Діазаіндолдикарбонілпіперазинілові противірусні агенти

1. Сполука формули І, в тому числі її фармацевтично прийнятні солі: 3 85502 4 та гетероарил незалежно необов'язково містять Q вибраний з групи (А), (В) і (С), що складається з від одного до трьох однакових або різних галогенів (А) R2 або від одного до трьох однакових або різних замісників, вибраних з F; R3 N гетероарил вибраний з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, R1 N фуранілу, тієнілу, бензотієнілу, тіазолілу, N R4 оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, R6 оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу R5 , і триазолілу; де R3 являє собою водень, С1-С3-алкокси, -NR26R9 F вибраний з групи, що складається з (С1-6)алкілу, або галоген; (С1-6)алкенілу, фенілу, піридинілу, гідрокси, (С1(В) 23 галогену, бензилу, -NR С(О)-(С16)алкокси, R3 24 25 24 25 26 27 6)алкілу, -NR R , -S(O)2NR R , COOR , -COR , R2 і -CONR24R25, причому кожен із зазначених (С1N 6)алкілу або фенілу необов'язково заміщений R1 N гідрокси, (С1-6)алкокси, (С1-6)алкілом, CF3, R4 N диметиламіно або містить від одного до трьох R6 однакових або різних галогенів; R5 , 8 9 26 кожен з R , R і R незалежно вибраний з групи, де R3 являє собою водень, метокси або галоген; і що складається з водню та (С1-6)алкілу; (С) X вибраний з групи, що складається з NR26, О та S; R3 20 21 22 23 24 25 кожен з R , R , R , R , R і R вибраний з 2 R групи, яка складається з водню, (С1-6)алкілу, N фенілу та ге тероарилу; причому кожен із R1 зазначених фенілу та гетероарилу незалежно 5 N R N необов'язково містить від одного до трьох однакових або різних галогенів або метил; і R6 R4 , R27 являє собою піперазиніл, N-метилпіперазиніл де R3 являє собою водень, метокси або галоген. або 3-піразоліл. 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що: 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Т група (А) в Q являє собою: являє собою 2 R O C . 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що: R1 являє собою водень; - - - представляє вуглець-вуглецевий зв'язок; і R2 і R4 відсутні, D вибраний з групи, що складається з водню, ціано, S(O)2R24, галогену, COOR20, C(O)NH2, фенілу та ге тероарилу; причому зазначені феніл або гетероарил незалежно необов'язково містять від одного до трьох однакових або різних галогенів або член, вибраний з групи, що складається з (С1(С1-6)алкенілу, гідрокси, (С1-6)алкокси, 6)алкілу, галогену, -NR24R 25, -S(O)2NR24R25 , COOR26 і CONR24R25; причому зазначений (С1-6)алкіл необов'язково містить від одного до трьох однакових або різних галогенів або гідрокси; і А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридинілу, фуранілу, тієнілу, ізоксазолу та оксазолу; причому зазначені феніл, піридиніл, фураніл, тієніл, ізоксазол або оксазол незалежно необов'язково містять від одного до трьох однакових або різних галогенів або член групи, що складається з (С1-4)алкілу, (С1-4)алкенілу, (С13)алкокси, галогену і -NH 2; причому зазначений (С 14)алкіл необов'язково містить від одного до трьох однакових або різних галогенів. 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що: R6 являє собою водень; і кожен з R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 і R17 незалежно являє собою Н або метил, за умови, що максимум два з R10-R17 являють собою метил. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що: R3 R4 N R1 N N R6 R5 , де R3 являє собою водень; і група (С) в Q являє собою: R3 R2 N R5 R1 N R4 N R6 , де: R5 являє собою водень. 7. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що: Q вибраний з групи (А) або (В), і R5 вибраний з групи, що складається з водню, галогену, гетероарилу, фенілу, ціано, метокси, COOR8, C(O)NH2, С(О)NН-гетероарилу і C(O)NHCH3; причому зазначені C(O)NHгетероарил, феніл і гетероарил незалежно необов'язково містять від одного до трьох однакових або різних галогенів або від одного до трьох однакових або різних замісників, вибраних з F. 8. Сполука за п.7, яка відрізняється тим, що: R5 вибраний з групи, що складається з C(O)NH2, C(O)NHCH3 і С(О)NН-гетероарилу, причому зазначений С(O)NН-гетероарил необов'язково містить від одного до трьох однакових або різних 5 85502 6 галогенів або від одного до трьох однакових або 14. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що: різних замісників, вибраних з F. -W- являє собою R 11 R12 9. Сполука за п.7, яка відрізняється тим, що: 5 R10 R13 R вибраний з групи, що складається з фенілу та D гетероарилу, причому зазначені феніл і N гетероарил незалежно необов'язково містять від A одного до трьох однакових або різних галогенів R14 R17 або від одного до трьох однакових або різних R15 R16 , замісників, вибраних з F. кожен з R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 і R17 10. Сполука за п.9, яка відрізняється тим, що: незалежно являє собою Н або метил, за умови, гетероарил вибраний з групи, що складається з що тільки один з цієї групи являє собою метил; піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, D вибраний з групи, що складається з водню, фуранілу, тієнілу, тіазолілу, оксазолілу, ціано, S(O)2R24, галогену, COOR20, C(O)NH2, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, піразолілу, фенілу або гетероарилу; причому зазначений тетразолілу і триазолілу; причому зазначений феніл або гетероарил незалежно необов'язково гетероарил незалежно необов'язково містить від містить від одного до трьох однакових або різних одного до трьох однакових або різних галогенів галогенів або від одного до трьох однакових або або від одного до трьох однакових або різних різних замісників, вибраних з групи, що замісників, вибраних з F. складається з (С1-6)алкілу, (С1-6)-алкенілу, гідрокси, 11. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що: 18 (С1-6)алкокси, галогену, -NR24R25, -S(O)2NR24R 25, R являє собою -С(О)-феніл або -С(O)COOR26 і CONR24R25; причому зазначений (С1гетероарил; причому зазначений гетероарил 6)алкіл необов'язково містить від одного до трьох являє собою піридиніл, фураніл або тієніл; де однакових або різних галогенів або гідрокси; і гетероарил незалежно необов'язково містить А вибраний з групи, що складається з фенілу, замісник, вибраний з групи, що складається з піридинілу, фуранілу, тієнілу, ізоксазолу і оксазолу; галогену, метилу, -аміно, -NHMe, -NMe2 і причому зазначені феніл, піридиніл, фураніл, гідроксиметилу. тієніл, ізоксазол або оксазол незалежно 12. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що: необов'язково містять від одного до трьох -W- являє собою однакових або різних галогенів або від одного до R 11 R 12 трьох однакових або різних замісників, вибраних з R10 R13 групи, що складається з (С1-4)алкілу, (С1-4)алкенілу, (С1-3)алкокси, галогену та -NH2; причому N N R 18 зазначений (С1-4)алкіл необов'язково містить від одного до трьох однакових або різних галогенів. R14 R 17 R15 R 16 15. Сполука за п.7, яка відрізняється тим, що: , 10 11 12 13 14 15 16 17 Q вибраний з групи (А). кожен з R , R , R , R , R , R , R і R 16. Сполука за п.1, включаючи її фармацевтично незалежно являє собою Н або метил, за умови, прийнятні солі, що не більше одного з цієї групи являє собою H CN метил; і Q R18 вибраний з групи, що складається з С(О)Y фенілу або С(О)-гетероарилу, де кожен з С(О)фенілу або -С(O)-гетероарилу необов'язково може O , містити від однієї до двох груп, вибраних з метилу, де: -аміно, -NHMe, -NMe2, метокси, гідроксиметилу Q вибраний з групи, що складається з або галогену. R2 13. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що: R3 -W- являє собою R3 2 R10 R 11 N R 12 R13 N R4 N N N R 18 R5 R14 R15 R 17 R 16 , кожен з R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 і R17 незалежно являє собою Н або метил, за умови, що не більше одного з цієї групи являє собою метил; і R18 вибраний з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, хінолілу, ізохінолілу, хіназолілу, хіноксалінілу, нафтиридинілу, фталазинілу, азабензофурилу та азаіндолілу, кожен з яких необов'язково може містити від однієї до двох груп, вибраних з метилу, -аміно, -NHMe, -NMe2, метокси, гідроксиметилу або галогену. R R1 N , R6 R4 R1 N N R5 і R6 R3 R2 N R5 R1 N R4 N R6 ; R являє собою водень або метил; R3 і R5 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, нітро, COOR8, XR 9 та В; R2 і R4 незалежно являють собою О або відсутні, за умови, що тільки один з R2 і R4 являє собою О; R6 являє собою (СН2)nН, де n дорівнює 0-1; 1 7 85502 8 - - - представляє вуглець-вуглецевий зв'язок або фенілу і гетероарилу необов'язково містить від відсутній; одного до трьох однакових або різних галогенів -Y- вибраний з групи, що складається з або метил; і R11 R12 R11 R12 R27 являє собою піперазиніл, N-метилпіперазиніл R10 R10 R13 R13 або 3-піразоліл. D 17. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що: N N R18 і N Q являє собою R14 R17 R15 R16 10 A R14 R17 R15 11 12 13 R16 14 ; 15 H 16 N 17 кожен з R , R , R , R , R , R , R і R незалежно являє собою Н або (С1-6)алкіл; причому зазначений (С1-6)алкіл необов'язково може містити від одного до трьох однакових або різних замісників з числа галогену, ОН або CN; R18 являє собою член групи, що складається з С(О)-фенілу, С(О)-гетероарилу, піридинілу, піримідинілу, хінолілу, ізохінолілу, хіназолілу, хіноксалінілу, нафтиридинілу, фталазинілу, азабензофурилу та азаіндолілу; причому зазначений член необов'язково містить один або два замісники, вибрані з групи, що складається з метилу, -аміно, -NHMe, -NMe2, метокси, гідроксиметилу та галогену; D вибраний з групи, що складається з водню, ціано, S(O)2R24, галогену, COOR20 , C(O)NR21R22, фенілу та гетероарилу, причому зазначений феніл або гетероарил незалежно необов'язково містить від одного до трьох однакових або різних галогенів або від одного до трьох однакових або різних замісників, вибраних з F; А вибраний з групи, що складається з фенілу, піридинілу, фуранілу, тієнілу, ізоксазолу та оксазолу; причому зазначені феніл, піридиніл, фураніл, тієніл, ізоксазол або оксазол незалежно необов'язково містять від одного до трьох однакових або різних галогенів або від одного до трьох однакових або різних замісників, вибраних з F; В вибраний з групи, що складається з (С1-6)-алкілу, C(O)NR21R22, фенілу і гетероарилу; причому зазначені (С1-6)-алкіл, феніл і гетероарил незалежно необов'язково містять від одного до трьох однакових або різних галогенів або від одного до трьох однакових або різних замісників, вибраних з F; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, фуранілу, тієнілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразолілу, тетразолілу і триазолілу; F вибраний з групи, що складається з (С1-6)алкілу, (С1-6)алкенілу, фенілу, піридинілу, гідрокси, (С1галогену, бензилу, -NR23С(О)-(С16)алкокси, 24 25 24 25 26 27 і 6)алкілу, -NR R , -S(O) 2NR R , COOR , -COR -CONR24R25, причому кожен із зазначених (С16)алкілу або фенілу необов'язково заміщений гідрокси, (С1-6)алкокси, диметиламіно або містить від одного до трьох однакових або різних галогенів; кожен з R8, R9 і R26 незалежно вибраний з групи, що складається з водню та (С1-6)алкілу; X вибраний з групи, що складається з NR26, О та S; R20, R21, R22, R23 , R24 і R25 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, (С1-6)алкілу, фенілу і гетероарилу; причому кожен із зазначених H N N H R5 ; R вибраний з групи, що складається з водню, галогену, ціано, XR9 , ге тероарилу, N(CH2CH2)2NC(О)-піразолілу і -С(О)СН3, причому зазначений гетероарил необов'язково містить один замісник, вибраний з F; гетероарил вибраний з групи, що складається з піридинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, ізоксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу і триазолілу; -Y- вибраний з групи, що складається з 5 R 10 R11 N R12 R13 R10 R18 N і R17 R14 R15 R11 R12 R13 D N R 14 R16 R17 R15 A R 16 ; кожен з R , R , R , R , R , R15 , R16 і R17 являє собою водень; А являє собою феніл або піридил; R18 являє собою С(О)-феніл, ізохіноліл або хіназоліл; D являє собою ціано або оксадіазоліл; F вибраний з групи, що складається з (С1-6)алкілу, фенілу, піридинілу, (С1-2)алкокси, -COOR26, -COR 27 і -CONR24R25; причому зазначений феніл необов'язково містить одну груп у, вибрану з метилу, метокси, фтору або трифтор фенілу; X вибраний з групи, що складається з О; R9 являє собою (С1-2)алкіл; R26 являє собою водень, метил або етил; R24 і R25 незалежно вибрані з групи, що складається з водню і метилу; і R27 являє собою піперазиніл, N-метилпіперазиніл або 3-піразоліл. 18. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що: R5 являє собою гетероарил, який необов'язково містить один галоген або один замісник, вибраний з F; -Y- являє собою 10 R 11 R10 12 13 14 R 12 R 13 N R14 11 R15 N R18 R 17 R 16 , R18 являє собою С(О)-феніл, ізохіноліл або хіназоліл; і F являє собою (С1-6)алкіл. 19. Сполука за п.18, яка відрізняється тим, що R18 являє собою С(О)-феніл. 20. Сполука за п.18, яка відрізняється тим, що R18 являє собою ізохіноліл або хіназоліл. 21. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що 9 85502 10 R5 являє собою гетероарил, який необов'язково 25. Фармацевтична композиція, яка відрізняється містить один замісник, вибраний з F; гетероарил тим, що містить ефективну проти вірусу кількість вибраний з групи, що складається з піридинілу, сполуки формули І, в тому числі її фармацевтично піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, активних солей, і один або більше фармацевтично ізоксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу і триазолілу; і прийнятних носіїв, допоміжних речовин або -Y- являє собою розчинників. R11 R12 26. Фармацевтична композиція за п.25, яка R10 R13 відрізняє ться тим, що додатково містить D ефективну проти вірусу кількість агента для N лікування СНІДу, вибраного з групи, що складається з: A R14 R17 (a) противірусного агента проти СНІДу; R15 R16 (b) протиінфекційного агента; . (c) імуномодулятора; і 22. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що Q (d) інгібітора проникнення ВІЛ. являє собою 27. Спосіб лікування ссавців, інфікованих вірусом ВІЛ, який відрізняється тим, що вводять H N зазначеному ссавцеві ефективну проти вірусу H кількість сполуки формули І, в тому числі її N N фармацевтично прийнятних солей, за п.1, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, H допоміжних речовин або розчинників. R5 ; 5 28. Спосіб за п.27, який відрізняється тим, що R являє собою гетероарил, який необов'язково вводять зазначеному ссавцеві ефективну проти містить один замісник, вибраний з F; і вірусу кількість сполуки формули І, в тому числі її гетероарил вибраний з групи, що складається з фармацевтично прийнятних солей, за п.1, в піразолілу і триазолілу. комбінації з ефективною проти вірусу кількістю 23. Сполука за п.22, яка відрізняється тим, що агента для лікування СНІДу, вибраного з групи, що F вибраний з групи, що складається з метилу і 24 25 складається з антивірусного агента проти СНІДу, CONR R ; і 24 25 протиінфекційного агента, імуномодулятора і R і R незалежно вибрані з групи, що інгібітора проникнення ВІЛ. складається з водню і метилу. 24. Сполука за п.23, яка відрізняється тим, що F являє собою метил. Даний винахід забезпечує сполуки з біологічними та фармакологічними властивостями, фармацевтичні композиції на їх основі і спосіб застосування. Конкретно, винахід стосується нових похідних діазаіндолу, які мають унікальну противірусну активність. Більш конкретно, даний винахід стосується сполук, корисних для лікування ВІЛ та СНІДу. Інфекція, спричинена ВІЛ-1 (вірус імунодефіциту людини-1) залишається основною медичною проблемою з приблизно 42 мільйонами інфікованих осіб у світі станом на кінець 2002р. Кількість випадків ВІЛ і СНІДу (синдром набутого імунодефіциту) швидко зростає. В 2002р. було зареєстровано близько 5,0 мільйонів нових випадків інфікування і 3,1 мільйони осіб загинули від СНІДу. Існ уючі на сьогоднішній день лікарські засоби для лікування ВІЛ включають десять нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ЗТ) або зареєстровані комбінації в одній таблетці (зідовудин або АЗТ (або Ретровір®), диданозин (або Відекс®), ставудин (або Зерит®), ламівудин (ЗТС або Епівір®), зальцитабін (або DDC або Хівід®), абакавіру сукцинат (або Зіаген®), сіль дизопроксилу фумарату Тенофовір (або Віред®), Комбівір® (містить ЗТС плюс АЗТ), Тризивір® (містить абакавір, ламівудин та зидовудин) і Емтріва® (емтрицитабін), три не-нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: невірапін (або Вірамун®), делавірдин (або Рескриптор®) і ефавіренц (або Сустива®), дев'ять пептидоміметичних інгібіторів протеази або зареєстрованих комбінацій сахінавір, індинавір, ритонавір, нельфінавір, ампренавір, лопінавір, Калетра® (лопінавір і Ритонавір), Атазанавір (Рейятаз®), Фосампренавір® і один інгібітор приєднання, дія якого спрямована на вірусний gp41 T-20 (Фузеон®) Кожен з цих лікарських засобів сам по собі здатний тільки тимчасово обмежити реплікацію вірусів. Однак при застосуванні в комбінаціях зазначені засоби здійснюють очевидний вплив на віремію і прогрес захворювання. Фактично, останнім часом було зареєстровано істотне зниження смертності серед хворих на СНІД внаслідок широкого застосування комбінованої терапії Однак незважаючи на ці вражаючі результати, у 30-50% пацієнтів комбінована терапія є вкрай неуспішною. Недостатня потужність лікарських засобів, недотримання приписів лікаря, обмежене проникнення в тканини та специфічні для лікарських засобів обмеження в певних видах тканин (наприклад, більшість нуклеозидних аналогів не можуть бути фосфорильовані в клітинах, які знаходяться в стані спокою) може сприяти неповному пригніченню чутливи х вірусів. Крім того, висока швидкість реплікації та швидкий життєвий цикл ВІЛ-1 в сполученні з частим виникненням вбудованих мутацій призводить до 11 85502 12 виникнення варіантів, резистентних до лікарських Corp , US 05023265, посилання 5 (с)] Однак, ці засобів, і випадків неефективності лікування, структури відрізняються від структур, заявлених в коли наявні субоптимальні концентрації даній заявці, тим, що вони являють собою лікарських засобів [Larder and Kemp; Gulick; моноаза-індол моноамід скоріше, ніж похідні Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca оксоацетаміду, і немає згадувань про and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; застосування цих сполук для лікування вірусних посилання 6-14]. Таким чином, для розширення інфекцій, зокрема ВІЛ можливостей лікування існує потреба в новітніх Нові лікарські засоби для лікування ВІЛ анти-ВІЛ агентах з іншими моделями необхідні для лікування пацієнтів, у яких резистентності та сприятливою розвилася резистентність до зареєстрованих фармакокінетикою, а також профілем безпечності лікарських засобів, описаних вище, дія яких застосування. спрямована на зворотну транскриптазу або Серед представлених на ринку лікарських протеазу. Один з підходів до створення таких засобів для лікування ВІЛ-1 переважають або лікарських засобів полягає в пошуку молекул, які нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази інгібують нові мішені у вірусі. Загальний клас або пептидоміметичні інгібітори протеази. інгібіторів, які активно досліджуються, являє Останнім часом збільшується роль несобою інгібітори проникнення ВІЛ. Вказана нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази загальна класифікація включає лікарські засоби, (ННІЗТ) в лікуванні ВІЛ-інфекції (Pedersen & спрямовані на кілька мішеней, в тому числі Pedersen, посилання 15). Щонайменше 30 різних інгібітори рецептора хемокіну (CCR5 або CXCR4), класів ННІЗТ описані в літературі (De Clercq, інгібітори злиття, дія яких спрямована на вірусний посилання 16) і декілька ННІЗТ були оцінені в gp41, а також інгібітори, які запобігають ході клінічних випробувань. приєднанню оболонки вірусу др120 до його Дипіридодіазепінон (невірапін), клітинної мішені у людини - CD4. Нещодавно бензоксазинон (ефавіренц) і похідні були опубліковані численні огляди або документи біс(гетероарил)піперазину (делавірдин) загального змісту щодо інгібіторів проникнення зареєстровані для клінічного застосування. вірусу. Деякі вибрані посилання: Однак зворотний зв'язок, отриманий в результаті - Chemokine receptor antagonists as HIV entry розробки та застосування ННІЗТ показує inhibitors. Expert Opinion on Therapeutic Patents схильність до швидкої появи штамів, (2004), 14 (2), 251-255. резистентних до лікарських засобів, як в культурі - Inhibitors of the entry of HIV into host cells. тканин, так і в організмі пацієнтів, особливо у Meanwell, Nicholas Α., Kadow, John F. Current випадку застосування монотерапії. Внаслідок Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6 цього існує підвищений інтерес до виявлення (4), 451-461. ННІЗТ, які перешкоджали б розвитку - Virus entry as a target for anti-HIV intervention. резистентності (Pedersen & Pedersen, посилання Este, Jose A. Retrovirology Laboratory irsiCaixa, 15). Нещодавній огляд не-нуклеозидних Hospital Universitari Germans Trias і Pujol, інгібіторів зворотної транскриптази - перспективи Universitat Autonoma de Barcelona, Badalona, для нових терапевтичних сполук і стратегії Spain. Current Medicinal Chemistry (2003), 10 (17), лікування ВІЛ-інфекції - було опубліковано 1617-1632. Buckheit (посилання 99). Опублікований також - New antiretroviral agents. Rachline, Α.; Joly, V. огляд, який охоплює і НІЗТ, і ННІЗТ (De Clercq, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales A, посилання 100). Опубліковано огляд існуючого Hopital Bichat-Claude Bernard, Paris, Fr. стану в галузі лікарських засобів для лікування Antibiotiques (2003), 5 (2), 77-82. ВІЛ (De Clercq, посилання 101). - New antiretroviral drugs. Gulick, R. Μ Cornell Повідомлялося про деякі похідні індолу, в HIV Clinical Trials Unit, Division of International тому числі індол-3-сульфони, піперазиніндоли, Medicine and Infectious Diseases, Weill Medical піразиніндоли та похідні 5Н-індол[3,2College of Cornell University, New York, NY, USA b][1,5]бензотіазепіну як інгібітори зворотної Clinical Microbiology and Infection (2003), 9 (3), транскриптази ВІЛ-1 [Greenlee et al, посилання 1; 186-193. Williams et al, посилання 2; Romero et al, - Sensitivity of HIV-1 to entry inhibitors посилання 3; Font et al, посилання 17; Romero et correlates with envelope/coreceptor affinity, receptor al, посилання 18; Young et al, посилання 19; density, anf fusion kinetics. Reeves, Jacqueline D.; Genin et al, посилання 20; Silvestri et al, Gallo, Stephen Α.; Ahmad, Navid, Miamidian, John посилання 21]. Індол-2-карбоксаміди також L; Harvey, Phoebe E.; Sharron, Mattew; Pohlmann, описані як інгібітори адгезії клітин та ВІЛ-інфекції Stefan; Sfakianos, Jeffrey N; Derdeyn, C ynthia A; [Boschelli et al, US 5424329, посилання 4]. Blumenthal, Robert; Hunter, Eric; Doms, Robert W. Природні продукти похідні 3-заміщеного індолу Department of Microbiologym University of (Семікохліодинол Α i В, дидеметиластерихінон та Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA. Proceedings ізокохлюдинол) були розкриті як інгібітори ВІЛ-1 of the National Academy of Sciences of The United протеази [Fredenhagen et al, посилання 22] States of Amenoca (2002), 99(25), 16249-16254 Структурно подібні амідні похідні аза-індолу CODEN" PNASA6 ISSN 0027-8424. були розкриті раніше [Kato et al, посилання 23 (a), - Opportunities and challenges in targeting HIV Levacher et al, посилання 23 (b), Dompe Spa, WO entry Biscone, Mark J.; Pierson, Theodore C; Doms, 09504742, посилання 5 (a); SmithKline Beecham Robert W Department of Microbiology, University of PLC, WO 09611929, посилання 5 (b), Schenng 13 85502 14 Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Current Richard J, Meanwell, Nicholas A Journal of Opinion in Pharmacology (2002), 2(5), 529-533. Medicinal Chemistry (2003), 46 (20), 4236-4239. - HIV entry inhibitors in clinical development. Індол, азаіндол та інші похідні, що містять O'Hara, Bryan