Заміщені феноксіоцтові кислоти

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: HO O 2 (19) 1 C2 (54) ЗАМІЩЕНІ ФЕНОКСІОЦТОВІ КИСЛОТИ 3 84559 4 NR6R7, S(O)nR6 (де n дорівнює 0, 1 або 2), 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X є CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO 2R7; трифлуорметилом, нітрогрупою, ціаногрупою або R1 і R2 незалежно репрезентують атом гідрогену, галогеном. галоген, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С34. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняС7циклоалкіл або С 1-6алкільну груп у, причому ється тим, що Y є гідрогеном, галогеном або С 1останні чотири групи, як варіант, заміщені одним С3алкілом. або більше замісниками, незалежно вибраними з 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізнягалогену, С3-С7циклоалкілу, NR6R7, OR6, S(O)nR6 ється тим, що Z є фенілом, піридинілом, піриміди(де n дорівнює 0, 1 або 2); лом, нафтилом, хінолілом, бензо[b]тієнілом або або бензофуранілом, кожний з яких, як варіант, заміR1 і R2 разом можуть утворювати 3-8-членне кільщений замісниками, визначеними у п. 1. це, яке, як варіант, містить один або більше ато6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізнямів, вибраних з О, S, NR6, і саме, як варіант, заміється тим, що Z є фенілом, як варіант, заміщеним щене одним або більше С 1-С3алкілами або замісниками, визначеними у п. 1. галогенами; 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняR3 репрезентує С 3-С7циклоалкіл або С 1-6алкіл, ється тим, що R1 і R2 є обидві гідрогеном або одна який може бути, як варіант, заміщений одним або є гідрогеном, а інша метилом або етилом, або більше замісниками, незалежно вибраними з галообидві є метилом. гену, С3-С7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O) nR6 (де n 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізнядорівнює 0, 1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, ється тим, що вибрана з групи сполук, яку склаSO2NR6R7 і NR6SO 2R7; дають: R4 і R5 незалежно репрезентують гідроген, С3{[5-хлор-4’-(етилтіо)біфеніл-2-іл]оксі}-оцтова кисС7циклоалкіл або С 1-6алкіл, причому останні дві лота, групи, як варіант, заміщені одним або більше замі{[5-хлор-4’-(етилсульфоніл)біфеніл-2-іл]оксі}сниками, незалежно вибраними з галогену, С3оцтова кислота, С7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (де n дорів[(4’,5-дихлорбіфеніл-2-іл)оксі]-оцтова кислота, нює 0, 1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і [(5-хлор-4’-ціанобіфеніл-2-іл)оксі]-оцтова кислота, NR6SO2R7; [(5-хлор-4’-метоксибіфеніл-2-іл)оксі]-оцтова кислоабо та, R4 і R5 разом з атомом нітрогену, до якого вони (4-хлор-2-хінолін-8-ілфеноксі)-оцтова кислота, приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насиче[(5-хлор-3’,4’-диметоксибіфеніл-2-іл)оксі]-оцтова не гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить кислота, один або більше атомів, вибраних з О, S(O)n (де n 2’-(карбоксиметоксил)-5’-хлорбіфеніл-4-карбонова дорівнює 0, 1 або 2), NR8, і саме, як варіант, замікислота, щене галогеном або С1-3алкілом; {[5-хлор-4’-(метилсульфоніл)біфеніл-2-іл]оксі}R6 і R7 незалежно репрезентують атом гідрогену оцтова кислота, або С1-6алкіл; {[5-хлор-4’-(етилсульфоніл)-2’-метилбіфеніл-2R8 - гідроген, С1-4алкіл, -СОС1-C4алкіл, СО2С1іл]оксі}-оцтова кислота, С4алкіл або CONR6C1-C4aлкiл; [(5-ціанобіфеніл-2-іл)оксі]-оцтова кислота, R9 репрезентує арил, гетероарил, С3-С7циклоалкіл [(5-нітробіфеніл-2-іл)оксі]-оцтова кислота, або С1-6алкіл, причому останні дві групи можуть {[4’-(метилтіо)-5-(трифлуорметил)біфеніл-2бути, як варіант, заміщені одним або більше замііл]оксі}-оцтова кислота, сниками, незалежно вибраними з галогену, С3{[4’-(метилсульфоніл)-5-(трифлуорметил)біфенілС7циклоалкілу, арилу, гетероарилу, OR6 і NR6R7, 2-іл]оксі}-оцтова кислота, S(O)nR6 (де n дорівнює 0, 1 або 2), CONR6R7, {[4’-(етилсульфоніл)-2’-метил-5NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7 ; (трифлуорметил)біфеніл-2-іл]оксі}-оцтова кислота, R10 і R11 незалежно репрезентують арил або гете(4-хлор-2-піримідин-5-ілфеноксі)-оцтова кислота, роарил, гідроген, С3-С7-циклоалкіл або С 1-6алкіл, {2-[5-(аміносульфоніл)піридин-2-іл]-4причому останні дві групи, як варіант, заміщені хлорфеноксі}-оцтова кислота, одним або більше замісниками, незалежно вибра[2-(2-амінопіримідин-5-іл)-4-хлорфеноксі]оцтова ними з галогену, С3-С7циклоалкілу, арилу, гетерокислота, трифлуорацетатна сіль, арилу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (де n дорівнює 0, 1 [4-хлор-2-(4-метил-2-морфолін-4-ілпіримідин-5або 2), CONR 6R7, NR6COR7, SO 2NR6R7 і NR6SO 2R7; іл)феноксі]-оцтова кислота, або {4-хлор-2-[2-(диметиламіно)піримідин-5R10 і R11 разом з атомом нітрогену, до якого вони іл]феноксі}-оцтова кислота, приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насиче[4-хлор-2-(2-морфолін-4-ілпіримідин-5-іл)феноксі]не гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить оцтова кислота, один або більше атомів, вибраних з О, S(O)n (де n {4-хлор-2-[2-(метиламіно)піримідин-5-іл]феноксі}дорівнює 0, 1 або 2), NR8, і яке саме, як варіант, оцтова кислота, заміщене галогеном або С1-С3алкілом. {2-[2-(бензиламіно)піримідин-5-іл]-4-хлорфеноксі}2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X є оцтова кислота, галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, S(O)nR6 або [4-хлор-2-(2-піперидин-1-ілпіримідин-5-іл)феноксі]С1-С4алкілом, заміщеним одним або більше атооцтова кислота, мами галогену. (4-хлор-2-{2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл}феноксі)-оцтова кислота, 5 84559 6 [[2’,5-дихлор-4’-(етилсульфоніл)[1,1’-біфеніл]-2[[5’-хлор-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]іл]оксі]-оцтова кислота, 2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[2’-хлор-4’-(етилсульфоніл)-5[[2’-флуор-6’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[4’-флуор-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’[[5-хлор-4’-(етилсульфоніл)-2’-флуор[1,1’-біфеніл]біфеніл]-2-іл]оксі}-оцтова кислота, 2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-[[(етиламіно)карбоніл]аміно]-2’-метил-5[[4’-(етилсульфоніл)-2’-флуор-5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[2’-метил-4’-[[(метиламіно)карбоніл]аміно]-5[[5-хлор-4’-(етилсульфоніл)-2’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[4’-[[(циклопропіламіно)карбоніл]аміно]-2’-метил-52-[[5-хлор-4’-(етилсульфоніл)[1,1’-біфеніл]-2(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова іл]окси]-пропанова кислота, кислота, 2-[[4’-(етилсульфоніл)-2’-метил-5[[2’-метил-4’-[[(пропіламіно)карбоніл]аміно]-5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова пропанова кислота, кислота, 2-[[4’-(етилсульфоніл)-2’-метил-5[[2’,4’-диметил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)іл]оксі]-оцтова кислота, пропанова кислота, [[5’-флуор-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’2-[[2’,5-дихлор-4’-(етилсульфоніл)[1,1’-біфеніл]-2біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, [[4’-(амінокарбоніл)-2’-метил-52-[[2’-хлор-4’-(етилсульфоніл)-5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)кислота, пропанова кислота, [[3’-флуор-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’2-[[4’-(етилсульфоніл)-2’-метил-5біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-2[[2’,5’-дифлуор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2метилпропанова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, 2-[[4’-(етилсульфоніл)-2’-метил-5[[5’-(аміносульфоніл)-2’-хлор-5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-бутанова (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [4-хлор-2-[2-[(метилсульфоніл)(фенілметил)аміно][[4’-ціано-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’5-піримідиніл]феноксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, [4-хлор-2-[2-[(етилсульфоніл)(фенілметил)аміно][[4’-хлор-2’-флуор-5-(трифлуорметил)[1,1’5-піримідиніл]феноксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, [2-[2-[ацетил(фенілметил)аміно]-5-піримідиніл]-4[[2’,5’-дифлуор-4’-метоксил-5хлорфеноксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова [[4’-(етилсульфоніл)-5-флуор-2’-метил[1,1’кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[2’-флуор-5’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’[[4’-(етилсульфоніл)-4,5-дифлуор-2’-метил[1,1’біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[2’-флуор-4’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’[[4’-(етилсульфоніл)-3,5-дифлуор-2’-метил[1,1’біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-метокси-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’[2-(2-аміно-5-метил-3-піридиніл)-4біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, [[4’-(аміносульфоніл)-2’,5’-дифлуор-5[[4’-аміно-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[4’-аміно-2’-хлор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл][2-бензо[b]тієн-3-іл-4-(трифлуорметил)феноксі]2-іл]оксі]-оцтова кислота, оцтова кислота, [[2’-хлор-4’-гідрокси-5-(трифлуорметил)[1,1’[2-(2-бензофураніл)-4-(трифлуорметил)феноксі]біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, оцтова кислота, [2-(2,4-диметокси-5-піримідиніл)-4[[4’-хлор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі](трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, оцтова кислота, [[2’-хлор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі][[3’-(1-метилетил)-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]оцтова кислота, 2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[2’,5-біс(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі][[3’,4’-дифлуор-5-(трифлуорметил)[1,1’-дифеніл]-2оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [[5’-флуор-2’-метокси-5-(трифлуорметил)[1,1’[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-4біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, [[5’-ціано-2’-метоксил-5-(трифлуорметил)[1,1’[[4’-етил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, оцтова кислота, [[4’-хлор-2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл][[3’-флуор-5-(трифлуорметил)[1,1’:4’,1”-терфеніл]2-іл]оксі]-оцтова кислота, 2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[2’,5’-диметил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[[4’-(трифлуорметокси)-5-(трифлуорметил)[1,1’іл]оксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, 7 84559 8 [[2’,3’-дихлор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[[3’-метокси-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2іл]оксі]-оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-(1,1-диметилетил)-5-(трифлуорметил)[1,1’[[4’-метокси-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [2-(6-метокси-2-нафталініл)-4[[3’-(етилсульфоніл)-5-(трифлуорметил)[1,1’(трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-(етилтіо)-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[[3’-пропокси-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2іл]оксі]-оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-ацетил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[[4’-пропокси-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2іл]оксі]-оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [2-(2-хлор-5-метил-4-піридиніл)-4[2-(2-аміно-4-метил-5-піримідиніл)-4(трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, [[5’-(аміносульфоніл)-2’-метил-5[[4’-ціано-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[4’,5-біс(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі][2-(8-хінолініл)-4-(трифлуорметил)феноксі]-оцтова оцтова кислота, кислота, [2-(2-нафталініл)-4-(трифлуорметил)феноксі][[3’-ціано-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-(1-піролідинілсульфоніл)-5[2-[4-метил-6-[метил(метилсульфоніл)аміно]-3(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова піридиніл]-4-(трифлуорметил)-феноксі]-оцтова кислота, кислота, [[4’-[(диметиламіно)сульфоніл]-5[[2’-метил-5’-(метилсульфоніл)-5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[4’-[[(фенілметил)аміно]сульфоніл]-53-метиловий естер 2’-(карбоксиметокси)-5’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова (трифлуорметил)-[1,1’-біфеніл]-3-карбонової кискислота, лоти, [[4’-[[(2,2,2-трифлуоретил)аміно]сульфоніл]-52-метиловий естер 2’-(карбоксиметокси)-5’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова (трифлуорметил)-[1,1’-біфеніл]-2-карбонової кискислота, лоти, [[4’-[[(5-метил-2-тіазоліл)аміно]сульфоніл]-5[[5-(трифлуорметил)[1,1’:4’,1”-терфеніл]-2-іл]оксі](трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова оцтова кислота, кислота, [[3’-флуор-2’,4’-диметил-5-(трифлуорметил)[1,1’[[4’-[(феніламіно)сульфоніл]-5біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова [[2’-нітро-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-[(діетиламіно)сульфоніл]-5[[2’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[3’-хлор-2’-метил-5-{трифлуорметил)[1,1’-біфеніл][[4’-[(циклопропіламіно)сульфоніл]-52-іл]оксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова [[5-(трифлуорметил)[1,1’:3’,1”-терфеніл]-2-іл]оксі]кислота, оцтова кислота, [[4’-(аміносульфоніл)-5-(трифлуорметил)[1,1’4-метиловий естер 2’-(карбоксиметокси)-5’біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, (трифлуорметил)-[1,1’-біфеніл]-4-карбонової кис[[4’-[(метиламіно)сульфоніл]-5лоти, (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова [[4’-нітро-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [[4’-[(4-метил-1-піперазиніл)сульфоніл]-5[[5-(трифлуорметил)-3’-[(трифлуорметил)тіо][1,1’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[5-(трифлуометил)-4’-[(трифлуорметил)тіо][1,1’[2-[4-метил-2-(5-метил-1,1-діоксид-1,2,5біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, тіадіазолідин-2-іл)-5-піримідиніл]-4[[4’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2(трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, [2-[4-метил-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-5[[4’-флуор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2піримідиніл]-4-(трифлуорметил)-феноксі]-оцтова іл]оксі]-оцтова кислота, кислота, [[3’-флуор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[2-[2-(1,1-діоксид-2-ізотіазолідиніл)-4-метил-5іл]оксі]-оцтова кислота, піримідиніл]-4-(трифлуорметил)-фенокси]-оцтова [[3’-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2кислота, амонієва сіль, іл]оксі]-оцтова кислота, [2-[2-(3-гідроксі-1-ацетидиніл)-4-метил-5[2-(3-піридиніл)-4-(трифлуорметил)феноксі]-оцтова піримідиніл]-4-(трифлуорметил)-феноксі]-оцтова кислота, кислота, [[2’-флуор-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[2-[4-метил-2-(4-метил-1-піперазиніл)-5іл]оксі]-оцтова кислота, піримідиніл]-4-(трифлуорметил)феноксі]-оцтова [[2’-метокси-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2кислота, іл]оксі]-оцтова кислота, 9 84559 10 [2-[4-метил-2-(1-піролідиніл)-5-піримідиніл]-42-[[5-хлор-2’-метил-4’-(1-піролідинілкарбоніл)[1,1’(трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, [2-[2-(диметиламіно)-4-метил-5-піримідиніл]-42-[(2’,4’-дихлор-5-ціано[1,1’-біфеніл]-2-іл)окси](трифлуорметил)феноксі]-оцтова кислота, (2S)-пропанова кислота, [2-[5-метил-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]-42-[[5-ціано-2’-флуор-4’-(трифлуорметил)[1,1’піримідиніл]-4-(трифлуорметил)-феноксі]-оцтова біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, кислота, 2-[(3’-ціано-5-флуор[1,1’-біфеніл]-2-іл)окси]-(2S)[2-[2-[[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-4-метил-5пропанова кислота, натрієва сіль, піримідиніл]-4-(трифлуорметил)-феноксі]-оцтова 2-[(2’,4’-дихлор-5-флуор[1,1’-біфеніл]-2-іл)окси]кислота, (2S)-пропанова кислота, натрієва сіль, [[2’-хлор-4’-[(метоксилкарбоніл)аміно]-52-[[2’-хлор-5-флуор-4’-(метилсульфоніл)[1,1’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, кислота, 2-[[2’-хлор-5-флуор-5’-(трифлуорметил)[1,1’2-[[2’-хлор-4’-(метилсульфоніл)-5біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, (трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)[[4’-(етилсульфоніл)-6-метил-5-нітро[1,1’-біфеніл]пропанова кислота, 2-іл]оксі]-оцтова кислота, 2-[[3’-ціано-5-(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2[[5-хлор-4’-(етилсульфоніл)-6-метил[1,1’-біфеніл]іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, 2-іл]оксі]-оцтова кислота, 2-[[4-[(диметиламіно)сульфоніл]-5[[4’-(метилсульфоніл)-2’,5-біс(трифлуорметил)[1,1’(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)біфеніл]-2-іл]оксі]-оцтова кислота, пропанова кислота, 2-[4-хлор-2-[4-метил-62-[[2’-хлор-4’-[(диметиламіно)сульфоніл]-5[метил(метилсульфоніл)аміно]-3(трифлуорметил)[1,1’-бiфeнiл]-2-іл]окси]-(2S)піридиніл]фенокси]-(2S)-пропанова кислота, пропанова кислота, 2-[2-[4-метил-2-[(метилсульфоніл)аміно]-52-[[2’-флуор-4’-(метилсульфоніл)-5піримідиніл]-4-(трифлуорметил)-фенокси]-(2S)(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)пропанова кислота, пропанова кислота, [(5-хлор-3’-ціано[1,1’-біфеніл]-2-іл)оксі]-оцтова кис[[2’,5-дихлор-4’-(метилсульфоніл)[1,1’-біфеніл]-2лота іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, і їх фармацевтично прийнятні солі. [[5-хлор-4’-[(диметиламіно)сульфоніл][1,1’9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, прибіфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, значена для застосування у терапії. [[2’,5-дихлор-4’-[(диметиламіно)сульфоніл][1,1’10. Спосіб лікування хвороб, опосередкованих біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, простагландином D2, який включає введення паці[(5-хлор-3’-ціано[1,1’-біфеніл]-2-іл)окси]-(2S)єнту терапевтично ефективної кількості сполуки пропанова кислота, формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, [[5-хлор-4’-[(диметиламіно)сульфоніл]-2’визначених у будь-якому з пп. 1-8. флуор[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кис11. Спосіб лікування респіраторних хвороб, наприлота, клад, астми і риніту у пацієнта, що страждає від [[5-хлор-4’-(4-морфолінілсульфоніл)[1,1’-біфеніл]цих хвороб або має схильність до захворювання 2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, зазначеними хворобами, який включає введення [[5-хлор-2’-флуор-4’-(метилсульфоніл)[1,1’пацієнту терапевтично ефективної кількості сполубіфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, ки формули (І) або її фармацевтично прийнятної 2-[[4’-(1-ацетидинілсульфоніл)-5-хлор[1,1’солі або сольвату, визначених у будь-якому з пп. біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, 1-8. Винахід стосується заміщених феноксиоцтових кислот як фармацевтичних сполук, що можуть бути застосовані для лікування респіраторних розладів, а також фармацевтичних композицій, що містять їх, і способів їх приготування. В ЕРА 1170594 описано методи ідентифікування сполук, придатних для лікування хворобливих станів, опосередкованих простагландином D2, лігандом для ізольованого рецептора CRTH2. У GB 1356834 описано ряд сполук, яким, як стверджується, властива протизапальна, анальгетична і жарознижуюча дія. Було виявлено, що певні феноксиоцтові кислоти є активними на рецепторі CRTH2 і, отже, можуть бути потенціально корисними для лікування різних респіраторних захворювань, включаючи астму і COPD. Згідно з першим аспектом, винахід стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату: де: X - галоген, ціаногрупа, нітрогрупа, SOnR6, С14алкіл, заміщений одним або більше атомами гідрогену; 11 84559 12 Υ вибрано з сполук: гідроген, галоген, CN, нітбільше замісниками, незалежно вибраними з галорогрупа, SO2R3, OR4, SR4, SOR3 , SO2NR4R5, гену, С3-С7циклоалкілу, арилу, гетероарилу, OR6 і CONR4R5, NR4R5, NR6SO2R3, NR6CO 2R6, NR6COR3, NR6R7, S(O)nR6 (де n=0,1 або 2), CONR6R7, C2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С3-С7циклоалкіл або NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7 ; С1-6алкіл, причому чотири останні групи, як варіR10 і R11 незалежно репрезентують арил або ант, заміщені одним або більше замісниками, вибгетероарил, гідроген, С3-С7циклоалкіл або С 1раними з галогену, OR6 і NR6R7, S(O)nR6, де n до6алкіл, причому останні дві групи, як варіант, замірівнює 0, 1 або 2; щені одним або більше замісниками, незалежно Ζ - арил або кільце А, яке є 6-членним гетеровибраними з галогену, С3-С7циклоалкілу, арилу, циклічним ароматичним кільцем, що містить один гетероарилу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (де n=0, 1 або або більше атомів нітрогену, або може бути зли2), CONR 6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і NR6SO2R7 ; тим 6,6- або 6,5-біциклом з одним або більше атоабо мами О, N, S, причому арил або всі кільця, як ваR10 і R11 разом з атомом нітрогену, до якого ріант, заміщені одним або більше замісниками, вони приєднані, можуть утворювати 3-8-членне незалежно вибраними з сполук: гідроген, галоген, насичене гетероциклічне кільце, яке, як варіант, CN, ОН, SH, нітрогрупа, COR9, CO2R6, SO2R9 , OR9, містить один або більше атомів, вибраних з О, SR9, SOR9 SO2NR10R11, CONR10R 11, NR10R 11, S(O)n (де n=0, 1 або 2), NR8, і яке саме, як варіант, NHSO2R9, NR9SO2R9, NR6CO2R6 , NHCOR9, заміщене галогеном або С1-3алкілом. NR9COR9, NH6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, арил, геПрикладами арилу є феніл і нафтил. тероарил, С2-С6 алкеніл, С2-С6алкініл, С3Гетероарил визначають як 5-7-членне ароматичне кільце або він може бути злитим 6,6- або 7циклоалкіл або С 1-6алкіл, причому останні чотири групи, як варіант, заміщені одним або більше замі6,5-біциклічним кільцем, яке, як варіант, містить сниками, незалежно вибраними з галогену, С3один або більше гетероатомів, вибраних з N, S і О. 5 6 7 6 Біциклічні кільця можуть бути зв'язані карбоном 7циклоалкілу, OR , NR R , S(O) nR (де n дорівнює 0,1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 I або нітрогеном, можуть бути приєднані через 5NR6SO2R7. або 6- членне кільце і можуть бути повністю або R1 і R2 незалежно репрезентують атом гідрочастково насиченими. гену, галоген, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С3Приклади включають піридин, піримідин, тіаС7циклоалкіл або С 1-6алкільну груп у, причому зол, оксазол, піразол, імідазол, фу-ран, ізоксазол, останні чотири групи, як варіант, заміщені одним пірол, ізотіазол і азулен, нафтил, інден, хінолін, або більше замісниками, незалежно вибраними з ізохінолін, індол, індолізин, бензо[b]фуран, бенгалогену, С3-С7циклоалкілу, NR6R7, OR6, S(O)nR6 зо[b]тіофен, 1-індазол, бензімідазол, бензотіазол, (де n дорівнює 0,1 або 2); бензоксазол, пурин, 4Н-хінолізин, цинолін, фталаабо зин, хіназолін, хіноксалін, 1,8-нафтиридин, птериR1 і R2 разом можуть утворювати 3-8-членне дин, хінолон і 1,2-метилендіоксибензол. кільце, яке, як варіант, містить один або більше Арильні або гетероарильні групи можуть бути, атомів, вибраних з О, S, NR 6, і саме, як варіант, як варіант, заміщені одним або більше замісниказаміщене одним або більше С 1-С3алкілами або ми, незалежно вибраними з гідрогену, галогену, галогенами; CN, OH, SH, нітрогрупи, CO2R6, SO2R9 , OR9 , SR9, 3 R репрезентує С 3-С7циклоалкіл або С 1-6алкіл, SOR9, SO 2NR10R11, CONR10R11, NR10R11 , NHSO2R9, який може бути, як варіант, заміщений одним або NR9SO2R9, NH6CO2R6, NHCOR9, NR9COR9, арилу, більше замісниками, незалежно вибраними з галогетероарилу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С3гену, С3-С7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O) nR6 (де n С7циклоалкілу або C1-6алкілу, причому останні чодорівнює 0,1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, тири групи, як варіант, заміщені одним або більше SO2NR6R7 і NR6SO 2R7; замісниками, незалежно вибраними з галогену, С3R4 і R5 незалежно репрезентують гідроген, С3С7циклоалкілу, OR6, NR6R7, S(O)nR6 (де n дорівнює С7циклоалкіл або С 1-6алкіл, причому останні дві 0, 1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO 2NR6R7 i групи, варіант, заміщені одним або більше замісNR6SO2R7. Замісники можуть знаходитись у будьниками, незалежно вибраними з галогену, С3якій позиції, включаючи належні замісники на атоС7циклоалкілу, OR6 і NR6R7, S(O)nR6 (де n дорівмах нітрогену. нює 0, 1 або 2), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 і Група А є 6-членним гетероциклічним кільцем, NR6SO2R7; яке має один або більше атомів нітрогену або моабо же бути злитим 6,6- або 6,5-біциклом, який має R4 і R5 разом з атомом нітрогену, до якого воодин або більше атомів О, N, S. Приклади таких ни приєднані, можуть утворювати 3-8-членне накілець включають піридин, піримідин, піразин, пісичене гетероциклічне кільце, яке, як варіант, місридазин, індол, хінолін, ізохінолін, бензімідазол, тить один або більше атомів, вибраних з О, S(O)n бензотіазол, бензофуран, бензоксазол, бензотіо(де n=0, 1 або 2), NR8, і саме, як варіант, заміщене фен, фталазин і хіназолін. галогеном або С1-3алкілом; У даному описі, якщо не визначено інше, алкіR6 і R7 незалежно репрезентують атом гідрольна або алкенільна група або ари-льний або алгену або С1-6алкіл; кенільний компонент у групі замісника можуть бути R8- гідроген, С1-4алкіл, -СОС1-С4алкіл, СО2С1лінійними або розгалуженими. С4алкіл або СОN6С1-С4алкіл; Гетероциклічні кільця, визначені для R4, R5 і R9 репрезентує арил, гетероарил, С3R10, R11, є насиченими гетероциклами. Приклади С7циклоалкіл або С 1-6алкіл, причому останні дві включають морфолін, ацетидин, піролідин, піперигрупи можуть бути, якваріант, заміщені одним або дин і піперазин. Замісники можуть знаходитись на 13 84559 14 карбоні і належних атомах нітроген зазначеного Бажані сполуки винаходу включають наведені кільця. приклади у формі вільної основи, а також її фарУ бажаному варіанті X - трифлуорметил, нітромацевтично прийнятних солей і сольватів. група, ціаногрупа або галоген. У більш бажаному Деякі сполуки формули (І) можуть існувати у варіанті X - три флуорметил, нітрогрупа, ціаногрустереоізомерних формах. Винахід включає всі па, хлор або флуор, найкраще, коли X - трифлуогеометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) і рметил, хлор або флуор. У найбільш бажаному їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери і їх варіанті X -трифлуорметил або хлор. суміші також входять в об'єм винаходу. У бажаному варіанті Υ - гідроген, галоген або Сполука формули (І) може бути перетворена у С1-3алкіл. У більш бажаному варіанті Υ - гідроген, фармацевтично прийнятну сіль або сольват, бафлуор або метил. У найбільш бажаному варіанті Υ жано, в основну адитивну сіль з такими компонен- гідроген. тами, як, наприклад, натрій, калій, кальцій, алюміУ бажаному варіанті Ζ - феніл, піридиніл, піній, літій, магній, цинк, бензатин, хлорпрокаїн, римідил, нафтил, хіноліл, бензо[b]тієніл або бенхолін, діета-ноламін, етаноламін, етилдіамін, мегзофураніл, кожний, як варіант, заміщений, як опилумін, трометамін або прокаїн, або у кислотну сано вище. У більш бажаному варіанті Ζ - феніл, адитивну сіль, наприклад, гідрохлорид, гідроброяк варіант, заміщений, як описано вище. Бажані мід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, замісники для всіх груп Ζ включають наведені прицитрат, оксалат, метансульфонат або рклади замісників, зокрема, галоген, С1-3алкіл, ціатолуолсульфонат. ногрупу, SO 2R9, OR9, SR9 , CO2R6, NHSO2R9, Зрозуміло, що у процесах згідно з винаходом NR9SO2R9 i SO 2NR10R11. певні функціональні групи у вихідних реагентах У більш бажаному варіанті, коли Ζ - феніл, то або у проміжних сполуках можуть потребувати він заміщений одним-трьома, у бажаному варіанті, захисту захисними групами. Отже, приготування одним або двома замісниками, вибраними з SEt, сполук формули (І) може включати на певній стадії SO2 Me, SO2Et, хлору, флуору, ціаногрупи, метоквидалення однієї або більше захисних груп. За хист сигрупи, пропоксигрупи, СО2Н, метилу, етилу, проі зняття захисту функціональними групами описапілу, бутилу, аміногрупи, гідроксилу, NHCONHEt, но у "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. NHCONHMe, NHCONHPr, NHCONH-циклопропілу, W. F. McOmie, Plenum Press (1973), і "Protective CONH2, SO2NH2, OCF 3, COMe, CO2 Me, нітрогрупи, Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Т. W. Greene & фенілу, SCF3 , 1-піролідинілсульфонілу, диметилаP. G. M. Wilts, Wiley-lnterscience (1999). міносульфонілу, ((фенілметил)аміно)сульфонілу, Сполуки формули (І) можна приготувати реак[(2,2,2-трифлуоретил)]аміно]-сульфонілу, [(5цією сполуки формули (II): метил-2-тіазоліл)аміно]сульфонілу, (феніламіно)сульфонілу, (діетиламіно)сульфонілу, (циклопропіламіно)сульфонілу, аміносульфонілу, (метиламіно)-сульфонілу, (4-метил-1піперазиніл)сульфонілу, NHCO2 Me, (диметиламіно)сульфонілу, 4-морфолінілсульфонілу, 1ацетидинілсульфонілу і 1-піролідинілкарбонілу. У більш бажаному варіанті, коли Ζ - піридил, де Χ, Υ і Ζ є такими, що були визначені для він, як варіант, заміщений однією або двома груформули (І) або є їх захищеними похідними, з спопами, вибраними з SO2NH2, метилу, аміногрупи, лукою формули (III): хлору і NMeSO 2 Me. L-CR1R2CO2R12 (III) У більш у бажаному варіанті, коли Ζ - піриміде R1 і R2 є такими, що були визначені для дин, він, як варіант, заміщений однією або двома формули (І), або є їх захищеними похідними, R12 є групами, вибраними з аміногрупи, метилу, морфоΗ або С1-С10алкільна група, a L - відщеплювальна лінілу, диметиламіногрупи, метиламіногрупи, бенгрупа, і, як варіант, після цього у будь-якому позиламіногрупи, піперидину, NMeSO 2 Me, (метилсурядку: льфоніл)-(бензил)аміногрупи, - видалення будь-якої захисної групи (етилсульфонул)(бензил)аміногрупи, аце- гідролізування естерної групи R12 до відповітил(фенілметил)аміногрупи, 5~метил-1,1-діоксидодної кислоти 1,2,5-тіадіазолідин-2-іл, 1,1-діоксидо-2- окислювання сульфідів до сульфоксидів або ізотіазолідиніл, 3-гідрокси-1-ацетидинілу, 4-метилсульфонів 1-піперазинілу, 1-піролідинілу і NHSO2N Me2. - формування фармацевтично прийнятної соКоли Ζ - нафтил, він у бажаному варіанті залі. міщений метоксилом. Реакція може бути проведена у належному Коли Ζ - хіноліл, бензо[b]тієніл або бензофурозчиннику, наприклад, ДМФ з використанням осраніл, ці групи у бажаному варіанті є не заміщенинови, наприклад, карбонату калію тощо. Придатми. 1 2 ними групами R12 можуть бути С1-6алкільні групи, У бажаному варіанті R і R є незалежно гідронаприклад, метил, етил або трет-бутил. L є відщегеном або C1-3алкілом. У більш бажаному варіанті плювальною групою, наприклад, галогеном, зокобидві R1, R2 є гідрогеном або одна є гідрогеном, а рема, хлором або бромом. L також може бути гідінша метилом або етилом, або обидві є метилом. роксилом і тоді може бути проведена реакція У найбільш бажаному варіанті обидві R1 і R2 є гідМіцунобу з сполукою (II) з використанням, наприрогеном. 15 84559 16 клад, трифенілфосфіну і діетилазодикарбоксилагасять боратним естером, наприклад, триметилту. боратом. Гідроліз естерної групи R12 може бути провеСполуки формули (IV) можуть бути приготовдений за відомими процедурами, наприклад, облені також каталізованим паладієм сполученням робкою метилу і етилового естеру водним гідросполук формули (VIII) з придатним борним естексидом натрію, і обробкою трет-бутилових естерів ром, наприклад (IX) або (X). кислотами, наприклад, трифлуороцтовою кислотою. Сполуки формули (II) можуть бути приготовлені реакцією сполуки формули (IV) з сполукою формули (V) з використанням реакції сполучення Сузуки з подальшим зняттям захисту групи R13, якщо R13 не є Η: де Χ, Υ і R13 були визначені вище, a G - галоген або трифлат. Сполуки формули (II можна також приготувати реакцією сполуки формули (XI) з сполукою формули (XII) за методом сполучення Сузуки. де Χ, Υ і Ζ є такими, що були визначені для формули (І), або є їх захищеними похідними, R13 є Η або придатною захисною групою, наприклад бензилом, L1 - йодид, бромід, хлорид або трифлат і R14 і R15 є Η або С1-С6алкільними групами або R14 і R15 разом можуть утворювати, 5- або 6-членне кільце, як варіант, заміщене одним або більше С 1С3алкілами. Реакція може бути проведена у належному розчиннику, наприклад, діоксані з використанням паладієвого каталізатора, наприклад, [1,1біс(дифенілфосфін)фероцен]-дихлорпаладію і основи, наприклад, флуориду цезію, бажано, при підвищеній температурі. Сполуки формули (IV) можуть бути приготовлені з сполуки формули (VI) через утворення органометалевої сполуки (VII) з подальшою реакцією з боратним естером, за Схемою І. де Χ, Υ є такими, що були визначені для формули (І), або є їх захищеними похідними, R13 визначено у формулі (IV), Ε - гідроген або галоген і Μ - метал, наприклад, Na або Li. Наприклад, коли R13 - бензил, а Е є бромом, бутиллітій може бути використаний для отримання інтермедіату (VII), де Μ є Li. Реакцію проводять при -78°С у діетилетері і Послідовність операцій можна змінити, наприклад, сполуку формули (XVI) можна отримати реа де X, Υ, Ζ, R13 , L1, R14 і R15 є такими, що були визначені вище, а сполуки формули (XI) і (XII) можуть бути отримані, як це було описано вище. Сполуки формули (II), де Z-гетероарил, можна також приготува ти кільцевим синтезом, наприклад, сполуку формули (ХJIІ) можна отримати реакцією сполуки формули (XIV) з сполукою формули (XV). Χ, Υ і R13 є такими, що були визначені вище, a 16 R є замісником на Ζ (див. формулу (І)) або вони є захищеними похідними. Реакція може бути проведена у розчиннику, наприклад, етаноли під зворотним холодильником, з основою, наприклад, етоксидом натрію, якщо сполука формули (XV) є сіллю Коли R16 є S-алкільною групою, це може бути здійснене окислюванням до сульфоксиду або сульфону окислювачем, наприклад, mcpba у ДХМ при кімнатній температурі. Можна здійснити видалення належним нуклеофілом, як це визначено для Ζ у формулі І, за С хемою 2; кцією сполуки формули (XVII) з сполукою формули (XII), використовуючи сполучення Сузуки. 17 84559 18 Сполуки формули (І) можна приготувати також реакцією сполуки формули (XVIII), в якій X, Y, R1, 2 R , R12 , R14 і R15 є такими, що були визначені вище, з сполукою формули (V), використовуючи сполучення Сузуки. Сполука формули (XVIII) може бути приготовлена методом А або В Кислоту спочатку перетворюють у кислотний хлорид, використовуючи, наприклад, оксалілхлорид у ДХМ при кімнатній температурі, потім проводять реакцію з 3-метил-3-оксетанметанолом у присутності основи, наприклад, триетиламіну, і отримують естер. Оксетановий естер переупорядковують у ОВО естер бортрифлуориддіетилете ром у ДХМ при температурі від -78°С до кімнатної. Депротонування основою, наприклад, вторбутиллітієм при низькій температурі і потім гасіння триметилборатом дає захищену дикислоту, яку потім позбавляють захисту за допомогою НСІ і гідроксиду натрію. Сполуку формули (IV), в якій R13 - Bn, a R14 і R15 є Н, і пінакон перемішують при кімнатній тем пературі у придатному розчиннику, наприклад, діетилетері, і отримують боратний естер. Бензи 19 84559 20 льну групу видаляють гідрогенуванням при кімнатз'єднувальної тканини і недиференційовану хвоній температурі з паладієм на карбоні як каталізаробу з'єднувальної тканини; запальні міопатії, тором, потім алкілують сполукою формули (III) в включаючи дерматоміозит і поліміозит; polymalgia основному середовищі або в умовах Міцунобу. rheumatica; юнацький артрит, включаючи ідіопатиОбробкою кислотою, наприклад, НСІ або трифлучні запальні артритиди будь-яких кісток і пов'язані ороцтовою кислотою, видаляють захисні групи. з цим синдроми і ревматична лихоманка і її систеВинахід включає також використання сполуки мні ускладнення; васкулітиди, включаючи артерит формули (І), її фармацевтично прийнятної солі, гігантських клітин, артерит Сакаясу, синдром Чурсольвату або проліків у терапії. га-Штрауса, polyarteritis nodosa і васкулітиди, поСполуки формули (І) є активними як фармацев'язані з вірусною інфекцією, реакції надчутливосвтичні препарати, зокрема, як модулятори активті, кріоглобуліни в парапротеїни; біль нижньої ності рецептора CRTh2, і можуть бути використані частини спини; родинну середньоземноморську у лікування (терапії або профілактиці) сталихоманку, синдром Макла-Веллса і родинну ірланів/хвороб у людей і тварин, які загострюються або ндську лихоманку, хворобу Кікучі; викликані ліками викликаються надмірним або нерегульованим артралгії, тендонітитиди і міопатії: продукуванням PGD2 і його метаболітів. Приклади (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контатаких станів/хвороб включають: ктний дерматит або інші екзематозні дерматити і (1) (респіраторні шляхи) обструктивні захвозатримані реакції надчутливості; фіто- і фотодеррювання дихальних шля хів, включаючи: астму матити, себорейний дерматит, герпетичний дер{бронхіальну, алергічну, власну, зовнішню, виклиматит, плоский лишай, lichen sclerosus et atriphica, кану напруженням, викликану ліками, включаючи гангренозна піодерма, саркоїдна шкіра, дискоїдна викликану аспірином або NSAID, і пилову, особлиеритематозна вовчанка, пемфігус, пемфігоїд, буво хронічну, і застарілу астму різної гостроти, нальйо-зний епідермозіс, бульйозний епідермоліз, приклад, запізнілу астму або надчутливість ди хауртикарія, гігантська кропивниця, васкулітиди, токльних шляхів}; хронічну обструктивн у легеневу сичні еритеми, шкірні еозинофілії, гніздова алопехворобу (COPD), бронхіт {включаючи, інфекційний ція, чоловіче облисіння, синдром Світа, синдром і еозинофільний}; емфізему, бронхоектаз, кістозВебера-Кристіана, різні еритеми; целюліт, інфекний фіброз; саркоїдоз; фермерскі легені і супровоційний і неінфекційний панікуліт; шкірні лімфоми, джуючі захворювання, пневмоніт надчутливості, немераномний рак шкіри і інші диспластичні пофіброз легенів, включаючи криптогенний фіброзшкодження; викликані ліками розлади, включаючи ний альвеоліт; ідіопатичну внутрішньотканеву пнефіксовані висипки від ліків; вмонію; фіброзне ускладнення антинеопластичної (4) (очі) блефарит, кон'юнктивіт, включаючи терапії; хронічні інфекції, включаючи туберкульоз і тривалий і весінній алергічний; ірит; передній і аспергильйоз і інші грибкові інфекції; ускладнення задній увеїт; хороїдит; а утоімунні, дегенеративні трансплантації легенів; судинні і тромбозні розлаабо запальні розлади сітчатки; офтальміт, вклюди судин легенів і перенапруження легенів; протичаючи симпатетичний; саркоїдоз; вірусні, грибкові, кашлеву дію; лікування кашлю, викликаного запабактеріальні і інші інфекції; льним або секреторним станом дихальних шляхів, (5) (шлунковокишковий тракт) глосит, гінгівіт, ятрогенного кашлю; гострі, алергічні, атрофічні періодонтит; езофагіт, включаючи рефлюкс; еозириніти або хронічні риніти, включаючи творожиснофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба тий риніт, гипертрофічний риніт, гнійний риніт, суКрона, коліт, включаючи виразковий коліт, проктит, хий риніт або медикаментозний риніт; мембранні анальний зуд; архентеронна хвороба, хвороба риніти, включаючи фіброзні або псевдомембранні подразненого кишечнику, харчові алергії, дія яких або золотушні риніти; сезонні риніти, включаючи не пов'язана з шлунковокишковим трактом (напририніт nervosa (сінна лихоманка) і вазомоторний клад, мігрень, риніт або екзема); риніт; носові поліпи, гостру вірусну інфекцію, (6) (абдомінальні) гепатит, включаючи аутоівключаючи звичайну застуду, і інфекції, викликані мунний, алкогольний і вірусний; фіброз і цироз респіраторним співклітинним вірусом, грипом, копечінки; холецистит; панкреатит, гострий і хронічронавірусом (включаючи SARS) і аденовірусом; ний; (2) (кістки і суглоби) артрити, включаючи ос(7) (сечостатеві) нефрит, включаючи внутріштеоартрит/остеоартроз, як первинний, так і втоньотканинний і гломерулонефрит; нефротичний ринний, наприклад, внаслідок уродженої стегонної синдром; цистит, включаючи гострий і хронічний дисплазії, шийний і поперечний спондиліт і шийний (внутрішньотканинний), і виразка Ганера; гострий і або поперечний біль; ревматоїдний артрит і хвохронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит робу Стила; серонегативні спонділоартропатії, і сальпінгіт; вульвовагініт; хвороба Пейроні; ереквключаючи анкілозний спондиліт, псоріазний артційна дисфункція (чоловіча і жіноча); рит, реактивний артрит і недиференційовані спон(8) (відторгнення алотрансплантату) гострі і ділоартропатії; септичний артрит і інші інфекційні хронічні наслідки, наприклад, трансплантації ниартропатії і кісткові розлади, наприклад, туберкурок, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри льоз, включаючи хворобу Потса і синдром Понсе; і роговиці; або хвороба конфлікту між трансплангострий і хронічний синовіт, включаючи уратну татом і організмом; подагру, хворобу відкладення пірофосфату каль(9) (ЦНС) хвороба Альцгеймера і інші слабоцію, бурситне і синовіальне запалення; хворобу умства, включаючи CJD і nvCJD; амілоїдоз; мноБесе; первинний і вторинний синдром Шегрена; жинний склероз і інші демієлінативні синдроми; системний склероз і обмежену склеродерму; ерицеребральний атеросклероз і васкуліт; темпоратематоз системної вовчанки, змішану хворобу льний артерит; бульбоспинальний параліч; гост 21 84559 22 рий і хронічний біль (гострий, переривчастий або Винахід включає комбінацію терапій, при яких постійний, центрального або периферійного похосполуку формули (1) або її фармацевтично прийндження), включаючи судинний біль, головний біль, ятну сіль, сольват або естер, здатний до гідролізу мігрень, тригемінальну невралгію, атиповий лицеin vivo, або фармацевтичну композицію або рецепвий біль, суглобний і кістковий біль, біль від ракотуру, що містить сполуку формули (1), вводять вої і пухлинної інвазії, нейропатичні больові синдпацієнту одночасно або у послідовності, або як роми, включаючи діабетичний, післягерпетичний, і комбінований препарат з іншим терапевтичним(и) нейропатії, пов'язані з ВІЛ; нейросаркоїдоз; Усклаагентом або агентами для лікування одного або днення у центральній і периферичній нервових більше перелічених станів. системах, пов'язані з злоякісними, інфекційними Зокрема, для лікування запальних хвороб, реабо аутоімунними процесами; вматоїдного артриту, псоріазу, запальних кишко(10) (інші аутоімунні і алергічні розлади) тироївих хвороб, COPD, астми і алергічного риніту сподит Хашимото, хвороба Грейвза, хвороба Едисолуки винаходу можна комбінувати з такими на, цукровий діабет, ідіопатична тромбоцитопенічагентами, як, наприклад, інгібітори альфа-фактора на пурпура, еозинофільний фасцит, синдром гіпернекрозу пухлини (TNF-a), наприклад, анти-TNF lgE, антифосфоліпідний синдром; моноклональними антитілами (наприклад (11) (інші розлади з запальними або імунологіRemicade, CDP-870 і адалімумаб) і молекулами чними компонентами) СНІД; проказа, синдром Сеімуноглобуліну рецептора TNF (наприклад, зарі і паранеопластичні синдроми; Enbrel); неселективними інгібіторами СОХ-1/СОХ-2 (12) (серцево-судинні) атеросклероз, враження циклооксигенази, з локальним або системним закоронарного і периферійного кровообігу; перикарстосуванням (прикладами є піроксам, диклофенак, дит; міокардит, запальні і аутоімунні кардіоміопатії, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, флубівключаючи міокардіальний саркоїд; ішемічні репепрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, рфузійні травми; ендокардит, вальвуліт і аортит, фенамати, наприклад, мефенамова кислота, індовключаючи інфекційний (наприклад, сифілітичний); метацин, суіндак, азапропазон, піразолони, наприваскулітиди; розлади проксимальних і периферійклад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспіних вен, включаючи флебіт і тромбоз, включаючи рин), інгібіторами СОХ-2 (прикладами є глибокий тромбоз вен і ускладнення варикозних мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоквен. сиб, лумарококсиб, парекоксиб і еторикоксиб); (13) (онкологія) лікування звичайних раків, глюкокортикостероїдами (для локального, оральвключаючи рак простати, грудей, легенів, яєчника, ного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного або підшлункової залози, кишечника і прямої кишки, внутріш-ньосуглобного введення пацієнту); метотшлунку, шкіри і пухлини мозку і злоякісні утворенрексатом, лефуномідом; гідроксихлорохіном, dня, що вражають кістковий мозок (включаючи лейпеніциламіном, ауранофіном або іншими парентекемії) і лімфоп-роліферативні системи, наприклад, ральними або оральними золотовмісними препалімфому Ходжкіна і не Ходжкіна; профілактика і ратами. лікування метастазних хвороб і повторних пухлин, Винахід стосується також комбінації сполуки і паранеопластичні синдроми;. винаходу з інгібітором біосинтезу лейкотрієну, інгі(14) хвороби, пов'язані з підвищеними рівнями бітором 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом PGD2 або його метаболітів. протеїну, що активує 5-ліпооксигеназу (FLAP), наОтже, винахід включає використання сполуки приклад, зілейтоном; АВТ-761; фенлейтоном; теформули (І), або її фармацевтично прийнятної солі поксаліном; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5або сольвату, визначених вище, у терапії. заміщеними)-тіофен-2-алкілсульфонамідами; 2,6Сполуки винаходу бажано використовувати ди-трет-бутилфіенолгідразонами; метоксилтетрадля лікування хвороб, в яких рецептор хемокіну гідропіранами, наприклад, Zeneca ZD-2138; сполуналежить до підродини рецептора CRTh2. кою SB-210661; піридиніл-заміщеними 2Станами, які можна лікувати сполуками винаціанонафталіновими сполуками, наприклад, Lходу, є астма, риніт і інші хвороби, пов'язані з під739,010; 2-ціанохіноліновими сполуками, напривищеними рівнями PGD2 або його метаболітів. клад, L-746,530; індолом і хіноліновими сполуками, Бажано використовува ти сполуки винаходу для наприклад, МК-59І, MK-SS6, і BAY x 1005. лікування астми. Винахід, крім того, стосується комбінації споЗгідно з ще одним аспектом, винахід включає луки винаходу з антагоністом рецептора для лейвикористання сполуки формули (І), або її фармакотрієнів (LT)B4, LTC4, LTD4, і LTE4, вибраним з цевтично прийнятної солі або сольвату, визначегрупи, яку складають феноті-азин-3-1s, наприклад, них вище, у приготуванні медикаменту, призначеL-651392; сполуками, наприклад, CGS-25019c; ного для використання у терапії. беазоксаламінами, наприклад, онтазкластом; бенВинахід включає також використання сполуки золкарбоксимідамідами, наприклад, BUL 284/260; і формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі сполуками, наприклад, зафірлукастом, аблукасабо сольвату, визначених вище, у приготуванні том, монтелукастом, пранлукастом, верлукас-том медикаменту, призначеного для використання у (МК-679), RG-12525, Ro-245913, іралукастом (CGP терапії у комбінації з ліками, призначеними для 45715A), і BAY x 7195. лікування астми і риніту (наприклад, стероїдами Винахід також стосується комбінації сполуки для інгаляції і орального введення, інгаляційними винаходу з інгібітором фосфодіестерази (PDE), антагоністами рецептора b2 і оральними антагонінаприклад, метилксантанінами, включаючи теофістами рецептора лейкотрієну). лін і амінофілін; і селективними інгібіторами ізоен 23 84559 24 зиму PDE, включаючи інгібітори PDE4, інгібітори інтерферон; антагоністами або інгібіторами інтерізоформи PDE4D і інгібітори PDE5. лейкінів (EL), включаючи IL1 -15 і агенти, які діють Винахід стосується також комбінації сполуки на шляхи сигналів цитокіну. винаходу з антагоністами рецептора гістаміну типу Винахід стосується також комбінації сполуки 1, наприклад, цетиризином, лоратадином, десловинаходу з імуноглобуліном (lg) або препаратом lg, ратадином, фексофенадин, акривастином, терфеабо антагоністом, або антитілом, що модулює фунадином, астемізолом, азеластином, левокабаснкцію Ig, наприклад, анти-ІgЕ (омалізумаб). тином, хлорфеніраміном, прометазином, Винахід також стосується комбінації сполуки циклізином і мізоластином з оральним, локальним винаходу з іншими системними призначеними для або парентеральним введенням пацієнту. локального введення протизапальними агентами, Винахід також стосується комбінації сполуки включаючи талідомід і його похідні, ретиноїди, винаходу з гастрозахисним антагоністом рецептодитранол і кальціпотріол. ра гістаміну тип у 2. Винахід стосується також комбінації сполуки Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з антибактеріальним агентом, включаювинаходу з антагоністами рецептора гістаміну типу чи похідні пеніциліну, тетрацикліни, макроліди, 4. бета-лактами, флуорхінолони і інгаляційні аміноВинахід також стосується комбінації сполуки глікозиди; і з антиіврусними агентами, включаючи винаходу з вазоконстрикційним симпатоміметичацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганциклоним агентом агоніста адренорецептора альфавір, цидофовір, амантадин, римантадин; рибаві1/альфа-2, наприклад, пропі-лгекседрином, фенірин; занамавір і оцелтамавір, інгібітори протеази, лефрином, фенілпропаноламіном, ефедрином, наприклад, індавір, нейфінавірг, ритонавір і саксипсеідоефедрином, нафазолінгідрохлоридом, окнавір; нуклеозидні інгібітори зворотної транскрипсиметазолінгідрохлоридом, тетрагідрозолінгідрохтази, наприклад, диданозин, ламівудин, ставу-дин, лоридом, ксилометазолінгідрохлорид, трамазолінзальцикабін, зидовудин; ненуклеозидні інгібітори гідрохлоридом і етилнорепінефрингідрохлоридом. зворотної транскриптази, наприклад, неврапін, Винахід стосується також комбінації сполуки ефавірен. винаходу з анти холінергічними агентами, включаВинахід стосується також комбінації сполуки ючи антагоністи рецептора (М1, М2, і М3), напривинаходу з серцево-судинними агентами, наприклад, атропін, гіосцин, глікпіролат, іпратропіумбклад, блокерами каналу кальцію, блокерами бетаромід; тіотропіумбромід; окситропіумбромід; адренорецептора, інгібіторами ензиму перетвопірензепін і телензепін. рення ангіотензину (АСЕ), антагоністами рецептор Винахід також стосується комбінації сполуки ангіотензину-2; агентами зниження ліпідів, напривинаходу з агоністом бета-адренорецептора клад, статинами і фібратами; модуляторами мор(включаючи бета-рецептори субтипів 1-4), наприфології клітин крові, наприклад, пентоксифіліном; клад, ізопреналіном, сальбутамолом, формотеротромболітиками і антикоагулянтами, включаючи лом, сальметеролом, тербуталіном, орципреналіінгібітори агрегування тромбоцитів. ном, бітолте-ролмезилатом і пірбутеролом. Винахід також стосується комбінації сполуки Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з ЦНС-агентами, наприклад, антидепревинаходу з хромоном, включаючи натрійкромглікат сантами (наприклад, сертраліном), антипаркінсоні недокромілнатрій. ними ліками (наприклад, де-пренілом, L-dopa, Винахід також стосується комбінації сполуки Requip, Mirapex, інгібіторами МАОВ, наприклад, винаходу з міметиком інсуліноподібного фактора селегіном і разагліном, інгібіторами сотР, наприросту типу І (IGF-1). клад, Tasmar, інгібіторами А-2, інгібіторами повтоВинахід стосується також комбінації сполуки рного поглинання допаміну, антагоністами NMDA, винаходу інгаляційним глюкокортикоїдом, наприагоністами нікотину, агоністами допаміну і інгібітоклад, флунізолідом, триамцинолонацетонідом, рами нейронної синтази нітрооксиду), і ліками пробеклометазондипропіонатом, будесонідом, флутити хвороби Альцгеймер, наприклад, донепецилом, казонпропіонатом, циклесонідом і мометазонфутакрином, інгібіторами СОХ-2, пропентофіліном роатом. або метрифонатом. Винахід також стосується комбінації сполуки Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з інгібітором матричних металопротеаз винаходу з агентами для лікування гострого і хро(ММР), тобто стромелізину, колагеназ і желатиназ, нічного болю, включаючи анальгетики центральної а також агрекенази; зокрема, колагенази-1 (ММРі периферійної дії, наприклад, аналоги опіоїда і 1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), похідні, карбамазепін, фенітоїн, вальпроат натрію, стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10) амітриптилін і і інші антидепресанти і нестероїдні і стромелізину-3 (ММР-11), ММР-9 і ММР-12. антизапальні агенти. Винахід стосується також комбінації сполуки Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з модуляторами функції рецептора хевинаходу з анестезуючими агентами для парентемокіну, наприклад, антагоністами CCR1, CCR2, рального або локального застосування, наприCCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, клад, з лігнокаїном. CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини Винахід стосується також комбінації сполуки С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 винаходу з (і) інгібіторами триптази; (іі) антагоніс(для родини С-Х-С) і CX3CR1 для родини С-Х3-С. тами фактора активування тромбоцитів (PAF); (ііі) Винахід також стосується комбінації сполуки інгібіторами ензиму перетворення інтерлейкіну винаходу з цитокіном або модулятором функції (ICE); (iv) інгібіторами DVJPDH; (ν) інгібіторами цитокіну, включаючи альфа-, бета-, і гаммамолекул адгезії, включаючи антагоністи VLA-4; (vi) 25 84559 26 катепсинами; (vii) інгібіторами кінази MAP; (viii) (іі) цитостатичні агенти, наприклад, антиестроінгібіторами дегідрогенази фосфату глюкози-6; (іх) гени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралокантагоністами рецептора Jdnin-B.subl. -і dB.sub2.; сифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори ре(x) антиподагричними агентами, наприклад, колхіцептора естрогену (наприклад, фульвестрант), цином; (хі) інгібіторами оксидази ксантину, наприантиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, клад, алопуринолом; (хіі) урикосурними агентами, нулітамід і ацетат ципротерону), антагоністи LHRH наприклад, пробенецидом, сульфінпіразоном і або агоністи LHRH (наприклад, госерелін, лейпробензобромароном; (хііі) секретами гормону росту; релін і бусерелін), прогестерони (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматази (наприклад, (xi v) трансформуючим фактором росту (TGFb); (xv) анастрозол, летрозол, воразол і екземестан) і інгітромбоцитним фактором росту (PDGF); (xvi) фактором росту фібробласту, наприклад, основним бітори 5a-редуктази, наприклад, фінастерид; фактором росту фібробласту (bFGF); (xvii) факто(ііі) Агенти-інгібітори інвазії ракових клітин (наром стимулювання колонії макрофагів (GM-CSF); приклад, інгібітори металопротеїнази, наприклад, (xviii) капсациновим кремом; (хіх) антагоністами маримастат і інгібітори функції активатора плазморецептора Tachykinin NEL-subl. і NK.sub3., вибрагену урокінази); ними з групи, яку складають NKP-608C; SB-233412 (iv) інгібітори функції фактора росту, напри(тальнетант) і D-4418; (хх) інгібіторами еластази, клад, інгібітори, що включають антитіла фактора вибраними з групи, яку складають UT-77 і ZD-0892; росту, антитіла рецептора фактора росту (напри(ххі) інгібіторами ензиму конверсії TNFD (ТАСЕ); клад, антитіло анти-еrbbl2 трас-тузумаб і антитіло (ххіі) інгібіторами синтази нітрооксиду (iNOS) або анти-erbbl етуксимаб [С225]), інгібітори трансфе(ххііі) хемоатрактантами рецепторно-гомологічної рази фарнезилу, інгібітори кінази тирозину і інгібімолекули, експресованими на клітинах TEE, антатори кінази серину/треоніну, наприклад інгібітори гоністами CRTH2 і (xxi v) інгібіторами Р38. фактора росту епідермальної родини (наприклад, Сполуки винаходу можуть бути також викорисінгібітори кінази тирозину родини EGFR, напритані у комбінації з антиостеопорозними агентами, клад, N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-метоксил-6-(3включаючи гормональні агенти, наприклад, ралокморфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, сифен і біфосфонати, наприклад, алендронат. AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2Сполуки винаходу можуть бути також викорисметоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSIтані у комбінації з існуючими терапевтичними аге774) і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3нтами для лікування остеоартриту. Такими агенморфолінпропокси)кумазолін-4-амін (СI1033)), тами можуть бути стандартні нестероїдні наприклад, інгібітори родини тромбоцитного факантизапальні агенти (NS ATD), наприклад, пірокситора росту, і, наприклад, інгібітори родини гепатокам, диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, цитного фактора росту; напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопро(ν) антиангіогенні агенти, наприклад, такі, що фен і ібупрофен, фенамати, наприклад, мефенаінгібують дію судинного ендотеліального фактора мова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піраросту, [наприклад, антитіло антисудинного ендозолони, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, теліальних клітин (беваци-зунаб), сполуки, описані наприклад, аспірин, інгібітори СОХ-2, наприклад, у заявках WO 97/22596, WO 97/30035, WO целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб і еторикок97/32856 і WO 98/13354] і сполуки, що працюють сиб, анальгетики і внутрішньосуглобні засоби, наза іншими механізмами (наприклад, ліномід, інгібіприклад, кортикостероїди і похідні гіалуронової тори функції інтегрину avb3 і ангіостатин); кислоти, і живильні засоби, наприклад, глюкозамін. (vi) агенти пошкодження судин, наприклад, Сполуки винаходу можуть бути також викорискомбретастатин A4 і сполуки, описані у заявках тані у комбінації з існуючими терапевтичними агеWO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WOO нтами для лікування раку. Такими агентами мо1/92224, WO02/04434 і WO02/08213; жуть бути: (vii) антисенсибілізатори, наприклад, спрямо(і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки і вані на об'єкти, перелічені вище, наприклад, ISIS їх комбінації, що використовуються у медичній 2503; онкології, наприклад, алкілювальні агенти (напри(viii) генна терапія, включаючи, наприклад, заклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, міну аберантних генів, наприклад, аберантного нітрогенова гірчиця, мелфалан, хлорамбуцил, бур53 або аберантного BRCA1 або BRCA2, GDEPT сульфан і нітрозомочевини); антиметаболіти (на(проліки проти спрямованого на ген ензиму), наприклад, антифолати, наприклад, флуорпіримідиприклад, використання деамінази цитозину, кінази ни, наприклад, 5-флуор урацил і тегафур, тимідину або бактеріального ензиму нітроредуктаральтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, зи і засоби підвищення толерантності пацієнта до гідроксимочевина, гемцитабін і паклітаксел); антихемо- або радіотерапії, наприклад, багатопрепапухлинні антибіотики (наприклад, такі антрацикліратна терапія для стійкості гена; і ни, як адріарейцин, блеоміцин, доксорабіцин, дау(іх) імунотерапія, включаючи, наприклад, підноміцин, епірубіцин, ідарубі-цин, мітоміцин-С, вищення імуногенетичності пухлинних клітин пацідактономіцин і мітраміцін); антимітотичні агенти єнта ex-vi vo і in-vivo, наприклад, трансфекція цито(наприклад, алкалоїди барвінка, наприклад, вінккінами, наприклад, фактором стимуляції ристин, вінбластин, віндезин і вінорельбін, і таксоінтерлейкіну 2, інтерлейкіну 4 або гранулоцитоїди, наприклад, таксол і таксотера); і інгібітори томакрофагової колонії, зниження анергії Т-клітин, поізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, використання трансфекованих імунних клітин, нанаприклад, етопозид і теніпозид, амсакрин, топоприклад, трансфекованих цитокіном дендритних текан і камптотецини); клітин, використання трансфекованих цитокіном 27 84559 28 ліній ракових клітин і використання антиідіотипних зано інше, наведена маса іону є масою позитивноантитіл. го іону - (М+Н)+; Винахід також включає використання сполуки (ііі) сполуки прикладів і метод були пойменоформули (І) або її фармацевтично прийнятної солі вані з використанням ACD/ім'я і ACD/ім'я послідоабо сольвату, описаних ви ще, у виго товленні мевності (версія 6.0) від Advanced Chemical дикаменту для лікування хвороб або станів людиDevelopment Inc, Canada; ни, при яких сприятливою є модуляція активності (iv) якщо не вказано інше, зворотно фазова рецептора CRTh2. РХВР (рідинна хроматографія високого розрізненТут термін "терапія" включає "профілактику, ня) проводиться з використанням зворотно фазоякщо не вказано інше. Терміни "терапевтичний" і вої кремнеземної колонки Symmetry, Nova Pak або "терапевтично" мають відповідну інтерпретацію. Ex-Terra; Винахід також включає спосіб лікування хво(ν) розчинники висушують над MgSO4 або роб, опосередкованих PGD2 або його метаболітаNa2SO4; ми, в яких зв'язок з його рецепторами (зокрема, (vi) абревіатури: CRTh2) здійснюється простаноїдним зв'язком, EtOAc етилацетат який включає введення пацієнту терапевтично ДХМ ДХМ ефективної кількості сполуки формули (І) або її NMP N-метилпіролідин фармацевтично прийнятної солі або сольвату, ДМФ Ν,Ν-диметилформамід описаних вище. ТГФ тетрагідрофуран Винахід включає також спосіб лікування запаmсpba 3-хлорпероксибензойна кислота льних хвороб, зокрема, псоріазу, у пацієнта, що (Aldrich 77% max) страждає від них або має до них схильність, який Pd(dppt)CI2 комплекс [1,1'включає введення пацієнту терапевтично ефектибіс(дифенілфосфіно)фероцен] вної кількості сполуки формули (І) або її фармацедихлорпаладій II) з ДХМ втично прийнятної солі або сольвату, описаних КТ кімнатна температура вище. Приклад 1 При зазначеному терапевтичному застосуван{[5-хлор-4'-(етилтіо)біфеніл-2-іл]окси}-оцтова ні дози залежать від сполуки, що використовуєтькислота ся, способу введення, бажаної терапії і розладу. Сполуки формули (І), проліки і її фармацевтично прийнятні солі і сольвати можуть використовуватись як такі, але звичайно можуть бути використані у вигляді фармацевтичної композиції, в які сполука формули (І), її сіль/сольват (активним інгредієнт) входить разом з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення фармацевтична (і) Трет-бутил-(2-бром-4-хлорфенокси)ацетат композиція містить, бажано, від від 0,05% до 99%, Трет-бутилбромацетат (2,6мл) додають з пебільш бажано, від від 0,05% до 80%, найбільш ремішуванням до суміші 4-бром-2-хлорфенолу (3г) бажано, від від 0,05% до 70%, найкраще, від і карбонату калію (6,2г) у ДМФ (40мл) при КТ. Че0,05% до 50% (за масою) активного інгредієнта рез 16 год. реакцію розподіляють між діетилетевідносно повної маси композиції. ром і водою, органіку відділяють, сушать і випаВинахід стосується також фармацевтичної рюють під зниженим тиском. Залишок очищають композиції, яка включає сполуку формули (І) або її хроматографією на кремнеземі з елюентом 4% фармацевтично прийнятну сіль або сольват, опиEtOAc/ізогексан. Вихід 4,05г. сані вище разом з фармацевтично прийнятним 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,55 (1Н, d); 7,21 (1Н, dd); ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 6,72 (1Н, d); 4,57 (2Н, s); 1,48 (9Н, s). Фармацевтичні композиції можна вводити па(іі)Ттрет-бутил-{[5-хлор-4'-(етилтіо)біфеніл-2цієнту локально (наприклад, у легені, і/або дихаіл]окси}ацетат льні шляхи або на шкіру) у формі розчинів, суспенСуміш продукту операції (і) (2г), 4зій, гептафлуоралканових аерозолів і сухих (етилтіо)фенілборну кислоту (1,5г), флуорид цезію порошкових рецептур; або системно, наприклад, (2г) і Pd(dppf)Cl 2 (0,2г) у діоксані (40мл) гріють під орально, у формі таблеток, капсул, сиропів, порозворотним холодильником 3 год. Після охолошків або гранул, або парентерально у формі роздження суміш розподіляють між діетилетером і чинів або суспензій, або підшкірно, або ректально водою. Органіку відділяють, сушать і випарюють у формі супозиторіїв, або трансдермально. Бажапід зниженим тиском. Залишок очищають хроматоним способом введення є оральний. графією на кремнеземі з елюентом 5% Далі винахід ілюструється необмежуючими EtOAc/ізогексан. Вихід 0,92г винахід прикладами, причому, якщо не визначено MS: АРСІ (+ve): 379/381 (М+1). інше: (ііі) {[5-хлор-4'-(етилтіо)біфеніл-2-іл]окси}(і) дані 1Н ЯМР наведено у формі дельтаоцтова кислота значень для головних діагностичних протонів у Цю сполуку отримують перемішуванням суміші 1/млн. відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутпродукту операції (іі) (0,3г) і трифлуороцтової кисрішнього стандарту; лоти (4мл) у ДХМ (10мл) при кімнатній температурі (іі) мас-спектр (MS): взагалі урахо вуються липротягом 5год. Розчинник випарюють під знижеше іони, які вказують вихідн у масу, і, якщо не вка 29 84559 30 ним тиском, залишок перетирають з діетилетером, потім очищають зворотно-фазовою РХВР. Ви хід 0,106г 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,07 (1Н, s); 7,54 (2Н, d); 7,35-7,33 (4Н, m); 7,02 (1Н, d); 4,74 (2Н, s); 3,02 (2H,q); 1,27 (3H,t). MS: АРСІ (-ve): 321/3 (M-1). Приклад 2 {[5-дихлор-4'-(етилсульфоніл)біфеніл-2(і) Трет-бутил-[(5-хлор-4'-ціанобіфеніл-2іл]окси}-оцтова кислота іл)окси]ацетат Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт Прикладу 1, опер, (і) і 4-ціанофенілборну кислоту. Ви хід 0,524г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,70 (4Н, s); 7,32-7,26 (2Н, m); 6,79 (1Н, d); 4,51 (2Н, s); 1,48 (9Н, s). (іі) [(5-хлор-4'-ціанобіфеніл-2-іл)окси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 0,109 (і)Трет-бутил-{[5-хлор-4'г. (етилсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}ацетат 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,14 (1Н, s); 7,90 (2Н, d); Mcpba (1,2г) додають з перемішуванням до 7,80 (2Н, d); 7,45-7,41 (2Н, m); 7,10 розчину продукту Прикладу 1, опер (іі), (0,6г) у (1H,d);4,78(2H,s). ДХМ (10мл) при кімнатній температурі. Через 4год. MS: APCI (-ve): 286/8 (M-1). суміш розподіляють між ДХМ і водним розчином Приклад 5 [(5-хлор-4'-метоксибіфеніл-2метабісульфіту натрію, органіку відділяють, проіл)окси]-оцтова кислота мивають водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Вихід 0,65г. (іі) {[5-хлор-4'-(етилсульфоніл)біфеніл-2іл]окси}-оцтова кислота Цю сполуку отримують як у Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 0,226г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,14 (1Η, s); 7,92 (2H, d); 7,87 (2H, d); 7,45-7,42 (2H, m); 7,10 (1H, d); 4,79 (2H, s); 3,35 (2H, q); 1,15 (3H, t). MS: APCI (-ve): 353/5 (M-1). Приклад 3 [(4',5-дихлорбіфеніл-2-іл)окси]оцтова кислота (і)Трет-бутил-[(4',5-дихлорбіфеніл-2іл)окси]ацетат Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт Прикладу 1, опер, (і) і 4-хлорфенілборну кислоту. Ви хід 0,63г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,54-7,22 (6Н, m); 6,76 (1Н, dd); 4,48 (2Н, s); 1,47 (9Н, s). (іі) [(4',5-дихлорбіфеніл-2-іл)окси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 0,224г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,00 (1Н, s); 7,61 (2Н, d); 7,48 (2Н, d); 7,41-7,36 (2Н, m); 7,05 (1H,d); 4,75 (2H,s). MS: APCT(-ve): 295/7 (M-1). Приклад 4 [(5- хлор-4'- ціанобіфеніл-2-іл)окси]-оцтова кислота (і) Трет-бутил [(5-хлор-4'-метоксибіфеніл-2іл)окси]ацетат Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт Прикладу 1, опер, (і), і 4-метоксифенілборну кислоту. Вихід 0,610г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,54 (2Н, d); 7,31-7,18 (2Н, m); 6,96 (2Н, d); 6,76 (1Н, d); 4,46 (2Н, s); 3,84 (3H,s); 1,46 (9H,s). (іі) [(5-хлор-4'-метоксибіфеніл-2-іл)окси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 0,119г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,08 (1Н, s); 7,53 (2Н, d); 7,32-7,29 (2Н, m); 7,01-6,96 (3Н, m); 4,72 (2Н, s); 3,79 (3Н, s) MS: APCI (-ve): 291/3 (M-1). Приклад 6 (4-хлор-2-хінолін-8-ілфенокси)-оцтова кислота, сіль трифлуороцтової кислоти (і) ілфенокси)ацетат Трет-бутил-(4-хлор-2-хінолін-8 31 84559 32 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт Прикладу 1, опер, (і), і 8-хінолінборну кислоту. Ви хід 0,356г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 8,90-8,88 (1Н, m); 8,18 (1Н, d); 7,85 (1Н, d); 7,76 (1Н, d); 7,60 (1Н, t); 7,40-7,30 (3Н, m); 6,87 (1Н, d); 4,37 (2Н, s); 1,37 (9Н, s). (іі) (4-хлор-2-хінолін-8-ілфенокси)-оцтова кислота, сіль трифлуороцтової кислоти Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер. (і). Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, Вихід 0,25 г. (іі), і Прикладі 2, використовуючи продукт Прикла1 Н ЯМР DMSO-d6: d 8,91-8,89 (1Н, m); 8,62 ду 1, опер, (і), і 4-(метилтіо)бензолборну кислоту. (1Н, d); 8,12 (1Н, d); 7,85-7,67 (3Н, m); 7,46 (1Н, Вихід 0,1г. 1 dd); 7,38 (1Н, d); 7,09 (1Н, d); 4,61 (2Н, s) Н ЯМР DMSO-d6: d 7,97-7,08 (7Н, m);4,7S (2Н, MS: APCI(-ve): 312/4 (М-1) s); 3,31 (3Н, bs). Приклад 7 MS: APCI(-ve):339(M-1). [(5-хлор-3',4'-диметоксибіфеніл-2-іл)окси]Приклад 10 оцтова кислота {[5-хлор-4'-(етилсульфоніл)-2'-метилбіфеніл-2іл]окси}-оцтова кислота (і) Трет-бутил-[(5-хлор-3',4'-диметоксибіфеніл2-іл)окси]ацетат. Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт Прикладу 1, опер, (і), і 3,4-диметоксифенілборну кислоту. Ви хід 0,86г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,33-7,12 (4Н, m); 6,93 (1Н, d); 6,79 (1Н, d); 4,46 (2Н, s); 3,93 (3Н, s): 3,92 (3Н, s); 1,46 (9H,s). (іі) [(5-хлор-3',4'-диметоксибіфеніл-2-іл)окси]оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 0,32г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,08 (1Н, s); 7,36-7,27 (3Н, m); 7,12-6,98 (3Н, m); 4,74 (2H, s); 3,78 (6H, 2xs). MS: APCI (-ve): 321/3 (M-1). Приклад 8 2'-(карбоксиметокси)-'-хлорбіфеніл-4карбоксинова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі) і опер, (ііі), використовуючи продукт Прикладу 1, опер, (і), і 4-карбоксифенілборну кислоту. Ви хід 0,035г. 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,98-7,38 (6Н, m); 7,087,05 (1Н, m); 4,75 (2Н, s). MS: APCI (-ve): 305 (M-1). Приклад 9 {[5-хлор-4'-(метилсульфоніл)біфеніл-2-іл]окси}оцтова кислота (і)4-бром-3-метилфенілетилсульфід Бром (2,2мл) додають до розчину 1-(етилтіо)3-метилбензолу (6,6г) в оцтовій кислоті (20мл) при 0°С. Суміш перемішують при кімнатній температурі 2год., потім розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ. Ви хід 6,6г. MS: АРСІ (+ve): 247/9 (М+1). (іі) 2-[4-(етилтіо)-2-метилфеніл]-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан Суміш продукту операції (і) (6,6г), 4,45,5тетраметил-[1,3,2]-діоксаборолан (1,94мл), триетиламін (2,4мл), ацетат паладію (0,06г) і 2(дициклогексилфосфіно)біфеніл (0,3г) у діоксані (20мл) гріють при 85°С 2год. Суміш гасять водним розчином хлориду амонію, екстрагують діетилетером, органіку сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 50% ізогексану/ДХМ. Ви хід 0,7г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,66 (1Н, d); 7,08-7,05 (2Н, m); 2,94-2,92 (2Н, q); 2,5 (3Н, s); 1,43-1,27(15H,m). (ііі) {[5-хлор-4'-(етилсульфоніл)-2'метилбіфеніл-2-іл]окси}-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер (іі), і Прикладі 2, використовуючи продукт опер, (іі) і продукт Прикладу 1, опер. (і). Вихід 0,035г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,79-6,99 (6Н, m), 4,67 (2Н, s); 3,35 (2Н, q), 2,23 (3Н, s), 1,15 (3Н, t). MS:APCI(-ve):367(M-1). Приклад 11 [(5-ціанобіфеніл-2-іл)окси]-оцтова кислота 33 84559 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, використовуючи 3-бром-4-гідроксибензонітрил і фенілборну кислоту. Ви хід 0,175г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,18 (1Н, s); 7,81-7,17 (8Н, m); 4,37 (2Н, s). MS: АРСІ (-ve): 252 (М-1). Приклад 12 [(5-нітробіфеніл-2-іл)окси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, використовуючи 2-бром-4-нітрофенол і фенілборну кислоту. Ви хід 0,065 г. 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 13,26 (1Н, s); 8,23 (1Н, dd); 8,12 (1Н, d), 7,63 (2Н, d); 7,50-7,38 (3Н, m); 7,25(1 Η, d); 4,94 (2H,s). MS:APCI(-ve):272(M-1). Приклад 13 {[4-метилтіо)-5-(трифлуорметил)біфеніл-2іл]окси}-оцтова кислота (і) 2-йод-4-(трифлуорметил)фенол Йодид натрію (3,32 г), потім хлорамін-Т (5,91 г) додають з перемішуванням до розчину 4трифлуорметилфенолу (3,0 г) у ДМФ (30мл) при 0°С. Суміш доводять до КТ, перемішують 1 год., розбавляють розбавленою гідрохлорною кислотою, потім екстрагують діетилетером. Органічний шар промивають водним розчином тіосульфату натрію, сушать і розчинник видаляють під зниженим тиском. Вихід 5,25 г. MS: АРСІ (-ve): 287 (М-1). (іі) {(4'-(метилтіо)-5-(трифлуорметил)біфеніл-2іл]окси}-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, використовуючи продукт опер, (і) і 4(метилтіо)бензолборну кислоту. Ви хід 0,13 г. 1 ЯМР DMSO-d6: d 13,16 (1Η, s); 7,68-7,18 (7H, m); 4,85 (2H, s); 2,51 (3H, s). MS: APCI(-ve): 341 (M1). Приклад 14 34 {[4'-(метилсульфоніл)-5(трифлуорметил)біфеніл-2-іл]окси}-оцтова та, амонієва сіль кисло Цю сполуку отримують, як у Прикладах 1 і 2, використовуючи продукт Прикладу 13, опер, (і), і 4(метилтіо)бензолборну кислоту. Ви хід 0,14 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,21 (1Н, s); 8,00-7,69 (6Н, m); 7,27 (1Н, d); 4,89 (2Н, s); 3,27 (3H,s). MS: APCI (-ve): 373 (M-2). Приклад 15 {[4'-(етилсульфоніл)-2'-метил-5(трифлуорметил)біфеніл-2-іл]окси}-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладах 1 і 2, використовуючи продукт Прикладу 13, опер, (і), і продукт Прикладу 10, опер. (іі). Вихід 0,055 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,80-7,12 (6Н, m); 4,63 (2Н, s); 3,39-3,29 (2Н, q); 2,23 (3Н, s); 1,18-1,11 (3H,t). MS: APCJ (-ve): 401 (M-1). Приклад 16 ([4-хлор-2-піримідин-5-ілфенокси)-оцтова кислота, амонієва сіль (і) Бензиловий 2-бром-4-хлорфеніловий етер Бензилбромід (13,1 мл) додають з перемішуванням до суміші 2-бром-4-хлорфенолу (20,7 г) і карбонату калію (27,6 г) у ДМФ (200 мл). Через 72 год., суміш розподіляють між діетилетер і водою, органічний шар промивають водою, сушать і розчинник випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 2% EtOAc/ізогексан. Вихід 18,1 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,55 (1Н, s); 7,46-7,18 (6Н, m); 6,84 (1Н, d); 5,14 (2Н, s). (іі) [2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]борна кислота Розчин бутиллітію (1,6М у гексані) (50 мл) додають краплями з перемішуванням до розчину продукту операції (і) (23 г) у діетилетері (300 мл) при -70°С. Через 1 год. додають ще 18 мл бутиллі 35 84559 36 тію, залишають на 0,75 год., додають триметилборат (10 мл) і суміш підігрівають до КТ і залишають на 16 год. Додають 2М гідрохлорну кислоту (100 мл), перемішують протягом 1 год., органічний шар відділяють і екстрагують водним розчином гідроксиду натрію. Основний шар підкислюють 2М розчином гідрохлорної кислоти, екстрагують діетилетером, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок перетирають з ізогексаном і фільтрують. Вихід 10,8 г. Цю сполуку отримують, як у Прикладі 16. Вихід 1 ЯМР CDCI3: d 7,82 (1Н, d); 7,44-7,34 (6Н, m); 0,036 г. 6,90 (1Н, d); 5,99 (2Н, s); 5,12 (2H, s). MS:APQ(+ve):280/2(M+1) (iii) 5-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]піримідин Приклад 19 Суміш продукту операції (іі) (0,2 г), 5[4-хлор-2-(4-метил-2-морфолін-4-ілпіримідинбромпіримідин (0,16 г), карбонат натрію (0,21 г) і 5-іл)фенокси]-оцтова кислота тетракістрифенілфосфінпаладію (0) (0,05 г) у діоксані (6 мл) гріють під зворотним холодильником 48 год. Суміш розподіляють між EtOAc і водою, органіку відділяють, сушать, і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 20% EtOAc/ізогексан. Вихід 0,283 г. MS: АРСІ (+ve): 297/9 (М+1). (iv) 4-хлор-2-піримідин-5-ілфенол Суміш продукту операції (ііі) (0,28 г), 10% па(і) 2-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-N-метоксиладію на карбоні (0,04 г) в етанолі (20 мл) гідрогеN-метилацетамід нують при 2 бар 24 год. Після фільтрування роз1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімідчинник випарюють під зниженим тиском. Вихід гідрохлорид (8,6 г) додають до розчину (20,19 г. бензилокси-5-хлорфеніл)-оцтової кислоти (10,6 г), MS: АРСІ (+ve): 207/9 (М+1). Ν,Ο-диметилгідроксиламін-гідрохлориду (4,4 г), 1(ν) Трет-бутил-(4-хлор-2-піримідин-5гідроксибензотриазолу (6,9 г) і Ν,Νілфенокси)ацетат діізопропілетиламіну (20 мл) у ДМФ (150 мл) і суЦю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер. міш перемішують при КТ 16 год., потім розподіля(і). Вихід 0,216 г. ють між етилацетатом і водою. Органіку промиваMS: АРСІ (+ve): 321/3 (М+1). ють 2М гідрохлорною кислотою і водою, сушать і (vi) (4-хлор-2-піримідин-5-ілфенокси)-оцтова випарюють під зниженим тиском. Вихід 12,2г. кислота, амонієва сіль MS: APCI (+ve): 320/2(M+1). Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер. (іі) 1-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]ацетон (ііі). Вихід 0,033 г. Розчин хлориду метилмагнію (3М у ТГФ) (6 мл) 1 R ЯМР DMSO-d6: d 9,15 (1Н, s); 9,08 (2Н, s); додають краплями з перемішуванням до розчину 7,57 (1Н, d); 7,44 (1Н, dd); 7,10 (1Н, d); 4,67 (2Н, s). продукту операції (і) (5,2 г) у ТГФ (150 мл) при MS: APCI (+ve): 265/7(M+1). 70°С. Через 1 год. суміш доводять до КТ, переміПриклад 17 шують протягом 1 год. і гасять водним розчином {2-[5-(аміносульфоніл)піридин-2-іл]-4хлориду амонію. Суміш розподіляють між діетилехлорфенокси}-оцтова кислота тером і водою, органіку відділяють, сушать, і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 10% EtOAc/ізогексан. Вихід 2,22 г. 1 ЯМР CDCI3: d 7,40-7,30 (5Н, m); 7,26-7,12 (2Н, m); 6,85 (1Н, d); 5,03 (2Н, s); 3,67 (2H,s);2,12(3H,s). (ііі) (3Z)-3-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-4(диметиламіно)бут-3-ен-2-он Суміш продукту операції (іі) (5,72 г) і ДМФдиметилацеталю (3,5 мл) у толуолі (50 мл) гріють при 100°С протягом 12 год. Розчинник випарюють Цю сполуку отримують, як у Прикладі 16. Вихід під зниженим тиском і отримують масло, 6,37 г. 0,022 г. MS: APQ (+ve): 330/2(M+1). Приклад 18 (іv)5-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-4-метил-2{2-[2-(амінопіримідин-5-іл]-4-хлорфенокси}(метилтіо)піримідин оцтова кислота, трифлуороцтова сіль Розчин продукту операції (ііі) (4,3 г) в етанолі (20 мл) додають з перемішуванням до суміші етоксиду натрію (0,98 г) і сульфату Sметилізотіоуронію (2 г) в етанолі (30 мл) і суміш гріють під зворотним холодильником 8 год. Додають ще 2 г сульфату S-метилізотіоуронію 1,18 г етоксиду натрію і гріють ще 16 год. Суміш охоло 37 84559 38 джують, розподіляють між діетилетером і водою, MS: АРСІ (+ve) 371 (М+1). органіку промивають водою, сушать і випарюють (ііі) 5-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-2під зниженим тиском. Залишок очищають хромато(пропілсульфоніл)піримідин графією на кремнеземі з елюентом 3-5% Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, EtOAc/ізогексан. Вихід 1,84 г. (і), використовуючи продукт опер. (іі). MS: APCI (+ve): 357/9(M+1). MS: АРСІ (+ve)403(M+1). (ν) 5-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-4-метил-2(iv) Трет-бутил-{4-хлор-2-[2(метилсульфоніл)піримідин (пропілсульфоніл)піримідин-5-іл]фенокси}ацетат Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер. Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, (і). Вихід 0,85 г. (iv), і Прикладі 1, опер, (і), використовуючи продукт MS:APCI(+ve):389/91(M+1). опер. (ііі). Вихід 1,04 г. (vi) 4-хлор-2-[4-метил-2MS: АРСІ (+ve) 427 (М+1). (метилсульфоніл)піримідин-5-іл]фенол (ν) {4-хлор-2-[2-(диметиламіно)піримідин-5Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер. іл]фенокси}-оцтова кислота. (iv). Ви хід 0,5 г. Диметиламінгідрохлорид (0,82 г) додають з MS: APCI (+ve): 299/301 (М+1) перемішуванням до розчину продукту операції (iv) (vii) Трет-бутил-{хлор-2-[4-метил-2(0,2 г) і Ν,Ν-діізопропілетиламіну (0,9 мл) у NMP (5 {метилсульфоніл)піримідин-5-іл]фенокси}-ацетат мл). Реакційну суміш гріють при 90°С 6 год. потім Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер. розбавляють EtOAc, промивають водою, розсо(І). Ви хід 0,65 г. лом, сушать і випарюють під зниженим тиском. MS:APCI(+ve):413(M+1). Залишок розчиняють у ДХМ (10 мл), потім дода(viii) Трет-бутил-[хлор-2-(4-метил-2-морфолінють трифлуороцтову кислоту (10 мл) і перемішу4-ілпіримідин-5-іл)фенокси]-ацетат Розчин продукють 18 год. при кімнатній температурі. Реакційну ту операції (vii) (0,15 г) і морфолін (0,15 мл) у діоксуміш випарюють до сухості і залишок очищають сані (3 мл) гріють при 90°С 24 год., охолоджують і зворотно-фазовою РХВР, потім перетирають з розчинник випарюють під зниженим тиском. Прометанолом і отримують білу тверду речовину. Видукт використовують сирим. хід 0,035 г. 1 MS: АРСІ (+ve): 420/422(М+1). Н ЯМР DMSO-d6: d 8,60 (2Н, s); 7,42 (1Н, d); (іх) [4-хлор-2-(4-метил-2-морфолін-47,32 (1Н, dd); 7,05 (1Н, d); 4,77 (2H,s);3,16(6H,s). ілпіримідин-5-іл)фенокси]-оцтова кислота MS:APCI(-ve)306(M-1). Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер. Приклад 21 (ііі). Вихід 0,046 г. [4-хлор-2-(2-морфолін-4-ілпіримідин-51 іл))фенокси]-оцтова кислота Н ЯМР DMSO-d6: d 8,12 (1Н, s); 7,39 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 7,00 (1H, d); 4,71 (2H, s); 3,73-3,67.(8H, m); 2,18 (3H, s). MS: АРСІ (+ve): 364/6(M+1). Приклад 20 {4-хлор-2-[2-(диметиламіно)піримідин-5іл]фенокси}-оцтова кислота (і) 5-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-2хлорпіримідин Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт Прикладу 16, опер, (іі), (3,2 г) і 2-хлор-5-бромпіримідин (2,59 г). Вихід 2,43 г. MS: АРСІ (+ve): 331/3(M+1). (іі) 5-[2-(бензилокси)-5-хлорфеніл]-2(пропілтіо)піримідин Пропантіол (3,1 мл) додають з перемішуванням до суспензії гідриду натрію (1,4 г, 60% у маслі) у ДМФ (30 мл). Через 1 год. додають розчин продукту операції (і) (2,4 г) у ДМФ (10 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 1 год., потім розподіляють між EtOAc і водою. Органіку промивають водою, розсолом, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 5% EtOAc/ізогексан. Вихід 1,87 г. Цю сполуку приготовляють з продукту Прикладу 20, опер, (iv) і морфоліну, як у Прикладі 20, опер. (ν). Ί Η ЯМР DMSO-d6: d 13,10 (1Н, brs); 8,65 (2Н, s); 7,45 (1Н, d); 7,34 (1Н, dd); 7,06 (1 Η, d); 4,77 (2Η, s); 3,75 (4Н, m); 3,67 (4Н, m). MS: APCI (-ve) 348 (M-1). Приклад 22 {2-[2-(бензиламіно)піримідин-5-іл]-4хлорфенокси}-оцтова кислота Цю сполуку приготовляють з продукту Прикладу 20, опер, (iv) і метиламіну, як у Прикладі 20, опер. (ν). 39 84559 40 графією на кремнеземі з елюентом 1% метаноН ЯМР DMSO-d6: d 8,54 (2Н, s); 7,42 (1Н, d); лу/ДХМ. Ви хід 0,42 г. 7,32 (1Н, dd); 7,25 (1Н, brs); 7,04 (1Н, d); 4,76 (2Н, s), 2,84 (3Н, s). MS: APCI (+ve): 266 (М+1). (іі) N-[5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)піримідин-2MS: APCI (-ve) 292 (M-1). іл]-N-метилметансульфонамід Цю сполуку отриПриклад 23 мують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи {2-[2-(бензиламіно)піримідин-5-іл]-4продукт опер, (і) і 2-гідрокси-5-хлорборну кислоту хлорфенокси}-оцтова кислота (0,27 г). Вихід 0,2 г. MS: APCI(+ve): 314 (М+1). (ііі) (4-хлор-2-{2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл}фенокси)-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і) і (ііі), використовуючи продукт опер, (іі). Вихід 0,017 г. 1 ЯМР DMSO-d6: d 13,16 (1Н, s); 8,94 (2Н, s); 7,57 (1Н, d); 7,45-7,42 (1Н, ш); 7,14 (1Н, d); 4,82 Цю сполуку приготовляють з продукту При(2Н, s); 3,55 (3Н, s); 3,47 (3Н, s) кладу 20, опер, (iv), і бензиламіну, як у Прикладі MS: АРСІ (-ve): 370(M-1). 20, опер. (ν). Приклад 26 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,09 (1Н, brs); 8,54 (2Н, [[2',5-дихлор-4'-(етилсульфоніл)[1,1'-біфеніліs); 7,90 (1Н, t); 7,42 (1Н, d); 7,35-7,29 (5Н, m); 7,22 2-іл]окси]-оцтова кислота. (1Н, m); 7,03 (1Н, d); 4,76 (2Н, s), 4,55(2H, d). MS: APCI (-ve)368(M-1). Приклад 24 [4-хлор-2-(2-піперидин-1-ілпіримідин-5іл)фенокси]-оцтова кислота 1 Цю сполуку приготовляють з продукту Прикладу 20, опер, (iv), і піперидину, як у Прикладі 20, опер. (ν). 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,10 (1Η, brs); 8,59 (1H, d); 7,32 (1H, dd); 7,04 (1H, d); 4,77 (2H, s); 3,79 (4H, t); 1,65 (2H, m); 1,53 (4H, m). MS: APCI (-ve)346(M-1). Приклад 25 (4-хлор-2-{2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл}фенокси)-оцтова кислота (і) N-(5-бромпіримідин-2-іл)-Nметилметансульфонамід Гідрид натрію (0,22 г, 60% у маслі) додають до розчину (5-бромпіримідин-2-іл)метиламіну (0,85 г) у ДМФ (10 мл) при 0°С і перемішують 30 хвил. Додають краплями метансульфонілхлорид (0,62 г), суміш підігрівають до КТ і перемішують ще 2 год. Реакцію гасять водою і потім екстрагують EtOAc. Органіку промивають водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хромато (і) 2-хлор-4-(етилтіо)-1-йодбензол Розчин 3~хлор-4-йоданіліну (5,6 г), ізоамілнітриту (3,8 мл) і етиладисульфіду (13,4 мл) в ацетонітрилі (100 мл) гріють при 60°С 24 год. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 1% етилацетату/ізогексан. Вихід 4,02 г. 1 Η ЯМР CDCI3: d 7,70 (1 Η, d); 7,36 (1 Η, d); 6,87 (1 Η, dd); 2,94 (2H, q); 1,32 (3Н, t). (іі) [[[2',5-дихлор-4'-(етилтіо)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]метил]-бензол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і продукт Прикладу 16, опер. (іі). Вихід 3,64 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,4 (1Н, s); 7,32-7,18 (9Н, m); 6,92 (1Н, d); 5,03 (2Н, s); 2,99 (2Н, q); 1,36 (3Н, t). (ііі) [[[2',5-дихлор-4'-(етилсульфоніл)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]метил]-бензол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, (і), використовуючи продукт опер. (іі). Вихід 3,8 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 8,00 (1Н, s); 7,81 (1Н, d); 7,48 (1Н, d); 7,36-7,20 (7Н, m); 6,95 (1Н, d); 5,04 (2Н, s); 3,16 (2Н, q); 1,32 (3Н, t). (iv) 2',5-дихлор-4'-(етилсуль фоніл)-[1,1 'біфеніл]-2-ол Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, (iv), використовуючи продукт опер. (ііі). Вихід 2,44 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 8,03 (1Н, s); 7,85 (1Н, d); 7,55 (1Н, d); 7,30 (1Н, d); 7,16 (1Н, s); 6,92 (1Н, d); 5,20 (2Н, s); 3,17 (2Н, q); 1,36 (3Н, t). (ν) Етиловий естер [[2',5-дихлор-4'(етилсульфоніл)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтової кислоти 41 84559 42 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (ν) 2'-хлор-4'-(етилсульфоніл)-5(і), використовуючи продукт опер, (iv) і етилброма(трифлуорметил)-[1,1-біфеніл]-2-ол цетат. Ви хід 2,23 г. Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, (vi) [[2',5-дихлор-4'-(етилсульфоніл)[1,1'(і), використовуючи продукт опер. (iv). Вихід 0,277 біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота г. Суміш продукту операції (ν) (2,23 г), 1 М водний (vi) 1,1-диметилетиловий естер [[2'-хлор-4'гідроксид натрію (10 мл) і ТГФ (20 мл) перемішу(етилсульфоніл)-5-(трифлуорметил)-[1,1 -біфеніл]ють при кімнатній температурі 3 год. Суміш підкис2-іл]окси]-оцтової кислоти люють 2М гідрохлорною кислотою, екстрагують Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, діетилетером і органіку промивають водою, су(і), використовуючи продукт опер. (ν). Ви хід 0,253 г. шать і випарюють під зниженим тиском. Залишок (vii) [[2'-хлор-4'-(етилсульфоніл)-5рекристалізують з етилацетату/ ізогексану, ви хід (трифлуорметил)-[1,1-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова 0,45 г. кислота 1 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, Н ЯМР CDCI3: d 13,02 (1Н, s); 8,02 (1Н, s); (ііі), використовуючи продукт опер. (vi). Вихід 7,89 (1H, d); 7,69 (1H, d); 7,48 (1H, dd); 7,34 (1H, d); 0,154г. 7,08 (1H, d); 4,70 (2H, s); 3,44 (2H, q); 1,16 (3Н, t). 1 MS:APCI(-ve):387/9(M-1). Н ЯМР CDCI3: d 13,12 (1Н, s); 8,04 (1Н, s); Точка плавл. 163-4°С 7,91 (1Н, d); 7,81 (1Н, d); 7,72 (1Н, d); 7,63 (1Н, s); Приклад 27 7,25 (1Н, d); 4,82 (2Н, s); 3,45 (2Н, q); 1,17 (3Н, t). [2'-хлор-4-(етилсульфоніл)-5MS: APCI(-ve): 421/3 (М-1). (трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова Точка пл.167°С кислота Приклад 28 [[5-хлор-4'-{етилсульфоніл)-2'-флуор[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота (і) 2-бром-1-(феніл метокси)-4(трифлуорметил)-бензол Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, (і), використовуючи 2-бром-4трифлуорметилфенол. Вихід 58,7 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,83 (1Н, s); 7,51-7,32 (6Н, m); 6,98 (1Н, d); 5,21 (2Н, s). (іі) [2-(фенілметокси)-5(трифлуорметил)феніл]-борна кислота Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, (іі), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 30,7 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 814 (1Н, d); 7,68 (1Н, dd); 7,44-7,39 (5Н, m); 7,05 (1Н, d); 5,79 (2Н, s); 5,20 (2Н, s). (ііі) [2-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл]-борна кислота Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, (iv), використовуючи продукт опер. (іі). Вихід 3,54 г. iv) 2'-хлор-4'-(етилтio)-5-(трифлуорметил)-[1,1біфеніл]-2-ол Суміш ацетату паладію (0,045 г) і три-ртолілфосфін у (0,2123 г) у метанолі (10 мл) перемішують при КТ 30хвил. Додають продукт опер, (ill) (1 г), карбонат натрію (1,27 г), продукт Прикладу 26, опер, (і), (1,19 г) і метанол (20 мл) і суміш гріють під зворотним холодильником 6 год. Розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок роздподіляють між діетилетером і 2М гідрохлорною кислотою. Органіку відділяють, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 10% етилацетату/ізогексан. Вихід 0,503 г. MS: ESI (-ve): 331/3 (М-1). (і) 1-бром-4-(етилтіо)-2-флуорбензол Бром (0,3мл) додають до розчину 1етилсульфаніл-3-флуорбензолу (1 г) у хлороформі (20 мл) при 0°С, потім доводять до КТ. Через 2 год. суміш розбавляють ДХМ, промивають водним розчином тіосульфату натрію, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 10% діетилетер/ізогексан. Вихід 1,2 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,44-6,93 (3Н, m); 2,99-2,90 (2Н, q); 1,42-1,30 (3Н, t). (іі) 1-бром-4-(етилсульфоніл)-2-флуорбензол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, (і), використовуючи продукт опер. (і). Вихід 0,94 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,81-7,07 (3Н, m); 3,17-3,10 (2Н, q); 1,32-1,19 (3Н, t). (ііі) [[[5-хлор-4'-(етилсульфоніл)-2'-флуор[1,1 'біфеніл]-2-іл]окси]метил]-бензол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (іі) і продукт Прикладу 16, опер. (іі). Вихід 0,55 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 7,73-6,96 (11Н, m); 5,09 (2Н, s); 3,19-3,13 (2Н, q); 1,33-1,27 (3Н, t). (iv) 5-хлор-4'-(етилсульфоніл)-2'-флуор-[1,1'біфеніл]-2-ол Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, (iv), використовуючи продукт опер, (іі), вихід 0,35 г. MS:ESI(-ve)313(M-1). (ν) 5-хлор-4-(етилсульфоніл)-2'-флуор-[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 43 84559 44 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (iv) [[5-хлор-4'-(етилсульфоніл)-2'(і) і (іі), використовуючи продукт опер, (iv), ви хід (трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова 0,205 г. кислота 1 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, Н ЯМР DMSO-d6: d 7,81-7,08 (6Н, m); 4,73 (і), і Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт (2Н, s); 3,44-3,39 (2Н, q); 1,17-1,14 (3Н, t). опер, (ііі), вихід 0, 045 г. MS:ESI(-ve)371(M-1). 1 Приклад 29 ЯМР D MSO-d6: d 7,62-7,01 (6Н, m); 4,69-4,66 4'-(етилсульфоніл)-2'-флуор-5(2H, s); 4,20-4,10 (2H, q); 1,40-1,35 (3H, t). (трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова MS: ESI (-ve) 421 (M-1). кислота, натрієва сіль Приклад 31 2-[[5-хлор-4'-(етилсульфоніл)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]-пропанова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 28, вихід 0,26 г. 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,96-7,57 (5Н, m); 7,097,07 (1Н, d); 4,31 (2Н, s); 3,44-3,35 (2Н, q); 1/181/44 (3H,t). MS:ESI(-ve)405(M-1). Приклад 30 5-хлор-4'-(етилсульфоніл)-2'(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота (і) 1-бром-4-(етилтіо)-2-(трифлуорметил)бензол Йодоетан (0,84 мл) додають з перемішуванням до розчину 3-трифлуорметил-тіофенолу (2 г) і карбонату калію (1,41 г) у ДМФ (20 мл). Через 72 год. суміш розподіляють між діетилетером і водою, органіку відділяють, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок розчиняють в оцтовій кислоті (20 мл), охолоджують до 0°С і додають бром (0,51 мл). Суміш перемішують при КТ 16 год., розчинник видаляють під зниженим тиском і залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 25% ДХМ/ізогексан. Вихід 2,05 г. (іі) 5-хлор-4'-(етилтіо)-2'-(трифлуорметил)-[1,1'біфеніл]-2-ол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і 5-хлор-2гідроксифенілборну кислоту, вихід 0,26 г. MS:ESI(-ve)347(M-1). (ііі) 1,1-диметилетиловий естер [[5-хлор-4'(етилтіо)-2'-(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]-оцтової кислоти Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і), використовуючи продукт опер, (іі), вихід 0,26 г. MS: АРСІ (-ve) 389/391 (М-1)-t-бутил. (і) 1,1-диметилетиловий естер 2-(2-бром-4хлорфенокси)-пропанової кислоти Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і), використовуючи 2-бром-4-хлорфенол і третбутиловий естер 2-бромпропіонової кислоти, вихід 1,1г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,54-7,16 (2Н, m);6,74-6,71 (1Н, d); 3,70 (3Н, s); 1,78-1,76 (1Н, d); 1,48 (9H,s). (іі) 1,1-диметилетиловий естер 2-[[5-хлор-4'(етилтіо)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-пропанової кислоти Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і 4-(етилтіо)бензолборну кислоту, вихід 1,2 г. MS:APCl(-ve) 336 (М-1)-t-бутил. (ііі) 2-[[5-хлор-4'-(етисульфоніл)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]-пропанова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, (і), і Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукт опер, (іі), вихід 0,08 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,97-6,96 (7Н m); 4,79-4,76 (1Н, m); 3,39-3,31 (2H, t); 1,39-1,37 (3Н, d); 1,161,07 (3H,t). MS:ESI(-ve)367(M-1). Приклад 32 2-[[4'-(етилсульфоніл)-2'-метил-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніп]-2-іл]окси]-(2S)пропанова кислота (і) 1 -бром-4-(етилсульфоніл)-2-метилбензол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 2, опер, (і), використовуючи продукт Прикладу 10, опер, (і), вихщ 4,3 г. MS:ESI(+ve)264(M+1). (іі) [2-(фенілметокси)-5(трифлуорметил)феніл]-борна кислота 45 84559 46 Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, 2-[[2’,5-дихлор-4'-(етилсульфоніл)[1,1'(іі), використовуючи продукт Прикладу 10, опер, (і), біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)-пропанова кислота, натрієвихід 4,3 г. ва сіль 1 Н ЯМР CDCI3: d 8,14-7,62 (2Н m); 7,43-7,38 (5Н, m); 7,01 (1Н, m); 5,67 (2Н, s); 5,19-5,16 (2H,s). (ііі) [[[4'-(етилсульфоніл)-2'-метил-5{трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-метил]бензол Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і (іі), вихід 2,72 г. Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 32, опер, MS: ESI (+ve) 452 (M+1+NH 3). (ν) і (vi), використовуючи продукт Прикладу 26, (iv) 4'-(етилсульфоніл)-2'-метил-5опер, (iv), ви хід 0,18 г. (трифлуорметил)-[1,1'-біфеніл]-2-ол 1 Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 16, опер, Н ЯМР D MSO-d6: d 7,99-7,23 (5Н, m); 6,93(iν), використовуючи продукт опер, (ііі), вихід 2,1 г. 6,91 (1Н, d); 4,26-4,24 (1Н, q); 3,46-3,37 (2Н, q); MS: ESI (+ve) 362 (M+1+NH 3). 1,20-1,06 (6Н, d+t). (ν) Метиловий естер 2-[[4'-(етилсульфоніл)-2'MS: ESI (-ve) 402/403 (Μ-1). метил-5-(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]Приклад 35 (2S)-пропанової кислоти 1-[[2'-хлор-4'-(етилсульфоніл)-5Діетилазодикарбоксилат (0,14 мл) додають з (трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]перемішуванням до розчину продукту операції (iv) пропанова кислота (0,3 г), метил-R-лактату (0,083 мл) і трифенілфосфіну (0,228 г) у ТГФ (10 мл) при 0°С. Через 4 год. суміш розбавляють водою і екстрагують етилацетатом, органіку відділяють, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом 50% діетилетеру/ізогексан. Вихід 0,4 г. MS: ESI (+ve) 448 (M+1+NH 3). (vi) 2-[[4'-(етилсульфоніл)-2'-метил-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-(2S)Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 32, опер, пропанова кислота (ν) і (vi), використовуючи продукт Прикладу 2, Суміш продукту операції (ν) (0,4 г) і гідроксиду опер, (ν), ви хід 0,05 г. 1 літію (2 екв.) у ТГФ (10 мл) і води (10 мл) переміН ЯМР D MSO-d6: d 7,98-7,23 (5Н, m); 6,93шують при кімнатній температурі протягом ночі. 6,91(1Н, d); 4,68 (1Н, m); 3,20-3,15 (2Н, q); 1,48Суміш розподіляють між етилацетатом/водою, 1,39 (3Н, m); 1,34-1,30 (3Н, t). водний шар підкислюють 2М гідрохлорною кислоMS: ESI (-ve)436(M-1). тою і екстрагують етилацетатом. Органічний шар Приклад 36 сушать, випарюють під зниженим тиском і залишок 2-[[4'-(етилсульфоніл)-2'-метил-5очищають зворотно-фазовою РХВР. Ви хід 0,035 г. (трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-2-метил1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,78-7,44 (5Н, m); 7,16пропанова кислота, натрієва сіль 7,14 (1Н, d); 4,91-4,86 (1Н, q); 3,30-3,25 (2Н, q); 2,22 (3Н, s); 1,33-1,24 (3Н, d); 1,10-1,07 (3Н, t). MS: ESI (+ve) 434 (M+1+NH 3). Приклад 33 2-[[4-(етилсульфоніл)-2'-метил-5(трифлуорметил)[1,1'-біфенілі-2-іл]окси}-(2R)пропанова кислота, натрієва сіль Цю сполуку отримують, як у Прикладі 32, використовуючи метил-S-лактат, ви хід 0,2 г. 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,77-7,38 (5Н, m); 7,027,00 (1Н, d); 4,32 (1Н, m); 3,39-3,25 (2Н, q); 2,32 (3Н, s); 1,21-1,07 (6Н, d+t). MS: ESI (+ve) 434 (M+1+NH 3). Приклад 34 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і), і Прикладі 26, опер, (vi), використовуючи продукт Прикладу 34, опер, (iv), ви хід 0,18 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,72 (1Н, s); 7,71 (1Н, d); 7,56 (1Н, d); 7,44 (1Н, d); 7 35 (1Н, s); 7,10 (1Н, d); 2,29 (3Н, s); 1,38 (6Н, s); 1,13 (3Н, t). MS:ESI(-ve)429(M-1). Приклад 37 2-[[-4'-етилсульфоніл)2’-метил5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]бутанова кислота, натрієва сіль 47 84559 Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і), і Прикладі 26, опер, (vi), використовуючи продукт Прикладу 34, опер, (iv), ви хід 0,29 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,78 (1Н, s); 7,71 (1Н, d); 7,64 (1Н, d); 7,41 (1Н s); 7, 01 (1Н, d); 4,27 (1Н, brs); 3,36 (2Н, q); 2,33 (3Н, brs); 1,64-1,55 (2H, m); 1,11 (3Н, t); 0,66 (3Н, brs). MS:ESI(-ve)429(M-1). Приклад 38 [4-хлор-2-[2[(метилсульфоніл)(фенілметил])аміно]-5піримідиніл]-фенокси]-оцтова кислота (і) N-(5-бром-2-піримідиніл)-N-(фенілметил)метансульфонамід Гідрид натрію (0,1 г, 60% дисп. у маслі) додають з перемішуванням до розчину бен-зил-(5бромпіримідин-2-іл}-аміну (0,55 г) у ДМФ (8 мл) при 0°С. Через 30 хвил. додають метансульфонілхлорид (0,286 г) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2 год., потім розподіляють між етилацетатом і водою. Органіку відділяють промивають водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ. Вихід 0,41 г. MS:APCI (+ve) 344 (М+1). (іі) N-[5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2піримідиніл]-N-(фенілметил)-метан-сульфонамід Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і 5-хлор-2гідроксифеніл-борну кислоту, вихід 0,25 г. MS: APCI(+ve)390(M+1). (іii)[4-хлор-2-[2[(метилсульфоніл)(фенілметил)аміно]-5піримідиніл]фенокси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і) і опер, (ііі), використовуючи продукт опер, (іі), вихід 0,07 г. 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 13,16 (1Н, s); 8,93 (2Н, s); 7,56 (1H, d); 7,44-7,41 (1H, m); 7,37-7,31 (4H, m); 7,27-7,23 (1H, m); 7,12 (1H, d); 5,28 (2H, s); 4,81 (2H, s); 3,59 (3H, s). MS:APCI (-ve):446 (M-1). Приклад 39 [4-хлор-2-[2[(етилсульфоніл)(фенілметил)аміно]-5піримідиніл]-фенокси]-оцтова кислота 48 (і) N-(5-бpoм-2-пipимiдинiл)-N-(фeнiлмeтил)eтaнcyльфoнaмiд Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 38, опер, (і), використовуючи бензил-(5-бромпіримідин-2-іл)амін і етансульфонілхлорид, вихід 0,31 г. MS:APCI(+ve)358(M+1). (іі) N-[5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2піримідиніл]-N-(фенілметил)-етансульфонамід Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і 5-хлор-2гідроксифенілборну кислоту, вихід 0,25 г. MS:APCI(+ve)404(M+1). іі) [4-хлор-2-[2[(етилсульфоніл)(фенілметил)аміно]-5піримідиніл]фенокси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і) і опер, (ііі), використовуючи продукт опер, (іі), вихід 0,13 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,14 (1 Η, s); 8,92 (2H, s); 7,56 (1H, d); 7,44-7,31 (5H, m); 7,27-7,23 (1H, m); 7,12 (1H, d); 5,27 (2H, s); 4,81 (2H, s); 3,87 (2H, q); 1,25 (3H, t). MS:APCI(-ve):460(M-1). Приклад 40 [2-[2-[ацетил(фенілметил)аміно]-5піримідиніл]-4-хлорфенокси]-оцтова кислота (і) N-(5-бром-2-піримідиніл)-N-{фенілметил)ацетамід Цю сполуку о тримують, як у Прикладі 38, опер. (І), використовуючи бензил-(5-бромпіримідин-2-іл)амін і ацетилхлорид, вихід 0,21 г. MS:APCl(+ve)306(M+1). (іі) N-[5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2піримідиніл]-N-(фенілметил)-ацетамід Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (іі), використовуючи продукт опер, (і) і 5-хлор-2гідроксифенілборну кислоту, вихід 0,16 г. MS:APCI(+ve)354(M+1). (ііі) [2-[2-[ацетил(фенілметил)аміно]-5піримідиніл]-4-хлорфенокси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер, (і) і опер, (ііі), використовуючи продукт опер, (іі), вихід 0,08 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 9,01 (2Н, s); 7,59 (1Н, d); 7,44 (1Н, q); 7,30-7,1S (5Н, m); 7,13 (1Н, d); 5,26 (2Н, s); 4,81 (2Н, s); 2,45 (ЗН, s). 49 MS: APCI (+ve): 412 (M+1). Приклад 41 [[4'-(етилсульфоніл)-5-флуор-2'-метил[1,1 біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 84559 50 ' (і) [4-(етилтіо)-2-метилфеніл]-борна кислота 100 мл розчин продукту Прикладу 10, опер, (і) (120,7 г), у ТГФ (500 мл) додають з перемішуванням до суміші магнієвої стружки (13,4 г) у ТГФ (100 мл). Додають диброметан (0,2 мл) і суміш м'яко витримують під зворотним холодильником. Додають краплями залишок бромідного розчину для підтримання реакції під зворотним холодильником. Після додання суміш залишають охолонути до КТ, потім канюлею переносять у розчин триметилборату (112 мл) у ТГФ (200 мл) при 0°С. Суміш підігрівають до КТ, перемішують 2 год., потім гасять 2М гідрохлорною кислотою (300 мл). Після 18-годинного перемішування при КТ ТГФ видаляють під зниженим тиском і суміш екстрагують діетилетером. Органіку відділяють, промивають водою, сушать і випарюють під зниженим тиском. Залишок перетирають з діетилетером/ізогексаном і фільтрують. Ви хід 53,02 г. 1 Н ЯМР CDCI3: d 8,08 (1Н, d); 7,18 (1Н, d); 7,15 (1Н, s); 3,04 (2Н, q); 2,76 (3Н, s); 1,38 (3Н, t). (іі) 1,1-диметилетиловий естер (2-бром-4флуорфенокси)-оцтової кислоти Цю сполуку отримують, як у Прикладі 1, опер. (і). (ііі) [[4’-(етилсульфоніл)-5-флуор-2'-метил[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 27, опер, (iv), Прикладі 2, опер, (і) і Прикладі 1, опер, (ііі), використовуючи продукти опер, (і) і (іі), вихід 0,045 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7 ,8-7,64 (2Н, m); 7,42 (2Н, d); 7,8-6,0 (3Н, m); 4,10 (2Н, s); 3,20 (2Н, q);1,18(3H,t). MS:APCI(-ve): 351 (М-1). Приклад 42 [[4'-(етилсульфоніл)-4,5-дифлуор-2'-метил[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 41, вихід 0,081 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,76 (1Н, s); 7,71 (1Н, dd); 7,44 (1Н, d); 7,23 (1Н, t); 7,01-6,94 (1Н, т); 4,32 (2Н, s); 3,39 (2Н, т); 2,25 (3Н, s); 1,18 (3Н, t). MS:APCI(-ve):369(M-1). Приклад 43 [[4'-{етилсульфоніл)-3,5-дифлуор-2'-метил[1,1'біфеніл]-2-іліокси]-оцтова кислота Цю сполуку отримують, як у Прикладі 41, вихід 0,15 г. 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,82-7,70 (2Н, m); 7,497,38 (2Н, m); 7,02-6,90 (1H, m); 4,40 (2H, d); 3,34 (2H, q); 1,11 (3H, t). Приклад 44 [2-(2-аміно-5-метил-3-піридиніл)-4(трифлулрметил)фенокси]-оцтова кислота (і) [4-(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота Гідрид натрію (2,96 г, 60% дисп. у маслі) додають з перемішуванням до розчину 4гідроксибензотрифлуориду (10 г) у ТГФ (150 мл) при -78°С. Охолоджувальну ванну видаляють, суміш перемішують 1 год. і додають метилбромацетат (7 мл). Через 1 год. додають воду, ТГФ випарюють під зниженим тиском і залишок розподіляють між етилацетатом і 2М гідрохлорною кислотою. Органічний шар випарюють під зниженим тиском і залишок розчиняють у ТГФ (120 мл). Додають метанол (30мл), воду (30мл) і конц. розчин гідроксиду натрію (6 мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Органіку видаляють під зниженим тиском і залишок розподіляють між етилацетатом і 2М гідрохлорною кислотою. Органіку відділяють, сушать і випарюють під зниженим тиском, вихід 12,42 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 13,13 (1Н, s); 7,65 (2H, d); 7,10 (2H, d); 4,80 (2H, s). MS:APCI(-ve) 219 (M-1). (ii) (3-метил-3-оксетаніл)метиловий естер [4(трифлуорметил)фенокси]-оцтової кислоти Оксалілхлорид (14 мл) додають до розчину продукту операції (і) (12,42 г) і Ν,Ν-ДМФ (2 краплі) у ДХМ (100 мл) і перемішують при кімнатній температурі 72 год. Суміш випарюють під зниженим тиском, залишок розчиняють У ДХМ (100 мл), потім додають триетила-мін (20 мл) і 3-метил-3оксетанметанол (17 мл). Через 2 год. суміш промивають водою, випарюють під зниженим тиском і залишок очищають хроматографією на кремнеземі з елюентом ДХМ, вихід 14,2 г. 1 ЯМР D MSO-d6: d 7,66 (2Н, d); 7,14 (2Н, d); 4,98 (2H, s), 4,34 (2H, d); 4,24·(2H,s); 4,19 (2H,d), 1,21 (3H, s). 51 84559 52 (ііі) 4-метил-1-[[4Подальші сполуки синтезують, як у Прикладі (трифлуорметил)фенокси]метил]-2,6,744. триоксабіцикло[2,2,2]-октан Приклад 45 Бортрифлуориддіетилетерат (1,48 мл) дода[[4'-аміно-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'ють до розчину продукту операції (іі) (14,2 г) у ДХМ біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота при -78°С. Охолоджувальну ванну видаляють, суміш перемішують 3 год., потім додають триетиламін (6,2 мл). Суміш доводять до половини об'єму під зниженим тиском, потім фільтрують, фільтрат випарюють під зниженим тиском, залишок очищають хроматографією на кремнеземі (з попереднім елююванням одного об'єму колонки чистим триетиламіном) з елюентом ДХМ, ви хід 11,1 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,62 (2Н, d); 7,14 (2Н, d); 1 4,04 (2Н, s); 3,91 (6Н, s); 0,77 (3Н, s). Н ЯМР DMSO-d6: d 7,62 (1Н, d); 7,32 (1Н, s); MS:APCI(+ve)305(M+1). 7,05 (1Н, d); 6,81 (1Н, d); 6,47 (1Н, s); 6,44 (1Н, d); (iv) [2-бор-4-(трифлуорметил)фенокси]-оцтова 4,74 (2Н, s); 1,98 (3Н, s).4,74 (2Н, s); 1,98 (3Н, s). кислота MS:APCI (-ve) 324 (M-1). Розчин втор-бутиллітію (66 мл, 1,4М у циклоПриклад 46 гексані) додають краплями протягом 10 хвил. з [[4'-аміно-2'-хлор-5-(трифлуорметил)1,1'перемішуванням до розчину продукту операції (ііі) біфенілі-2-іл]окси]-оцтова кислота (9,44 г) у ТГФ (100 мл) при -78°С. Через 3 год. суміш підігрівають до -40°С протягом 5 хвил., потім охолоджують до -78°С. Додають триметилборат (14,1 мл) і через 10 хвил. реакцію гасять 2М гідрохлорною кислотою. Суміш підігрівають до КТ і органічну фазу відділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом, органіку об'єднують і випарюють під зниженим тиском. Залишок розчиняють у метанолі (500 мл) потім додають смолу bondelut-NH2 (180г) і суміш завихрюють 0,5 год., потім фільтру1 ють. Смолу промивають 10%-ю оцтовою кислоН ЯМР DMSO-d6: d 7,65 (1Н, d); 7,4 (1Н, s), тою/метанолом, змивки випарюють під зниженим 7,15(1 Η, d); 7,04 (1H, d); 6,7 (1H, s); 6,56 тиском і суша ть під високим вакуумом. Залишок (1H,d);4,76(2H,s). розчиняють у метанолі (50 мл), ТГФ (50 мл) і насиMS: APCI (-ve) 344/6 (M-1). ченому розчині гідроксиду натрію (2 мл), залишаПриклад 47 ють на 30 хвил., потім додають 2М гідрохлорну [[2'-хлор-4'-гідрокси-5-(трифлуорметил)[1,1'кислоту (50 мл) і органіку випарюють під зниженим біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота тиском. Залишковий водний шар екстрагують етилацетатом, органіку відділяють, суша ть і випарюють під зниженим тиском, вихід 5,05 г. 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 8,07 (1Н, s); 7,89 (1Н, d); 7,75 (1Н, dd); 7,14 (1Н, d); 4,85 (2Н, s). MS:APCI(-ve)263(M-1). (ν) [2-(2-аміно-5-метил-3-піридиніл)-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота Суміш продукту операції (iv) (0,1 г), 2-аміно-3бром-5-метилпіридин (0,071 г), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,046 г), карбо1 Н ЯМР D MSO-d6: d 9, 98 (1Н, s); 7,69 (1Н, d); нат натрію (0,12 г) у метанолі (2 мл) гріють у мікро7,44 (1Н, s); 7,21 (1Н, d); 7,14 (1Н, d); 6,91 (1Η, s); хвильовій печі СЕМ (змінна потужність до 150 Вт) 6,80 (1Η, d); 4,76 (2H, s). при 100°С протягом 10 хвил. С уміш додають до MS: APCI (-ve) 345/7 (M-1). смоли SCX (сульфонокислотна смола), промиваПриклад 48 ють метанолом, потім продукт елююють метано[2-(2,4-диметокси-5-піримідиніл)-4лом/амонієм. Метанол/амонієвий фільтрат випа(трифлуорметил)фенокси)-оцтова кислота рюють під зниженим тиском і потім додають до смоли bondelut-NH2. Смолу промивають метанолом і продукт елююють метанолом/оцтовою кислотою. Фільтрат метанолу/оцтової кислоти випарюють і залишок очищають зворотно-фазовою РХВР. Вихід 0,089 г. 1Н ЯМР DMSO-d6: d 7,87 (1Н, s); 7,79 (1Н, d); 7,69 (1Н, s): 7,63 (1Н, s); 7,26 (1H, d);4,9(2H, s); 2,2 (3H, s). MS:APCI (-ve) 325 (M-1). Приклад 45-123 53 84559 Н ЯМР D MSO-d6: d 8, 32 (1Н, s); 7,71 (1Н, d); 7,63 (1Н, s); 7,20 (1Н, d); 4,8 (2Н, s); 3,95 (3Н, s); 3,87 (3Н, s). MS:APCI(-ve)357(M-1). Приклад 49 [(2'-хлор-5-(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]-оцтова кислота 54 1 1 H ЯМР DMSO-d6: d 7,87 (1Н, d); 7,74 (1Н, s); 7,71 (1Н, d); 7,56 (1Н, s); 7,29 (1Н, d); 7,19 (1Н, d); 4,77 (2Н, s); 3,81 (3Н, s). MS: APCI (-ve) 350 (M-1). Приклад 53 [[4'-хлор-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,75 (1Н, d); 7,55 (1Н, m); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, m); 7,41 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,19 (1H, d); 4,78 (2H, s). MS: APCI(-ve) 329/31 (M-1). Приклад 50 [[2',5-біс(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,71 (1Н, d), 7,47 (1Н, s), 7,34 (1Н, d), 7,30 (1Н, d), 7,24 (1Н, s), 7,13(1H,d),4,73(2H,s),2,11(3H,s). MS:APCI (-ve) 343/345 (M-1). Приклад 54 [[2',5'-диметил-5-(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,83 (1Н, d); 7,75 (1Н, d); 7,71 (1Н, d): 7,63 (1Н, t); 7,44 (1Н, s); 7,43 (1H,d); 4,74 (2Н, m). MS: АРСІ (-ve) 363 (M-1). Приклад 51 [[5'-флуор-2'-метокси-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,64 (1Н, d), 7,35 (1Н, s), 7,13 (1Н, d), 7,07 (1Н, d), 7,02 (1Н, d), 6,94 (1Н, s), 4,50 (2Н, s), 2,30 (3Н, s), 2,08 (3Н, s). MS:APCI(-ve)323(M-1). Приклад 55 [[5-хлор-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,68 (1Н, d); 7,51 (1Н, s); 7,20 (1Н, d); 7,17 (1Н, m); 7,15 (1Н, m); 7,10(1 Η, d); 4,78 (2Η, s); 3,7 (3Н, s). MS: APCI (-ve) 343 (M-1). Приклад 52 [[5’-ціано-2'-метокси-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 55 84559 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,70 (1Н, d), 7,43 (1Н, s), 7,38 (1Н, s), 7,29 (1Н, d), 7,19 (1Н, d), 7,14 (1H,s), 4,70 (2Н, s), 2,14 (3H,s). MS: APCI (-ve) 343/345 (M-1). Приклад 56 [[2'-флуор-6'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 56 1 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,63 (1Н, d), 7,34 (1Н, s), 7,03 (4Н, m), 4,50 (2Н, b), 2,32 (3Н, s), 2,11 (3H,s). MS: APCI (-ve) 323 (M-1). Приклад 63 [[5'-флуор-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯMR DMSO-d6: d 7,71 (1Н, d), 7,44 (1Н, s), 7,27 (1Н, q), 7,18 (1Н, t), 7,11 (1Н, d), 7,04 (1H,d), 4,67 (2H,s), 2,06 (3H,s). MS: APCI (-ve) 327 (M-1). Приклад 57 [[4'-флуор-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1’біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,70 (1Н, d), 7,42 (1Н, s), 7,30 (1Н, t), 7,12 (1Н, d), 7,10 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 4,69 (2H,s), 2,11(3H,s). MS:APCI(-ve)327(M-1). Приклад 58 [[4’-[[(етиламіно)карбоніл]аміно]-2'-метил-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 8,49 (1Н, s), 7,62 (1Н, d), 7,31 (1Н, s), 7,29 (1Н, s), 7,24 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 7,00 (1Н, d), 6,25 (1Н, t), 4,60 (2Н, s), 3,10 (2Н, m), 1,06 (3Н, t). MS:APa(-ve)395(M-1). Приклад 59 [[2'-метил-4’-[[(метиламіно)карбоніл]аміно]-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота Н ЯМР DMSO-d6: d 7,65 (1Н, d), 7,38 (1Н, s), 7,29 (1Н, d), 7,27 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,06 (1H,m),4,40(2H,s),2,13(3H,s). MS: APCI (-ve) 327 (M-1). Приклад 64 [[4'-(амінокарбоніл)-2'-метил-5(трифлуорметил)[1,1’-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 H ЯМР DMSO-d6: d (1Н, s), 7,77 (1Н, s), 7,70 (1Н, d), 7,63 (1Н, d), 7,34 (1Н, s), 7,30 (1Н, s), 7,25 (1Н, d), 6,98 (1Н, d), 4,22 (2Н, s), 2,21 (3Н, s). MS:APCI(+ve)354(M+1). Приклад 65 [[3'-флуор-2f-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл}окси]-оцтова кислота 57 84559 58 1 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,66 (1Н, d), 7,40 (1Н, s), 7,27 (1Н, d), 7,24 (1Н, d), 7,16 (1Н, t), 7,05 (1Н, d); 4,45 (2Н, s); 2,07 (3Н, s). MS: APCI (1 ve) 327 (M-1). Приклад 66 [[2’,5'-дифлуор-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 H ЯМР DMSO-d6: d 7,68 (1Н, d), 7,58 (1Н, s), 7,53 (1Н, m), 7,30 (1Н, m), 7,28 (1Н, m), 7,09(1 Η, d), 4,44 (2Η, s). Приклад 67 [[5’-(аміносульфоніл)-2'-хлор-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,93 (1Н, d), 7,82 (1Н, d), 7,76 (1Н, s), 7,73 (1Н, d), 7,53 (1Н, s), 7,10 (1H,d),4,38(2H, s). MS: APCI (+ve) 408/410 (M+1). Приклад 68 [[4'-ціано-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота Н ЯМР D MSO-d6: d 7,78 (1Н, s), 7,71 (1Н, t), 7,71 (1Н, m), 7,46 (1Н, s), 7,40 (1Н, d), 7,11 (1H,d), 4,61 (2Н, s), 2,18 (3Н, s). MS: APCI (-ve) 334 (M-1). Приклад 69 [[4'-хлор-2'-флуор-5-{трифлуорметил)[1,1'бiфенiл-2-т]окси]-оцтова кислота 1 H ЯМР DMSO-d6: d 7,73 (1Н, d), 7,60 (1Н, s), 7,56 (1Н, s), 7,52 (1Н, d), 7,36 (1Н, d), 7,17 (1H,d), 4,70 (2H,s). Приклад 70 [[2’,5'-дифлуор-4'-метокси-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,63 (1Н, d), 7,60 (1Н, m), 7,52 (1H, s), 7,19 (1H, m), 7,06 (1H, d), 4,39 (2H, s), 3,91 (3Н, s). Приклад 71 [[2'-флуор-5'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 59 84559 60 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,74 (1Н, d), 7,57 (1Н, s), H ЯМР DMSO-d6: d 8,04 (1Н, d), 7,87 (1Н, s), 7,25 (1Н, d), 7,26 (1Н, s), 7,19 (1Н, d), 7,14 (1H,d), 7,78 (1Н, d), 7,69 (1Н, d), 7,67 (1Н, s), 7,38 (2Н, m), 4,85 (2H,s), 2,35 (3H,s). 7,24 (1Н, d), 4,81 (2Н, s). Приклад 72 MS: APCI (-ve)351 (M-1). [[2'-флуор-4'-метил-5~{трифлуорметил)[1,1'Приклад 76 біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота [[5-(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]оцтова кислота 1 1 H ЯМР DMSO-d6: d 7,67 (1Н, d), 7,46 (1Н, s), 7,40 (1Н, t), 7,10 (1Н, d), 7,07 (1Н, d), 7,07 (1Н, s), 4,49 (2Н, s), 2,34 (3Н, s). Приклад 73 [[4'-метоксил-2'-метил-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 H ЯМР D MSO-d6: d 7,69 (1Н, d), 7,60 (3Н, m), 7,41 (3Н, m), 7,20 (1Н, d), 4,88 (2Н, s) MS:APCI (-ve) 295 (M-1). Приклад 77 [2-(2-бензофураніл)-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,62 (1Н, d), 7,33 (1Н, s), 7,08 (1Н, d), 7,00 (1Н, d), 6,82 (1Н, s), 6,78 (1Н, d), 4,45 (2Н, s), 3,80 (3Н, s), 2,13 (3Н, s). Приклад 74 [[4'-(аміносульфоніл)-2’,5’-дифлуор-5(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР D MSO-d6: d 7,83 (1Н, m), 7,75 (1Н, d), 7,69 (1Н, s), 7,63 (1Н, m), 7,18 (1Н, d), 4,53 (2H,s). MS: APCI (-ve)410(M-1). Приклад 75 [2-бензо[b]тієн-3-іл-4(трифлуорметил)фенокси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 8,24 (1Н, s), 7,85 (1Н, s), 7,75 (1Н, d), 7,70 (2Н, d), 7,33 (3Н, m), 5,07 (2Н, s). MS: APCI (-ve)335(M-1). Приклад 78 [[4'-хлор-5-(трифлуорметил)[1,1'-біфеніл]-2іл]окси]-оцтова кислота 1 Н ЯМР DMSO-d6: d 7,70 (1Н, d), 7,64 (1Н, d), 7,62 (1Н, s), 7,62 (1Н, d), 7,50 (1Н, d), 7,50(1 Η, d), 7,21 (1H,d), 4,81 (2H, s). MS: APCI (-ve) 329/331 (M-1). Приклад 79 [[3'-(1-метилетил)-5-(трифлуорметил)[1,1'біфеніл]-2-іл]окси]-оцтова кислота