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С1-6алкоксі-С1-6алкілу та С1-5алкоксі-С1-5алкокси; (d) R7 вибраний з С1-5алкілу, С1-4алкокси, С2С2-5алкенілокси та С1-5алкоксі-С15алкенілу, 5алкокси; (e) R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2С2-4алкенілокси та С1-3алкоксі-С14алкенілу, 3алкокси; (f) R7 вибраний з метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, пропенілокси, ізопропенілокси, етокси-метокси, метокси-метокси, метокси-метил, метоксіетил, етоксиметил та етоксі-етил; (g) R5 та R6 незалежно являють собою С14алкіл; (h) R5 та R6 являють собою метил, R1 вибраний з Н, CF3, метил, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, трифторметилу, трифторметокси, фторметилу, фторметокси, дифторметилу, дифторметокси та метокси; (і) Сполуку за пунктом 1, в якій X являє собою О, Υ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; 93358 22 (j) X являє собою О, Υ являє собою S, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (k) X являє собою ковалентний зв'язок, Υ являє собою S, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (l) Υ являє собою О, Ζ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (m) Υ являє собою S, Ζ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (n) R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, R7 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С1-6алкоксі-С1-6алкіл та С15алкоксі-С1-5алкокси, та R8 являє собою Н; (о) X являє собою О, Υ являє собою О, R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С24алкенілокси та С1-3алкоксі-С1-3алкокси, та R8 являє собою Н; (р) X являє собою О, Υ являє собою S, R7 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С24алкенілокси та С1-3алкоксі-С1-3алкокси та R8 являє собою Н; (q) X являє собою О, Υ являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, та n означає 1; (r) X являє собою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; 23 (s) X являє собою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, та n=1; (t) X являє собою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, n=1, та R5 вибраний з С1-3алкілу, С1С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С13алкокси, 3алкоксі-С1-3алкокси; та R8 являє собою Н; та (u) комбінації (а)-(t), зазначених вище. Коли сполуки за даним винаходом мають, принаймні, один хіральний центр, то вони відповідно можуть існувати у формі енантіомерів. Коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, то вони додатково можуть існувати у формі діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші включені в межі даного винаходу. До того ж, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у формі поліморфів, та зазначено, що такі поліформи включені в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (наприклад гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, та також зазначено, що такі сольвати входять в обсяг даного винаходу. Винахід забезпечує розкриті сполуки та близько споріднені, фармацевтично прийнятні форми розкритих сполук, такі як їх солі, ефіри, аміди, гідрати або сольватні форми; замасковані або захищені форми; та рацемічні суміші або енантіомерно чи оптично чисті форми. Фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди включають карбоксилатні солі (наприклад, С18алкільні, циклоалкільні, арильні, гетероарильні або неароматичні гетероциклічні), адитивні солі амінокислот, ефіри та аміди, які знаходяться в межах розумного співвідношення користь/ризик, фармакологічно ефективні та прийнятні для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення або алергічної реакції. Характерні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат. Вони можуть включати катіони лужних металів та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій та магній, а також і нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, такі як тетраметил амоній, метиламін, триметиламін та етиламін. Див. наприклад, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Характерні фармацевтично прийнятні аміди за винаходом включають аміди, одержані з аміаку, первинних Стадіальних амінів та вторинних ді(С16алкіл)амінів. Вторинні аміни включають 5- або 6членні гетероциклічні або гетероароматичні кільцеві компоненти, які містять, принаймні, один атом азоту та необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатоми. Переважними амідами є аміди, одержані з аміаку, С1-3алкільних первинних амінів та ді(С1 93358 2алкіл)амінів. 24 Характерні фармацевтично прийнятні ефіри за винаходом включають С1-7алкілові, С57циклоалкілові та фенілові ефіри. Переважні ефіри включають метилові ефіри. Винахід також включає розкриті сполуки, що мають одну або більше функціональних груп (наприклад, аміно або карбоксил), замаскованих захисною групою. Деякі з цих замаскованих або захищених сполук є фармацевтично прийнятними; інші будуть корисними як проміжні сполуки. Синтезовані проміжні сполуки та способи, розкриті в даній заявці, та їх незначні модифікації, також включені в межі винаходу. Гідроксил захисні групи Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензилові ефіри та силілові ефіри. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають метилоксиметил, метилтіометил, третбутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, рметоксибензилоксиметил, (4метоксифенокси)метил, гваяколметил, третбутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, 3бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіогараніл, 1метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4метокситетрагідротіопіраніл 8,8-діоксидо, 1-[(2хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл та 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил4,7-метанобензофуран-2-іл. Заміщені етилові ефіри Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1метоксіетил, 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2триметиленлілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третбутил, аліл, р-хлорфеніл, р-метоксифеніл, 2,4динітрофеніл та бензил. Заміщені бензилові ефіри Приклади заміщених бензилових ефірів включають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, онітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2та 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксидо, дифенілметил, p,p'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, трифенілметил, α-нафтилдифенілметил, рметоксифенілдифенілметил, ди(рметоксифеніл)фенілметил, три(рметоксифеніл)метил, 4-(4'бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4',4"трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4"трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл 8,8діоксидо. 25 Силілові ефіри Приклади силілових ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-рксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл та трет-бутилметоксифенілсиліл. Складні ефіри На додаток до простих ефірів, гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксі ацетат, трифенілметоксіацетат, феноксі ацетат, рхлорфеноксі ацетат, р-Р-фенілацетат, 3фенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4,4(етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, рфенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат). Карбонати Приклади карбонатів включають метил, 9флуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, рнітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, Sбензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил та метил дитіокарбонат. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2(метилтіометоксиметил)бензоат. Змішані Ефіри Приклади змішаних ефірів включають 2,6дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4біс(1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, р-Р-бензоат, α-нафтоат, нітрат, алкіл Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилфосфородіамідат, N-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4динітрофенілсульфенат. Сульфонати Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат. Амiнo захисні групи Захист для аміно групи включає карбамати, аміди та спеціальні -NH захисні групи. Приклади карбаматів включають метил та етил карбамати, заміщені етил карбамати, карбамати допоміжного розщеплення, карбамати фотолітичного розщеплення, похідні сечовинного типу та змішані карбамати. Карбамати Приклади метил та етил карбаматів включають метил та етил, 9-флуоренілметил, 9-(2сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7дибром)флуоренілметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9 93358 26 (10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)] метил та 4-метоксифенацил. Заміщений етил Приклади заміщених етил карбаматів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2фенілетил, 1-(1-адамантил)-1-метилетил, 1,1диметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил, 1-метил-1-(4біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1метилетил, 2-(2'- та 4'-піридил)етил, 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамідо)етил, трет-бутил, 1адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4нітроцинаміл, 8-хіноліл, N-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, рнітробензил, р-бромбензил, р-хлорбензил, 2,4дихлорбензил, 4-метилсульфінілбензил, 9антрилметил та дифенілметил. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(ртолуолсульфоніл)етил, {2-(1,3-дитіаніл)}метил, 4метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2фосфоніоетил, 2-трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1диметил-2-ціаноетил, m-хлор-р-ацилоксибензил, р-(дигідроксиборил)бензил, 5бензизоксазолілметил та 2-(трифторметил)-6хромонілметил. Фотолітичне розщеплення Приклади фотолітичного розщеплення включають m-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, онітробензил, 3,4-диметокси-6-нітробензил та феніл(о-нітрофеніл)метил. Похідні сечовинного типу Приклади похідних сечовинного типу включають фенотіазиніл-(10)-карбоніл похідне, N'-pтолуолсульфоніламінокарбоніл та N'феніламінотіокарбоніл. Змішані карбамати Приклади змішаних карбаматів включають трет-аміл, S-бензил тіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропілметил, р-децилоксибензил, діізопропілметил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, o-(N,Nдиметилкарбоксамі до)бензил, 1,1-диметил-3(N,N-диметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2фуранілметил, 2-йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізоникотиніл, р-(р'-метоксифенілазо)бензил, 1метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1циклопропілметил, 1-метил-1-(3,5диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(рфенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, 1метил-1-(4-піридил)етил, феніл, р(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, 4(триметиламоній)бензил та 2,4,6-триметилбензил. Приклади амідів включають: Аміди N-форміл, N-ацетил, N-хлорацетил, Nтрихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенілацетил, N-3-фенілпропіоніл. N-піколіноїл, N-3піридилкарбоксамід, N-бензоїлфенілаланіл похідне, N-бензоїл, N-p-фенілбензоїл. Допоміжне розщеплення N-o-нітрофенілацетил, N-oнітрофеноксіацетил, N-ацетоацетил, (N' 27 дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, N-3-(ргідроксифеніл)пропіоніл, N-3-(oнітрофеніл)пропіоніл, N-2-метил-2-(онітрофенокси)пропіоніл, N-2-метил-2-(офенілазофенокси)пропіоніл, N-4-хлорбутирил, N3-метил-3-нітробутирил, N-o-нітроцинамоїл, Nацетилметіонін похідне, N-o-нітробензоїл, N-o(бензоїлоксиметил)бензоїл та 4,5-дифеніл-3оксазолін-2-он. Циклічні похідні іміду N-фталімід, N-дитіасукциноїл, N-2,3дифенілмалеоїл, N-2,5-диметилпіроліл, N-1,1,4,4тетраметилдисилілазациклопентан адукт, 5заміщений 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5триазациклогексан-2-он та 1-заміщений 3,5динітро-4-піридоніл. Спеціальні -NH захисні групи Приклади спеціальних -NH захисних труп включають: N-Алкіл та N-Арил аміни N-метил, N-аліл, N-[2(триметилсиліл)етокси]метил, N-3-ацетоксипропіл, N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-3-іл), четвертинні солі амонію, N-бензил, Ν-ди(4метоксифеніл)метил, N-5-дибензосуберіл, Nтрифенілметил, Ν-(4-метоксифеніл)дифенілметил, N-9-фенілфлуореніл, N-2,7-дихлор-9флуоренілметилен, Ν-феропенілметил та N-2піколіламін Ν'-оксид. Похідні іміну Ν-1,1-диметилтіометилен, N-бензиніден, N-pметоксибензиліден, Ν-дифенілметилен, N-[(2піридил)мезитил]метилен та N-(N',N'диметиламінометилен). Захист для карбоксильних груп Складні ефіри Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїл форміат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксі ацетат, феноксі ацетат, рхлорфеноксіацетат, бензоат. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромфенацил, αметилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамідометил та N-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри Приклади 2-заміщених етилових ефірів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-галоетил, ω-хлоралкіл, 2-(триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3дитіаніл-2-метил, 2-(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2-(2'-піридил)етил, 2(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-1-фенілетил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, 3бутен-1-іл, 4-(триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цинаміл, α-метилцинаміл, феніл, р(метилмеркапто)феніл та бензил. Заміщені бензилові ефіри Приклади заміщених бензилових ефірів включають трифенілметил, дифенілметил, біс(онітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10діоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1 93358 28 піренілметил, 2-(трифторметил)-6-хромілметил, 2,4,6-триметилбензил, р-бромбензил, онітробензил, р-нітробензил, р-метоксибензил, 2,6диметоксибензил, 4-(метилсульфініл)бензил, 4сульфобензил, піпероніл, 4-піколіл та р-Р-бензил. Силілові ефіри Приклади силілових ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, 1-пропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та дитрет-бутилметилсиліл. Активовані Ефіри Приклади активованих ефірів включають тіоли. Змішані похідні Приклади змішаних похідних включають оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3оксазолідини, 5-алкіл-4-оксо-1,3-діоксолани, орто ефіри, фені льну групу та комплекс пентаамінокобальту (III). Ефіри станілу Приклади ефірів станілу включають триетилстаніл та три-н-бутилстаніл. С. Синтез Винахід забезпечує способи одержання розкритих сполук відповідно до традиційних способів органічного синтезу, а також матриці або способів комбінаторного синтезу. Схеми від А до G описують запропоновані шляхи синтезу. Використовуючи ці Схеми, методики, наведені нижче, та приклади, фахівець в даній галузі техніки може розробити аналогічні або подібні способи одержання сполук, що включені в межі винаходу. Ці способи представлені на переважних схемах синтезу, але вони не повинні тлумачитись, як обмеження обсягу винаходу. Фахівець в даній галузі техніки визнає, що синтез сполук за даним винаходом може бути проведений за допомогою придбаних проміжних сполук або захищених проміжних сполук, описаних на будь-якій зі схем, розкритих в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки, крім того, визнає, що протягом будь-якого зі способів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як групи, описані в "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Ці захисні групи можуть бути видалені на придатній стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Якщо способи одержання сполук за даним винаходом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані за допомогою або енантіоспецифічних синтезів, або розділенням. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на їх складові енантіомери за допомогою стандартних способів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням та ви 29 93358 30 даленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, використовуючи хіральну колонку ВЕРХ. Приклади описаних шляхів синтезу включають Приклади 1-7. Сполуки, аналогічні цільовим сполукам цих прикладів, можуть бути одержані відповідно до подібних шляхів. Розкриті сполуки корисні в базовому дослідженні та як фармацевтичні агенти, як описано в наступному розділі. Загальна інструкція Переважний синтез Формули (І) продемонстрований на Схемах 1-9. Скорочення або акроніми, використані в даній заявці, включають: АсОН (льодяна оцтова кислота); DCC (1,3-дициклогексилкарбодіімід); DCE (1,2дихлоретан); DIC (гідрохлорид 2диметиламіноізопропіл хлориду); DIEA (діізопропілетиламін); DMAP (4-(димeтиламіно)піридин); DMF (диметилформамід); EDC (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід); EtOAc (етил ацетат); LAH (алюмогідрид літію); mСРВА (3хлорпероксибензойна кислота); NMI (1метилімідазол); TEA (триетиламін); TFA (трифтороцтова кислота); THF (тетрагідрофуран); TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-етилендіамін). Відповідно до Схеми 1, де R1, R2, R5 та R6 є такими, як описано вище (за винятком, що R5 та R6 не утворюють спіро С3-6циклоалкіл або спіро 5- чи 6-членний гетероцикліл), фенол 1-А, різні варіанти якого комерційно доступні (як наприклад 3метилфенол, 2-етилфенол, 2-пропілфенол, 2,3диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2бромфенол та 2-амінофенол) алкілують з утворенням етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 1В прийнятним ефіром галогеноцтової кислоти, таким як етиловий ефір бромоцтової кислоти або етиловий ефір 2-бром-2-метилшропіонової кисло ти, в присутності відповідної основи, такої як Cs2CO3, K2CO3 або NaH, в прийнятному розчиннику, такому як CH3CN або THF. Сульфування етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 1-В відповідним сульфівним агентом, таким як хлорсульфонова кислота, відбувається вибірково в пара-положенні з одержанням етилового ефіру 4-хлорсульфонілфеноксіоцтової кислоти 1-С. Перетворення сульфонілхлориду 1-С на бензолтіол 1-D проводять, використовуючи метал, як відновник, такий як олово або цинк, в кислому середовищі, такому як етанол або діоксан. 31 На Схемі 2, R7 заміщений діетил малонат 2-А відновлюють до пропан-1,3-діолу 2-В, використовуючи прийнятний відновник, такий як алюмогідрид літію або гідрид діізообутилалюмінію. Реакцією Мітцунобу 2-В з фенолом 2-С одержують сполуку 2-D, використовуючи триарилфосфін, такий як трифенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, у прийнятному розчиннику, такому як THF. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Е отримують в дві стадії: (1) перетворення спирту 2-D на мезилат при стандартних умовах, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін у відповідному роз 93358 32 чиннику, такому як СН2Сl2, та (2) алкілування бензолтіолу 1-D, отриманого відповідно до Схеми 1 вище, проміжною сполукою мезилату, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs2CO3, K2СO3 або NaH, в прийнятному розчиннику, такому як CH3CN або THF, під азотом. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Е перетворюють на кислоту Іа під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання Li ОН, як основи, в м'якій системі вода-THF. 33 93358 34 На Схемі 3, енантіомерно чисту фенілоцтову кислоту 3-А, різні варіанти якої комерційно доступні (такі як (S)-(+)-2-фенілпропіонова кислота, (R)-()-2-фенілпропіонова кислота, (S)-(+)-2фенілбутанова кислота, (R)-(-)-2-фенілбутанова кислоти, (+)-3-метил-2-фенілбутанова кислоти, (S)(+)-2-фенілбурштинова кислота та (R)-(-)-2фенілбурштинова кислота), відновлюють до спирту, використовуючи боран, та спирт потім захищають як ацетат 3-В при стандартних умовах, відомих з рівня техніки. Проводять окиснення фенільної групи в 3-В до кислоти 3-С, використовуючи каталітичну кількість хлориду рутенію та великий надлишок періодату натрію в змішаній системі розчинників, такій як СН3СN-ССl4-Н2О. Кислоту 3-С перетворюють на спирт 3-Е в чотири стадії: (1) метилування кислоти 3-С, використовуючи (триметилсиліл)діазометан як метилюючий засіб, (2) та (3) заміна гідроксил захисної групи з ацетату в 3-С на трет-бутилдиметил силілокси в 3Е при стандартних умовах, добре відомих з рівня техніки, та (4) відновлення метилового ефіру, використовуючи відповідний відновник, такий як гідрид діізобутилалюмінію. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-F отримують в дві стадії: (1) перетворення спирту 3Е на мезилат при стандартних умовах, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін у відповідному розчиннику, такому як СН2СІ2, та (2) алкілування бензолтіолу 1-D, отриманого відповідно до Схеми 1 вище, проміжною сполукою мезилату, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs2CO3, K2СО3 або NaH, в прийнятному розчиннику, такому як CH3CN або THF, під азотом. Після відкриття гідроксильної групи шляхом видалення трет-бутилдиметил силілокси групи в 3-F, спирт 3G перетворюють до 3-Н за допомогою реакції з фенолом 2-С при умовах по Мітцунобу. Переважні умови включають використання триарилфосфіну, такого як трифенілфосфін, та азодикарбонільного реагенту, такого як діізопропіл азодикарбоксилат, у прийнятному розчиннику, такому як THF. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Н перетворюють на кислоту Іа1 під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як водаметанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. На Схемі 4, бензолтіол 1-D димеризуютъ до феніл дисульфіду в присутності відповідного окисника, такого як манганат барію. Реакцією Мітцунобу 2-гідроксиметилпропан1,3-діолу 4-В з фенолом 2-С одержують сполуку 4С, використовуючи триарилфосфін, такий як три фенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, у прийнятному розчиннику, такому як THF. Утворення зв'язку вуглець-сірка в сполуці 4-D здійснюють за допомогою реакції Мітцунобу діолу 4-С з феніл дисульфідом 4-А, використовуючи три-н-бутилфосфін та 35 93358 36 піридин. За допомогою третьої реакції Мітцунобу 4-D з ацетон ціаногідрином спирт 4-D перетворюють на ціано сполуку 4-Е при стандартних умовах реакції Мітцунобу. Як звичайно, основний гідроліз етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 4-Е надає кислоту Іа2. Як показано на Схемі 5, де R являє собою алкіл або арил, алкіл ефірна сполука 5-А може бути одержана за допомогою алкілування спирту 4-D, проміжної сполуки, одержаної на Схемі 4 вище, різними алкілуючими засобами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди в присутності прийнятної основи, такої як гідрид на трію або біс(триметилсиліл)аміду натрію. Так само, арильний ефір може бути синтезований за допомогою реакції Мітцунобу 4-D з багатьма різними доступними заміщеними фенолами. Остаточно, омилення етилового ефіру 5-А при стандартних умовах надає кислоту lа3. Відповідно до Схеми 6, реакцією Мітцунобу (R)-(+)-гліцидолу або (S)-(-)-гліцидолу, або рацемічного гліцидолу 6-А з фенолом 2-С одержують епоксид 6-В, використовуючи триарилфосфін, такий як трифенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, у прийнятному розчиннику, такому як THF. Розкрит тя епоксидного кільця в 6-В бензолтіолом 1-D в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт 6-С. Алкіл ефірна сполука 6-D може бути одержана за допомогою алкілування спирту 6-С різними алкілуючими засобами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, 37 93358 38 такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію, у прийнятному розчиннику, такому як THF або DMF. Так само, арильний ефір 6-D може бути синтезований за допомогою реакції Мітцунобу 6-С з багатьма різними доступними заміщеними фе нолами, використовуючи трифенілфосфін та відповідний азодикарбонільний реагент, такий як 1,1'(азодикарбоніл)дипіперидин або діетил азодикарбоксилат. Остаточно, омилення етилового ефіру 6-D при стандартних умовах надає кислоту Іа4. Відповідно до Схеми 7, (4гідроксифеніл)оцтову кислоту 7-А, різні варіанти якої комерційно доступні (такі як 3-бром-4гідроксифеніл оцтова кислота, 3-хлор-4гідроксифеніл оцтова кислота, 3-фтор-4гідроксифеніл оцтова кислота, 4-гідрокси-3метоксифеніл оцтова кислота та 4-гідрокси-3нітрофеніл оцтова кислота), метилюють з одержанням метилового ефіру (4-гідроксифеніл) оцтової кислоти 7-В в метанолі в присутності каталітичної кількості прийнятної кислоти, такої як сірчана кислота або соляна кислота. Фенол 7-В перетворюють на метиловий ефір на (4 диметилтіокарбамоїлоксифеніл) оцтової кислоти 7-С за допомогою реакції з диметилтіокарбамоїл хлоридом в присутності деяких прийнятних основ, таких як триетиламін та 4-(диметиламіно)піридин. При високій температурі, в переважному діапазоні від 250 до 300°С, 7-С перегруповують на метиловий ефір (4-диметилкарбамоїлсульфанілфеніл) оцтової кислоти 7-D у висококиплячих розчинниках, таких як тетрадекан. За допомогою обробки прийнятною основою, такою як метоксид натрію, 7D перетворюють на метиловий ефір (4меркаптофеніл) оцтової кислоти 7-Е. 39 93358 40 Відповідно до Схеми 8, де R являє собою алкіл, епоксид 8-В одержують обробкою фенолу 2-С відповідною основою, такою як карбонат цезію, з наступним алкілуванням 2-хлорметил-оксираном 8-А. Розкриття епоксидного кільця в 8-В бензолтіолом 7-Е, одержаним в Схемі 7 вище, в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт 8-С. Алкіл ефірна сполука 8-D може бути одержана за допомогою алкілування спирту 8-С різними алкілуючими засобами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію, у прийнятному розчиннику, такому як THF або DMF. Остаточно, омилення метилового ефіру 8-D при стандартних умовах надає кислоту Ib1. На Схемі 9, де R є таким, як показано вище, альдегід 9-В може бути одержаний в дві стадії за допомогою метилювання кислоти 9-А, використовуючи (триметилсиліл)діазометан, як метилюючий засіб, з наступним відновленням метилового ефіру проміжної сполуки з прийнятним відновником, таким як гідрид діізобутилалюмінію. Альдегід 9-В перетворюють на епоксид 9-С за допомогою реакції з метилідом диметилсульфонію, який генерується in-situ при обробці йодиду триметилсульфонію сильною основою, такою як DMSO аніон. Розкриття епоксидного кільця в 9-С бензолтіолом 1-D в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт 9-D. Алкіл ефірна сполука 9-Е може бути одержана за допомогою алкілування спирту 9-D різними алкілуючими засобами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію, в прийнятному розчиннику, такому як THF або DMF. Остаточно, омилення етилового ефіру 9-Е при стандартних умовах надає кислоту Id. Приклади {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота 41 Відповідно до Схеми А1, до колби, що містить хлорсульфонову кислоту (15,0мл, 226ммоль) при 4°С, повільно додавали етил (2метилфеноксі)ацетат Ala (10,0г, 51,6ммоль). Суміш перемішували при 4°С протягом 30хв. та при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім виливали у льодяну воду. Осаджену білу тверду речовину відфільтровували, промивали водою та сушили під вакуумом протягом ночі, одержуючи 14,0г (93%) Alb у вигляді білої твердої речовини; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,87-7,84 (m, 2Η), 6,80 (d, J=9,5Гц, 1Η), 4,76 (s, 2Η), 4,29 (q, J=7,1Гц, 2Η), 2,37 (s, 3Η), 1,31 (t, J=7,1Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+). 93358 42 До розчину Alb (4,70г, 16,1ммоль) в EtOH (20мл) додавали розчин 4,0Μ НСI в діоксані (20мл), потім додавали порошкоподібне олово 100 меш (9,80г, 82,6ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, виливали в СН2Сl2/лід (100мл) та фільтрували. Фільтрат відокремлювали та водний шар екстрагували СН2Сl2. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили та концентрували, одержуючи 3,56г (98%) Ale у вигляді жовтого масла; 1H ЯМР (300МГц, CDCl3) δ 7,14-7,03 (m, 2Η), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,60 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 2,24 (s, 3Η), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Η). 43 До суспензії алюмогідриду літію (101мг, 2,66ммоль) в THF (3мл) при 0°С додавали діетил етилмалонат А2а (250мг, 1,33ммоль) по краплям. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасили водою (0,1мл) та 5N NaOH (0,2мл), розбавляли водою (0,6мл), фільтрували через целіт та тверду речовину промивали МеОН/СН2Сl2. Фільтрат сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 110мг (80%) А2b; 1Н ЯМР (300МГц, CDCl3) δ 3,79 (dd, J=10,7, 3,9Гц, 2Η), 3,64 (dd, J=10,7, 7,5Гц, 2Η), 3,27 (s, 2Η), 1,67 (m, 1Η), 1,29 (m, 2Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 127 (M+Na+). До суміші A2b (108мг, 1,04ммоль), трифторметилфенол (130мг, 0,802ммоль) та трифенілфосфін (210мг, 0,802ммоль) в THF (3мл) при 0°С додавали діізопропіл азодикарбоксилат (162мг, 0,802ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляли водою та екстрагували Еt2О (×3). Екстракти сушили, концентрували та хроматографу вали на колонці, одержуючи 134мг (67%) А2с; 1Η ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 7,54 (d, J=8,8Гц, 2Η), 6,97 (d, J=8,8Гц, 2Η), 4,05 (m, 2Η), 3,80 (dd, J=10,8, 4,4Гц, 1Η), 3,74 (dd, J=10,8, 6,5Гц, 1Η), 1,94 (m, 1Η), 1,50 (m, 2Η), 1,00 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 249 (M+H+). Загальна метобика І утворення тіоефіру: До розчину А2с (143мг, 0,577ммоль) в СН2Сl2 (3мл) при 0°С додавали Et3N (0,162мл, 1,16ммоль) та метансульфоніл хлорид (93мг, 0,81ммоль). Суміш перемішували при 0°С протягом 30хв. та при кімнатній температурі протягом 1 години та розбавляли насиченим NaHCO3. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували СН2СІ2 (×3). Об'єднані органічні фази сушили та концентрували, одержуючи мезилат. Суміш отриманого вище мезилату, етилового ефіру (4-меркапто-2-метил-феноксі)оцтової кислоти А1с (197мг, 0,872ммоль) та Cs2CO3 (472мг, 93358 44 1,45ммоль) в CH3CN (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Додавали воду та суміш екстрагували Еt2О. Об'єднані органічні шари сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/10), одержуючи 213мг (81%, дві стадії) A2d; 1H ЯМР (300МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,19 (d, J=1,8Гц, 1Η), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Η), 6,89 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,56 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,56 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 4,01 (m, 2Η), 3,00 (d, J=6,4Гц, 2Η), 2,21 (s, 3Η), 1,96 (m, 1Η), 1,59 (m, 2Η), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+). Загальна методика 2 гідролізу етилового та метилового ефірів: До розчину A2d (134мг, 0,294ммоль) в THF (2мл) під N2 додавали 1,0Μ LiOH (0,58мл, 0,58ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин, підкисляли 1Μ НСI та екстрагували ЕtOАс (×3). Екстракти сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії (СН2СІ2/МеOН: 10/1), одержуючи 113мг (90%) {2метил-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)бутилсульфаніл]-феноксі}-оцтову кислоту; 1H ЯМР (300МГц, MeOH-d4) δ 7,53 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,18 (s, 1Η), 7,15 (m, 1Η), 6,96 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,66 (d, J=8,1Гц, 1Η), 4,55 (s, 2Η), 4,04 (m, 2Η), 3,00 (d, J=6,3Гц, 2Η), 2,16 (s, З Н), 1,92 (m, 1Η), 1,58 (m, 2Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+). Приклад В {4-[2-Етокси-3-(4-трифторметил-фенокси)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтова кислота 45 Суміш 4-трифторметилфенолу (7,80г, 48,1ммоль), 2-хлорметилоксирану (11,2г, 121ммоль) та Cs2CO3 (15,7г, 48,2ммоль) в діоксані (8мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3-4 годин та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Додавали воду та Еt2О, органічну фазу відокремлювали та водну фазу екстрагували Еt2О. Об'єднані органічні шари сушили, концентрували та хроматографували на колонці (СН2Сl2/гексан: 1/1), одержуючи 8,40г (80%) В1; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,55 (d, J=8,5Гц, 2Η), 6,99 (d, J=8,5Гц, 2Η), 4,29 (dd, J=11,1, 3,0Гц, 1Η), 3,98 (dd, J=11,1, 5,8Гц, 1Η), 3,37 (m, 1Η), 2,93 (m, 1Η), 2,77 (dd, J=4,9, 2,6Гц, 1H). До суміші B1 (2,57г, 11,8ммоль) та етилового ефіру (4-меркапто-2-метил-феноксі)оцтової кислоти Ale (4,00г, 17,7ммоль) в THF (20мл) додавали 1,0Μ фторид тетрабутиламонію в THF (0,44мл, 0,44ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, нагрівали при 60°С протягом 1 години, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 4,45г (85%) В2; 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,50 (d, J=8,9Гц, 2Η), 7,25 (d, J=2,2Гц, 1Η), 7,21 (dd, J=8,4, 2,3Гц, 1Η), 6,89 (d, J=8,8Гц, 2Η). 6,58 (d, J=8,4Гц, 1 Η). 4,58 (s, 2Η), 4,24 (q, J=7,1Гц, 2Η), 4,05-4,00 (m, 3Η), 3,13 (dd, J=13,7, 5,1Гц, 1Η), 3,04 (dd, J=13,9, 6,5Гц, 1Η), 2,92 (d, J=4,2Гц, 1Η), 2,23 (s, 3Η), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+). Загальна методика 3 алкілування спиртів: До суспензії NaH (20мг, 0,50ммоль, 60% в мінеральному маслі) в THF (1мл) додавали розчин В2 (222мг, 0,500ммоль) в THF (1мл) при кімнатній температурі. Через 30хв. вводили С2Н5І (234мг, 1,50ммоль). Реакційну суміш перемішували протя 93358 46 гом ночі, розбавляли водою та екстрагували Еt2О. Екстракти сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії (ЕtOАс/гексан:1/6), одержуючи В3; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,51 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,24 (d, J=1,7Гц, 1Η), 7,19 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Η), 6,91 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,57 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,57 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 4,15 (dd, J=9,9, 4,3Гц, 1Η), 4,07 (dd, J=9,9, 5,1Гц, 1Η), 3,76 (m, 1Η), 3,61 (q, J=7,0Гц, 2Η), 3,13-3,11 (m, 2Η), 2,23 (s, 3Η), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Η), 1,18 (t, J=7,0Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 495 (M+Na+). Слідуючи загальній методиці 2 в Прикладі А одержували (4-[2-етокси-3-(4-трифторметилфенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-феноксі}оцтову кислоту (92%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,51 (d, J=8,7Гц, 2Η), 7,23 (s, 1Η), 7,20 (dd, J=8,4, 2,1Гц, 1Η), 6,91 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4.61 (s, 2Η), 4,14 (dd, J=9,9, 4,4Гц, 1Η), 4,08 (dd, J=9,9, 5,0Гц, 1Η), 3,77 (m, 1Η), 3,61 (q, J=7,0Гц, 2Η), 3,20-3,07 (m, 2Η), 2,21 (s, 3Η), 1,19 (t, J=7,0Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+). Приклад С 2-{2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}пропіонова кислота 47 До розчину A2d (245мг, 0,54ммоль) в THF (3мл) при -78°С по краплям додавали 1N розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в THF (0,54мл, 0,54ммоль). Через 30хв. додавали метил трифторметансульфонат (0,061мл, 0,54ммоль). Реакційну суміш залишали поступово нагріватися до 0°С протягом 1 години, гасили насиченим водним розчином NaHCO3 та екстрагували Et2O (×3). Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 64,5мг (25%) СІ; 1H ЯМР (300МГц, CDCl3) δ 7,51 (d, J=8,8Гц, 2H), 7,18 (d, J=1,8Гц, 1Η), 7,12 (dd,J=8,5, 1,8Гц, 1Η), 6,90 (d, J=8,8Гц, 2Η), 6,55 (d, J=8,5Гц, 1Η), 4,65 (q, J=6,8Гц, 1Η), 4,19 (q, J=7,1Гц, 2Η), 4,01 (m, 2Η), 2,99 (d, J=6,5Гц, 2Η), 2,20 (s, 3Η), 1,96 (m, 1Η), 1,60 (d, J=6,8Гц, 3Η), 1,58 (m, 2Η), 1,24 (t, J-6,1Гц, 3Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 493 (M+Na+). Сполука 1 (91%) була одержана, слідуючи загальній методиці 2 в Прикладі Α; 1H ЯМР (300МГц, До розчину етилового ефіру 2-бром-2-метилпропіонової кислоти (8,27мл, 64ммоль) та о-метил-фенолу (7,60г, 70,2ммоль) в діоксані (100мл) додавали Cs2CO3 (31,25г, 96ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 100°С протягом 4 годин. Післяохолодження розчинник випарювали під вакуумом. Залишок розчиняли в ефірі та потім розчин промивали 1N NaOH. Після сушіння розчин концентрували, одержуючи 9,69г (68%) D1; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,13 (d, J=7,3Гц, 1Η), 7,03 (t, J=7,6Гц, 1Η), 6,87 (t, J=7,3Гц, 1Η), 6,66 (d, J=8,2Гц, 93358 48 CDCI3) δ 7,49 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,14 (s, 1Η), 7,08 (d, J=7,9Гц, 1Η), 6,89 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,52 (d, J=8,1Гц, 1Η), 4,53 (m, 1Η), 3,99 (m, 2Η), 2,98 (d, J=6,1Гц, 2Η), 2,13 (s, 3Η), 1,95 (m, 1 Η). 1,52-1,62 (m, 5Η), 0.93 (t, J=7,4Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+). Приклад D 2-Метил-2-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}пропіонова кислота 1Η), 4,24 (q, J=7,1Гц, 2Η), 2,23 (s, 3Н), 1,59 (s, 6Η), 1,25 (t, J=7,1Гц). Етиловий ефір 2-(4-хлорсульфоніл-2-метилфенокси)-2-метил-пропіонової кислоти CISO3H (15,2мл, 0,229моль) повільно додавали до D1 (11,3г, 0,051моль) при 0°С. Температурі 49 дозволяли піднятися до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Після перемішування реакційну суміш виливали на лід. Тверду речовину відфільтровували та сушили у вакуумі, 1 одержуючи 7,7г (47%) D2; Η ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,82 (d, J=2,5Гц, 1Η), 7,75 (dd, J=8,9, 2,5Гц, 1Η), 6,67 (d, J=8,8Гц, 1Η), 4,23 (q, J=7,1Гц, 2Η), 2,31 (s, 3Η), 1,70 (s, 6Η), 1,22 (t, J=7,1Гц); MS (ES) m/z: 343 (M+Na+). Етиловий ефір 2-(4-меркапто-2-метилфенокси)-2-метил-пропіонової кислоти До розчину D2 (2,0г, 6,25ммоль) в ЕtOН (7,8мл) додавали НСІ-діоксан (4М, 7,8мл, 31,2ммоль) та порошкоподібне олово (3,7г, 31,2ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 годин та потім виливали на лід. Водний розчин екстрагували СН2Сl2 (50мл×3). Органічні шари об'єднували та сушили над Na2SO4. Після фільтрування розчин концентрували, одержуючи 3,37г (~100%) D3; 1H ЯМР (300МГц, CDCl3) δ 7,12 (d, J=2,0Гц, 1Η), 7,00 (dd, J=8,4, 2,4Гц, 1Η), 6,56 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,23 (q, J=7,1Гц, 2Η), 3,31 (s, 1Η), 2,18 (s, 3Η), 1,57 (s, 6Η), 1,25 (t, J=7,1Гц); MS (ES) m/z: 25 5(M+H+). Етиловий ефір 2-метил-2-{2-метил-4-[2-(4трифторметил-феноксиметил)-бутилсульфаніл]фенокси}-пропіонова кислота До розчину 4-трифторметил-фенолу (510мг, 3,14ммоль), 2-етил-пропан-1,3-діолу (500мг, 4,71ммоль) та DIAD (634мг, 3,14ммоль) в СН2Сl2 (10мл) додавали Ph3P (833мг, 3,14ммоль) під N2. Після перемішування протягом ночі розчин розбавляли ефіром (40мл) та промивали 1N NaOH. Органічний шар потім сушили та концентрували, одержуючи 107мг неочищеного продукту. Отриману вище проміжну сполуку (~530мг,