Похідні пропіонаміду, корисні як модулятори андрогенних рецепторів

1. Сполуки формули (І) 2 3 86027 4 і де кожний арил і залишок кільця, що мають значення, визначені вище, можуть бути заміщені; і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. 2. Сполука за п.1, в якій R4 являє собою атом водню, і R3 є метилом. 3. Сполука за п.1 або 2, в якій Х являє собою О. 4. Сполука за одним з пп.1-3, в якій R1 являє собою метил або гідроксиметил, і R2 є нітро або ціано. 5. Сполука за одним з пп.1-4, в якій R5, R6, R7, R8 i R9 незалежно являють атом водню, атом галогену, нітро, ціано, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алкокси, галоген(С1-С7)алкіл, гідроксі(С1-С7)алкіл або -NHCOR10, де R10 є (С1-С7)алкілом, галоген(С1-С7)алкілом, гідрокси або (С1-С7)алкокси. 6. Сполука за п.5, в якій щонайменше один з R5, R6, R7, R8 i R9 являє собою атом галогену. 7. Сполука за п.6, в якій щонайменше два R5, R6, R7, R8 i R9 вибрані з групи, яка складається з атома галогену, ціано і ацетамідо. 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) разом з фармацевтично прийнятним носієм. 9. Спосіб гормональної терапії, який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). 10. Спосіб лікування або профілактики залежних від андрогенного рецептора станів, що включає введення суб'єкту, потребуючому цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). 11. Спосіб за п.9 або 10, що включає пероральне введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід відноситься до терапевтично активних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, придатних при лікуванні залежних від ядерного рецептора, особливо стероїдного рецептора і, зокрема, андрогенного рецептора (AR) станів, і до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Зокрема, винахід розкриває нові нестероїдні сполуки, структурні похідні пропіонаніліду, що мають застосовність як тканинноселективні модулятори андрогенних рецепторів (SARM). Сполуки згідно з винаходом, які володіють агоністичною активністю по відношенню до AR, придатні для гормональної терапії, особливо при лікуванні або профілактиці таких захворювань, як гіпогонадизм у чоловіків, і пов'язаних з віком станів, таких як андропауза. Опис попереднього рівня техніки Ядерні гормональні рецептори складають сімейство факторів транскрипції, що індукуються лігандами, члени якого беруть участь в багатьох фізіологічних функціях і функціях розвитку. Протягом останніх 20 років було відкрито більше шістдесяти близьких у структурному і функціональному відношенні білків, що відносяться до даного сімейства. Сімейство ядерних гормональних рецепторів включає, в доповнення до класичних стероїдних гормонів (рецептор естрогенів, рецептор прогестерону, рецептор андрогену, рецептор глюкокортикоїдів і рецептор мінералокортикоїдів) також, наприклад, рецептори тиреоїдного гормону, вітаміну D і ретиноїдів. Крім того, підгрупа так званих орфанових рецепторів, для яких до цього часу не встановлено лігандів, також відноситься до даного сімейства білків. [Див. Mangelsdorf et al., Cell (1995) 83 (6): 835-839] і представлені там посилання. Проводяться інтенсивні дослідження, направлені на ідентифікацію нових модуляторів для даних білків, кінцевою метою яких є вишукування нових препаратів і можливостей лікування станів і захворювань, що модулюються ядерними/стероїдними рецепторами. Протягом десятиріч стероїдні андрогени застосовували для лікування захворювань, що виникають внаслідок недостатньої функції андрогенів. Вони також привертали увагу для використання в заміщувальній гормональній терапії у чоловіків немолодого віку і в регуляції фертильності у чоловіків. Однак стероїдні андрогени, що є в цей час, такі як синтезований тестостерон і його похідні, мають значні обмеження. Тестостерон швидко руйнується в печінці і, таким чином, володіє низькою системною біодоступністю при пероральному введенні. Крім того, доступні композиції на основі тестостерону для перорального введення, наприклад, метилтестостерону, пов'язані із змінами функції печінки. Робилися різні інші спроби подолати дані недоліки стероїдних андрогенів при їх використанні як терапевтичних засобів, але з обмеженим успіхом. Композиції тестостерону, що є в цей час, які використовуються в клінічній практиці, включають, наприклад, ін'єкції, пластири і гелі. В останні роки існує зростаючий інтерес до розробки нестероїдних модуляторів для стероїдних рецепторів для терапевтичного застосування. Було показано, що нестероїдні ліганди можуть забезпечити кращу селективність відносно рецепторів і мати кращі фізико-хімічні, фармакокінетичні і фармакологічні властивості. У цей час в клініці використовуються нестероїдні антагоністи (антиандрогени) для андрогенних рецепторів (AR), щоб протидіяти небажаним ефектам надмірних кількостей андрогенів. У протилежність, зовсім недавно повідомлялося про нестероїдні агоністи AR, які будуть ефективними при лікуванні захворювань, виникаючих внаслідок недостатності андрогенів. Як і раніше, структурні елементи нестероїдних лігандів, які приведуть до оптимальної агоністичної активності і тканинної селективності, ще слабо визначені. Описані нестероїдні пропіонаніліди, що володіють здатністю модулювати рецептори андрогенів, наприклад, [в патентних публікаціях ЕР 100172, ЕР 253503, WO 98/53826 і WO 02/16310]. Конструювання модуляторів AR на основі пропіонанілідів було сконцентроване на сполуках, в яких анілідне кільце заміщене двома електронакцепторними замісниками, такими як атом галогену, ціано, трифторметил або нітро, оскільки повідомлялося, що таке заміщення підвищує афінність зв'язування ліганду з андрогенним рецептором. 5 [Див., наприклад, Tucker Η. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959]. У цей час було встановлено, що сполуки формули (І) являють собою ефективні модулятори ядерних рецепторів, зокрема, модулятори андрогенних рецепторів. Сполуки формули (І) виявляють дуже високу афінність і активність відносно андрогенного рецептора і володіють застосовністю як тканинноселективні модулятори андрогенного рецептора (SARM). Було встановлено, що сполуки формули (І), які володіють агоністичною активністю відносно AR, є особливо придатними для застосування в гормональній терапії, особливо при лікуванні або профілактиці таких станів, як гіпогонадизм у чоловіків, і пов'язаних з віком станів, таких як андропауза, наприклад, для забезпечення тканинноселективного андрогенного або анаболічного ефектів. Наприклад, згідно з одним переважним варіантом здійснення винаходу позитивні андрогенні ефекти отримують без супутньої негативної стимуляції простати. Сполуки згідно з винаходом також в основному є малоефективними для стримування ефекту в рецепторі прогестерону, зокрема, антагоністичного ефекту. Вважається, що супутній антагонізм відносно прогестерону може надавати позитивний ефект, оскільки було показано, що антагоністична дія прогестерону підвищує толерантність до глюкози на деяких моделях на тваринах. Сполуки згідно з винаходом також забезпечують хорошу переносимість і достатню розчинність у воді. Сполуки згідно з даним винаходом мають структуру, представлену формулою (І), в якій: R.! являє собою (Сі-С7) алкіл, гідроксі (СГС7) алкіл або -(СН2)П -СНО, де η дорівнює 0-6; R2 являє собою нітро, ціано або атом галогену; R3 являє собою атом водню, (СГС7) алкіл або галоген (СГС7) алкіл; R4 являє собою атом водню, (СГС7) алкіл, CORio або SO2R13; X являє собою О або NH; А є групою, вибраною з: в яких R5, R6, R7, R8 і R9 незалежно являють атом водню, атом галогену, нітро, ціано, (С1-С7) алкіл, галоген(С1-С7) алкіл, ціано (С1-С7) алкіл, аміно, моно- або ді(С1-С7)алкіламіно, аміно(С 1С7)алкіл, гідроксі (С1-С7) алкіл, (С1-С7) алкоксі (С1С7) алкіл, -NHCOR10, -N(COR10)2, -COR11 –OR12, OSO2R13, -SO2R14, -NHSO2R13 або –SR15, або імідне кільце; або R5 і R6, R6 і R7, R7 і R8 або R8 і R9 утворюють разом з будь-яким атомом(ами) кільця, з яким вони пов'язані, конденсоване 5-7-членне аліфатичне або ароматичне карбоциклічне кільце або конденсоване 5-7-членне гетероциклічне кіль 86027 6 це, що містить 1-3 гетероатоми(ів), вибраних з Ν, Ο і S; R10 і R11 незалежно являють (С1-С7) алкіл, (С2С7) алкеніл, галоген (С1-С7) алкіл, аміно (С1-С7) алкіл, моно- або дi(С1-С7)алкіл аміно(С1-С7)алкіл, (С6-С10) арил, -N(R16)2 або -OR17; R12 і R13 незалежно являють атом водню, (С1С7) алкіл, (С2-С7) алкеніл, галоген (С1-С7) алкіл, аміно(С1-С7)алкіл, моноабо ді(С1С7)алкіламіно(С1-С7)алкіл, (С6-С10)арил, -COR18; R13 і R14 незалежно являють (С1-С7) алкіл або (С2-С7) алкеніл, галоген (С1-С7) алкіл або (С6-С10) арил; R16 і R17 незалежно являють атом водню, (С1С7) алкіл, (С2-С7) алкеніл, галоген (С1-С7) алкіл, аміно (С1-С7) алкіл або (С6-С10) арил; R18 незалежно являє собою (С1-С7) алкіл, (С2С7) алкеніл, галоген (С1-С7) алкіл або (С6-С10) арил; R19 і R20 незалежно являють атом водню, атом галогену, (С1-С7) алкіл або (С2-С7) алкеніл; і де кожний арил і залишок кільця, що мають значення, визначені вище, можуть бути заміщені; і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. В одній групі переважних сполук знаходяться сполуки формули (Іb), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 мають значення, визначені вище. В іншій групі переважних сполук знаходяться сполуки формул (І) або (Іb), в яких R1 являє собою метил або гідроксиметил, і R2 є нітро або ціано. В іншій групі переважних сполук знаходяться сполуки формул (І) або (Іb), в яких R4 являє собою атом водню, і R3 є метилом. В іншій групі переважних сполук знаходяться сполуки формул (І) або (ІЬ), в яких R5, R6, R7, R8 і R9 незалежно являють атом водню, атом галогену, нітро, ціано, (С1-С7) алкіл, (С1-С7) алкокси, галоген (С1-С7) алкіл, гідроксі(С1С7) алкіл або -NHCORio, де R10 є (С1-С7) алкілом, галоген (С1-С7) алкілом, гідрокси або (С1-С7) алкокси. Особливо переважними є сполуки формул (І) або (Іb), в яких щонайменше один з R5, R6, R7, R8 і R9 являє собою атом галогену, переважно атом фтору. Найбільш переважно, коли щонайменше два з R5, R6, R7, R8 i R9 вибрані з групи, яка складається з атома галогену, переважно атома фтору, ціано і ацетамідо. Особливо переважно, коли R6 являє собою атом галогену, переважно атом фтору. Даний винахід додатково відноситься до способу гормональної терапії, який включає введення суб'єкту, потребуючого цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід додатково відноситься до способу лікування або профілактики залежних від андрогенного рецептора (AR) станів, який включає введення суб'єкту, потребуючого цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід додатково відноситься до способу лікування або профілактики недостатності 7 андрогенів, який включає введення суб'єкту, потребуючого цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід додатково відноситься до способу лікування або профілактики гіпогонадизму у чоловіків і пов'язаних з віком станів, таких, як андропауза, який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Даний винахід також відноситься до способу гормональної терапії, наприклад, лікування або профілактики недостатності андрогенів, який включає пероральне введення сполуки формули (І). Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) разом з фармацевтично прийнятним носієм. 86027 8 Короткий опис фігур На фігурі 1 показана андрогенна і анаболічна активність сполуки згідно з винаходом відносно м'яза levator ani, сім'яного пухирця і вентральної ділянки простати у нестатевозрілих шурів-самців Spraquely Dawley. Докладний опис винаходу Сполуки згідно з винаходом можна отримати різними способами синтезу аналогічно способам, відомим в літературі, з використанням відповідних вихідних сполук. Зокрема, сполуки згідно з винаходом можна отримати аналогічно загальним способам, [описаним в WO 98/53826]. Наприклад, сполуки згідно з винаходом можна отримати, наприклад, аналогічно або по схемах реакцій 1 або 2: 9 Сполуки формули (І), в яких група А являє собою піридинове кільце або його похідне, можна отримати аналогічно тому, як представлено на схемах реакцій 1 або 2, з використанням відповідного гідроксильного похідного піридину на останній стадії. Сполуки формули (І), в яких X являє собою -NH, можна отримати аналогічно тому, як представлено на схемах реакцій 1 або 2, з використанням відповідного похідного аніліну на останній стадії. Фармацевтично прийнятні солі, наприклад, адитивні солі кислоти як органічних, так і неорганічних кислот, добре відомі в галузі фармації. Необмежувальні приклади таких солей включають хлориди, броміди, сульфати, нітрати, фосфати, сульфонати, форміати, тартрати, малеати, цитрати, бензоати, саліцилати і аскорбати. Фармацевтично прийнятні складні ефіри, коли вони є прийнятними, можна отримати відомими способами з використанням фармацевтично прийнятних кислот, які є звичайними в галузі фармації і які зберігають фармакологічні властивості вільної форми. Необмежувальні приклади таких складних ефірів включають складні ефіри аліфатичних або ароматичних спиртів, наприклад, метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий, трет-бутиловий ефір. Складні фосфатні ефіри і складні карбонатні ефіри також входять в об'єм винаходу. Терміни, що використовуються в даному описі, мають наступні значення: Термін атом «гало» або «галогену», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до атомів хлору, брому, фтору або йоду. Термін «(С1-С7)алкіл», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до радикалу з нормальним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, що містить 1-7 атомів вуглецю. Типові приклади (С1-С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, циклопентил, циклогексил і тому подібне. Термін «(С2-С7)алкеніл», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до радикалу з нормальним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, що містить 2-7 атомів вуглецю і містить подвійний зв'язок(зв'язки). Термін «гідрокси», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до -ОН-групи. Термін «гідроксі(С1-С7)алкіл», що використовується в даному описі, відноситься щонайменше до однієї гідроксильної групи, що має значення, визначені вище, пов'язаної з вихідною молекулярною групою за допомогою (С1-С7)алкільної групи, визначеної вище. Типові приклади гідроксі(С1С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, гідроксиметил, 2,2-дигідроксіетил, 1-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, 1-гідроксипропіл, 1-метил-1гідроксіетил, 1-метил-1-гідроксипропіл і тому подібне. Термін «галоген(С1-С7)алкіл», що використовується в даному описі, відноситься щонайменше 86027 10 до одного атома галогену, що має значення, визначені вище, пов'язаному з вихідною молекулярною групою за допомогою (С1-С7)алкільної групи, визначеної вище. Типові приклади галоген(С1С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2хлоретил, 3-бромпропіл і тому подібне. Термін «ціано», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до -CN-групи. Термін «ціано(С1-С7)алкіл», що використовується в даному описі, відноситься до ціаногрупи, що має значення, визначені вище, пов'язаної з вихідною молекулярною групою за допомогою (С1С7)алкільної групи, визначеної вище. Типові приклади ціано(С 1-С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, ціанометил, 1-ціаноетил, 1ціанопропіл, 2-ціанопропіл і тому подібне. Термін «аміно», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до -NH2-rpynH. Термін «аміно(С1-С7)алкіл», що використовується в даному описі, відноситься щонайменше до однієї аміногрупи, що має значення, визначені вище, пов'язаної з вихідною молекулярною групою за допомогою (С1-С7)алкільної групи, визначеної вище. Типові приклади аміно(С1-С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, амінометил, 2аміноетил, 1-аміноетил, 2,2-діаміноетил, 3амінопропіл, 2-амінопропіл, 4-амінобутил, 1-метил1-аміноетил і тому подібне. Термін «моно- або ди(С1-С7)алкіламіно», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до однієї або двох С1-С7алкільних груп, що мають значення, визначені вище, пов'язаним з вихідною молекулярною групою за допомогою аміногрупи, визначеної вище. Типові приклади моно- або ді(С1С7)алкіламіно включають, але не обмежуються ними, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно, диметиламіне, діетиламіно, N-етил-ІМметиламіно і тому подібне. Термін «моно- або ді(С1-С7)алкіламіно(С1С7)алкіл», що використовується в даному описі, відноситься до моно- або ді(С1-С7)алкіламіногрупі, що має значення, визначені вище, пов'язаної з вихідною молекулярною групою за допомогою (С1С7)алкільної групи, визначеної вище. Типові приклади моно- або ді(С1-С7)алкіламіно(С1-С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, Ν,Νдиметиламінометил, Ν,Ν-діетиламінометил, Nметиламіноетил, Ν-метиламінопропіл, М-етил-Кметиламінометил і тому подібне. Термін «(С1-С7)алкокси», що використовується в даному описі як такий або як частина іншої групи, відноситься до -О-(С1-С7)алкілу, де (С1-С7)алкіл має значення, визначені вище. Типові приклади (С1-С7)алкокси включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і тому подібне. Термін «(С1-С7)алкоксі(С1-С7)алкіл», що використовується в даному описі, відноситься щонайменше до однієї (С1-С7)алкоксигрупи, що має значення, визначені вище, пов'язаної з вихідною 11 молекулярною групою за допомогою (С1С7)алкільної групи, визначеної вище. Типові приклади (С1-С7)алкоксі(С1-С7)алкілу включають, але не обмежуються ними, метоксиметил, етоксиметил, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил, 3,3диметоксипропіл, 2,4-диметоксибутил і тому подібне. Термін «(С6-С10)арил», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до моноциклічної або біциклічної групи, що містить 6-10 атомів вуглецю в кільцевій частині. Типові приклади (С6-С10)арилу включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил і тому подібне. Термін «(С2-С7)ацил», що використовується в даному описі як такий, або як частина іншої групи, відноситься до алкілкарбонільної або алкенілкарбонільної групи, що містить 2-7 атомів вуглецю, і її приклади включають ацетил, пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл, втор-бутаноїл, трет-бутаноїл і пентаноїл. Термін «заміщений», що використовується в даному описі відносно різних залишків, відноситься до замісників-галогенів, таких як атоми фтору, хлору, брому, йоду, або замісників, таких як (С1С7)алкіл, галоген(С1-С7)алкіл, гідрокси, аміно, (С1С7)алкокси, (С2-С7)ацил(Сі-С7)алкіламіно, аміно(С1-С7)алкіл, нітро, ціано або тіол. «Заміщені» групи можуть містити 1-3, переважно 1 або 2, найбільш переважно 1 з вищезгаданих замісників. Визначення формули (І), представленої вище, включає всі можливі стереоізомери сполук, включаючи геометричні ізомери, наприклад, Ζ- і Еізомери (цис- і трансізомери) і оптичні ізомери, наприклад, діастереоізомери і енантіомери, і всі пролікові складні ефіри, наприклад, фосфатні ефіри і карбонатні ефіри. Крім того, винахід включає в об'єм як індивідуальні ізомери, так і будь-які їх суміші, наприклад, рацемічні суміші. Індивідуальні ізомери можна отримати з використанням відповідних ізомерних форм вихідної сполуки або їх можна розділити після отримання кінцевої сполуки звичайними методами розділення. Для розділення оптичних ізомерів, наприклад, енантіомерів, з їх суміші можна використати звичайні методи розділення, наприклад, дробову кристалізацію. Приклади переважних сполук формули (І) включають: 3-(4-ацетиламіно-3-фторфенокси)-2-гідрокси2-метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; (2S)-3-(4-ацетиламіно-3-фторфенокси)-2гідрокси-2-метил-N-(3-метил-4нітрофеніл)пропіонамід; 3-(4-ацетиламінофенокси)-2-гідрокси-2-метилN-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; (2S)-3-(4-ацетиламінофенокси)-2-гідрокси-2метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(3-хлор-4-фторфенокси)-2-гідрокси-2-метилN-(3-метил-4-нітрофеніл) пропіонамід; 3-(4-ціанофенокси)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(2-фторфенокси)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 86027 12 3-(3-фторфенокси)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(3,4-дифторфенокси)-2-гідрокси-2-метил-N(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(4-хлорфенокси)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 2-гідрокси-3-(4-метоксифенокси)-2-N-(3-метил4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(2,4-дихлор-3,5-диметилфенокси)-2-гідрокси2-метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(4-3-нітрофенокси)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(4-ціано-3-фторфенокси)-2-гідрокси-2-метилN-(3-метил-4-нітрофеніл) пропіонамід; 3-(4-фторфеніламіно)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-[4-(3-хлорпропіл)фенокси]-2-гідрокси-2меотил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 2-гідрокси-3-(4-метоксиметилфенокси)-2-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 2-гідрокси-2-метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)3-(пірідин-4-ілоксо)пропіонамід; 3-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2-гідрокси-2метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; етиловий ефір {2-фтор-4-[2-гідрокси-2-(3метил-4-нітрофенілкарбамоїл)пропокси]феніл} карбамінової їсислоти; 3-(4-ціанофеніламіно)-2-гідрокси-2-метил-N-(3метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; (2S)-3-(4-ціано-3-фторфенокси)-2-гідрокси-2метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(3-хлор-4-ціанофеніламіно)-2-гідрокси-2метил-N-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-[4-(2-брометил)фенокси]-2-гідрокси-2-метилN-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід; 3-(4-ціано-3-фторфенокси)-N-(3-етил-4нітрофеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіонамід і 3-(3-хлор-4-ціанофенокси)-2-гідрокси-2-метилN-(3-метил-4-нітрофеніл)пропіонамід. Сполуки згідно з винаходом можна вводити пацієнту в терапевтично ефективних кількостях звичайно в межах приблизно від 0,1 до приблизно 1000мг на день в залежності від віку, маси, етнічної групи, стану пацієнта, захворювання, яке лікують, шляху введення і модулятора андрогенів, що використовується (AR). Сполуки згідно з винаходом можна отримувати у вигляді композицій в дозованих формах з використанням принципів, відомих в даній галузі. її можна давати пацієнту як таку або в комбінації з відповідними фармацевтичними ексципієнтами у вигляді таблеток, гранул, капсул, супозиторіїв, емульсій, суспензій або розчинів. Здійснити вибір відповідних інгредієнтів для композиції є звичайним для фахівців в даній галузі. Очевидно, зрозуміло, що можна також використати відповідні носії, розчинники, гелеутворювальні інгредієнти, утворюючі дисперсію інгредієнти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачі, змочувальні речовини і інші інгредієнти, що звичайно використовуються в даній галузі техніки. Композиції, що містять активну сполуку, можна вводити ентерально або парентерально, при цьому пероральний шлях є переважним. Вміст активної сполуки в композиції складає приблизно від 0,5% до 13 100%, переважно приблизно від 0,5% до приблизно 20% від маси всієї композиції. Даний винахід буде пояснений більш детально подальшими прикладами. Приклади призначені тільки для ілюстративних цілей і не обмежують об'єм винаходу, визначеного формулою винаходу. Досліди Дослід 1. Тест зв'язування AR Вентральні ділянки простат отримували від щурів, вихолощених за 24год. до евтаназії. Свіжовідібрані зразки простати подрібнювали і відмивали буфером А [Schilling and Liao, Prostate, 5: 581588, 1984]. Потім подрібнену тканину гомогенізували в Зх об'ємах буфера А, що містить інгібітори протеази (Complete, Mini, EDTA-free Roche). Гомогенат центрифугували при 30000g протягом 30хв. Отримані супернатанти обробляли їх об'ємом суспензії покритого декстраном вугілля (12,5г активованого вугілля, 12,5г декстрану на літр буфера А) для видалення ендогенних стероїдів. Проби інкубували протягом 5хв. і центрифугували при 16000g протягом 10хв. Аліквотні порції обробленого вугіллям цитозолю відбирали для проведення тестів з андрогенним рецептором. Всі операції проводили при температурі 0-4°С. Концентрацію андрогенних рецепторів в цитозолі визначали, як описано [somaa et al., Endocrinology, 111: 833-843, 1982] з невеликими модифікаціями. Цитозольні препарати готували, як описано вище, і пов'язані і вільні стероїди розділяли обробкою рівним об'ємом суспензії декстранвугілля протягом 5хв. при 4°С з подальшим центрифугуванням при 16000g протягом 10хв. Пов'язану радіоактивність визначали розрахунком супернатантних фракцій в 1мл OptiPhase HiSafe 3 або OptiPhase Supermix (PerkinElmer). Цитозольні препарати мітили 1нМ [3Н]міболероном протягом ночі при 0°С (загалом). Для визначення зв'язуючої AR активності сполук згідно з даним винаходом (сполук, що тестуються) досліджували активність сполук, що тестуються, конкурувати зі зв'язуванням [3Н]7a,17a-диметил-17bгідрокси-4-естрен-3-ону ([3Н]-міболерону). 1нМ [3Н]-міболерон і сполуки, що тестуються, в двох концентраціях (0,2 і 2мкМ) інкубували протягом ночі при 0°С. Для визначення неспецифічного зв'язування проводили інкубацію паралельних проб з використанням [3 Н]-міболерону в концентрації 1нМ з 500-кратним молярним надлишком неміченого тестостерону. Для кожної проби використали від двох до чотирьох паралельних проб. Після інкубації розділяли пов'язані і вільні стероїди, як описано вище, і визначали пов'язану радіоактивність. Здатність сполук, що тестуються, зв'язувати AR виражали у вигляді зниження пов'язаної радіоактивності, отриманої з 1інМ [3Н]-міболероном. Результати представлені в таблиці 1. Дані (% інгібування) розраховували як: % інгібування=100-(100´(середнє значення сполука; щo тесіується/середнє значенняспільне). 86027 14 Таблиця 1 Тест зв'язування AR. Інгібування (%) зв'язування [3Н]-міболерону Інгібування(%) зв'яСполука зування [3H] мібоприкладу лерону при концен№ трації 0,2мкМ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9, 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 36. 42. 43. 44. 50. 51. 52. 55. 56. 58. 63. 64. 66. 79. 80. 81. 91 93 103 90 25 68 74 93 41 5 98 77 77 75 46 50 95 90 83 13 26 88 75 96 62 34 90 92 80 18 3 83 95 83 96 73 90 87 90 84 92 79 69 89 87 85 Інгібування (%) зв'язування [3Н]міболєрону при концентрації 2,0мкМ 101 100 115 88 74 95 98 109 102 83 105 101 90 95 77 91 98 99 99 83 91 92 93 98 92 89 88 90 99 75 50 97 99 100 99 92 115 99 95 93 98 89 93 98 99 98 15 86027 Дослід 2. Агонізм і антагонізм відносно AR у нестатевозрілих щурів-самців. Вказана в заголовку прикладу 3 сполука, скорочено тут сполука А, потім досліджували в досліді в умовах in vivo. Агонізм і антагонізм сполуки при підшкірному введенні тестували на нестатевозрілих щурах-самцях Spraquely Dawley в триденному досліді при аналізі відносної маси вентральної ділянки простати, сім'яного пухирця і м'яза levator ani. Як сполуку для порівняння використали тестостерон. Спочатку тестостеронпропіонат (скорочено ТР) і сполуку А розчиняли в ДМСО і потім в наповнювачі - кунжутні олії. У досліді використали інтактних щурів-самців Spraquely Dawley (18-19 денних) з масою тіла 50г. Щурів зважували і довільно розподіляли на п'ять груп по 5 тварин в кожній групі (таблиця 1). Сполуку А (в дозах 2 і 20мг/кг) і тестостеронпропіонат (в дозі 5мг/кг) вводили підшкірно (п/ш) в ділянку шиї/спини тварин в постійному об'ємі 100мкл розчину/тварина/день. Тваринам препарати вводили один раз в день протягом трьох днів і реєстрували клінічні ознаки під час введення. У кінці досліду тварин зважували і піддавали евтаназії асфіксією СО2. Витягували вентральну ділянку простати, сім'яні пухирці і м'яз levator ani охолоджували і зважували. Для статистичної обробки маси всіх органів нормалізували до значень маси тіла і аналізували однофакторною програмою ANOVA для встановлення статистично достовірної відмінності. Таблиця 2 Групи тварин і схема досліду Група дозування і номер групи 1. Наповнювач 2. Тестостеронпропіонат (ТР) підшкірно в дозі 5мг/кг 3. Сполука А в дозі 2мг/кг 4. Сполука А в дозі 20мг/кг 3. ТР в дозі 5мг/кг+сполука А в дозі 20мг/кг підшкірно Кількість тварин 5 5 5 5 5 Результати подані на Фіг. Сполука А виявила андрогенну і анаболічну активність. Відносна маса вентральної ділянки простати, сім'яного пухирця і м'яза levator ani достовірно підвищувалися при введенні тестостеронпропіонату. У порівнянні з тестостеронпропіонатом, сполука А виявляла тканинну селективність. У дозі 20мг/кг вона чітко підвищувала відносну масу м'яза levator ani і достовірно відносну масу сім'яного пухирця, але надавала тільки мінімальний вплив на відносну масу простати. Крім того, сполука А показала достовірну антагоністичну активність відносно сім'яного пухирця. Ні тестостеронпропіонат, ні сполука А не надавали впливу на масу тіла (дані не представлені). На фігурі «а» означає агонізм, р