Гексагідроциклооктилпіразольні канабіноїдні модулятори

1. Сполука, що має структуру відповідно до формули (І): 2 (19) 1 3 зково заміщений в одному або більше положеннях гідрокси, оксо, нижчим алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), нижчим алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси) або галогеном; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 відсутній та R4 являє собою СН-арил або СН-гетероцикліл, де арил або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або більше положеннях гідрокси, оксо, нижчим алкілом, нижчим алкокси або галогеном; R5 відсутній або являє собою гідрокси, галоген, аміно, аміноалкіл, алкіл (необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїл, карбамоїлалкіл, арил, арилокси, арилалкокси або гетероцикліл; R6 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом; R7 являє собою водень або нижчий алкіл; R8 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом; R9 являє собою водень або нижчий алкіл; R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, аміносульфонілом, нижчим алкіламіносульфонілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом; Z1 та Z2 кожний є відсутнім або являє собою алкіл; та Z3 відсутній або являє собою -NH-, -SO2 або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси). 93389 4 2. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х1 відсутній або являє собою нижчий алкілен; та R1 вибраний з водню, алкілу (необов'язково заміщеного в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), арилу, С3-С12циклоалкілу або гетероциклілу, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), гідрокси або алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси). 3. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х1 відсутній; та R1 вибраний з арилу або С3-С12циклоалкілу, де арил необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном. 4. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)Z1(R6), -SO2-NH-Z2(R8) або -C(O)-NH-Z3(R10). 5. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)Z1(R6); Х3 відсутній або являє собою нижчий алкілен, нижчий алкіліден або -NH-; Z1 відсутній або являє собою алкіл; та R6 являє собою арил, С3С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом. 6. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)Z1(R6); X3 відсутній; Z1 відсутній; та R6 являє собою гетероцикліл. 7. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)NR9-Z3(R10); X3 відсутній або являє собою нижчий алкілен, нижчий алкіліден або -NH-; R9 являє собою водень або нижчий алкіл; Z3 відсутній або являє собою -NH-, -SO2- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, аміносульфонілом, нижчим алкіламіносульфонілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом. 8. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)NH-Z3(R10); X3 відсутній; Z3 відсутній або являє 5 собою -NH- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси, карбокси, карбонілалкокси, арилом або гетероциклілом. 9. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)NH-Z3(R10); X3 відсутній; Z3 відсутній або являє собою алкіл; та R10 являє собою С3-С12циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси, карбокси, карбонілалкокси, арилом або гетероциклілом. 10. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою C(O)-NH-Z3(R10); Х3 відсутній; Z3 відсутній або являє собою алкіл; та R10 являє собою С3С12циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше алкілом або карбонілалкокси. 11. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою C(O)-NH-Z3(R10); Х3 відсутній; Z3 відсутній або являє собою -NH- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та R10 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси, карбокси, карбонілалкокси, арилом або гетероциклілом. 12. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою C(O)-NH-Z3(R10); X3 відсутній; Z3 відсутній або являє собою -NH- або алкіл; та R10 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше галогеном. 13. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою C(O)-NH-Z3(R10); X3 відсутній; Z3 відсутній або являє собою алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та R10 являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більше алкілом. 14. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 відсутня; Х4 відсутній; та R4 являє собою водень. 15. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 відсутній та R4 являє собою СН-арил, необов'язково заміщений на арилі в одному або більше положеннях галогеном. 93389 6 16. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х5 відсутній та R5 відсутній. 17. Сполука формули (Іа) X3R3 9 X4R4 N N X1R1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де X1 відсутній; Х3 відсутній; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 відсутня, Х4 відсутній та R4 являє собою водень; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 відсутній та R4 являє собою СН-арил, де арил необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном; R1 вибраний з арилу або С3С12циклоалкілу, де арил необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном; R3 являє собою -C(O)-Z1(R6) або -C(O)-NH-Z3(R10); R6 являє собою гетероцикліл; R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил або С3-С12циклоалкіл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше галогеном, алкілом або карбонілалкокси; Z1 відсутній; та Z3 відсутній або являє собою -NH- або алкіл. 18. Сполука за пунктом 1 або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, вибрана з: (1,3,3-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-аміду 1циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (адамантан-1-ілметил)-аміду 1-циклогексил4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти, (адамантан-1-ілметил)-аміду 1-циклопентил4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти, етилового ефіру 2-[(1-циклогексил-4,5,6,7,8,9гексагідро-1H-циклооктапіразол-3-карбоніл)аміно]-біцикло[2.2.1]гептан-2-карбонової кислоти, (1-адамантан-1-ілетил)-аміду 1-циклопентил4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти, (1-адамантан-1-ілетил)-аміду 1-циклогексил4,5,6,7,8,9-гексагідро-1H-циклооктапіразол-3карбонової кислоти, N'-(2,4-дихлорфеніл)-гідразиду (9Е)-1-(2,4дихлорфеніл)-9-(4-фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, [(1R)-1-фенілетил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлорфеніл)9-(4-фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти, [(1R)-1-піридин-2-ілетил]-аміду (9Е)-1-(2,4дихлорфеніл)-9-(4-фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (9Е)-[1-(2,4-дихлорфеніл)-9-(4-фторбензиліден)4,5,6,7,8,9-гексагідро-1H-циклооктапіразол-3-іл]піперидин-1-ілметанону, 7 93389 8 [(1S)-1-фенілетил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлорфеніл)9-(4-фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти, [(1S)-1-циклогексилетил]-аміду (9Е)-1-(2,4дихлорфеніл)-9-(4-фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, [(1R)-1-циклогексилетил]-аміду (9Е)-1-(2,4дихлорфеніл)-9-(4-фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1H-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл)-аміду (9Е)-1(2,4-дихлорфеніл)-9-(4-фторбензиліден)4,5,6,7,8,9-гексагідро-1H-циклооктапіразол-3карбонової кислоти або піперидин-1-іламіду (9Е)-1-(2,4-дихлорфеніл)-9-(4фторбензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти. 19. Спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за пунктом 1. 20. Спосіб за пунктом 19, де канабіноїдним рецептором є рецептор СВ1 або СВ2; та сполука за пунктом 1 є агоністом, антагоністом або зворотним агоністом рецептора. 21. Спосіб за пунктом 19, де синдром, розлад або хвороба пов'язані з апетитом, обміном речовин, діабетом, внутрішньоочним тиском, пов'язаним із глаукомою, соціальними розладами та розладами настрою, нападами, зловживанням алкоголю або наркотиків, навчанням, пізнанням або пам'яттю, скороченням органів або м'язовими спазмами, розладами кишечнику, респіраторними розладами, розладами локомоторної активності або руху, імунними та запальними розладами, нерегульованим ростом клітин, терапією болю або нейропротекторною дією. 22. Спосіб за пунктом 19, де ефективна кількість сполуки за пунктом 1 складає від приблизно 0,001 мг/кг/день до приблизно 300 мг/кг/день. 23. Спосіб за пунктом 19, що, крім того, включає лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, ожирінням або обміном речовин, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоніста СВ1 сполуки за пунктом 1. 24. Спосіб за пунктом 23, де ефективна кількість сполуки за пунктом 1 складає від приблизно 0,001 мг/кг/день до приблизно 300 мг/кг/день. 25. Спосіб за пунктом 19, що, крім того, включає введення суб'єкту комбінованого продукту та/або терапії, що містить ефективну кількість сполуки за пунктом 1 та терапевтичний агент. 26. Спосіб за пунктом 25, де терапевтичний агент являє собою протисудомний або контрацептивний засіб. 27. Спосіб за пунктом 26, де протисудомний засіб являє собою топірамат, аналоги топірамату, карбамазепін, вальпроєву кислоту, ламотригін, габапентин, фенітоїн і подібні та їх суміші або фармацевтично прийнятні солі. 28. Спосіб за пунктом 26, де контрацептивний засіб являє собою контрацептив на основі лише прогестину, контрацептив, що містить компонент прогестину та компонент естрогену, або пероральний контрацептив, який необов'язково містить компонент фолієвої кислоти. 29. Спосіб контрацепції у суб'єкта, який включає введення суб'єкту композиції, яка містить контрацептив та зворотній агоніст або антагоніст рецептора СВ1 - сполуку за пунктом 1, де композиція зменшує бажання палити у суб'єкта та/або сприяє втраті ваги у суб'єкта. 30. Застосування сполуки за пунктом 1 у виробництві лікарського засобу для лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором. Перехресне посилання на попередні заявки Дана заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки US № 60/719,884, поданої 23 вересня 2005 року, яка повністю включена в дану заявку шляхом посилання. Область винаходу Даний винахід відноситься до гексагідроциклооктил піразольних канабіноїдних (СВ) модуляторів та способу використання для лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором. Передумови створення винаходу Перед відкриттям канабіноїдних СВ1 та СВ2 рецепторів, термін канабіноїд використовувався для опису біологічно активних компонентів cannabis saliva, найбільш широко розповсюдженими з яких були дельта-9-тетрагідроканабінол (ТНС) та канабідіол. 9 93389 10 ТНС являє собою середньо ефективний частковий агоніст рецепторів СВ1 та СВ2 та розглядається як "класичний канабіноїд," термін, що зараз використовується для назви інших аналогів та похідних, які структурно споріднені з трициклічним дибензопірановим ядром ТНС. Термін "некласич ний канабіноїд" відноситься до канабіноїдних агоністів, структурно споріднених з канабідіолом. Фармакологічні дослідження були зосереджені на селективних модуляторах рецептора СВ структурного класу піразолу, який включає SR 141716A (моногідрохлоридна сіль SR 141716) та SR 144528. Піразольні канабіноїдні модулятори є одним серед багатьох різних структурних класів, які допомогли в розробці фармакології СВ, допомогли визначити біологічні ефекти, опосередковані канабіноїдними рецепторами, та які приведуть до подальшого удосконалення існуючих сполук та будуть джерелом нових хімічних класів в майбутньому. Зараз розглядається, що певні сполуки (включаючи SR 141716, SR 144528 та подібні), які були спочатку класифіковані, як селективні антагоністи, діють, як "зворотні агоністи", а не як чисті антагоністи. Зворотні агоністи мають здатність зменшувати конструктивний рівень активації рецептора за відсутності агоніста замість того, щоб лише блокування активацію, викликану зв'язуванням агоніста на рецепторі. Конструктивна активність рецепторів СВ має важливі значення, оскільки існує рівень безперервної сигналізації за допомогою як СВ1, так та СВ2, навіть за відсутності агоніста. Наприклад, SR 141716A збільшує рівні протешу СВ1 та сенсибілізує клітини до дії агоніста, таким чином вказуючи, що зворотні агоністи можуть бути іншим класом лігандів, що використовуються для модуляції ендоканабіноїдної системи та нижніх сигнальних шляхів, активованих рецепторами СВ. Заявка РСТ WO 2006/030124 описує піразольні похідні як агоністи рецептора СВ1 або СВ2. Досягнення в синтезі СВ та канабіміметичних лігандів сприяли розробці фармакології рецептора та забезпечили докази існування додаткових підтипів канабіноїдних рецепторів. Проте, продовжує залишатися потреба в ідентифікації та розробці модуляторів канабіноїдних рецепторів СВ1 або СВ2 для лікування різноманітних синдромів, розладів та хвороб, модульованих рецепторами СВ. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполуки формули (І): або її солі, ізомеру, проліків, метаболіту або поліморфу, де пунктирні лінії між положеннями 2-3 та положеннями 3a-9а у формулі (І) означають місцезна 11 ходження кожного з двох подвійних зв'язків, які присутні, коли присутній X1R1; пунктирні лінії між положеннями 3-3а та положеннями 9а-1 у формулі (І) означають місцезнаходження кожного з двох подвійних зв'язків, які присутні, коли присутній X2R2; пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 у формулі (I) означає місцезнаходження подвійного зв'язку; Х1 відсутній або являє собою нижчий алкілен; Х2 відсутній або являє собою нижчий алкілен; де присутній тільки один з X1R1 та X2R2; Х3 відсутній або являє собою нижчий алкілен, нижчий алкіліден або -NH-; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 відсутня, Х4 відсутній або являє собою нижчий алкілен; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 відсутній; Х5 відсутній або являє собою нижчий алкілен; R1 вибраний з водню, алкілу (необов'язково заміщеного в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), нижчий алкіл-сульфонілу, арилу, С3-С12циклоалкілу або гетероциклілу, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, аміносульфонілом, нижчий алкіл-аміносульфонілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), гідрокси або алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси); R2 вибраний з водню, алкілу (необов'язково заміщеного в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), нижчий алкіл-сульфонілу, арилу, С3-С12циклоалкілу або гетероциклілу, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, аміносульфонілом, нижчий алкіл-аміносульфонілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), гідрокси або алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси); R3 являє собою -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) або -C(O)-NR9-Z3(R10); коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 відсутня, Х4 відсутній або являє собою нижчий алкілен та R4 являє собою водень, гідрокси, нижчий алкіл, нижчий алкокси, галоген, арил, С3С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або більше положеннях гідрокси, оксо, нижчим алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), нижчим алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси) або галогеном; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 відсутній та R4 являє собою СН-арил або СН-гетероцикліл, де арил або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або 93389 12 більше положеннях гідрокси, оксо, нижчим алкілом, нижчим алкокси або галогеном; R5 відсутній або являє собою гідрокси, галоген, аміно, аміноалкіл, алкіл (необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїл, карбамоїлалкіл, арил, арилокси, арилалкокси або гетероцикліл; R6 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом; R7 являє собою водень або нижчий алкіл; R8 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом; R9 являє собою водень або нижчий алкіл; R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, аміносульфонілом, нижчий алкіл-аміносульфонілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом; Z1 та Z2 кожний є відсутнім або являє собою алкіл; та Z3 відсутній або являє собою -NH-, -SO2- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси). Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х1 відсутній або являє собою нижчий алкілен; та, R1 вибраний з водню, алкілу (необов'язково заміщеного в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), арилу, С3-С12циклоалкілу або гетероциклілу, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), гідрокси або 13 алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси). Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х1 відсутній; та, R1 вибраний з арилу або С3-С12циклоалкілу, де арил необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-Z1(R6), -SO2NH-Z2(R8) або -C(O)-NH-Z3(R10). Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-Z1(R6); X3 відсутній або являє собою нижчий алкілен, нижчий алкіліден або -NH-; Z1 відсутній або являє собою алкіл; та, R6 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-Z1(R6); X3 відсутній; Z1 відсутній; та, R6 являє собою гетероцикліл. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NR9-Z3(R10); X3 відсутній або являє собою нижчий алкілен, нижчий алкіліден або -NH-; R9 являє собою водень або нижчий алкіл; Z3 відсутній або являє собою -NH-, SO2- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та, R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном або гідрокси), карбокси, карбонілалкокси, карбамоїлом, карбамоїлалкілом, аміносульфонілом, нижчий алкіламіносульфонілом, арилом, арилокси, арилалкокси або гетероциклілом. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NH-Z3(R10); X3 відсутній; Z3 відсутній, -NH- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та, R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в 93389 14 одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси, карбокси, карбонілалкокси, арилом або гетероциклілом. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NH-Z3(R10); X3 відсутній; Ζ3 відсутній або являє собою алкіл; та, R10 являє собою С3-С12циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкілом, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси, карбокси, карбонілалкокси, арилом або гетероциклілом. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NH-Z3(R10); Х3 відсутній; Z3 відсутній або являє собою алкіл; та, R10 являє собою С3-С12циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше алкілом або карбонілалкокси. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NH-Z3(R10); Х3 відсутній; Ζ3 відсутній або являє собою -ΝΗ- або алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та, R10 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше гідрокси, оксо, галогеном, аміно, аміноалкіл, алкілом (необов'язково заміщеним в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси або нижчим алкокси), алкокси, карбокси, карбонілалкокси, арилом або гетероциклілом. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або їїсіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NH-Z3(R10); Х3 відсутній; Z3 відсутній, -NH- або алкіл; та, R10 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше галогеном. Прикладом даного винаходу є сполука формули (I) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де R3 являє собою -C(O)-NH-Z3(R10); Х3 відсутній; Ζ3 відсутній або являє собою алкіл (де алкіл необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном, гідрокси, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси або карбонілалкокси); та, R10 являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більше алкілом. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 відсутня; Х4 відсутній; та, R4 являє собою водень. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 відсутній та R4 являє собою СНарил, необов'язково заміщений на арилі в одному або більше положеннях галогеном. Прикладом даного винаходу є сполука формули (І) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х5 відсутній та R5 відсутній. 15 93389 Прикладом даного винаходу є сполука формули (Іа): або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або поліморф, де Х1 відсутній; Х3 відсутній; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 відсутня, Х4 відсутній та R4 являє собою водень; коли пунктирна лінія між положенням 9 та X4R4 присутня, Х4 Спол 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 X1R1 циклогексил циклогексил циклопентил циклогексил циклопентил циклогексил циклопентил циклобутил циклобутил циклобутил 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 2,4-СI2-феніл 16 відсутній та R4 являє собою СН-арил, де арил необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном; R1 вибраний з арилу або С3С12циклоалкілу, де арил необов'язково заміщений в одному або більше положеннях галогеном; R3 являє собою -C(O)-Z1(R6) або -C(O)-NH-Z3(R10); R6 являє собою гетероцикліл; R10 являє собою арил, С3-С12циклоалкіл або гетероцикліл, де арил або С3-С12циклоалкіл, кожний, необов'язково заміщений одним або більше галогеном, алкілом або карбонілалкокси; Z1 відсутній; та, Ζ3 відсутній або являє собою -NH- або алкіл. Прикладом даного винаходу є сполука формули (Іа) або її сіль, ізомер, проліки, метаболіт або полімор, де X1R1, X3R3 та X4R4 залежно вибрані з X3R3 C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил С(О)NН-СН2-адамантан-1-іл С(О)NН-СН2-адамантан-1-іл C(O)NH-2-CO2CH2CH3-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил С(О)NH-СН(СН3)-адамантан-1-іл С(О)NH-СН(СН3)-адамантан-1-іл С(О)NH-1,3,3-(СН3)3-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил С(О)NН-СН2-адамантан-1-іл С(О)NН-СН(СН3)-адамантан-1-іл С(О)NHNH-(2,4-Сl2)-феніл С(О)NН-(R-СН)(феніл)-СН3 С(О)NН-(R-СН)(піридин-2-іл)-СН3 С(О)-піперидин-1-іл С(О)NН-(S-СН)(феніл)-СН3 С(О)NН-(S-СН)(циклогексил)-СН3 С(О)NH-(R-СН)(циклогексил)-СН3 С(О)NН-гексагідро-циклопента[с]пірол-2-іл С(О)NН-піперидин-1-іл X4R4 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден (Е)-4-F-бензиліден Сполуки Формули (І) та їх фармацевтично прийнятні форми включають сполуки, вибрані з: 17 93389 18 19 Визначення Як використовується в даній заявці, наступні терміни мають наступні значення: Термін "алкіл" означає насичений моновалентний вуглеводневий радикал з зозгалуженим або прямим ланцюгом, що містить до 10 атомів вуглецю. Алкіл звичайно включає, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил та подібні. Термін "нижчий алкіл" означає алкільний радикал, що містить до 4 атомів вуглецю. Точка приєднання може знаходитися на будь-якому атомі вуглецю алкілу або нижчого алкілу та, коли він, крім того, є заміщеним, замісники можуть знаходитися на будь-якому атомі вуглецю. Термін "алкілен" означає насичену моновалентну вуглеводневу зв'язуючу групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містить до 10 атомів вуглецю, де зв'язуюча група отримана видаленням одного атома водню з кожного з двох атомів вуглецю. Алкілен звичайно включає, але не обмежується, метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, нбутилен, трет-бутилен, пентилен, гексилен, гептилен та подібні. Термін "нижчий алкілен" означає алкіленову зв'язуючу групу, що містить до 4 атомів вуглецю. Точка приєднання може знаходитися на будь-якому атомі вуглецю алкілену або нижчого алкілену та, коли він, крім того, є заміщеним, замісники можуть знаходитися на будь-якому атомі вуглецю. 93389 20 Термін "алкіліден" означає алкіленову зв'язуючу групу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, що містить, принаймні, один подвійний зв'язок, утворений між двома сусідніми атомами вуглецю, де подвійний зв'язок одержаний видаленням одного атома водню з кожного з двох атомів вуглецю. Атоми можуть бути орієнтовані біля подвійного зв'язку або в цис (Ε) або транс (Ζ) конфігурації. Алкіліден звичайно включає, але не обмежується, метиліден, вініліден, пропіліден, ізопропіліден, металілен, аліліден (2-пропеніліден), кротилен (2бутенілен), пренілен (3-метил-2-бутенілен) та подібні. Термін "нижчий алкіліден" означає радикал або зв'язуючу групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Точка приєднання може знаходитися на будь-якому атомі вуглецю алкілідену або нижчого алкілідену та, коли він, крім того, є заміщеним, замісники можуть знаходитися на будь-якому атомі вуглецю. Термін "алкокси" означає алкільний, алкіленовий або алкіліденовий радикал, що містить до 10 атомів вуглецю, приєднаний через атом кисню, де точка приєднання утворена видаленням атома водню з гідроксидного замісника на вихідному радикалі. Термін "нижчий алкокси" означає алкільний, алкіленовий або алкіліденовий радикал, що містить до 4 атомів вуглецю. Нижчий алкокси звичайно включає, але не обмежується, метокси, етокси, пропокси, бутокси та подібні. Коли він, крім того, є заміщеним, замісники можуть знаходитися на будь-якому атомі вуглецю алкокси. 21 Термін "циклоалкіл" означає насичений або частково ненасичений моноциклічний, поліциклічний або місточковий вуглеводневий кільцевий радикал або зв'язуючу групу. Кільце, що містить від 3 до 20 атомів вуглецю, може бути позначене як С3С20циклоалкіл; кільце, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю, може бути позначене як С3С12циклоалкіл, кільце, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, може бути позначене як С3-8циклоалкіл та подібні. Циклоалкіл звичайно включає, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил, інданіл, інденіл, 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, 5,6,7,8-тетрагідро-нафталеніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептеніл, 5,6,7,8,9,10-гексагідро-бензоциклооктеніл, флуореніл, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.1.1]гептил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октеніл, біцикло[3.2.1]октеніл, адамантаніл, октагідро-4,7метано-1Н-інденіл, октагідро-2,5-метанопенталеніл (також названий як гексагідро-2,5метано-пенталеніл) та подібні. Коли він, крім того, є заміщеним, замісники можуть знаходитися на будь-якому кільцевому атомі вуглецю. Термін "гетероцикліл" означає насичений, частково ненасичений або ненасичений моноциклічний, поліциклічний або місточковий вуглеводневий кільцевий радикал або зв'язуючу групу, де, принаймні, один кільцевий атом вуглецю замінений на один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο або S. Гетероциклільна кільцева система, крім того, включає кільцеву систему, що містить до 4 атомів азоту, як кільцевих членів, або кільцеву систему, що містить від 0 до 3 атомів азоту, як кільцевих членів, та 1 атом кисню або сірки, як кільцевий член. Коли дозволяється доступною валентністю, до двох сусідніх кільцевих членів можуть бути гетероатомом, де один гетероатом являє собою азот та інший вибраний з N, О або S. Гетероциклільний радикал одержаний видаленням одного атома водню з одного кільцевого атому вуглецю або азоту. Гетероциклільна зв'язуюча група одержана видаленням двох атомів водню з кожного з кільцевих атомів вуглецю або азоту. Гетероцикліл звичайно включає, але не обмежується, фурил, тієніл, 2Н-пірол, 2-піролініл, 3піролініл, піролідиніл, піроліл, 1,3-діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, 2-імідазолініл (також названий як 4,5-дигідро-1Н-імідазоліл), імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, 2Н-піран, 4Н-піран, піридиніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4дитіаніл, тіоморфолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, азепаніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тієніл, 1Н-індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталзиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, хінуклідиніл, гексагідро-1,4-діазепініл, 1,3бензодіоксоліл (також відомий як 1,3метилендіоксифеніл), 2,3-дигідро-1,4 93389 22 бензодіоксиніл (також відомий як 1,4етилендіоксифеніл), бензо-дигідро-фурил, бензотетрагідро-піраніл, бензо-дигідро-тієніл, 5,6,7,8тетрагідро-4Н-циклогепта(b)тієніл, 5,6,7-тригідро4Н-циклогекса(b)тієніл, 5,6-дигідро-4Нциклопента(b)тієніл, 2-аза-біцикло[2.2.1]гептил, 1аза-біцикло[2.2.2]октил, 8-аза-біцикло[2.2.2]октил, 7-окса-біцикло[2.2.1]гептил та подібні. Термін "арил" означає ненасичений,  електрон-спряжений моноциклічний або поліциклічний вуглеводневий кільцевий радикал або зв'язуючу групу, що містить 6, 9, 10 або 14 атомів вуглецю. Арильний радикал одержаний видаленням одного атома водню з одного кільцевого атома вуглецю. Ариленова зв'язуюча група одержана видаленням двох атомів водню з кожного з двох кільцевих атомів вуглецю. Арил звичайно включає, але не обмежується, феніл, нафталеніл, азуленіл, антраценіл та подібні. Термін "аміно" означає радикал формули ΝΗ2. Термін "аміноалкіл" означає радикал формули -NH-алкіл або -N(алкіл)2. Термін "аміносульфоніл" означає радикал формули -SO2NH2. Термін "арилалкокси" означає радикал формули -О-алкіл-арил. Термін "арилокси" означає радикал формули О-арил. Термін "карбамоїл" означає радикал формули -C(O)NH2-. Термін "карбамоїлалкіл" означає радикал формули -С(О)NН-алкіл або -С(О)N(алкіл)2. Термін "карбонілалкокси" означає радикал формули -С(О)О-алкіл. Термін "карбокси" означає радикал формули СООН або -СО2Н. Термін "гало" або "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "нижчий алкіл-аміно" означає радикал формули -NH-алкіл або -N(алкіл)2. Термін "нижчий алкіл-аміносульфоніл" означає радикал формули -SО2NН-алкіл або -SО2N(алкіл)2. Термін "нижчий алкіл-сульфоніл" означає радикал формули -SО2-алкіл або -С(О)N(алкіл)2. Термін "заміщений" означає, що один або більше атомів водню в ядрі молекули були замінені на один або більше радикалів або зв'язуючі групи, де зв'язуюча група, відповідно до визначення, є також додатково заміщеною. Здатність конкретного радикалу або зв'язуючої групи заміняти атом водню може бути оптимально передбачена фахівцем в даній галузі техніки для одержання хімічно стійкого ядра молекули. Термін "залежно вибраний" означає, що один або більше замісників присутні у визначеній комбінації (наприклад групи замісників, що звичайно наведені в списку таблиці). Номенклатура замісників, що використовується в описі даного винаходу, була отримана, використовуючи правила номенклатури, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки (наприклад, IUPAC). Фармацевтичні форми Сполуки за даним винаходом можуть бути присутні у формі фармацевтично прийнятних со 23 лей. Для використання в медицині, „фармацевтично прийнятні солі" сполук за даним винаходом відносяться до нетоксичних кислотних/аніонних або основних/катіонних сольових форм. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають кислотноадитивні солі, які можуть, наприклад, бути утворені за допомогою змішування розчину сполуки відповідно до винаходу з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. До того ж, коли сполуки за даним винаходом містять кислотний компонент, їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі з лужними металами, наприклад солі натрію або калію; солі з лужноземельними металами, наприклад солі кальцію або магнію; та солі, утворені з прийнятними органічними лігандами, наприклад солі четвертинного амонію. Таким чином, характерні фармацевтично прийнятні солі включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, сіль кальцію, камсилат (або камфосульфонат), карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, фумарат, глюконат, глютамат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, йодид, ізотіонат, лактат, малат, малеат, манделат, мезилат, нітрат, олеат, памоат, пальмітат, фосфат/дифосфат, саліцилат, стеарат, сульфат, сукцинат, гартрат, тозилат. Даний винахід включає в свої межі проліки та метаболіти сполук за даним винаходом. Взагалі, такі проліки та метаболіти будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються in vivo на активну сполуку. Таким чином, в способах лікування за даним винаходом термін "введення" повинен включати засоби для лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, описаних в даній заявці, конкретно розкритою сполукою або сполукою, або її проліками, або метаболітом, які явно будуть включені в межі винаходу, хоча не розкриті конкретно для певних вихідних сполук. Термін "проліки" означає фармацевтично прийнятну форму функціонального похідного сполуки за винаходом (або її солі), де проліки можуть бути: 1) відносно активним попередником, який перетворюється in vivo на активний пролікарський компонент; 2) відносно неактивним попередником, який перетворюється in vivo на активний пролікарський компонент; або 3) відносно менш активним компонентом сполуки, який сприяє терапевтичній біологічній активності, після того, як стає доступним in vivo (тобто, як наприклад метаболіт). Традиційні процедури виділення та одержання прийнятних пролікарських похідних описані, наприклад, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Термін "метаболіт" означає фармацевтично прийнятну форму метаболічного похідного сполуки за винаходом (або її солі), де похідне є відносно менш активним компонентом сполуки, який сприяє 93389 24 терапевтичній біологічній активності, після того, як стає доступним in vivo. Даний винахід розглядає сполучення різних ізомерів та їх суміші. Термін "ізомер" відноситься до сполук, які мають однаковий склад та молекулярну масу, але відрізняються фізичними та/або хімічними властивостями. Такі субстанції мають однакову кількість та вид атомів, але різну структуру. Структурна різниця може полягати в будові (геометричні ізомери) або в здатності обертати площину поляризованого світла (стереоізомери). Термін "стереоізомер" відноситься до ізомерів з однаковою будовою, але з різним розташуванням їх атомів в просторі. Енантіомери та діастереомери являють собою стереоізомери, в яких несиметрично заміщений атом вуглецю діє як хіральний центр. Термін "хіральний" відноситься до молекули, яка не є сумісною з її дзеркальним відображенням, що означає відсутність осі та площини або центру симетрії. Термін "енантіомер" відноситься до одного з пари молекулярних видів, які є дзеркальними відображеннями один одного та не є сумісними. Термін "діастереомер" відноситься до стереоізомерів, які не зв'язані, як дзеркальні відображення. Символи "R" та "S" зображують конфігурацію замісників навколо хірального атома(ів) вуглецю. Символи "R*" та "S*" означають відносні конфігурації замісників навколо хірального атома(ів) вуглецю. Термін "рацемат" або "рацемічна суміш" відноситься до сполучення еквімолярних кількостей двох енантіомерних видів, де сполучення не має оптичної активності. Термін "оптична активність" відноситься до ступеня, до якого хіральна молекула або нерацемічна суміш хіральних молекул обертає площину поляризованого світла. Термін "геометричний ізомер" відноситься до ізомерів, які відрізняються орієнтацією атомів замісників відносно вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку, відносно циклоалкільного кільця або відносно місточкової біциклічної системи. Атоми замісників (окрім Н) з кожного боку вуглецьвуглецевого подвійного зв'язку можуть знаходитися в Ε або Ζ конфігурації. В "Е" (протилежні боки) конфігурації або конфігурації "стільця", замісники знаходяться з протилежних боків відносно вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку; в "Ζ" (однакові боки) конфігурації або конфігурації "човна", замісники орієнтовані з одного боку відносно вуглець-вуглецевого зв'язку. Атоми замісників (окрім Н), приєднані до карбоциклічного кільця, можуть знаходитися в цис або транс конфігурації. В "цис" конфігурації замісники знаходяться з одного боку відносно площини кільця; в "транс" конфігурації замісники знаходяться по різні боки відносно площини кільця. Сполуки, що мають суміш "цис" та "транс" видів позначені "цис/транс". Атоми замісників (окрім Н), приєднані до місточкової біциклічної системи, можуть знаходитися в "ендо" або "екзо" конфігурації. В "ендо" конфігурації замісники приєднані до точки місточка (не до позиції перед місточком) до більшого з двох залишкових місточків; в "екзо" конфігурації замісники приєднані до точки місточка до меншого з двох залишкових місточків. 25 Слід розуміти, що різні заміщуючі стереоізомери, геометричні ізомери та їх суміші, що використовуються для одержання сполук за даним винаходом, є або комерційно доступними, можуть бути синтетично одержані з комерційно доступних вихідних речовин, або можуть бути одержані у вигляді ізомерних сумішей, та потім їх розділяють на ізомери, використовуючи способи, відомі фахівцю в даній галузі техніки. Ізомерні дескриптори "R, "S", "S*", "R*", "є", "Z", "цис", "транс", "екзо" та "ендо" використовуються, як описано в даній заявці, для вказівки атомної конфігурації(ій) відносно ядра молекули та, мається на увазі, що вони використовуються, як визначено в літературі (IUРАС Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section Ε), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30). Сполуки за даним винаходу можуть бути одержані у вигляді індивідуальних ізомерів або за допомогою ізомер-специфічного синтезу, або розділенням ізомерної суміші. Традиційні способи розділення включають одержання вільної основи кожного з ізомерів ізомерної пари, використовуючи оптично активну сіль (з наступною фракційною кристалізацією та відновленням вільної основи), одержання ефіру або аміду кожного з ізомерів ізомерної пари (з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хіральної допоміжної речовини) або розділення ізомерної суміші вихідної речовини або кінцевого продукту, використовуючи препаративну ТШХ (тонкошарова хроматографія) або хіральну колонку ВЕРХ. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть мати одну або більше поліморфних або аморфних кристалічних форм, та, як такі, мається на увазі, входять в межі даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або звичайними органічними розчинниками, та, як такі, також мається на увазі, включені в межі даного винаходу. Протягом будь-якого з процесів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як описано в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; та T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи можуть бути видалені на придатній подальшій стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Терапевтичне використання Канабіноїдні рецептори СВ1 та СВ2 належать до сімейства рецепторів, сполучених з Gпротеїном (GCPR), над-сімейства рецепторів з характерною структурою семи трансмембранних доменів, що інгібує кальцієві канали N-типу та/або аденілатциклазу для того, щоб інгібувати кальцієві канали Q-типу. Рецептори СВ1 присутні у ЦНС, вони переважно експресуються в областях мозку, пов'язаних із пам'яттю та рухами, таких як гіппокамп (сховище пам'яті), мозочок (координація рухової функції, положення та рівноваги), підкоркові 93389 26 вузли (контроль рухів), гіпоталамус (терморегуляція, нейроендокринне вивільнення, апетит), спинний мозок (ноцицепція), кора головного мозку (блювання) та периферичні області, такі як лімфоїдні органи (опосередкований клітинами та вроджений імунітет), судинні гладкі міоцити (кров'яний тиск), шлунково-кишковий тракт (вроджене протизапалення в тракті та в стравоході, дванадцятипалій кишці, порожній кишці, клубовій кишці та товстій кишці, що контролює моторику стравоходу та шлунково-кишкового тракту), легеневі гладкі міоцити (бронходилатація), війчасте тіло очей (внутрішньоочний тиск). Рецептори СВ2 експресуються, головним чином, у лімфоїдній тканині (опосередкований клітинами та вроджений імунітет), периферичних нервових скінченнях (периферична нервова система), імунних клітинах селезінки (модуляція імунної системи) та сітківці (внутрішньоочний тиск). СВ2 іРНК знайдений в ЦНС в мозочкових тучних клітинах (координація рухової функції). Фармакологічні та фізіологічні свідчення також вказують на можливість існування інших підтипів канабіноїдних рецепторів, що все ще мають бути клоновані та охарактеризовані. Там, де активація або інгібування рецептору СВ опосередковує різні синдроми, розлади або хвороби, потенційні галузі клінічного застосування включають, але не обмежуються, контролювання апетиту, регулювання обміну речовин, діабет, зниження внутрішньоочного тиску, пов'язаного із глаукомою, лікування соціальних розладів та розладів настрою, лікування розладів, пов'язаних із нападами, лікування розладів, викликаних зловживанням алкоголю чи наркотиків, підсилення здатності до навчання, пізнання та пам'яті, контролювання скорочення органів та м'язових спазмів, лікування розладів кишечнику, лікування респіраторних розладів, лікування розладів локомоторної активності або руху, лікування імунних та запальних розладів, регулювання росту клітин, використання у терапії болю, використання як нейропротекторного агента і т.п. Таким чином, модулятори канабіноїдних рецепторів, включаючи сполуки формули (І) або (Іа) за даним винаходом, корисні для лікування, полегшення або попередження синдромів, розладів або хвороб, опосередкованих канабіноїдними рецепторами, включаючи, але не обмежуючись, контролювання апетиту, регулювання обміну речовин, діабет, внутрішньоочний тиск, пов'язаний із глаукомою, біль, соціальні розлади та розлади настрою, розлади, пов'язані із нападами, розлади, викликані зловживанням алкоголю чи наркотиків, розлади навчання, пізнання та/або пам'яті, розлади кишечнику, респіраторні розлади, розлади локомоторної активності, розлади руху, імунні розлади або запальні розлади, контролювання скорочення органів та м'язових спазмів, підсилення здатності до навчання, пізнання та/або пам'яті, регулювання росту клітин, забезпечення нейропротекторної дії і т.п. Даний винахід направлений на спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним 27 рецептором, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід направлений на спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (Іа) або її проліків, метаболіту або композиції. Даний винахід направлений на спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту комбінованого продукту та/або терапії, що містить ефективну кількість сполуки формули (І) та терапевтичний агент. Даний винахід направлений на спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту комбінованого продукту та/або терапії, що містить ефективну кількість сполуки формули (Іа) та терапевтичний агент. Терапевтичні агенти, що розглядаються для використання в комбінованому продукті та/або терапіях за даним винаходом, включають протисудомний або контрацептивний засіб. Протисудомні засоби включають, але не обмежуються, топірамат, аналоги топірамату, карбамазепін, вальпроєву кислоту, ламотригін, габапентин, фенітоїн і т.п. та їх суміші або їх фармацевтично прийнятні солі. Контрацептивні засоби включають, але не обмежуються, такі як контрацептиви на основі лише прогестину та контрацептиви, які включають як компонент прогестину, так і компонент естрогену. Винахід, крім того, включає фармацевтичну композицію, в якій контрацептив є пероральним контрацептивом та в якій контрацептив необов'язково включає компонент фолієвої кислоти. Винахід також включає спосіб контрацепції у суб'єкта, який включає введення суб'єкту композиції, яка містить контрацептив та зворотній агоніст або антагоніст рецептора СВ1 - сполуку формул (І) або (Іа), де композиція зменшує бажання палити у суб'єкта та/або сприяє втраті ваги у суб'єкта. Даний винахід включає модулятори канабіноїдних рецепторів, корисні для лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих рецептором СВ. Придатність сполуки за даним винаходом або її композиції, як модулятора СВ, може бути визначена відповідно до способів, описаних в даній заявці. Сфера такого використання включає лікування, полегшення або попередження множини синдромів, розладів або хвороб, опосередкованих рецептором СВ. Даний винахід також направлений на спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих рецептором СВ, у суб'єкта, що цього потребує, де синдром, розлад або хвороба пов'язані з апетитом, обміном речовин, діабетом, внутрішньоочним тиском, пов'язаним із глаукомою, соціальними розла 93389 28 дами та розладами настрою, нападами, зловживанням алкоголю або наркотиків, навчанням, пізнанням або пам'яттю, скороченням органів або м'язовими спазмами, розладами кишечнику, респіраторними розладами, розладами локомоторної активності або руху, імунними та запальними розладами, нерегульованим ростом клітин, терапією болю, нейропротекторною дією і т.п. Сполука формули (І) або (Іа) для використання, як модулятора рецептора СВ, включає сполуку, що має середню константу інгібування (ІС50) для зв'язуючої активності рецептора СВ від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Сполука формули (I) або (Iа) для використання, як модулятора рецептора СВ за винаходом, включає сполуку, яка має ІС50 агоніста СВ1 для зв'язуючої активності СВ1 агоніста від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Сполука формули (І) або (Іа) для використання, як модулятора рецептора СВ за винаходом, включає сполуку, яка має ІС50 антагоніста СВ1 для зв'язуючої активності СВ1 антагоніста від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Сполука формули (I) або (Iа) для використання, як модулятора рецептора СВ за винаходом, включає сполуку, що має ІС50 зворотного агоністу СВ1 для зв'язуючої активності зворотного агоністу СВ1 від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до 29 приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Сполука формули (I) або (Іа) для використання, як модулятора рецептора СВ за винаходом, включає сполуку, що має ІС50 агоніста СВ2 для зв'язуючої активності агоніста СВ2 від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ, від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Сполука формули (I) або (Іа) для використання, як модулятора рецептора СВ за винаходом, включає сполуку, що має IС50 антагоніста СВ2 для зв'язуючої активності антагоніста СВ2 від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ ; до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Сполука формули (І) або (Іа) для використання, як модулятора рецептора СВ за винаходом, включає сполуку, що має ІС50 зворотного агоніста СВ2 для зв'язуючої активності зворотного агоніста СВ2 від приблизно 50 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 25 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 15 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 1 мкМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 800 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 200 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 100 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 80 нМ до приблизно 0,1 нМ; від приблизно 20 нМ до приблизно 0,01 нМ; від приблизно 10 нМ до приблизно 0,1 нМ; або приблизно 0,1 нМ. Термін "канабіноїдний рецептор" відноситься до будь-якого з відомих або раніше невідомих підтипів класу канабіноїдних рецепторів, які можуть бути зв'язані за допомогою канабіноїдного модулятору - сполуки за даним винаходом; зокрема, канабіноїдний рецептор вибраний з групи, що включає рецептор СВ1 та рецептор СВ2. Термін "модулятор", крім того, відноситься до використання сполуки за винаходом як агоніста, антагоніста або зворотного агоніста рецептора СВ. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих рецептором СВ, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її композиції, де канабіноїдний рецептор являє собою рецептор СВ1 або СВ2; та 93389 30 сполука являє собою агоніст, антагоніст або зворотній агоніст рецептора. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих рецепторомСВ, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з терапевтичним агентом, таким як протисудомний або контрацептивний засіб, або їх композиції, де канабіноїдний рецептор являє собою рецептор СВ1 або СВ2; та сполука являє собою агоніст, антагоніст або зворотній агоніст рецептора. Необхідно розуміти, що контрацептивні засоби, прийнятні для використання в комбінованому продукті та/або терапії, не обмежуються пероральними контрацептивами, а також включають інші звичайно доступні контрацептиви, такі як контрацептиви, які вводять трансдермально, за допомогою ін'єкції або за допомогою імплантату. Крім випадків, коли вказано додатково, "комбінований продукт та/або терапія" означає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I) або (Іа) в комбінації з одним або більше терапевтичними агентами. Дозування сполуки формули (І) або (Iа) та одного або більше терапевтичних агентів регулюють при об'єднанні, щоб досягти ефективної кількості. Термін "суб'єкт", як використовується в даній заявці, відноситься до пацієнта, яким може бути тварина, переважно ссавець, найбільш переважно людина, який був об'єктом лікування, нагляду або експерименту та має ризик (або сприйнятливий) розвитку синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих рецептором СВ. Термін "введення" слід інтерпретуватися відповідно до способів за даним винаходом. Такі способи включають терапевтичне або профілактичне введення ефективної кількості композиції або лікарського засобу за даним винаходом в різний час протягом курсу терапії або одночасно у вигляді продукту в комбінованій формі. Профілактичне введення може відбуватися до прояву симптомів, що характеризують синдром, розлад або хворобу, опосередковані рецептором СВ, таким чином, що синдром, розлад або хвороба будуть вилікувані, полегшені, попереджені або іншим чином затримані в їх розвитку. Крім того, слід розуміти, що способи за даним винаходом включають всі терапевтичні або профілактичні режими лікування, що використовуються фахівцем в даній галузі техніки. Термін "ефективна кількість" відноситься до тієї кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, яку шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічний лікар, яка включає полегшення симптомів синдрому, розладу або хвороби, що лікують. Ефективна кількість сполуки за винаходом складає від приблизно 0,001 мг/кг/день до приблизно 300 мг/кг/день. Коли даний винахід направлений на введення комбінації сполуки формули (І) та протисудомного або контрацептивного засобу, термін "ефективна 31 кількість" означає, що кількість агентів в комбінації взята разом таким чином, що спільний ефект викликає бажану біологічну або лікарську реакцію. Як визнає фахівець в даній галузі техніки, ефективні кількості компонентів, які містить комбінований продукт, незалежно можуть бути оптимізовані та сполучені для досягнення синергічного ефекту, за допомогою чого патологія буде зменшена більше, ніж це було б, якщо б компоненти комбінованого продукту використовувалися б окремо. Наприклад, ефективна кількість комбінованого продукту та/або терапії, що включає введення сполуки формули (I) та топірамату, буде кількістю сполуки формули (І) та кількістю топірамату, які, коли вони взяті разом або послідовно, мають спільний ефект, який є ефективним. Крім того, фахівець в даній галузі техніки визнає, що у випадку комбінованого продукту та/або терапії з ефективною кількістю, як, наприклад, в прикладі вище, кількість сполуки формули (І) та/або кількість протисудомного засобу (наприклад, топірамату) індивідуально може бути або не бути ефективною. Коли даний винахід направлений на введення комбінованого продукту та/або терапії, дані сполуки та протисудомний і контрацептивний засіб можуть бути спільно введені з будь-якими прийнятними засобами, одночасно, послідовно або в одній фармацевтичній композиції. Якщо дану сполуку(и) та протисудомні або контрацептивні засоби вводять роздільно, кількість дозувань кожної сполуки, наданих на день, може не бути обов'язково однаковою, наприклад, коли одна сполука може мати більшу тривалість активності та, таким чином, буде введена менш часто. Сполука(и) формули (І) та протисудомний(і) або контрацептивний(і) засіб(и) можуть бути введені за допомогою однакових або різних шляхів введення. Сполука(и) формули (І) та протисудомний(і) або контрацептивний(і) засіб(и) можуть бути введені за допомогою однакових або різних шляхів введення. Прийнятні приклади способів введення включають пероральний, внутрішньовенний (вв), внутрішньом'язовий (вм) та підшкірний (пш) спосіб введення. Сполуки також можуть бути введені безпосередньо до нервової системи, включаючи, але не обмежуючись, інтрацеребральний, інтравентрикулярний, інтрацеребровентикулярний, інтратекальний, інтрацистернальний, інтраспінальний та/або періспінальний шляхи введення шляхом доставки за допомогою інтракраніальних або інтравертебральних голок та/або катетерів з або без насосних пристроїв. Сполука(и) формули (І) та протисудомний(і) або контрацептивний(і) засіб(и) можуть бути введені відповідно до одночасних або періодичних режимів, в один і той самий або різний час протягом курсу терапії, одночасно в розділених або єдиних формах. Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі техніки, та будуть змінюватися залежно від конкретної сполуки, що використовують, способу введення, концентрації препарату та розвитку хворобливого 93389 32 стану. Крім того, чинники, пов'язані з індивідуальним суб'єктом, якого лікують, включаючи стать пацієнта, вік, вагу, режим харчування, час введення та супутні хвороби, призведуть до необхідності пристосувати дозування. Термін "синдром, розлад або хвороба, опосередковані рецептором СВ" відноситься до синдромів, розладів або хвороб, пов'язаних із біологічною реакцією, що опосередковується рецептором СВ, таким чином, що існує дискомфорт або знижена середня тривалість життя організму. Синдроми, розлади або хвороби, опосередковані рецептором СВ, можуть зустрічатись як у тварин, так і у людей, та включають хвороби, синдроми та розлади, пов'язані з апетитом, обміном речовин, діабетом, ожирінням, внутрішньоочним тиском, пов'язаним із глаукомою; соціальні синдроми, розлади або хвороби; синдроми, розлади або хвороби настрою; синдроми, розлади або хвороби, пов'язані із нападами, зловживанням алкоголем чи наркотиками, навчанням, пізнанням, пам'яттю, скороченням органів, спазмами м'язів, кишечником, респіраторною, локомоторною активністю, рухом; імунні та запальні синдроми, розлади або хвороби; синдроми та розлади або хвороби, пов'язані з ростом клітин, болем або нейродегенеративні хвороби, синдроми та розлади. Синдроми, розлади або хвороби, що пов'язані із апетитом, включають ожиріння, надмірну вагу, анорексію, булімію, кахексію, нерегульований апетит і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з ожирінням, включають ожиріння, викликане генетикою, дієтою, об'ємом поглинання їжі, метаболічним синдромом, розладом або хворобою, гіпоталамічним розладом або хворобою, віком, зниженою активністю, ненормальним розподілом жирової маси, ненормальним розподілом жирових відкладень і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з обміном речовин, включають метаболічний синдром, дисліпідемію, підвищений кров'яний тиск, діабет, чутливість або резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію, гіперхолестеринемію, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемію, атеросклероз, збільшення печінки, стеатоз, ненормальні рівні аланін амінотрансферази, запалення, атеросклероз і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з діабетом, включають дисрегуляцію глюкози, резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози, гіперінсулінемію, дисліпідемію, гіпертонію, ожиріння і т.п. Цукровий діабет II типу (не-інсулінозалежний цукровий діабет) - метаболічний розлад (тобто, синдром, розлад або хвороба, пов'язані з обміном речовин), в якому дисрегуляція глюкози та резистентність до інсуліну призводять до хронічних, довготривалих медичних ускладнень як для молодих, так і для дорослих, що впливає на очі, нирки, нерви та кровоносні судини, та може призвести до сліпоти, хвороби нирок в останній стадії, інфаркту міокарду або ампутації кінцівок і т.п. Дисрегуляція глюкози включає неспроможність виробляти достатню кількість інсуліну (ненормальна секреція інсуліну) та неспроможність ефективно використо 33 вувати інсулін (резистентність до дії інсуліну в органах та тканинах-мішенях). Особи, що страждають від цукрового діабету II типу, мають відносний дефіцит інсуліну. Тобто, у таких осіб, рівні інсуліну у плазмі є нормальними та високими в абсолютних термінах, хоча вони нижчі за передбачені для наявного рівню глюкози у плазмі. Цукровий діабет II типу характеризується наступними клінічними ознаками або симптомами: постійно підвищеною концентрацією глюкози у плазмі або гіперглікемію; поліурією; полідипсією та/або поліфагією; хронічними мікросудинними ускладненнями, такими як ретинопатія, нефропатія та нейропатія; та такими макросудинними ускладненнями, як гіперліпідемія та гіпертонія. Ці мікро- та макросудинні ускладнення можуть призвести до сліпоти, хвороби нирок в останній стадії, ампутації кінцівок та інфаркту міокарда. Синдром резистентності до інсуліну (IRS) (також має назву синдрому X, метаболічного синдрому або метаболічного синдрому X) є розладом, що представляє фактор ризику для розвитку діабету II типу та серцево-судинних хвороб, включаючи непереносимість глюкози, гіперінсулінемію, резистентність до інсуліну, дисліпідемію (наприклад, високий рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої густини і т.п.), гіпертонію та ожиріння. Соціальні або пов'язані із настроєм синдроми, розлади або хвороби, включають депресію, тривогу, психоз, соціальні афективні розлади або когнитівні розлади і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані із зловживанням алкоголю чи наркотиків, включають зловживання ліками, лікарську абстиненцію, зловживання алкоголем, алкогольну абстиненцію, нікотинову абстиненцію, зловживання кокаїном, кокаїнову абстиненцію, зловживання героїном, героїнову абстиненцію і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані із навчанням, пізнанням або пам'яттю, включають втрату або погіршення пам'яті, викликані віком, хворобою, побічними ефектами вживання ліків (несприятливі результати) і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані із спазмом м'язів, включають розсіяний склероз, церебральний параліч і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з локомоторною активністю та рухом, включають інсульт, хворобу Паркінсона, розсіяний склероз, епілепсію і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з кишечником, включають розлади, пов'язані з порушенням моторики (або які супроводжуються або не супроводжуються болем, діареєю чи запором), синдром подразненої товстої кишки (та інші форми порушення моторики кишечнику та подібні), запальні хвороби кишечнику (такі як виразковий коліт, хвороба Крона та подібні) та глютенову хворобу. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з респіраторною системою, включають хронічний легеневий обструктивний розлад, емфізему, астму, бронхіт і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з імунітетом або запаленням, включають алергію, 93389 34 ревматоїдний артрит, дерматит, автоімунну хворобу, імунодефіцит, хронічний невропатичний біль і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з ростом клітин, включають нерегульовану проліферацію клітин у ссавців, проліферацію клітин раку молочної залози, проліферацію клітин раку простати і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з болем, включають біль, що передається центральним та периферичним провідним шляхом, біль кісток та суглобів, біль, пов'язаний з мігренями, раковий біль, менструальні спазми, родовий біль і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з нейродегенерацією, включають хворобу Паркінсона, розсіяний склероз, епілепсію, ішемію або вторинне біохімічне ураження, супутнє травматичному ураженню голови або мозку, запалення мозку, ураження очей або інсульт і т.п. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих агоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості канабіноїдного агоністу - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих агоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості канабіноїдного агоністу - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості канабіноїдного зворотного агоністу сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості канабіноїдного зворотного агоністу сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості канабіноїдного зворотного агоністу сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з одним або більше контрацептивами або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоніста канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кіль 35 кості канабіноїдного антагоніста - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості канабіноїдного антагоніста - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом канабіноїдного рецептора, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту терапевтично або профілактично ефективної кількості канабіноїдного антагоніста - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з одним або більше контрацептивами або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості агоніста СВ1 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості агоніста СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоніста СВ1 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоністу СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоністу СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з одним або більше контрацептивами або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, ожирінням або обміном речовин, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефекти 93389 36 вної кількості зворотного агоністу СВ1 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, ожирінням або обміном речовин, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоністу СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, ожирінням або обміном речовин, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоністу СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з одним або більше контрацептивами або їх композиції. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з апетитом, включають ожиріння, надмірну вагу, анорексію, булімію, кахексію, нерегульований апетит і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з ожирінням, включають ожиріння, викликане генетикою, дієтою, об'ємом поглинання їжі, метаболічним синдромом, розладом або хворобою, гіпоталамічним розладом або хворобою, віком, зниженою активністю, ненормальним розподілом жирової маси, ненормальним розподілом жирових відкладень і т.п. Синдроми, розлади або хвороби, пов'язані з обміном речовин, включають метаболічний синдром, дисліпідемію, підвищений кров'яний тиск, діабет, чутливість або резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію, гіперхолестеринемію, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, атеросклероз, збільшену печінку, стеатоз, ненормальні рівні аланін амінотрансферази, запалення, атеросклероз і т.п. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості антагоніста СВ1 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості антагоніста СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом рецептора СВ1, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості антагоніста СВ1 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з одним або більше контрацептивами або їх композиції. 37 Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих агоністом рецептора СВ2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості агоніста СВ2 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих агоністом рецептора СВ2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості СВ2 агоніста - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоніста СВ2 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих зворотним агоністом рецептора СВ2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості зворотного агоніста СВ2 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом рецептора СВ2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості антагоніста СВ2 - сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих антагоністом рецептора СВ2, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості антагоніста СВ2 - сполуки за даним винаходом в комбінованому продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з обміном речовин, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з діабетом, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з ожирінням, або синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з навчанням, пізнанням або пам'яттю, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її композиції. Даний винахід включає спосіб лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з обміном речовин, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з діабетом, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з ожирінням, або синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з навчанням, пізнанням або пам'яттю, у суб'єкта, що цього потребує, який включає вве 93389 38 дення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом в комбінаційному продукті та/або терапії з протисудомним засобом або їх композиції. Даний винахід включає фармацевтичну композицію або лікарський засіб, що містять суміш сполуки за даним винаходом та необов'язкового фармацевтично прийнятного носія. Даний винахід включає фармацевтичну композицію або лікарський засіб, що містять суміш двох чи більше сполук за даним винаходом та необов'язкового фармацевтично прийнятного носія. Даний винахід також включає фармацевтичну композицію або лікарський засіб, що містять суміш сполуки формули (І), протисудомного засобу та необов'язкового фармацевтично прийнятного носія. Такі фармацевтичні композиції особливо корисні для лікування суб'єкта, що страждає від синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з обміном речовин, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з апетитом, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з діабетом, синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з ожирінням, або синдрому, розладу або хвороби, пов'язаних з навчанням, пізнанням чи пам'яттю. Протисудомні засоби, корисні у способах та композиціях за даним винаходом, в комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа) включають, але не обмежуються, топірамат, аналоги топірамату, карбамазепін, вальпроєву кислоту, ламотригін, габапентин, фенітоїн і т.п. та їх суміші або фармацевтично прийнятні солі. Топірамат, 2,3:4,5-біс-O-(1-метилтиліден)--Dфруктопіраноза сульфамат, у даний час продається для лікування нападів у пацієнтів з простою та складною частковою епілепсією та нападів у пацієнтів з первинними та вторинними генералізованими нападами у Сполучених Штатах, Європі та більшості інших ринків по всьому світу. В даний час топірамат є доступним для перорального введення у круглих таблетках, що містять 25 мг, 100 мг або 200 мг активного агенту, та як капсулирозпилювачі по 15 мг та 25 мг для перорального введення, у вигляді цілих капсул або як відкриті та розпилені на м'яку їжу. У патенті US 4,513,006, що включений до даної заявки шляхом посилання, описані топірамат та аналоги топірамату, їх виробництво та застосування для лікування епілепсії. Додатково, топірамат може також бути одержаний за допомогою способу, описаного у патентах US 5,242,942 та 5,384,327, включених до даної заявки шляхом посилання. Термін "аналоги топірамату", що використовується в даній заявці, відноситься до сульфаматних сполук формули (І), що описані у патенті US 4,513,006 (див., наприклад, стовпчик 1, рядки 36-65 патенту US 4,513,006). Для використання у способах за даним винаходом в комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа) топірамат (або аналог топірамату) може бути введений у діапазоні від приблизно 10 до приблизно 1000 мг щоденно, переважно у діапазоні від приблизно 10 до приблизно 650 мг щоденно, більш переважно у діапазоні від приблизно 15 до приблизно 325 мг один чи два рази на день. 39 Карбамазепін, 5H-дибенз[b,f]азепін-5карбоксамід, є протисудомним засобом та специфічним анальгетиком для тригемінальної невралгії, доступним для перорального введення у вигляді жувальних таблеток по 100 мг, таблеток по 200 мг, XR (продовженого вивільнення) таблеток по 100, 200 та 400 мг, та у вигляді суспензії по 100 мг/5 мл (чайна ложка); у патенті US 2,948,718, що повністю включений до даної заявки шляхом посилання, описано карбамазепін та способи його використання. Для використання у способах за даним винаходом в комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа) карбамазепін може бути введений у діапазоні від приблизно 200 до приблизно 1200 мг/день; переважно, приблизно 400 мг/день. Вальпроєва кислота, 2-пропілпентанова кислота, або дипропілоцтова кислота, є протиепілептичним агентом, комерційно доступним у вигляді м'яких еластичних капсул, що містять 250 мг вальпроєвої кислоти, та у вигляді сиропу, що містить еквівалент 250 мг вальпроєвої кислоти на 5 мл у вигляді натрієвої солі. Вальпроєва кислота та різні фармацевтично прийнятні солі описані у патенті US 4,699,927, що повністю включений до даної заявки шляхом посилання. Для використання у способах за даним винаходом в комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа), вальпроєва кислота може бути введена у діапазоні від приблизно 250 до приблизно 2500 мг/день; переважно, приблизно 1000 мг/день. Ламотригін, 3,5-діаміно-6-(2,3-дихлорфеніл)1,2,4-тріазин, є протиепілептичним агентом, комерційно доступним для перорального введення у вигляді таблеток, що містять 25 мг, 100 мг, 150 мг та 200 мг ламотригіну, та у вигляді жувальних дисперсних таблеток, що містять 2 мг, 5 мг або 25 мг ламотригіну. Ламотригін та його використання описані у патенті US 4,486,354, що повністю включений до даної заявки шляхом посилання. Для використання у способах за даним винаходом в комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа) ламотригін може бути введений у діапазоні від приблизно 50 до приблизно 600 мг/день у вигляді однієї або двох доз; переважно, від приблизно 200 до приблизно 400 мг/день; більш переважно, приблизно 200 мг/день. Габапентин, 1-(амінометил)циклогексаноцтова кислота, комерційно доступний для допоміжного лікування епілепсії та постгерпетичної невралгії у дорослих у вигляді капсули, що містять 100 мг, 300 мг, та 400 мг габапентину, покритих плівкою таблеток, що містять 600 мг та 800 мг габапентину, та розчину для перорального введення, що містить 250 мг/5 мл габапентину. Габапентин та способи його використання описані у патентах US 4,024,175 та 4,087,544, що повністю включені до даної заявки шляхом посилання. Для використання у способах за даним винаходом у комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа) габапентин може бути введений у діапазоні від приблизно 300 до приблизно 3600 мг/день у вигляді двох або трьох розділених доз; переважно, від приблизно 300 до приблизно 1800 мг/день; найбільш переважно, приблизно 900 мг/день 93389 40 Фенітоїн натрію, натрієва сіль 5,5дифенілгідантоїну, є протисудомним засобом, комерційно доступним для перорального введення у вигляді капсул, що містять 100 мг, 200 мг або 300 мг фенітоїну натрію. Для використання у способах за даним винаходом в комбінації зі сполукою формули (І) або (Іа) фенітоїн натрію може бути введений у діапазоні від приблизно 100 до приблизно 500 мг/день; переважно, від приблизно 300 до приблизно 400 мг/день; найбільш переважно, приблизно 300 мг/день. Даний винахід також включає фармацевтичну композицію або лікарський засіб, що містять суміш сполуки формули (І) або (Іа), одного або більше контрацептивів та необов'язкового фармацевтично прийнятного носія. Контрацептиви, придатні для використання у комбінованому продукті та/або терапії, включають, наприклад, ORTHO CYCLEN, ORTHO TRICYCLEN, ORTHO TRI-CYCLEN LO та ORTHO EVRA, усі наявні у Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Також має бути зрозумілим, що контрацептиви, придатні для використання за винаходом включають такі контрацептиви, що містять як компонент фолієву кислоту. Паління та/або ожиріння були ідентифіковані як фактори ризику у жінок, що приймають пероральні контрацептиви. Було знайдено, що антагоністи та зворотні агоністи рецепторів СВ1 є корисними терапевтичними агентами для зменшення позивів до паління та для надання допомоги у зниженні ваги пацієнтам з харчовими розладами. Відповідно, винахід додатково включає спосіб зменшення факторів ризику, пов'язаних з палінням та/або ожирінням у жінок, що приймають контрацептиви, шляхом спільного введення разом із контрацептивом, принаймні, одного антагоніста рецептора СВ1 та/або зворотного агоніста рецептора СВ1 - сполуки формули (І) або (Іа). Використання таких сполук або їх фармацевтичних композицій або лікарських засобів призначено для зменшення бажання палити та/або для сприяння втраті ваги пацієнтам, що приймають контрацептиви. Фармацевтичні композиції Термін "композиція" відноситься до продукту, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також до будь-якого продукту, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації визначених інгредієнтів у визначених кількостях. Винахід, крім того, включає змішування однієї або більше сполук за винаходом з фармацевтично прийнятним носієм; та включає композиції, одержані в результаті такого процесу. Ці процеси включають як традиційні, так і сучасні фармацевтичні способи. Фармацевтичні композиції за винаходом, альтернативно або додатково до сполуки формули (І) або (Іа), можуть містити фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) або (Іа) або проліки або фармацевтично активний метаболіт такої сполуки або солі в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. 41 Термін "лікарський засіб" відноситься до продукту для використання при лікуванні, полегшенні або попередженні синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдним рецептором. Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає молекулярні об'єкти та композиції, які мають достатню чистоту та якість для використання у препаратах композиції за винаходом, та які, коли їх відповідно вводять тварині або людині, не викликають негативної, алергічної, або іншої несприятливої реакції. Оскільки як клінічні, так і ветеринарні застосування еквівалентно включені в межі даного винаходу, фармацевтично прийнятні препарати будуть включати композиції або лікарські засоби для клінічного або ветеринарного використання. Даний винахід включає спосіб одержання композиції або лікарського засобу, який включає змішування будь-якої зі сполук за даним винаходом з фармацевтично прийнятним носієм, та включає композиції або лікарські засоби, одержані в результаті такого способу. Ці способи включають як традиційні, так і нетрадиційні фармацевтичні способи. Інші приклади включають композицію або лікарський засіб, що містить суміш, принаймні, двох сполук за даним винаходом в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм. Композиція або лікарський засіб можуть бути введені в різних формах одиничного дозування, залежно від способу введення; де такі способи включають (без обмеження) пероральний, під'язиковий, назальний (інгаляція або інсуфляція), трансдермальний, ректальний, вагінальний, місцевий (з або без оклюзії), внутрішньовенний (болюсний або інфузійний) або за допомогою ін'єкції (внутрішньочеревно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньопухлинно або парентерально), використовуючи прийнятну форму дозування, як добре відомо фахівцю в галузі фармацевтичного введення. Відповідно, термін "одиничне дозування" або "форма дозування" альтернативно використовують для посилання на (без обмеження) таблетку, пілюлю, капсулу, розчин, сироп, еліксир, емульсію, суспензію, супозиторій, порошок, гранулу або стерильний розчин, емульсію або суспензію (для ін'єкції з ампули або використовуючи пристрій, такий як автоінжектор, або для використовування у формі аерозолю, спрею або крапель). До того ж, композиція може бути забезпечена у формі, прийнятній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць (наприклад, як нерозчинна сіль активної сполуки (така як деканоат), пристосована для забезпечення запасного препарату для внутрішньом'язової ін'єкції). При одержанні форми дозування основний активний інгредієнт (такий як сполука за даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль, рацемат, енантіомер або діастереомер) необов'язково змішують з одним або більше фармацевтичними носіями (такими як крохмаль, цукор, розріджувач, гранулюючий агент, лубрикант, глідант, зв'язуюча речовина, агент дезинтеграції та подібні), одним або більше інертними фармацевтичними ексципієнтами (такими як вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники, 93389 42 сироп та подібні), одним або більше традиційними таблетковими інгредієнтами (такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, цукроза, сорбітол, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію, будь-яка смола та подібні) та розріджувачем (таким як вода та подібний) для одержання гомогенної композиції (де активний інгредієнт рівномірно диспергований або суспендований в усій суміші), яка може бути легко розділена на одиничні дози, що містять рівні кількості сполуки за даним винаходом. Зв'язуючі речовини включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природні цукри (такі як глюкоза, бета-лактоза та подібні), кукурудзяні замінники цукру та природні і синтетичні смоли (такі як гуміарабік, трагакант, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та подібні). Агенти дезинтеграції включають, без обмеження, крохмаль, метил целюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь та подібні. Завдяки легкості введення таблетки та капсули представляють переважну пероральну форму одиничного дозування, в якій використовують тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, таблетки можуть бути покриті цукровою чи плівковою оболонкою або покриті кишковою оболонкою за допомогою стандартних способів. Таблетки можуть також покриті оболонкою або іншим чином складені скомпоновані для забезпечення пролонгованого терапевтичного ефекту. Наприклад, форма дозування може містити внутрішнє дозування та зовнішній компонент дозування, зовнішній компонент буде у формі оболонки над внутрішнім компонентом. Два компоненти можуть бути, крім того, відділені за допомогою прошарку, що підходить, щоб не піддаватися дезинтеграції в шлунку (як наприклад кишковий прошарок) та дозволити внутрішньому компоненту пройти непошкодженим в дванадцятипалу кишку, або прошарком, який затримує або підтримує вивільнення. Можуть бути використані різніречовини для кишкових та некишкових шарів або для оболонок (такі як полімерні кислоти, шелаки, ацетиловий спирт, ацетат целюлози та подібні) або їх комбінації. Рідкі форми, в які сполука за даним винаходом може бути введена для перорального введення, включають (без обмеження), водні розчини, прийнятно ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії (використовуючи прийнятні диспергуючі або суспендуючі агенти на основі синтетичних або природних смол, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, желатин та подібні), ароматизовані емульсії (використовуючи прийнятні харчові олії, такі як бавовняне масло, масло сезаму, кокосове масло, арахісове масло та подібні), еліксири та інші подібні рідкі форми з різними фармацевтично прийнятними засобами. Як також відомо з рівня техніки, сполуки альтернативно можуть бути введені парентерально за допомогою ін'єкції. Для парентерального введення парентеральними засобами можуть бути стерильні розчини або суспензії, в яких використовуються відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти та подіб 43 ні. Переважним парентеральним засобом є стерильні розчини. Коли бажаним є внутрішньовенне введення, використовують ізотонічні препарати, які загалом містять прийнятні консерванти. Парентеральний препарат може містити активний інгредієнт, розчинений або змішаний з відповідним інертним рідким носієм. Прийнятні рідкі носії включають водні розчинники та подібні та інші необов'язкові інгредієнти для додання розчинності або для зберігання. Такі водні розчинники включають стерильну воду, розчин Рінгера або ізотонічний водний розчин солі. Альтернативно, як розчинювальний агент може використовуватися стерильне нелетке масло. Інші необов'язкові інгредієнти включають рослинні олії (такі як арахісове масло, бавовняне масло, масло сезаму та подібні), органічні розчинники (такі як солкетал, гліцерин, форміл та подібні), консерванти, ізотонізатори, солюбілізатори, стабілізатори, болезаспокійливі засоби та подібні. Парентеральний препарат одержують за допомогою розчинення або суспендування активного інгредієнта в рідкому носії, таким чином, що кінцеве одиничне дозування містить від 0,005 до 10% на масу активного інгредієнта. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені інтраназально, використовуючи прийнятній інтраназальний засіб. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені місцево, використовуючи прийнятній трансдермальний засіб або транстермальний пластир. Введення за допомогою трансдермальної системи доставки потребує переважно безперервного, ніж переривистого режиму дозування. Сполуки за даним винаходом також можуть бути введені за допомогою композиції швидкого розчинення або повільного вивільнення, де композиція включає біодеструктивний носій швидкого розчинення або повільного вивільнення (такий як полімерний носій та подібний) та сполуку за винаходом. Носії швидкого розчинення або повільного вивільнення добре відомі з рівня техніки та використовуються для одержання комплексів, що поглинають активну сполуку(и) та або швидко, або повільно розкладаються/розчиняються в прийнятному оточенні (наприклад, водному, кислотному, основному та т.п.). Такі частинки корисні, тому що Спол 1 2 3 4 5 6 11 12 93389 44 вони розкладаються/розчиняються в рідинах організму та вивільняють в них активну сполуку(и). Розмір частинки сполуки за даним винаходом, носій або будь-який ексципієнт, що використовується в такій композиції, може бути оптимально пристосований, використовуючи способи відомі фахівцю в даній галузі техніки. Даний винахід включає композицію, що містить сполуку або її проліки за даним винаходом в профілактично або терапевтично ефективній кількості, необхідній для симптоматичного полегшення для суб'єкту, що цього потребує. Профілактично або терапевтично ефективна кількість сполуки або її проліків за даним винаходом може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 нг до приблизно 1 г та може знаходитися в будь-якій формі, прийнятній для способу введення та режиму, вибраного для суб'єкта. Залежно від суб'єкту та хвороби, яку лікують, профілактично або терапевтично ефективна кількість на день для особи з середньою вагою тіла приблизно 70 кг може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,01 нг/кг до приблизно 300 мг/кг; від приблизно 0,1 нг/кг до приблизно 200 мг/кг; від приблизно 0,5 нг/кг до приблизно 100 мг/кг; або від приблизно 0,1 нг/кг до приблизно 50 мг/кг. Оптимальна профілактично або терапевтично ефективна кількість та спосіб і режим введення можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі техніки, та можуть змінюватися залежно від чинників, пов'язаних з конкретним пацієнтом, якого лікують (вік, вага, режим харчування та час введення), важкості стану, що лікують, сполуки та одиничного дозування, що використовують, способу введення та концентрації препарату. Одинична доза(и) можуть бути введені, щоб досягти терапевтично або профілактично ефективної кількості в режимі від приблизно одного разу на день до приблизно 5 разів на день. Переважним одиничним дозуванням є таблетка, що містить 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 або 500 мг активного інгредієнта. Характерні сполуки для використання в терапевтичних способах та фармацевтичних композиціях, описаних в даній заявці, включають сполуки, вибрані з: Назва (1,3,3-триметил-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-аміду 1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (адамантан-1-ілметил)-аміду 1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (адамантан-1-ілметил)-амі у 1-циклопентил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, етилового ефіру 2-[(1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбоніл)-аміно]біцикло[2.2.1]гептан-2-карбонової кислоти, (1-адамантан-1-іл-етил)-аміду 1-циклопентил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти, (1-адамантан-1-іл-етил)-аміду 1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти, N'-(2,4-дихлор-фетл)-гідразиду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, [(1R)-1-феніл-етил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти, 45 13 14 15 16 17 18 19 93389 46 [(1R)-1-піридин-2-іл-етил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (9Е)-[1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-іл]піперидин-1-іл-метанону, [(1S)-1-феніл-етил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктатразол-3-карбонової кислоти, [(1S)-1-циклогексил-етил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, [(1R)-1-циклогексил-етил]-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, (гексагідро-циклопента[с]пірол-2-іл)-аміду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти, або піперидин-1-іламіду (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти Способи синтезу Характерні сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані відповідно до загальних схем синтезу, описаних нижче та проілюстрованих більш детально в конкретних прикладах синтезу, які наведено далі. Загальні схеми та конкретні приклади є ілюстрацією, не потрібно розглядати, що винахід обмежений наведеними хімічними реакціями та умовами. Способи одержання різних вихідних речовин, що використовуються на схемах та в прикладах, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки. Не було зроблено жодної спроби оптимізувати виходи, отримані в будь-якій з реакцій. Фахівцю в даній галузі техніки відомо, як збільшити такі виходи за допомогою звичайних варіацій часу реакцій, температур, розчинників та/або реагентів. Терміни, що використовуються в описі винаходу, є такими, що звичайно використовуються та відомі фахівцю в даній галузі техніки. Як використовується в даній заявці, наступні скорочення мають вказані значення: Скорочення Значення Спол сполука 1-(3-диметиламінопропіл)-3EDCI етилкарбодіімід DCM дихлорметан DMAP 4-метиламінопіридин EtOAc етил ацетат Et2O безводний ефір K2СО3 карбонат калію LDA діізопропіламін літію LHMDS або біс(триметилсиліл)амід літію LiHMDS хв/год хвилина(и)/година(и) N2 азот КТ/кт/к.т. кімнатна температура SOCl2 тіоніл хлорид TEA або Et3N триетиламін THF тетрагідрофуран Розчин циклооктанону, Сполуки А1, (в розчиннику, такому як THF та подібний) піддають реакції зі Сполукою А2 (в розчиннику, такому як безводний THF та подібний, де Q-Xy представляє прийнятну реакційну групу, та де певні частини Q-Xy включені в X4R4 як продукт реакції) в основних умовах з одержанням Сполуки A3. Розчин Сполуки A3 (в розчиннику, такому як Et2O, THF та подібний або їх суміш) по краплям додають до розчину реагенту (такого як LHMDS та подібний в розчиннику, такому як Et2O або THF та подібний або їх суміш) при -78°С в інертній атмосфері та перемішують при приблизно -78°C протягом приблизно 40 хв. По краплям додають розчин Сполуки А4 (в розчиннику, такому як Et2O та подібний) та суміш перемішують при приблизно -78°C протягом 1 год, потім залишають нагріватися до кт протягом приблизно 2 год з одержанням Сполуки А5 у вигляді неочищеного продукту, який використовують без додаткового очищення на наступній стадії. 47 Реагент (такий як K2СО3 та подібний) та заміщений моно або дигідрохлорид гідразину, Сполуку А6, додають до розчину Сполуки А5 (в розчиннику, такому як один або більше з МеОН, EtOH, СН2Сl2 та подібний) при температурі приблизно 0°C в інертній атмосфері. Суміш перемішують протягом ночі, одночасно нагріваючи до к.т., з одержанням Сполуки А7 після обробки. XaRa заміщуючий компонент в Сполуці А6 зображує можливість, що, після розділення ізомерів, заміщена амінна група може бути виявлена або в положенні N1, як X1R1, або в положенні N2, як X2R2. Сполука А7 представляє суміш ізомерів, в якій присутні ізомери X1R1 та X2R2. Суміш ізомерів, Сполуку А7, розділяють за допомогою флеш хроматографії (елююють сумішшю прийнятних розчинників, такою як від приблизно 20% до приблизно 30% EtOAc та подібний в гексані та подібному) з одержанням очищеного основного ізомеру Сполуки А8 та неосновного ізомеру Сполуки А9. Основний ізомер, Сполуку А8, заміщують в N1 положенні X1R1 (X2R2 обов'язково відсутній). Неосновний ізомер, Сполуку А9, заміщують в N2 положенні X2R2 (де X1R1 відсутній). Відокремлений основний ізомер, Сполуку А8, обробляють розчином реагентів (таким як суміш NaOH або LiOH в розчиннику, такому як вода, МеОН, THF та подібний або їх суміш) та перемішують протягом ночі з одержанням Сполуки А10 після обробки. 93389 48 Гідрохлорид або дигідрохлорид гідразину, Сполука А6, може бути перетворена на вільну основу за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки. В прикладах за даним винаходом, вільну основу одержують або in situ (як показано з метою ілюстрації на цій Схемі), або окремо (потім додають до реакційної суміші) за допомогою реакції з K2СО3. Як проілюстровано на цій Схемі, Сполука А6 також може бути додатково заміщена різними замісниками XaRa (як попередньо визначено в даній заявці). В багатьох прикладах, заміщений гідразин, Сполука А6, є комерційно доступним. Коли він не є комерційно доступним, конкретно заміщена Сполука А6 може бути одержана за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки. Більш конкретно, галогенований XaRa заміщуючий компонент піддають реакції з розчином гідрату гідразину при кипінні зі зворотним холодильником та використовують без додаткового очиочищення замість Сполуки А6. Розчин реагенту (такого як SOCl2 та подібний в розчиннику, такому як СН2Сl2 та подібний) додають до Сполуки А10 при температурі навколишнього середовища в інертній атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом приблизно 15 хв з одержанням Сполуки A11 після обробки. Розчин Сполуки A11 (необов'язково змішаної з TEA та подібним) додають до розчину заміщеного аміну, Сполуки А12, (в розчиннику, такому як СН2Сl2 та подібний) при температурі навколишнього середовища в інертній атмосфері азоту. Суміш перемішують при к.т. протягом певного періоду часу з одержанням Сполуки А13 після обробки. З метою ілюстрації на цій Схемі, компонент Хb в Сполуці А12 є необов'язково заміщеним аміно 49 компонентом, де X3R3 заміщуючий компонент в Сполуці А13 включає С(О) частину С3 замісника Сполуки A11 та частину Хb з XbRb Сполуки А12. Взагалі, Сполука А12 є комерційно доступним заміщеним аміном. Коли він не є комерційно доступним, конкретно заміщена Сполука А12 може бути одержана за допомогою способів, відомих фахівцю в даній галузі техніки, та піддана реакції з прийнятно одержаною Сполукою A11. Наприклад, перетворення функціональних груп, відомі фахівцю в даній галузі техніки, можуть бути використані для одержання Сполуки А10 за допомогою реакції з конкретно заміщеною Сполукою А12, де XbRb являє собою алкілсульфоніламіно компонент або алкілкарбамоїл компонент, кожний додатково заміщений на амінокомпоненті. Приклади синтезу, які наведені в даній заявці, описують більш повно одержання конкретних сполук, що включені в межі даного винаходу. Приклад 1 (1,3,3-триметил-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-амід 1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти (Спол 1) Розчин циклооктанону, Сполуки 1a, (25,0 г, 0,20 моль) в Et2O (100 мл) по краплям додавали до розчину LHMDS (0,33 л, 0,20 моль) в безводному Et2O (200 мл) при -78°C в атмосфері Ν2. Суміш утримували при -78°C та перемішували протягом 1 N NaOH (50 мл) додавали до Сполуки 1е (5 г, 16,4 ммоль) в THF (25 мл). Суміш перемішували протягом 30 год, підкисляли до рН 2 1 N HCl та екстрагували EtOAc (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, потім фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи Сполуку 1f у вигляді білої твердої речовини. 93389 50 60 хв. Сполуку 1b (29,2 г, 0,20 моль) в безводному Et2O (100 мл) по краплям додавали та суміш перемішували при -78°C протягом 1 год, потім залишали нагріватися до к.т. протягом 3 год та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (100 мл) та розбавляли EtOAc (300 мл), потім відокремлений органічний шар промивали сольовим розчином, сушили безводним сульфатом натрію, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою флеш хроматографії (елююючи 20% EtOAc в гексані), одержуючи Сполуку 1с (36 г, 80%). Гідрохлорид циклогексил-гідразину, Сполуку 1d, (2,5 г, 16,7 ммоль) та K2СО3 (2,31 г, 16,7 ммоль) додавали до розчину Сполуки 1с (3,7 г, 16,7 ммоль) в EtOH (50 мл) при температурі навколишнього середовища в атмосфері N2. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім гасили водою (25 мл) та розбавляли EtOAc (500 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином та сушили над безводним сульфатом натрію, потім фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи Сполуку 1е (5 г), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Тіоніл хлорид (5,87 г, 49,3 ммоль) додавали до розчину Сполуку 1f в СН2Сl2 (50 мл) при температурі навколишнього середовища в атмосфері N2. Реакційну суміш перемішували протягом 3 год та концентрували у вакуумі, одержуючи Сполуку 1g (4,5 г, 91%) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. 51 Розчин Сполуки 1g (0,130 г, 0,46 ммоль) в DCM (5 мл) по краплям додавали до розчину 1,3,3триметил-біцикло[2.2.1]гепт-2-иламіну, Сполуки 1h, (0,87 г, 0,46 ммоль) та Et3N (0,10 г, 0,98 ммоль) в СН2СІ2 (10 мл) при температурі навколишнього середовища в атмосфері N2. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 3 год, потім розбавляли водою (10 мл) та СН2Сl2 (50 мл). Органічний шар відокремлювали Спол 2 3 4 5 6 7 8 9 10 93389 52 та сушили безводним сульфатом натрію, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Одержане неочищене масло очищали за допомогою флеш хроматографії, використовуючи 20% EtOAc в гексані, одержуючи Сполуку 1 (0,115 г, 63%) у вигляді білої твердої речовини. MS m/z 412 (Μ+). Наступні сполуки одержували, слідуючи методиці Прикладу І, замінюючи відповідні вихідні речовини, реагенти та розчинники: Назва (адамантан-1-ілметил)-амід 1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти (адамантан-1-ілметил)-амід 1-циклопентил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти етиловий ефір 2-[(1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктагаразол-3-карбоніл)аміно]-біцикло[2.2.1]гептан-2-карбонової кислоти (1-адамантан-1-іл-етил)-амід 1-циклопентил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти (1-адамантан-1-іл-етил)-амід 1-циклогексил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти (1,3,3-триметил-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-амід 1-циклопентил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти (1,3,3-триметил-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-амід 1-циклобутил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти (адамантан-1-ілметил)-амід 1-циклобутил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти (1-адамантан-1-іл-етил)-амід 1-циклобутил-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3карбонової кислоти Приклад 2 [(1S)-1-феніл-етил]-амід (9Е)-1-(2,4-дихлорфеніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти (Спол 15) Розчин KОН (0,25 г, 4,46 ммоль) у воді (4,4 мл) додавали до 4-фтор-бензальдепду, Сполуки 2а, (1,07 мл, 10 ммоль) та суміш нагрівали до 65°C. Циклооктанон, Сполуку 1a, (1,26 г, 10 ммоль) по краплям додавали протягом 15 хв. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 год, потім залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкисляли 1 N HCl (26 мл) та екстрагували ЕtOАс (100 мл). MS 424 410 442 424 438 398 384 396 410 Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Na2SO4, потім фільтрували та концентрували. Одержаний жовтий залишок очищали на колонці з силікагелем 3% EtOAc/гексан, одержуючи (2Е)-2-(4-фтор-бензиліден)-циклооктанон, Сполуку 2b (1,04 г, 44,8%). Розчин Сполуки 2b (1,04 г, 4,48 ммоль) в THF (5 мл) по краплям додавали до розчину LHMDS (5,4 мл, 1 Μ розчин в THF) при -78°C. Одержану суміш перемішували при -78°C протягом 1 год, потім по краплям додавали діетиловий ефір щавлевої кислоти, Сполуку 1b, (0,61 мл, 4,48 ммоль). 53 Суміш перемішували при -78°C протягом 1 год, потім поступово дозволяли нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкисляли 1 N HCl та екстрагували EtOAc (150 мл). Органічний шар промивали 1 N HCl (1 х) та водою (2 х) та сушили над Na2SO4, потім фільтрували та концентрували, одержуючи етиловий ефір (3Е)-[3(4-фтор-бензиліден)-2-оксо-циклооктил]-оксооцтової кислоти, Сполуку 2с, у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 93389 54 вали та концентрували, одержуючи (9Е)-1-(2,4дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонову кислоту, Сполуку 2f, (0,15 г, 93,6%) у вигляді жовтої твердої речовини SOCl2 (0,3 мл, 4,1 ммоль) додавали до розчину Сполуки 2f (0,15 г, 0,34 ммоль) в DCM (2 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 год, потім концентрували під високим вакуумом, одержуючи (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбоніл хлорид, Сполуку 2g, (0,15 г, 95,3%) у вигляді жовтої твердої речовини. K2СО3 (0,62 г, 4,48 ммоль) та гідрохлорид (2,4дихлор-феніл)-гідразину, Сполуку 2d, (0,96 г, 4,50 ммоль) додавали до розчину Сполуки 2с (4,48 ммоль) в етанолі (30 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували та промивали етанолом (20 мл). Фільтрат концентрували та очищали на колонці з силікагелем 15% EtOAc/гексан, одержуючи етиловий ефір (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбоновоі кислоти, Сполуку 2е (0,37 г, 17,5% за останні 2 стадії). Розчин LiOH (43 мг, 1,8 ммоль) у воді (2 мл) додавали до розчину Сполуки 2е (0,17 г, 0,36 ммоль) в суміші THF (6 мл) та етанолу (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували та підкисляли 1 N HCl (10 мл). Водний розчин екстрагували EtOAc (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином та , сушили над Na2SO4, потім фільтру Розчин (1S)-1-феніл-етиламіну (0,013 г, 0,11 ммоль) та TEA (0,03 мл, 0,22 ммоль) додавали до розчину Сполуки 2g (30 мг, 0,065 ммоль) в DCM (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, розбавляли DCM та промивали 1 N HCl. Органічний шар промивали водою та сушили над Na2SO4, потім фільтрували та концентрували. Одержаний жовтий залишок очищали на препаративній пластині з силікагелю 20% EtOАс/гексан, одержуючи Сполуку 15 (30 мг, 84,2%) у вигляді блідо жовтого порошку. MS m/z 548 (M+). Наступні сполуки одержували, слідуючи методиці Прикладу 2, замінюючи відповідні вихідні речовини, реагенти та розчинники: 55 Спол 11 12 13 14 16 17 18 19 93389 56 Назва N'-(2,4-дихлор-феніл)-гідразид (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти [(1R)-1-феніл-етил]-амід (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти [(1R)-1-піридин-2-іл-етил]-амід (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти (9Е)-[1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол3-іл]-піперидин-1-іл-метанон [(1S)-1-циклогексил-етил]-амід (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти [(1R)-1-циклогексил-етил]-амід (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти (гексагідро-циклопента[с]пірол-2-іл)-амід (9Е)-1-(2,4-дихлор-феніл)-9-(4-фтор-бензиліден)4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Н-циклооктапіразол-3-карбонової кислоти піперидин-1-іламід (9Е)-1-(2,4-дихлор-фені л)-9-(4-фтор-бензиліден)-4,5,6,7,8,9-гексагідро-1Нциклооктапіразол-3-карбонової кислоти Додаткові сполуки можуть бути одержані фахівцем в даній галузі винаходу відповідно до способів синтезу за даним винаходом, які відрізняються тільки можливими вихідними речовинами, реактивами та умовами, що використовуються в способах за даним винаходом. Біологічні приклади Наступні приклади ілюструють, що сполуки за даним винаходом є модуляторами рецепторів СВ, корисними для лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, опосередкованих канабіноїдними рецепторами, у суб'єкта, що цього потребує. Приклад 1 Аналіз зв'язування для агоністів або зворотних агоністів СВ1 або СВ2 Людські рецептори СВ1 та СВ2 були стабільно експресовані у клітинах SK-N-MC, трансфекованих пкДНК3 СВ-1 (людини) або пкДНК3 СВ-2 (людини). Клітини вирощували у колбах з клітинною культурою Т-180 в стандартних умовах для вирощування клітин при 37°C в атмосфері 5% СО2. Клітини збирали шляхом трисинізації та гомогенізували у гомогенізаційному буфері (10 мМ Тріс, 0,2 мМ MgCl2, 5 мМ KСl, з інгібіторами протеази апротиніном, леупептином, пепстатином А та бацитрацином) та центрифугували (2000 г). Потім надосадову рідину центрифугували у 2 Μ цукрозі (31300 г), одержуючи напів-очищений мембранний осад. Осад повторно суспендували, гомогенізували та зберігали при -80°C. У день проведення аналізу осад заморожували на льоду та розводили буфером для аналізу MS 603 548 549 512 554 554 553 527 (50 мМ Тріс-НСІ, 5 мМ MgCl2, 2,5 мМ EDTA, 0,5 мг/мл альбумін коров'ячої сироватки, вільний від жирних кислот, рН 7,5). Розведений мембранний осад додавали разом із буфером, тестовою сполукою або стандартом, та радіолігандом [Н]3+-СР55,940 (0,2 нМ) у лунки 96-лункового поліпропіленового планшету. Неспецифічне зв'язування вимірювали у лунках, що містять WIN 55,212 (10 мкМ). Планшет накривали та інкубували протягом 90 хвилин при 30°C. Потім вміст аспірували через попередньо змочену 0,5% поліетиленіміном фільтрувальну планшету Packard Unifilter GF/C. Лунки поліпропіленової планшети промивали та аспірували сім разів 0,9% сольовим розчином0,5% розчином Tween 20. Планшету Unifilter сушили, у кожну лунку додали сцинтиляційний коктейль, та кількість зв'язування кількісно аналізували у сцинтиляційному лічильнику TopCount. Результати зв'язування рецепторів СВ1 та СВ2 Значення зв'язування ІС50 для протестованих сполук були отримані з відсотка інгібування, визначеного в дослідженнях, в яких використовували різні тестові концентрації. Значення зв'язування були розраховані шляхом лінійної регресії. Для сполук, для яких не наведено значення зв'язування ІС50, відсоток інгібування (%) був отриманий при тестовій концентрації(1) 10 мМ, (2) 1 нМ, (3) 0,2 мкМ, (4) 0,003 мМ, представлений як середнє значення. Таблиця 1 ІС50 (мкМ) зв'язування канабіноїдних СВ1 рецепторів Спол 1 2 3 4 5 ІС50 0,04 0,04, 0,5, 0,3, 0,2, 2,1 (1) 45% 0,06 (1) 47% Спол 6 11 12 13 14 ІС50 0,3, (2) 86% (3) 56% 0,008, (3) 89% 0,008, (3) 90% (3) 50% Спол 15 16 17 18 19 ІС50 50% (5) 59% 0,01, (3) 86% 0,05, (5) 73% (5) 65% (3) 57 93389 58 Таблиця 2 ІС50 (мкМ) зв'язування канабіноїдних СВ2 рецепторів Спол 1 2 3 4 5 ІС50 0,0001, 0,00009 0,001, 0,006, 0,01, (4) 86% 0,02 (4) 74% 0,1 Спол 6 11 12 13 14 Приклад 2 Функціональний клітинний аналіз впливу агоністів та зворотних агоністів СВ1 або СВ2 на внутрішньоклітинну активність аденілатциклази Рецептори СВ1 та СВ2 є рецепторами, сполученими з G-протеїном (GPCR), що впливають на клітинну функцію через Gi-протеїн. Ці рецептори модулюють активність внутрішньоклітинної аденілатциклази, що, в свою чергу, виробляє внутрішньоклітинний сигнальний циклічний-АМР месенджер (сАМР). На базисній лінії або протягом умов нелігандного зв'язування, ці рецептори є конститутивно активними та тонічно пригнічують активність аденілатциклази. Зв'язування агоністу приводить до подальшої активації рецептора та додаткового пригнічування активності аденілатциклази. Зв'язування зворотного агоністу інгібує конститутивну активність рецепторів та приводить до збільшення активності аденілатциклази. Шляхом моніторингу внутрішньоклітинної активності аденілатциклази, може бути визначена здатність сполук діяти як агоністи або зворотні агоністи. Аналіз Тестові сполуки були визначені у клітинах SK-N-MC, які, за допомогою стандартних процедур трансфекції, були стабільно трансфековані людською кДНК для рецептору СВ1 пкДНК3-CRE -gal та пкДНК3 (людини) або рецептору СВ2 пкДНК3 (людини). Шляхом експресії CRE -gal, клітини продукували -галактозидазу у відповідь на активацію промотору CRE сАМР. Клітини, що експресують CRE -gal та людський рецептор СВ1 або людський рецептор СВ2, будуть продукувати меншу кількість -галактозидази при обробці агоністом СВ1/СВ2, та будуть продукувати більшу кількість -галактозидази при обробці зворотним агоністом СВ1/СВ2. Вирощування клітин Клітини вирощували в 96-лункових планшетах в стандартних умовах вирощування клітин при 37°C в атмосфері 5% СО2. Через 3 дні, середовище видаляли та тестову сполуку в середовищі (де у середовище додавали 2 мМ Lглутамін, 1 Μ пірават натрію, 0,1% FBS (сироватку коров'ячих ембріонів) з низьким вмістом жирних кислот та антибіотики) додавали у клітину. Планшети інкубували протягом 30 хвилин при 37°C, та клітини у планшетах потім обробляли форсколіном протягом 4-6 годин, потім промивали та піддавали лізису. Активність  ІС50 0,0006, 0,0007, (2) 91% (3) 30% (3) 18% (3) 11% (3) 28% Спол 15 16 17 18 19 ІС50 25% (5) 20% (3) 25% (5) 44% (5) 33% (5) галактозидази кількісно аналізували, використовуючи комерційно доступний набір реагентів (Promega Corp. Madison, W1) та планшетний рідер Vmax (Molecular Devices, Inc). Зміна експресії CRE -GAL, опосередкована рецептором СВ1 Для клітин, що експресують CRE -gal та рецептор СВ1, агоністи СВ1 зменшували активність -галактозидази в залежності від дози, а зворотні агоністи СВ1 збільшували активність галактозидази в залежності від дози. Зміну активності -галактозидази визначали шляхом встановлення активності клітин, оброблених наповнювачем, на 100%, а активність галактозидази, виміряну у відповідній клітині, обробленій сполукою, виражали як відсоток від активності клітини, обробленої наповнювачем. Результати для рецептора СВ1 Значення ЕС50 для функціональної активності для протестованих сполук були розраховані шляхом лінійної регресії та отримані з досліджень, в яких були використані різні концентрації сполуки. Дані, наведені для певних сумішей, представлені як зміна відсотку (%) у функціональній активності при одній тестовій концентрації: (1) 10 мМ та (2) 1 мМ. Таблиця 3 ЕС50 (мкМ) для функціональної активності рецептора СВ1 Спол 1 2 3 ЕС50 -78% (2) -71% (1) -6% (1) Спол 4 5 12 ЕС50 -71% (1) 10% 0,01 (2) Спол 13 17 18 ЕС50 0,002 0,04 0,02 Зміна експресії CRE -gal, опосередкована рецептором СВ2 Для клітин, що експресують CRE -gal та рецептор СВ2, агоністи СВ2 зменшували активність -галактозидази в залежності від дози, а зворотні агоністи збільшували активність -галактозидази в залежності від дози. Зміну активності -галактозидази визначали шляхом встановлення значення активності клітини, обробленої наповнювачем, на 100%, а активність -галактозидази, виміряну у відповідній клітині, обробленій сполукою, виражали як відсоток від активності клітини, обробленої наповнювачем. Результати для рецептора СВ2 59 93389 Значення ЕС50 для функціональної активності для протестованих сполук були розраховані шляхом лінійної регресії та були отримані з досліджень, в яких були використані різні концентрації сполуки. Значення 29% для Сполуки 5 представляє зміну у функціональній активності та було отримане з дослідження, в якому використовували одну концентрацію сполуки. Таблиця 4 ЕС50 (мкМ) для функціональної активності рецептора СВ2 Спол 12 ЕС50 0,0016 0,0066 Спол ЕС50 Спол ЕС50 3 0,2 6 0,029 Приклад 4 Модель коліту, викликаного олією гірчиці У дистальному відділі товстої кишки, модель коліту, викликаного олією гірчиці, характеризується ураженнями переривистого типу епітеліальної слизової оболонки, набряком підслизового шару, інфільтрацією запальних клітин (включаючи макрофаги, нейрофіли та лімфоцити) в слизовій та підслизовій оболонках, збільшеною повною масою товстої кишки, скороченням довжини товстої кишки, діареєю та видимим запаленням (див., Kimball E.S., Palmer J.M., D'Andrea M.R, Hornby PJ. та Wade Ρ R., Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper GI transit in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol, 2005, 288: G1266-1273). Індукування коліту Використовували самців мишей CD-1 (Charles River Laboratories, Kingston, NC) (віком 9 60 11 тижнів) та свіжу олію гірчиці (ОГ) (аліл ізотіоціанат, чистота 98%, Sigma-Aldrich St. Louis, МО). Мишей (9 в групі лікування) коротко анестезували кетаміном/ксилазином (Sigma, St. Louis, МО) та в товсту кишку (на глибину 4 см) вводили розчин 0,5% ОГ в 30% етанолі (50 мкл) за допомогою шприца (обладнаного голкою 22 G зі сферичним наконечником). Тестову сполуку вводили перорально за один день до індукування коліту для оцінки профілактичного режиму або через один день після індукування коліту для оцінки терапевтичного режиму. Після цього тестову сполуку вводили перорально кожного дня. Через два дні після введення ОГ вводили останню дозу тестової сполуки. Через три дні після введення ОГ тварин вбивали. Робили резекцію товстої кишки, досліджували на ознаки запалення, зважували після видалення фекального вмісту та вимірювали довжину з аборального кінця сліпої кишки до анусу. Фекальний вміст досліджували на ознаки діареї. Дистальний відділ товстої кишки між 1им та 4им сантиметром видаляли та поміщали в 10% нейтральний буферизований формалін для гістологічного аналізу. Дані та критерії макроскопічного дослідження Дані макроскопічного дослідження запалення товстої кишки (міра ураження товстої кишки), маси і довжини товстої кишки та консистенції і зовнішнього вигляду стулу виражали у вигляді суми балів та використовували для оцінки важкості коліту. Суму балів чотирьох досліджень кожної товстої кишки об'єднували, у відповідності з чим об'єднана сума балів 0 представляє нормальну товсту кишку та об'єднана сума балів 15 представляє максимально уражену товсту кишку. Статистичні аналізи проводили в Graphpad Prism 4.0, використовуючи ANOVA. 0 Збільшення маси Скорочення 1 Шкала маси 2 3 4 35% 0 35% 0 1 2 3 Утворення фе- нормальний (добрес- послаблений, воло- аморфний, вологий, діарея кальних гранул формований) гий клейкий Шкала ураження 0 1 2 3 4 середнє, більш важке, сильно проникаючі вине спостеріга- слабке, локалізоЗапалення широко розпо- розповсюджена разки, кроваві ється вана ерітема всюджена ерітема ерітема пошкодження Мікроскопічне (гістологічне) дослідження Гістологічні аналізи тканин складалися з фарбування залитих у парафін секцій тканин барвником гематоксилін-еозин. Тканини досліджував дослідник, який аналізував зразки груп наосліп, використовуючи оптичну мікроскопію. Дані та критерії гістологічного дослідження Дані мікроскопічного дослідження епітеліального ураження, інфільтрації клітин та ураження або зміни будови гладких м'язів (міра ураження м'язу) виражали у вигляді суми балів та використовували для оцінки важкості коліту.