N-аміноацетилпіролідин-2-карбонітрили, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, їх застосування та проміжні сполуки для їх одержання

1. Сполуки загальної формули (І) тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолініR2 3 R льне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, (I) бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазоN R1 B N лільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даноH N O му випадку, незалежно одне від одного моно- або , дизаміщене однією або двома з наступних груп: де -С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, R1 означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, пеатомом галогену, тригалогенометильною групою, реважно піридильне, піридазинільне, піримідиніметилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або льне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, - п-толуолсульфонільною групою; або тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазо- ацильною групою формули R1a-СО, де R1a озналільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, чає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксибензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазоабо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенілільне або бензізоксазолільне, тетразолільне, льну або фенілетильну групу, заміщену алкілендітриазинільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене одоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазиннією або двома з наступних гр уп: 1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, В означає -С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою, аміноN групою або фенільною групою; або - групу формули (1) або - тієнільну, фурильну або бензильну груп у; або - п-толуолсульфонільну груп у; або - ацильну групу формули R1a-CO, в якій R1a ознаN (2), чає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксиабо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетеніN N льну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіабо (3), або (4), або оксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, В означає груп у N формули (2), N N (1) (5), або N N або (6), або R2 означає атом водню або атом фтор у; R3 означає атом фтор у; (7); 5 78291 6 і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. R2 означає атом водню або атом фтор у; 3. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де R3 означає атом фтор у R1 означає азотовмісний ароматичний замісник, і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. що містить одне або два ароматичних кільця, пе5. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де реважно піридильне, піридазинільне, піримідиніR1 означає азотовмісний ароматичний замісник, льне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, що містить одне або два ароматичних кільця, петіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазореважно піридильне, піридазинільне, піримідинілільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, льне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазохіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, лільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінібензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазольне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, лільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у данохіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, му випадку, незалежно одне від одного моно- або бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазодизаміщене однією або двома з наступних груп: лільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у дано-С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, му випадку, незалежно одне від одного моно- або атомом галогену, тригалогенометильною групою, дизаміщене однією або двома з наступних груп: метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або -С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, - тієнільною або фурильною групою; або атомом галогену, тригалогенометильною групою, - п-толуолсульфонільною групою; або метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - ацильною групою формули R1a-CO, де R1a озна- тієнільною або фурильною групою; або чає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, - п-толуолсульфонільною групою; або піридильну або фенілетенільну групу, заміщену - ацильною групою формули R1a-CO, в якій R1a однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксиозначає Сі1-4 алкільну гр упу, фенільну груп у; феніабо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну, піридильну або фенілетенільну групу, замільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або оксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазиналкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; 1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, фенілетенільну або фенілетильну гр упу, заміщену В означає алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну гр упу, В означає N - груп у формули (1); R2 означає атом водню або атом фтор у; R3 означає атом фтор у; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. 4. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де R1 означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули R1a-CO, де R1a означає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксиабо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, В означає N - груп у формули (2); N - груп у формули (3); R2 означає атом водню або атом фтор у; R3 означає атом фтор у; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. 6. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), де R1 означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули R1a-CO, де R1a означає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксиабо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазин1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, В означає 7 78291 8 N групу формули N (4) або N (5), R2 означає атом водню або атом фтор у; R3 означає атом фтор у; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. 7. Сполуки за п. 2 загальної формули (І), R1 означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цинолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або дизаміщене однією або двома з наступних груп: -С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільною або фурильною групою; або - п-толуолсульфонільною групою; або - ацильною групою формули R1a-СО, в якій R1a означає С1-4 алкільну групу, фенільну груп у; фенільну, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенільну або фенілетильну гр упу, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 4метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну гр упу, В означає В означає групу формули (2); R і R3 означають атом фтору. 10. Сполуки за пп. 2 і 5 загальної формули (І), де R1 означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2піридиніл; N В означає групу формули (3); R2 і R3 означають атом фтору. 11. Сполуки за пп. 2 і 6 загальної формули (І), де R1 означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2піридиніл; груп у формули N (6) або N (7); R означає атом водню або атом фтор у; R3 означає атом фтор у; і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. 8. Сполуки за пп. 2 і 3 загальної формули (І), де R1 означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2піридиніл; 2 N В означає групу формули (1); R2 і R3 означають атом фтору. 9. Сполуки за пп. 2 і 4 загальної формули (І), де R1 означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2піридиніл; (4) N або (5); R2 і R3 означають атом фтору. 12. Сполуки за пп. 2 і 7 загальної формули (І), де R1 означає 2-піримідиніл, 2-піразиніл, хлоро- і ціанозаміщений піридазиніл, ціанозаміщений 2піридиніл; В означає групу формули N N В означає групу формули N (6) або (7); R2 і R3 означають атом фтору. 13. Сполука за п. 1 загальної формули (І), яка являє собою (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[8-(2-піримідиніл)8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил] екзо-аміно}ацетил)-2піролідинкарбонітрил. 14. Сполука за п. 1 загальної формули (І), яка являє собою (2S,4S)-4-фтор-1-(2-{[8-(2-піразиніл)-8азабіцикло-[3.2.1]окт-3-ил] екзо-аміно}ацетил)-2піролідинкарбонітрил. 15. Сполука за п. 1 загальної формули (І), яка являє собою (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(2піразиніл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2піролідинкарбонітрил. 16. Сполука за п. 1 загальної формули (І), яка являє собою (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(5ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2піролідинкарбонітрил. 17. Сполука за п. 1 загальної формули (І), яка являє собою (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(6хлоропіридазин-3-іл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)2-піролідинкарбонітрил. 18. Сполука за п. 1 загальної формули (І), яка являє собою (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(6 9 78291 10 ціанопіридазин-3-іл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)N R1 B Y 2-піролідинкарбонітрил. H , (V) 19. Фармацевтична рецептура, що містить сполуку де R1 і В мають значення, наведені у будь-якому з загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-18 або пунктів 1-12, Y означає ацетильну або третїї солі, ізомери, таутомери, сольвати, гідрати. бутоксикарбонільну гр упу, і їх ізомери і солі. 20. Спосіб одержання сполук загальної формули 28. Сполуки загальної формули (V) за п. 27, для (І), де одержання сполук загальної формули (І), визначе1 2 3 R , В, R і R мають значення, наведені у будьних у п унктах 1-18. якому з пунктів 1-12, який відрізняється тим, що 29. Сполуки загальної формули (VII) сполука загальної формули (II), де R1 і В мають R2 R3 значення, наведені вище, взаємодіє зі сполукою 2 3 загальної формули (III), де R і R мають значення, наведені вище, і кінцеву сполуку загальної формуO N NH2 ли (І), або її сіль виділяють з реакційної суміші. 21. Застосування сполуки загальної формули (І), O O , (VII) де R1, В, R2 і R3 мають значення, наведені у будь2 де R і R3 мають значення, наведені у будь-якому з якому з пп. 1-12, для одержання фармацевтичної пунктів 1-12 і, їх ізомери. рецептури, що є прийнятною для інгібування дії 30. Сполуки загальної формули (VII) за п. 29, для ферменту DPP-IV і призначена для лікування і одержання сполук загальної формули (І), визначепопередження захворювань, пов’язаних з активніних у п унктах 1-18. стю ферменту DPP-IV. 31. Сполуки загальної формули (VIII) 22. Застосування за п. 21, для одержання фармаR2 цевтичної рецептури, що є прийнятною для інгібуR3 вання дії ферменту DPP-IV і призначена для лікування і попередження діабету. 23. Сполуки загальної формули (II) HCl x H N NH2 R1 B NH2 , (II) O , (VIII) де R1 і В мають значення, наведені у будь-якому з де R2 і R3 мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12 і, їх ізомери і солі. пунктів 1-12, і їх ізомери і солі. 24. Сполуки загальної формули (II) за п. 23, для 32. Сполуки загальної формули (VIII) за п. 31, для одержання сполук загальної формули (І), визначеодержання сполук загальної формули (І), визначених у п унктах 1-18. них у п унктах 1-18. 25. Сполуки загальної формули (III) 33. Сполуки загальної формули (IX) R2 R3 R2 N Cl O N R3 NH2 N Cl , (III) де R2 і R3 мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12 і їх ізомери. 26. Сполуки загальної формули (III) за п. 25, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у п унктах 1-18. 27. Сполуки загальної формули (V) , (IX) де R і R мають значення, наведені у будь-якому з пунктів 1-12, і їх ізомери. 34. Сполуки загальної формули (IX) за п. 33, для одержання сполук загальної формули (І), визначених у п унктах 1-18. Представлений винахід стосується нової сполуки загальної формули (І), що володіє інгібувальною активністю ферменту дипептидил-пептидазиIV, також як її солей, сольватів й ізомерів, терапевтичного застосування сполук загальної формули (І), фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І), способу їх одержання і нових проміжних сполук загальних формул (II), (III), (V), (VII), (VIII) і (IX). Фермент дипептидил-пептидази-IV (DPP-IV), що є ідентичний з глікопротеїном CD26 поверхні лімфоциту, поліпептид з молекулярною масою 110КДа, утворюється у тканинах і органах ссавців. Цей фермент може бути знайдений, серед інших, у печінці, в острівцях Лангерганса, у корі нирок, у легенях і в деяких тканинах передміхурової залози і тонкої кишки. Значна активність DPP-IV може спостерігатися, крім того, в рідинах організму (як наприклад в плазмі, сироватці і сечі). DPP-IV є ферментом серинпротеазного типу, що має унікальну специфіку відщеплювати дипептиди від N-термінальних кінців пептидів, де передостання амінокислота є насамперед проліном, аланіном або гідроксипроліном. DPP-IV фермент відповідає за розкладання глюкагоноподібних пептидів, пептиду-1 (GLP-1) і пептиду-2 (GLP-2) у організмі. Фермент GLP-1 сильно стимулює продукування інсуліну підшлункової залози, таким чином, це має прямий, сприятливий ефект на глюкозний гомеостаз, тому O 2 O 3 11 78291 12 інгібітори DPP-IV є прийнятними для лікування та жно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, попередження цукрового діабету не-інсулінової піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолізалежності (NIDDM) і інших захворювань, пов'язальне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, них з активністю DPP-IV ферменту, включаючи, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, ціале не обмежуючись, діабет, ожиріння, гіперліпінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хінокдемію, дерматологічні або розлади слизуватої салінільне, бензімідазолільне, індазолільне, беноболонки, псоріаз, дистрес-синдром кишечнику, зотіазолільне, бензізотіазолільне, запор, аутоімунні розлади, такі як енцефаломієліт, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; комплемент-опосередкованих розладів, таких як яке, у даному випадку, незалежно одне від одного гломерулонефрит, ліподистрофію і пошкодження моно- або дизаміщене однією або двома з наступтканини, психосоматичні, депресивні і нейропсихіних груп: С1- 4 алкільними групами, С1-4 алкоксигруатричні захворювання, такі як занепокоєння, депами, атомом галогену, тригалогенометильною пресія, безсоння, шизофренія, епілепсія, судороги групою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; і хронічний біль, ВІЛ інфекція, алергії, запалення, або артрит, відторгнення трансплантата, високий кро- тієнільну або фурильну груп у; або в'яний тиск, застійна серцева недостатність, пух- п-толуолсульфонільну груп у; або лини і викликані стресом викидні. - ацильну гр упу формули R1a-СО, де R1a ознаНашою ціллю було одержання нових, ефектичає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, вних, стійких і безпечних інгібіторів DPP-IV. піридильну або фенілетенільну групу, заміщену Нами було знайдено, що сполуки загальної однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксиформули (І), в якій R1 означає: або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетені- азотовмісний ароматичний замісник, що місльну або фенілетильну групу, заміщену алкілендітить одне або два ароматичних кільця, переважно, оксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазинпіридильне, піридазинільне, піримідинільне, піра1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, зинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, В означає ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, окса- груп у формули (І) або (2) або (3) або (4) або діазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, ціноліні(5) або (6) або (7); льне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксаліні- R2 означає атом водню або атом фтору; льне, бензімідазолільне, індазолільне, - R3 означає атом фтору бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазо- і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідралільне, бензізоксазолільне, тетразолільне або ти. триазинільне кільця; які, необов'язково, моно- або Інше втілення представленого винаходу вклюдизаміщені однією або двома з наступних груп: С1чає сполуки загальної формули (І), де R 1 означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить 4 алкільними групами, С 1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, тригалогенометильною групою, метилтіодне або два ароматичних кільця, переважно, піогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою, аміногрупою ридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразиабо фенільною групою; або нільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, - тієнільну або фурильну або бензильну групу; ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксаабо діазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, ціноліні- п-толуолсульфонільну груп у; або льне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксаліні- ацильну групу формули R1a-CO, в якій R1a льне, бензімідазолільне, індазолільне, означає С1-4 алкільну групу, фенільну груп у; фенібензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазольну, піридильну або фенілетенільну групу, замілільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у данощену одним або більшою кількістю Сі-4 алкіл- і/або му випадку, незалежно одне від одного моно- або С1-4 алкокси- або нітрогрупою або атомом галогедизаміщене однією або двома з наступних гр уп: ну; фенілетенільну групу або фенілетильну групу, С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, заміщену алкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, атомом галогену, тригалогенометильною групою, 4-метилпіперазин-1-ільну або піролідин-1-ільну метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або груп у; - тієнільну або фурильну груп у; або В означає групу відповідно до формули (І) або - п-толуолсульфонільну груп у; або (2) або (3) або (4) або (5) або (6) або (7); - ацильну гр упу формули R1a-СО, де R1a ознаR2 означає атом водню або атом фтор у; чає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, R3 означає атом фтор у, піридильну або фенілетенільну групу, заміщену так само як солі, ізомери і сольвати цих сполук однією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксимають значні переваги щодо їх активності, триваабо нітрогрупою або атомом галогену; фенілетенілості дії, стабільності і токсичності в порівнянні з льну або фенілетильну групу, заміщену алкілендісучасним технічним рівнем. оксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазинУ відповідності до прийнятої термінології, 1-ільну, піролідин-1-ільну груп у, конфігурація атома вуглецю в положенні 2 фторпіВ означає ролідинової групи є переважно S конфігурації, - груп у формули (І); приймаючи в увагу, що такий атом вуглецю в поR2 означає атом водню або атом фтор у; ложенні 4 є S або R конфігурації. R3 означає атом фтор у Одне втілення представленого винаходу і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідравключає сполуки загальної формули (І), де R1 ти. означає азотовмісний ароматичний замісник, що Інше втілення представленого винаходу вклюмістить одне або два ароматичних кільця, перевачає сполуки загальної формули (І), де R 1 означає 13 78291 14 азотовмісний ароматичний замісник, що містить азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піодне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразиридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, нільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксаізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінідіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, льне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазобензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у данолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або му випадку, незалежно моно-або дизаміщене оддизаміщене однією або двома з наступних гр уп: нією або двома з наступних груп: С1-4алкільними С1-4 алкільними групами, С1-4 алкокси групами, групами, С1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, атомом галогену, тригалогенометильною групою, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; або нітрогрупою, ціаногрупою; або - тієнільну або фурильну груп у; або - тієнільну або фурильну груп у; або - п-толуолсульфонільну груп у; або - п-толуолсульфонільну груп у; або - ацильну гр упу формули R1a-CO, де R1a озна- ацильну групу формули R1a-CO, в якій R1a чає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, означає С1-4алкільну групу, фенільну групу; феніпіридильну або фенілетенільну групу, заміщену льну, піридильну або фенілетенільну групу, заміоднією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксищену однією або більшою кількістю алкіл- і/або або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетеніалкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; льнуабо фенілетильну групу, заміщену алкілендіфенілетенільну або фенілетильну гр упу, заміщену оксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазиналкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 41-ільну, піролідин-1-ільну груп у, метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну гр упу, В означає В означає - груп у формули (2); - груп у формули (4) або (5); R2 означає атом водню або атом фтор у; R2 означає атом водню або атом фтор у; 3 R означає атом фтор у R3 означає атом фтор у і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідраі їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. ти. Інше втілення представленого винаходу вклюІнше втілення представленого винаходу включає сполуки загальної формули (І), де R1 означає чає сполуки загальної формули (І), де R 1 означає азотовмісний ароматичний замісник, що містить азотовмісний ароматичний замісник, що містить одне або два ароматичних кільця, переважно, піодне або два ароматичних кільця, переважно, піридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразиридильне, піридазинільне, піримідинільне, піразинільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, нільне, імідазолільне, піразолільне, тіазолільне, ізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксаізотіазолільне, оксазолільне, ізоксазолільне, оксадіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінідіазолільне, хінолінільне, ізохінолінільне, цінолінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, фталазинільне, хіназолінільне, хіноксалінільне, бензімідазолільне, індазолільне, льне, бензімідазолільне, індазолільне, бензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазобензотіазолільне, бензізотіазолільне, бензоксазолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у данолільне або бензізоксазолільне кільце; яке, у даному випадку, незалежно одне від одного моно- або му випадку, незалежно моно-або дизаміщене оддизаміщене однією або двома з наступних гр уп: нією або двома з наступних груп: С1-4 алкільними С1-4 алкільними групами, С1-4 алкоксигрупами, групами, С1-4 алкоксигрупами, атомом галогену, атомом галогену, тригалогенометильною групою, тригалогенометильною групою, метилтіогрупою, метилтіогрупою, нітрогрупою, ціаногрупою; нітрогрупою, ціаногрупою; або - або тієнільну або фурильну гр упу; або - тієнільну або фурильну груп у; або - п-толуолсульфонільну груп у; або - п-толуолсульфонільну груп у; або - ацильну групу формули R1a-CO, в якій R1a озна- ацильну групу формули R1a-CO, в якій R1a чає С1-4 алкільну групу, фенільну групу; фенільну, означає С1-4 алкільну групу, фенільну груп у; феніпіридильну або фенілетенільну групу, заміщену льну, піридильну або фенілетенільну групу, заміоднією або більшою кількістю алкіл- і/або алкоксищену однією або більшою кількістю алкіл- і/або або нітрогрупою або атомом галогену; фенілетеніалкокси- або нітрогрупою або атомом галогену; льну або фенілетильну групу, заміщену алкілендіфенілетенільну або фенілетильну гр упу, заміщену оксигрупою; піперидин-1-ільну, 4-метилпіперазиналкілендіоксигрупою; піперидин-1-ільну, 41-ільну, піролідин-1-ільну груп у, метилпіперазин-1-ільну, піролідин-1-ільну гр упу, В означає В означає - груп у формули (3); - груп у формули (6) або (7); R2 означає атом водню або атом фтор у; R2 означає атом водню або атом фтор у; 3 R означає атом фтор у R3 означає атом фтор у і їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідраі їх солі, ізомери, таутомери, сольвати і гідрати. ти. Інше втілення представленого винаходу вклюПереважною сполукою загальної формули (І) є чає сполуки загальної формули (І), де R 1 означає та, в якій R1, В або R2 і R3 є ті групи, які перелічені 15 78291 16 в Таблицях 1-3, включаючи будь-які їх комбінації, бутоксикарбоніламінопіперидин (В = формула (2)) і наприклад (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[8-(2-піримідиніл)3-(S)-трет-бутоксикарбоніламінопіролідин (В = фо8-азабіцикло-[3.2.1]окт-3-ил]екзо-аміно}ацетил)-2рмула (3)) [Synth. Comm. 1998, 28, 3919] в останніх піролідинкарбонітрил; (2S,4S)-4-фтор-1-(2-{[8-(2двох випадках Y = СООС(СН3)3; трет-бутил 8піразиніл)-8-азабіцикло-[3.2.1]-окт-3-ил]екзоазабіцикло[3.2.1]-окт-3-ил-екзо-карбамат (В = фоаміно}ацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (2S)-4,4рмула (4), трет-бутил 8-азабіцикло[3.2.1]-окт-3-илдифтор-1-(2-{[1-(2-піразиніл)піперидин-4ендо-карбамат (В = формула (5)) [J.Med. Chem іл]аміно}ацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (2S)-4,41991, 34, 656], трет-бутил 9-азабіцикло[3.3.1]-нондифтор-1-(2-{[1-(5-ціанопіридин-2-іл)піперидин-43-ил-екзо-карбамат (В = формула (6)) і трет-бутил іл]аміно}ацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (2S)-4,49-азабіцикло-[3.3.1]-нон-3-ил-емдо-карбамат (В = дифтор-1-(2-{[1-(6-хлоропіридазин-3-іл)піперидинформула (7)), [J.Med. Chem 1993, 36, 3720]) 4-іл]аміно}ацетил)-2-піролідинкарбонітрил; (2S)(Y=COOC (СН3) 3). 4,4-дифтор-1-(2-[1-(6-ціанопіридазин-3На другій стадії за хисну груп у Y вилучають з іл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2арилованого аміну загальної формули (V), де знапіролідинкарбонітрил. чення R1 і В мають значення, наведені вище, шляТермін "азотовмісний ароматичний замісник, хом кислотного гідролізу. Реакція проводиться в що містить одне або два ароматичних кільця" водному розчині хлорводневої кислоти або в етавключає всі такі циклічні системи, що відомі на ноловому розчині хлороводню при температурі пріоритетну дату нашої представленої заявки. між 25 і 78°С з одержанням аліфатичних або цикТермін "атом галогену" означає атом фтору, лічних первинних амінів загальної формули (II), де хлору, брому або йоду. "С1-4 алкільна група" і " С1-4 R1 і В мають значення, наведені вище. алкоксигрупа" означає лінійні або розгалужені лаЯкщо R1 означає ацильну груп у формули R1aнцюгові аліфатичні вуглеводневі групи, що містять CO, сполуки загальної формули (IV), в якій Y озна1-4 атоми вуглецю. чає трет-бутоксикарбонільну групу, піддають взаСполуки загальної формули (І), відповідно до ємодії з похідними кислоти загальної формули R 1aданого винаходу, можуть бути одержані алкілуCOZ, де Z означає групу, що відходить, переважно ванням первинних амінів загальної формули (II), в атом хлору, переважно при температурі близько якій R1 і В мають значення наведені вище, похід0°С, використовуючи неорганічну або органічну 2 ним хлорацетилу загальної формули (НІ), в якій R основу, переважно триетиламін як кислотозв'язуі R3 мають значення наведені вище і, якщо бажано, вальний агент. Від сполук загальної формули (V) перетворенням кінцевих сполук в одну з їх солей захисна група Y відщеплюється при кислому сереабо сольватів (Схема 1). довищі, переважно за допомогою трифтороцтової В ході алкілування похідні хлорацетилу загакислоти в розчині дихлорметану при температурі льної формули (III) застосовуються в надлишку і 0-30°С, з одержанням амінів загальної формули кінцевий хлороводень є зв'язаний різними кислот(II), в якій R1 означає групу формули R1a-CO. ними зв'язувальними агентами, переважно осно1-(2-хлорацетил)-2-піролідинкарбонітрили завою, такою як, наприклад триетиламін, карбонат гальної формули (III), в якій R2 і R3 мають значенкалію, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) або ня, наведені вище, одержують в чотиристадійному 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилсинтезі (Схема 3). Вихідні сполуки є похідними пергідро-1,3,2-діазафосфор-зв'язок з смолою фторпроліну, переважно похідними L-фторпроліну, (РВЕМР), яка відома як супер основа. Реакція, де R2 і R3 мають значення наведені вище, з атопереважно, здійснюється при температурі між 25 і мом азоту, захищеним трет-бутоксикарбонільною 70°С. групою. Ці сполуки можуть бути одержані спосоПервинні аміни загальної формули (II) одербами, описаними в літературі [Tetrahedron Lett. жують в двостадійному синтезі (Схема 2). На пер1998, 39, 1169]. На першій стадії одержують змішій стадії вихідний циклічний вторинний амін загашаний ангідрид з півалоїлхлоридом або етиловим льної формули (IV), в якій Y означає атом водню, естером хлормурашиної кислоти, потім одержують ацетил або трет-бутоксикарбонільну групу арилупохідні карбамоїлу загальної формули (VII), де R 2 і ється, переважно арилгалогенідами загальної фоR3 мають значення, наведені вище. 1 рмули (X), в якій R має значення, наведене вище і Реакція переважно проводиться в галогеноваХ означає атом галогену. В залежності від значенному розчиннику (СНСІ3, СН2СІ2), при температурі ня R1 реакція арилування може бути проведена в 0-25°С. полярному, протонному або апротонному розчинНа другій стадії трет-бутоксикарбонільна група никах, при температурах між 25 і 150°С, переважвідщеплюється в етаноловому розчині хлороводно в спиртах (етанолі, н-бутанолі, н-пентанолі) або ню. Гідроліз відбувається при температурі 0-25°С з без розчинника в мікрохвильовій печі, використоодержанням гідрохлоридів карбоксамідів загальної вуючи кислотне зв'язування, наприклад, надлишок формули (VIII), де R2 і R3 мають значення, наведеаміну або DBU. ні вище. Для вихідного матеріалу використовуються віФторпіролідинкарбоксаміди загальної формульні аміни або захищені вторинні аміни загальної ли (VIII), одержані таким чином, ацілюють на треформули (IV), що відомі з літератури, такий як 4тій стадії хлорацетилхлоридом, переважно при ацетамінопіперидин (В = формула (1), Y = СОСН 3) 0°С, в галогенованому розчиннику (СНСІз, СН2СІ2). (US -3225037); Таким чином, утворюються похідні хлорацетилка4-трет-бутоксикарбоніламінопіперидин (В = рбамоїлу загальної формули (IX), де R2 і R3 мають формула (1), Y = СООС(СН 3)з) [J.Med. Chem. 1999, значення, наведені вище. 42, 2706]; 3-(S)-третНа четвертій стадії похідні хлорацетилкарба 17 78291 18 моїлу загальної формули (IX) зневоджують з одеемісійні фільтри в діапазоні 465нм (30мкс час інтержанням похідних хлорацетилціано загальної фограції, Gain 25, No. Flashes 50) за допомогою Тесат рмули (III), де R 2 і R3 мають значення, наведені Spectrofluor Plus планшетного зчитувача. При цих вище. Зневодження переважно проводять оксихумовах реакція ферменту є лінійною протягом, лоридом фосфору в ди хлорметані при точці кипінпринаймні, 30хв. і залежність ферменту є лінійною ня реакційної суміші. до 2,5мкг білку (до 700 RFU). Використання 10,8мкг екстрагованого білку значення Км для H-GlyPro-AMC відповідає 50мкМ. Концентрації субстрату вище ніж 500мкМ викликали проблеми флуоресцентного виявлення (внутрішній фільтрувальний ефект), які можуть бути вирішені розведенням зразків. Аналіз призначений для виявлення активних інгібіторів настільки ефективно, наскільки можливо, використовуючи 60хв. часу попередньої інкубації при 37°С. Аналіз проводили шляхом додавання 0,8-1мкг білкового екстракту в 10мкл розчину ферменту (використовуючи буфер для аналізу: 100мМ Tris-НСІ, рН=7,5) до лунок, що містять досліджувані сполуки в об'ємі 10мкл і 55мкл буферу для аналізу (65мкл буферу для аналізу у випадку контролю). Після попереднього інкубаційного періоду, реакцію починали додаванням 25мкл розчину субстрату H-Gl y-Pro-AMC (250мкМ кінцева концентрація). Об'єм кінцевого дослідження складає 100мкл і досліджуваний розчин містить 1% ДМСО, ви ходячи з досліджуваного розчину сполук. Час реакції становить 30хв. при 37°С і реакцію зупиняють шляхом додавання 300мкл 1М Naацетатного буфер у, рН=4,2. Флуоресценцію (RFU) утвореного АМС виявляють, використовуючи Біологічні дослідження 360нм діапазон збудження і емісійні фільтри в діаІнгібувальні активності ферменту DPP-IV спопазоні 465нм в Tecan spectrofluor Plus планшетнолук загальної формули (І) були визначені наступму зчитувачі (30мкс час інтеграції, Gain 25 No. ним методом: Flashes 50). Відсоток (%) інгібування розраховуУмови проведення аналізу: ють, використовуючи RFU контролю і RFU лунок, DPP-IV джерело: екстракт розчиненої сирощо не містять досліджуваної речовини. вини з клітин СаСо/Тс-7 Значення IC50 характерні для інгібувального вміст:0,8-1мкг/аналіз ефекту ферменту сполук загальної формули (І), Субстрат: H-Gly-Pro-AMC (Bachem) відповідно до винаходу, є меншими ніж 100нМ. Реакція: 1 година попередньої інкуСполуки загальної формули (І) і їх солі, сольбації зі зразками при темвати і ізомери можуть бути сформовані у відповідпературі 37°С, 30хв. час рені фармацевтичні композиції для перорального акції при 37°С або парентерального застосування використовуюРозчин для чи методики відомі per se, шляхом змішування їх з зупинення реакції: 1М Na-ацетатного буферу одним або більше фармацевтично прийнятними (рН=4,2) інертними наповнювачами і можуть призначатися Реакційна суміш: 10мкл розчину ферменту як унітарна форма дозування. 10мкл досліджуваної сполуки Відповідна унітарна форма дозування включає або буфер у для аналізу оральні форми, такі як таблетки, тверді або м'які 55мкл буферу для аналізу желатинові капсули, порошки, гранули і оральні 25мкл субстрату розчини або суспензії, під'язичні, букальні, ендо300мкл розчину для зупитрахеальні, внутрішньочні, інтраназальні форми, нення реакції шляхом інгаляції, топічна, трансдермальна, підВимірювання: спектрофлуорометричне вишкірна, внутрім'язова або внутрішньовенна форзначення за допомогою ми, ректальні форми й імплантати. Для топічного планшетного зчитувача фірзастосування, сполуки винаходу можуть викорисми Тесаn (3б.:360нм Ем.: товуватися у вигляді кремів, гелів, мазі, лосьйонів. 465нм) Як приклад, унітарна форма дозування сполуВзаємодію ферменту DPP-IV і субстрату Hки, відповідно до винаходу, у формі таблетки, моGly-Pro-AMC реєстрували вивільненням АМС (7же включати наступні компоненти: аміно-4-метилкумарину) при 37°С в 100мМ TrisСполуку загальної формули (І) 50,0мг НСІ, рН=7,5 (буфер для аналізу). Стандартна криМаніт 223,75мг ва АМС є лінійною до концентрації 31,25мкМ, саме Натрійкроскармелозу 6,0мг тому ми використовували відносну одиницю флуКукур удзяний крохмаль 15,0мг оресценції (RFU) утвореного АМС. Це було виявГідроксипропілметилцелюлозу 2,25мг лено, використовуючи 360нм діапазон збудження і 19 78291 20 Стеарат магнію 3,0мг ржували на стадії 1a). Добова доза сполук загальної формули (І) мо13г трет-бутил 8-(2-піримідиніл)-8же залежати від декількох факторів, таких як хараазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил-екзо-карбамату ктер і серйозність захворювання пацієнта, спосіб (43ммолів) розчиняли в суміші 120мл трифтороцзастосування і самої сполуки безпосередньо. тової кислоти і 120мл дихлорметану. Розчин пеНадалі деталі винаходу демонструються нижремішували протягом 30 хвилин і випаровували. ченаведеними прикладами, без обмеження об'єму Залишок розчиняли в 50мл дихлорметану і випаформули винаходу цими прикладами. ровували. Цей спосіб повторювали три рази й Фігура 1 зображує сполуки загальної формули останній органічний розчин екстрагували 100мл (І), насиченого водного розчину карбонату натрію. Фігура 2 зображує сполуки загальної формули Шари відокремлювали і водну фазу промивали (II), 4´50мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари Фігура 3 зображує сполуки загальної формули висушували над Na2SO4 і випаровували до одер(III), жання білого порошку, що розтирали з н-гексаном. Фігура 4 зображує сполуки загальної формули Вихід: 6,7г (77%). Т.п.: 56-59°С. 1Н-ЯМР (400МГц, (IV), ДМСО-d6): d 1,29 (т, 2Н), 1,64-1,98 (м, 6Н), 3,19 (м, Фігура 5 зображує сполуки загальної формули 1Н), 4,58 (дд, 2Н), 6,57 (т, 1Н), 8,33 (д, 2Н). (V), в.) трет-бутил (2S)-2-(амінокарбоніл)-4,4Фігура 6 зображує сполуки загальної формули дифтор-1-піролідинкарбоксилат загальної форму(VI), ли (VII), де R 2 і R3 означають атом фтору Фігура 7 зображує сполуки загальної формули 5,7г (22,7ммолів) трет-бутил (2S)-2(VII), (амінокарбоніл)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбонової Фігура 8 зображує сполуки загальної формули кислоти [Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169] розчиняли (VIII), в 57мл дихлорметану і до розчину додавали 3,8мл Фігура 9 зображує сполуки загальної формули (27,2ммолів) триетиламіну. До одержаної суміші (IX), додавали краплями 3мл (25ммолів) півалоїлхлоФігура 10 зображує сполуки загальної формуриду при -15°С і суміш перемішували при цій темли (X), пературі протягом 1 години, потім додавали крапФігура 11 зображує формулу, (1) лями 7мл 25% водного розчину амонію і суміш Фігура 12 зображує формулу (2), перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш Фігура 13 зображує формулу (3), промивали водою, 1 N NaOH розчином, потім воФігура 14 зображує формулу (4), дою, сушили над сульфатом натрію і випаровуваФігура 15 зображує формулу (5), ли. При додаванні діетилового етеру 3,94г (69%) Фігура 16 зображує формулу (6), вищезгаданого продукту кристалізуються. Фігура 17 зображує формулу (7). Т.п.: 136-138°С. 1H-ЯМР (400МГц, CDC13): d Приклади 1,48 (с, 9Н); 2,3-2,9 (м, 3-СН2), 3,69 (ш, менший) + Приклад 1 3,86 (м, більший) (5-СН2), 4,53 (ш, 2-СН). 6,0 (ш, (2S)-4,4-дифтор-1-(2{[8-(2-піримідиніл-8більший) + 6,81 (ш, менший) (NH 2). азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]екзо-аміно}ацетил)-2г.) гідрохлорид (2S)-4,4-дифтор-2піролідинкарбонітрил піролідинкарбоксаміду загальної формули (VIII), де R1 означає 2-піримідинільну групу, В означає R2 і R3 означає атоми фтору груп у формули (4), R2 і R3 означають атом фтору в 3,93г (15,7ммолів) трет-бутил (2S)-2загальній формулі (І). (амінокарбоніл)-4,4-дифтор-1а.) трет-бутил 8-(2-піримідиніл-8піролідинкарбоксилату розчиняли в 75мл 25% азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил-екзо-карбамат загальної етаноловому розчині хлороводню і перемішували формули (V), де R1 є 2-піримідинілом, Y є СОпри кімнатній температурі протягом 4 годин. До ОС(СН3)3, В є гр упою формули (4) одержаної суспензії додавали 150мл діетилового 14,7г трет-бутил 8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-илетеру, одержаний білий кристалічний матеріал екзо-карбамату (65ммолів) [J.Med. Chem. 1991, 34, відфільтровували. Одержували 2,55г (87%) вище656] і 8,93г 2-хлоропіримідину (78ммолів) і 12,7мл згаданого продукту. 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену (DBU) Т.п.: 232-233°С. 1H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d (85ммолів) розчиняли в 230мл 1-пентанолу і нагрі2,43-2,51 (м, менший) і 2,81-3,05 (м, більший) (3вали зі зворотним холодильником протягом 4 гоСН2), 3,71 (т, 2Н, 5-СН2), 4,46 (т, 1Н, 2-СН), 7,81 (с, дин. Розчинники випаровували і залишок розчиня1Н,) + 8,12 (с, 1H)(NH 2), 10,12 (ш, 2Н, NH2). ли в 250мл хлороформу і промивали 2´300мл д.) (2S)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2води, висушували над Na2SO4 і очищали за допопіролідинкарбоксамід загальної формули (IX), де могою колоночної хроматографії, використовуючи R2 і R3 означають атоми фтору н-гексан-етилацетат-хлороформ (1:1:1) як елюент 2,54г (13,6ммолів) гідрохлорид (2S)-4,4з одержанням білих кристалів, що розтирали з ндифтор-2-піролідинкарбоксаміду суспендовали в гексаном. 25мл дихлорметану і до суспензії додавали 4,1мл Вихід: 13,25г (67%). Т.п.: 113-115°С. 1 Н-ЯМР (29,3ммолів) триетиламіну. До одержаної суміші (400МГц, CDCI3): d 1,34 (с, 9Н), 1,49 (т, 2Н), 1,66краплями додавали 1,2мл (15ммолів) хлорацетил1,97 (м, 6Н), 3,89 (ш, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 6,60 (т+ш, хлориду в 20мл дихлорметану при температурі 1+1Н), 8,34 (д, 2Н). нижче -10°С. Через 1 годину перемішану суспенб) 8-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3зію виливали в 450мл етилацетату, осаджений ил-екзо-амін загальної формули (II), де R1 і В одегідрохлорид триетиламіну відфільтровували, філь 21 78291 22 трат випаровували й очищали за допомогою хропентанолу і нагрівали при кип'ятінні зі зворотним матографії, використовуючи хлороформ - метанол холодильником протягом 50 годин. Розчинники 4:1 суміш елюентів. 3,0г (97%) вищезгаданого провипаровували, залишок розчиняли в 50мл хлородукту одержували у вигляді безбарвного масла. форму, промивали 4´30мл води, висушували над 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 2,34-2,52 (м, 1Н) + Na2SO4 і очищали за допомогою колоночної хро2,66-2,83 (м, 1Н) (3-СН2), 4,07-4,29 (м, 2Н, 5-СН2), матографії, використовуючи н-гексан-етилацетат4,40 (кв, 2Н, СН2СІ), 4,71 (м, 1Н, 2-СН), 7,17 (ш, хлороформ (3:1:1) як елюент з одержанням білих 1Н,) + 7,42 (д, 1Н)(NН2). кристалів, які розтирали з н-гексаном. Вихід: 0,55г е.) (2S)-1-(2-хлорацетил)-4,4-дифтор-2(36%). Т.п.: 122-123°С. 1 піролідинкарбонітрил загальної формули (III), де H-ЯМР (200МГц, ДМСО-d6): d 1,34 (с, 9Н); R2 і R3 означають атоми фтору 1,44-1,66 (м; 2Н), 1,67-1,99 (м, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 10,4г (46ммолів) (2S)-1-(2-хлорацетил)-4,44,56 (шс, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 8,07 (дд, дифтор-2-піролідинкарбоксаміду розчиняли в 1Н), 8,17 (д, 1Н). 230мл дихлорметану і до суміші додавали 13мл б.) 8-(2-піразиніл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил(140ммолів) оксихлориду фосфор у. С уміш нагріекзо-амін загальної формули (II), де R1 і В одервали протягом 24 годин (потім, якщо там залишавжують на стадії 2а.) ся вихідний матеріал нагрівали зі зворотним холо3,85мг трет-бутип 8-(2-піримідиніл)-8дильником далі). Протягом нагрівання зі азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил-екзо-карбамату зворотним холодильником розчин стане блідо(1,26ммолів) розчиняли в 20мл 12% етанолу насижовтим і осаджується клейкий твердий матеріал. ченого хлороводнем і розчин перемішували протяРозчин виливали в іншу посудин у і до нього додагом 7 годин. До утвореної суспензії додавали 20мл вали 50г карбонату калію. Після перемішування води і водним гідрооксидом калію доводили рН до протягом години тверді солі відфільтровували і 11. Шари відділяли, органічу фазу висушували, розчин випаровували. Одержували блідо-жовте випаровували й очищали за допомогою колоночмасло, яке розтирали з н-гексаном. Одержані жовної хроматографії, використовуючи етилацетатті кристали збирали і додавали 70мл діетилового метанол-25% водний розчин NH3 (17:3:1) як елюетеру. Таким чином розчиняли домішки і одержуент для одержання блідо-жовтого масла. Вихід: вали чистий білий твердий кристалічний продукт. 167мг (65%). 1H-ЯМР (200МГц, ДМСО-d 6): d 1,29 (т, 1 Вихід: 6,0г (56%). Т.п.: 86-87°С H-ЯМР (400МГц, 2Н), 1,62-1,83 (м, 4Н), 1,84-2,00 (м, 2Н), 3,12 (sp, CDC13): d 2,76-2,98 (м, 2Н, 3-СН2), 3,92-4,26 (м, 2Н, 1Н), 4,57 (дд, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 8,15 5-СН2), 4,46 (кв, 2Н, СН2СІ), 5,11 (м,1Н,2-СН). (д, 1Н). ж.) (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[8-(2-піримідиніл)-8в.) трет-бутил (2S,4S)-2-(амінокарбоніл)-4азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]екзо-аміно}ацетил)-2фтор-1-піролідинкарбоксилат загальної формули піролідинкарбонітрил (VII), де R2 означає атом водню і R3 означає атом 6,13г 8-(2-піримідиніл)-8-азабіцикло[3.2.1]октфтор у 3-ил-екзо-аміну (30ммолів) і 5,74г (2S)-1-(21,63г (7ммолів) (2S,4S)-1-(третхлорацетил)-4,4-дифтор-2-піролідинкарбонітрилу бутоксикарбоніл)-4-фтор-2-піролідинкарбонової (27,5ммолів) і 12,5мл триетиламіну (90ммолів) кислоти [Tetraheron Lett. 1998, 39, 1169] розчиняли розчиняли в 250мл сухого ацетонітрилу і перемів 25мл дихлорметану і додавали 1,2мл шували при 70°С протягом 3 годин і потім при кім(8,4ммолів) триетиламіну. До суміші додавали натній температурі протягом ночі. Потім суміш краплями 0,86мл (7ммолів) півалоїлхлориду при випаровували з одержанням коричнюватого густо15°С і одержану суміш перемішували протягом 1 го масла, яке очищали за допомогою колоночної години і до суміші додавали 2мл 25% водного розхроматографії, використовуючи хлороформ - мечину гідроксиду амонію. Через одну годину перетанол (6:1) як елюент, для одержання твердого мішану реакційну суміш промивали водою, 1 N продукту, що кристалізували з абсолютного етарозчином гідроксиду натрію і знову водою, суміш нолу. Ви хід: 5,7г (77%).Т.п.: 162-163°С. сушили над сульфатом натрію і випаровували. 1 0,88г (54%) вказаної в заголовку сполуки піддаваH-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 1,32 (тд, 2Н), ли кристалізації з діетилового етеру. Точка плав1,6-2,0 (м, 7Н), 2,6-2,9 (м, 2Н), 2,85 (тт, 1Н), 3,0-3,5 лення становить 173-175°С. (м, 2Н), 3,97 (ддд, 1Н), 4,13 (ддд, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 1 5,05 (дд, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 8,35 (м, 2Н). Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 1,38 (с, 9Н); Приклад 2 2,07-2,25 (м, 2Н, 3-СН2), 3,49-3,67 (м, 2Н, 5-СН2), Дигідрохлорид (2S,4S)-4-фтор-1-(2-{[8-(24,13 (д. 1Н, 2-СН), 5,07 і 5,35 (ш, 1Н, 4-Н), 6,91 піразиніл)-8-азабіцикло-[3.2.1]-окт-3-ил]екзо+7,17 (ш, 2Н, NH2). аміно}ацетил)-2-піролідинкарбонітрилу г.) гідрохлорид (2S,4S)-4-фтор-2В загальній формулі (І) R1 означає 2піролідинкарбоксаміду піразинільну групу, В означає групу формули (4), В загальній формулі (VIII) R2 означає атом воR2 означає атом водню і R3 означає атом фтору. дню, і R3 означає атом фтору. а.) трет-бутил 8-(2-піразиніл)-84г (17,2ммолів) трет-бутип (2S,4S)-2азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил-екзо-карбамат загальної (амінокарбоніл)-4-фтор-1-піролідинкарбоксилату формули (V), де R1 є 2-піразинілом, Y є СОрозчиняли в 75мл 25% етаноловому розчині хлоОС(СН3)3, В є гр упою формули (4) роводню і суміш перемішували протягом 4 годин 0,54мл хлоропіразину (6ммолів) і 1,13г третпри кімнатній температурі. Отриману білу кристабутил 8-азабіцикло [3.2.1]окт-3-ил-екзо-карбамату лічну речовину відфільтровували, промивали ете(6ммолів) 0,97мл 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7ром і сушили. Таким чином одержували 2,56г ену (DBU) (6,5ммолів) розчиняли в 40мл 1(88%) вищезгаданого продукту. Т.п.: 250-251°С. 23 78291 24 в заголовку у вигляді білих кристалів. Т.п.: 201H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 2,31 (т, 1Н), 202°С. 2,49-2,65 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 5,37 1 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н) і 8,09 (с, 1H)(NH2), 9,7 (ш, 2Н, H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d 6): d 1,76-1,80 (м, NH2+. 4Н), 1,94-2,01 (м, 4Н), 2,47-2,51 (м, 2Н), 3,64-3,80 д.) (2S,4S)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2(м, 1Н), 3,79-4,03 (м, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 4,67 (м, 2Н), піролідинкарбоксамід 5,03 (м, 1Н), 5,52 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), В загальній формулі (IX) R 2 означає атом вод8,28 (д, 2Н), 8,90 і 9,00 (с, 2Н). ню і R3 означає атом фтору. Приклад 3 2,54г (15ммолів) гідрохлориду (2S,4S)-4-фторДигідрохлорид (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(22-піролідинкарбоксаміду суспендовали в 60мл піразиніл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2дихлорметану і до суспензії додавали 4,6мл піролідинкарбонітрилу (33ммолів) триетиламіну. До отриманої суміші доR1 означає 2-піразинільну групу, В означає давали краплями 1,27мл (16ммолів) хлорацетилхгруп у формули (1), R2 і R3 означають атоми фтору лориду, розчиненого в 15мл дихлорметану при у загальній формулі (І). температурі нижче -10°С. Реакційну суміш переа.) 1-(2-Піразиніл)-4-ацетамінопіперидин загамішували протягом години і суспензію виливали в льної формули (V), де R1 означає 2-піразинільну 500мл етилацетату, відфільтровували осаджений груп у, Y є СОСН 3, В є групою формули (І) гідрохлорид триетиламіну, фільтрат концентрува0,45мл хлоропіразину (5ммолів) і 1,6г 4ли і очищали за допомогою хроматографії, викоацетамінопіперидину (10ммолів) розчиняли в 15мл ристовуючи суміш хлороформ-метанол 4:1. 1-пентанолу і нагрівали зі зворотним холодильниТаким чином, одержували 3,0г (97%), вкаком протягом 14 годин. Розчинник випаровували і заної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного залишок очищали за допомогою колоночної хромасла, що кристалізується протягом стояння. Його матографії, використовуючи етилацетат-метанолточка плавлення становить 95-96°С. 25% водний NН3 розчин (17:3:1) як елюент з одер1 жанням 0,81г (76%) вищезгаданого кристалічного H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 2,22-2,50 (м, 2Н, 3-СН2), 3,57-4,04 (м, 2Н, 5-СН2), 4,36 (кв, 2Н, продукту. Т.п.: 158-160°С. 1 СН2СІ), 5,22 (д, 0,5Н) і 5,39 (д, 0, 5Н) (4-СН), 7,03 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-d6): d 1,34 (дк, 2Н), (с, 0,74Н) і 7,22 (с, 1Н) і 7,56 (с. 0,26Н) (NH a). 1,78 (м, 5Н), 3,03 (дт, 2Н), 3,74-3,89 (м, 1Н), 4,21 е.) (2S,4S)-1-(2-хлорацетил)-4-фтор-2(тд, 2Н), 7,77 (д, 1Н, 3'-Н), 7,80 (с, 1Н, NH), 8,05 піролідинкарбонітрил (дд, 1Н, 5'-Н), 8,31 (д, 1Н, 6'-Н). В загальній формулі (III) R2 означає атом вод6.) 1-(2-Піразиніл)-4-амінопіперидин загальної ню і R3 означає атом фтору. формули (II), де R1 і В одержують на стадії 3а.). 1,73г (46ммолів) (2S,4S)-1-(2-хлорацетил)-4697мг 1-(2-Піразиніл)-4-ацетамінопіперидину фтор-2-піролідинкарбоксаміду розчиняли в суміші (3,2ммолів) розчиняли в 15мл 2 N хлорводневої 20мл сухого ацетонітрилу і 30мл сухого дихлормекислоти і розчин нагрівали при кип'ятінні зі звороттану і до суміші додавали 32мл (25ммолів) оксихним холодильником протягом 8 годин. Після охолориду фосфору. Суміш нагрівали зі зворотним лодження суміш обробляли гідроксидом натрію холодильником протягом 24 годин. Розчин вили20% і водний розчин промивали 4´20мл дихлорвали в іншу колбу і додавали 50г карбонату калію і метану. Об'єднані органічні шари сушили над суміш перемішували протягом години. Тверді солі Na2SO4 і випаровували, одержуючи 292мг (52%) відфільтровували і після випарювання фільтрату вищезгаданого продукту у вигляді жовтих кристаодержували блідо-жовте масло, яке очищали за лів. Т.п.: 113-115°С. 1 допомогою хроматографії, використовуючи 9:1 Н-ЯМР (200МГц, ДМСО-d6-СОС 13): d 1,09-1,36 суміш хлороформу і метанолу. Одержували 0,6г (м, 2Н), 1,78 (д, 2Н), 2,78-3,31 (м, 4Н), 3,54 (м, 1Н), (43%) вищезгаданого чистого продукту у вигляді 7,76 (д, 1Н, 3'-Н), 8,03 (дд, 1Н, 5'-Н), 8,29 (д, 1Н, 6'білої кристалічної твердої речовини. Т.п.: 134Н). 136°С. в.) Дигідрохлорид (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(21 H-ЯМР (400МГц, CDC13): d 2,23-2,62 (м, 2Н, 3піразиніл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2СН2), 3,59-4,06 (м, 2Н, 5-СН2), 4,46 (кв, 2Н, CH2CI), піролідинкарбонітрилу загальної формули (I), де 4,99 (м, 1Н, 2-СН), 5,36 (м, 0,5Н) і 5,64 (м, 0,5Н) (4R1 є 2-піразинільною групою, В означає групу фоН). рмули (І), R2 і R 3 означають атом фтору. ж.) дигідрохлорид (2S,4S)-4-фтор-1-(2-{[8-(263мг 1-(2-піразиніл)-4-амінопіперидину піразиніл)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-ил]екзо(0,32ммолів) і 62мг (25)-1-(2-хлорацетил)-4,4аміно}ацетил-2-піролідинкарбонітрилу дифтор-2-піролідинкарбонітрилу (0,32ммолів) і загальної формули (І), де R1 означає 2285мг полімер-зв'язаного 2-трет-бутиліміно-2піразинільну груп у, В означає групу формули (4), діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,22 3 R означає атом водню і R означає атом фтодіазафосфору (РВЕМР) (0,73ммолів) розчиняли в ру. 20мл сухого ацетонітрилу і перемішували при тем243мг (1,2ммолів) 8-(2-піразиніл)-8пературі 55°С протягом 8 годин. Смолу вилучали азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил-екзо-аміну взаємодіяли з фільтрацією, фільтрат концентрували за допомо191мг (1ммолем) (2S,4S)-1-(2-хлорацетил)-4-фторгою вакууму і залишок очищали за допомогою ко2-піролідинкарбонітрилом, як це описано в Прилоночної хроматографії, використовуючи хлорокладі 1/ж.). Продукт очищали за допомогою хромаформ-метанол (9:1) як елюент, одержуючи масло, тографії, використовуючи 4:1 суміш хлороформу і яке обробляли хлорводневою кислотою в діетилометанолу і одержували його гідрохлорид. Таким вому етері, одержуючи 83мг (60%) сполуки, вказачином, одержували 125мг (29%) сполуки вказаної ної в заголовку у вигляді білих кристалів. Т.п.: 1581 25 78291 160°С. 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 1,54 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 4Н), 4,20-4,25 (м, 4Н), 4,55 (д, 2Н,), 5,20 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 8,50 (д, 1Н); 9,38 (ш, 2Н). Приклад 4 Дигідрохлорид (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(5ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2піролідинкарбонітрилу R1 означає 5-ціано-піридин-2-ільну групу, В означає групу формули (І), R 2 і R3 означають атом фтор у у загальній формулі (І). а.) 1-(5-Ціанопіридин-2-іл)-4ацетамінопіперидин загальної формули (V), де R1 є 5-ціанопіридин-2-ілом, Y є СОСН 3, В є гр упою формули (І). Наступні методики здійснювали у відповідності з прикладами 3а), з виділенням вищезгаданого кристалічного продукту. Точка плавлення: 246251°С. 1 H-ЯМР (200МГц, ДМСО-d 6): d 1,19-1,39 (м, 2Н), 1,82 (м, 5Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 4,29 (дд, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,46 (д, 1Н). б.) 1-(5-Ціанопіридин-2-іл)-4-амінопіперидин загальної формули (II), де R1 і В одержують на стадії 4а.). Наступні методики здійснювали у відповідності з прикладами 3б) з виділенням вищезгаданого кристалічного продукту. Т.п.: 65-68°С. 1 Н-ЯМР (200МГц, СDСІ3-ДМСО-d6):d 1,16-1,38 (м, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,89-3,06 (м, 2Н), 4,26 (дд, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 8 ,29 (д,1Н). в.) Дигідрохлорид (2S)-4,4-дифтор-1-(2-{[1-(5ціанопіридин-2-іл)піперидин-4-іл]аміно}ацетил)-2піролідинкарбонітрилу Наступні методики здійснювали у відповідності з прикладами 3в), з виділенням вищезгаданого кристалічного продукту. Т.п.: 146-147°С. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): d 1,56 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,92 (м, 4Н), 4,20 (м, 4Н), 4,55 (д, 2Н), 5,20 (т, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 9,38 (д, 2Н). Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1-2, сполуки, перелічені в Таблиці 1 були одержані у вигляді вільної основи або солі. 26 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 3-4, сполуки, перелічені в Таблиці 2 були одержані у вигляді вільної основи або солі. 27 78291 28 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1-4, сполуки загальної формули (1), перелічені в Таблиці 3 були одержані у вигляді вільної основи або солі. Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1а) і 2а) з одержанням проміжних сполук загальної формули (V), перелічених в Таблиці 4. 29 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1а) і 2а) з одержанням проміжних сполук загальної формули (V), перелічених в Таблиці 5. 78291 30 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 3а) і 4а) з одержанням проміжних сполук загальної формули (V), перелічених в Таблиці 6 загальної формули (V) (Y = Ас (ацетил) або Вос = трет-бутилоксикарбоніл). 31 78291 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 1б) і 2б) з одержанням проміжних сполук загальної формули (II), перелічених в Таблиці 7. 32 Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 16) і 26) з одержанням проміжних сполук загальної формули (II), перелічених в Таблиці 8. Наступні методики здійснювали у відповідності з Прикладами 3б) і 4б) з одержанням проміжних сполук загальної формули (II), перелічених в Таблиці 9 33 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 78291 Підписне 34 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601