Похідні карбапенему, їх фармацевтично прийнятні солі та ефіри, що гідролізують in vivo, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, яка має антибактеріальну активність, похідні піролідин-4-іл-тіол

1 Производные карбапенема общей формулы соон 1 в которой R - оксиметил или 1-оксиэтил, R2 - водород или (СгС4)-алкил, R3 - водород или (СгС4)-алкил, 4 R и R , одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, амино, цианогруппу, (Сі-С4)-алкил, гидроксигруппу, карбоксигруппу, (СгС4)алкокси группу, (dС4)алкокси карбон ил, карбамоил, (dС4)алкилкарбамоил, ди(Сі-С4)ал кил карбамоил, трифторметил, сул ьфо кислотную группу, ( d С4)алкиламино, ди(Сі-С4)алкиламиногруппу, ( d С4)алканоиламиногруппу, (Сі-С4)алканоил [N-(Cr С4)алкил] аминогруппу, (dС4)алкансульфонамидогруппу, (dС4)алкилсульфинил группу, (СгС4)алкилтиогруппу и (СгС4)алкилсульфонилгруппу при условии, что в ортоположении к -N-R3 группе нет гидроксильного или карбоксильного заместителя, их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые in vivo эфиры 2 Соединение по п 1, в котором R1 - 1-оксиэтил 3 Соединение по п 1 или 2, в котором R2 - водород или метил 4 Соединение по п 1 или 2, в котором R2 - метил 5 Соединение по любому из пп 1 - 4, в котором R - водород 6 Соединение по любому из пп 1 - 5 общей формулы IV он ШН СООН 3 в которой R , R4 и R5 являются такими, как определено в п 1 7 Соединение по п 6, в котором R4 и R5 одинаковые или разные и выбраны из водорода, фтора, хлора, гидроксила, карбоксила, цианогруппы, метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила, метилкарбамоила, диметилкарбамоила, трифторметила, сульфокислотной группы, метилсульфинильной группы, метилсульфонильной группы, метансульфонамидогруппы или ацетамидогруппы 8 Соединение по п 6 или 7, в котором по крайней мере один из R4 и R5 является водородом 9 Соединение по п 6, в котором R - водород, карбоксил, фтор, хлор, метил, метоксигруппа, цианогруппа, сульфокислотная группа или метоксикарбонил, a R5 -водород 10 Соединение по п 1, представляющее собой одно из нижеперечисленных соединений (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5оксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая О ю 00 00 44885 кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'3)-2-(2-(3-карбокси-б-метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2,4дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3 -карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,4дикарбоксифенилкарбамоил)-пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4оксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,5дикарбоксифенилкарбамоил)-пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'3)-2-(2-(2-карбамоил-3карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилсульфонамидофенилкарбамоил)пиррролидин-4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2диметиламинокарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6 (1 -оксиэтил)карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4,6диметоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3 карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4,6дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метилсульфинилфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилсульфонилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-N 44885 метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(116 Соединение по п 12, представляющее собой оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кисмесь мононатриевой соли и динатриевой соли слота, или их фармацевтически пригодные соли 17 Фармацевтическая композиция, обладающая 11 Соединение по п 1, отличающееся тем, что антибактериальной активностью, содержащая это активное начало - производное 2-(пирролидин-4ил)тио-замещенного карбапенема и фармацевти(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5чески приемлемый носитель, отличающаяся тем, метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1что в качестве активного начала она содержит оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая киэффективное количество соединения общей слота, формулы I по любому из пп 1-16, или его фар(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5мацевтически приемлемой соли, или его гидролиметоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6зуемого in vivo эфира (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая кислота, 18 Фармацевтическая композиция по п 17, отличающаяся тем, что в качестве активного начала (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6она содержит соединение по п 12, или его фарметокси-фенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6мацевтически приемлемую соль, или гидролизуе(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая мый in vivo эфир кислота, 19 Фармацевтическая композиция по п 17, отли(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCHчающаяся тем, что в качестве активного начала карбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)она содержит соединение по п 13, или его фар6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая мацевтически приемлемую соль, или гидролизуекислота, мый in vivo эфир (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(120 Фармацевтическая композиция по п 17, отлиоксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кичающаяся тем, что в качестве активного начала слота, она содержит соединение по п 14 21 Фармацевтическая композиция по п 17, отли(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6чающаяся тем, что в качестве активного начала хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1она содержит соединение по п 15 оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, 22 Фармацевтическая композиция по п 17, отличающаяся тем, что в качестве активного начала (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3она содержит смесь солей по п 16 карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая 23 Способ получения соединений общей формукислота, лы I, охарактеризованных в п 1, их фармацевтически приемлемых солей и эфиров, гидролизуе(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4мых in vivo, отличающийся тем, что соединение фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1общей формулы V оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, ,6 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6COGR фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1,10 оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,4дикарбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3C00R карбоновая кислота, 2 4 где R , R и R5 являются такими, как определено в (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,5п 1, причем R4 и R5 при необходимости могут дикарбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4быть защищены, илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-COOR6 и -COOR7 представляют собой карбоккарбоновая кислота, сильные группы или защищенные карбоксильные (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5группы, сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6R представляют собой R3, определенный в п 1, (1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3 -карбоновая или аминозащищенную группу, кислота, R9 - атом водорода или аминозащищающая или их фармацевтически пригодные соли группа, 12 Соединение по п 1, представляющее собой R представляет собой R1, определенный в п 1, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3защищенный оксиметил или защищенный 1карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6о кс и эти л, (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая причем в соединении присутствует по крайней кислота, или ее фармацевтически приемлемая мере одна защитная группа, подвергают удалению соль, или гидролизуемый in vivo эфир защитных групп и, в случае необходимости, полу13 Соединение по п 12 в форме карбоновой киченный целевой продукт переводят в его фармаслоты цевтически приемлемую соль и/или этерифици14 Соединение по п 12 в форме мононатриевой руют с образованием эфира, гидролизуемого in соли vivo 15 Соединение по п 12 в форме динатриевой 24 Защищенные производные карбапенема обсоли 44885 8 4 5 где R и R такие, как в п 1 и при необходимости могут быть защищены, 6 -COOR - карбоксильная группа или защищенная карбоксильная группа, 8 3 R представляет собой R , определенный в п 1, или аминозащищающую группу, 9 R - атом водорода или аминозащищающая группа, при условии, что по крайней мере одно из взаимодействующих соединений содержит по крайней мере одну из защитных групп с последующим удалением защитных групп и, в случае необходимости, полученный целевой продукт переводят в фармацевтически приемлемые соли и/или этерифицируют с образованием эфира, гидролизуемого in vivo 27 Производные пиррол ид ин-4-ил-тиола общей формулы VII, определенной в п 26 COOR 28 Производные пиррол ид ин-4-ил-тиола общей ' 2 4 5 формулы VII по п 27, где R и R представляют где R имеет значения, определенные в п 1, 10 1 собой водород R представляет собой R , определенный в п 1, 29 Защищенные производные пирролидин-4-илзащищенный оксиметил или защищенный 1тиола общей формулы IX О КС И ЭТИ Л , 7 -COOR - карбоксильная группа или защищенная К8 :оок карбоксильная группа, шL - уходящая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VII щей формуле V, определенной в п 23 2 25 Соединение общей формулы V по п 24, где R 10 4 5 - метил, R - 1-оксиэтил, R и R - водород и гидроксильная группа в 1-оксиэтильной группе является незащищенной или защищенной 26 Способ получения соединений общей формулы I, определенной в п 1, их производных, содержащих по крайней мере одну защитную группу, их фармацевтически приемлемых солей и их эфиров гидролизуемых in vivo, отличающийся тем, что соединение общей формулы VI COOR где R14 - защитная группа, a R4, R5, R6, R8 и R9 такие, как в п 26 30 Соединение общей формулы IX по п 29, где R4 и R5 представляют собой водород Изобретение относится к карбапенемам, в частности таким соединениям, которые содержат карбокси-замещенную фенильную группу Кроме того, это изобретение относится к способу их получения, получаемым промежуточным продуктам, применению карбапенемов в качестве терапевтических средств и содержащим их фармацевтическим композициям Соединения изобретения являются антибиотиками и могут применяться при лечении любых заболеваний, которые обычно лечат антибиотиками, например, при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, включая человека Карбапенемы впервые были выделены из ферментативных сред в 1974г и было обнаружено, что они обладают широким спектром антибактериальной активности С тех пор, как было сделано это открытие, были проведены важные исследования новых производных карбапенема и опубликовано много сотен патентов и научных работ Первым и до сих пор единственным коммерчески доступным карбапенемом является имипенем (і-тірепет)-М-формимидоилтиенамицин Это соединение обладает широким спектром антибактериальной активности Изобретение обеспечивает соединения с широким спектром антибактериальной активности, включая активность против грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий Они демонстрируют хорошую стабильность по отношению к бета-л актам азам (betalactamases) Кроме того, представленные соединения настоящего изобретения демонстрируют очень благоприятную продолжительность действия Рассматриваемые здесь производные карбапенема называют в соответствии с общепринятой полусистематической номенклатурой СООН В соответствии с настоящим изобретением обеспечивают соединение формулы (I) 44885 соон соон или его фармацевтически пригодную соль, или эфир, гидролизуемый in vivo, где R1 является 1-оксиэтилом, или оксиметилом, R2 является водородом или (Сі 4)алкилом, R3 является водородом или (Сі 4)алкилом, R4 и R5 одинаковые или разные и выбраны из водорода, галогена, циано-группы, (Сі 4)алкила, окси, карбокси, (Сі 4)алкокси-группы, (Сі 4)алкокси карбон ила, (Сі 4)алкилсульфинил группы, (Сі 4)алкилсульфонилгруппы, группы карбамоила, (Сі 4)алкилкарбамоила, ДИ-(Сі 4)ал кил карбамоила, трифторметила, сульфокислотной, амино-, (Сі 4)алкиламино-, ди-(Сі 4)алкиламино, (Сі 4)алканоиламино-, (Сі 4)алканоил (N-Ci 4-алкил)амино-, (Сі 4)алкансульфонамидо-группы и (Сі 4)алкилтиогруппы с условием, что в ортоположении к - NR - связи нет гидроксильного или карбокси-заместителя Используемые в изобретении алкилы включают линейные или разветвленные заместители, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил и изобутил Предпочтительным R1 является 1-оксиэтил R является водородом или (Сі 4)алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом Предпочтительным R2 является водород или метил, в особенности метил R3 является водородом или (Сі 4)алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом Предпочтительным R3 является водород R5 и R4 одинаковые или разные, выбирают их из водорода, галогена, например, фтора, брома или хлора, циано-группы, (Сі 4)алкила, например, метила, этила, н-пропила, изопропила или нбутила, нитро-окси-, карбокси-группы, (Сі 4)алкокси-группы, например, метокси или этокси, (Сі 4)алкоксикарбонильной группы, например, метоксикарбонила, этоксикарбонила или нпропоксикарбонила, аминосульфонила, (Сі 4)алкиламиносульфонила, например, метиламиносульфонила и этиламиносульфонила, ди-( Сі 4)алкиламиносульфонила, например, диметиламиносульфонила, мети л этиламиносульфонила и ди-этипаминосульфонила, карбамоила, (Сі 4)ал кил карбамоила, например, метил карбамоила или этил карбамоила, ди-(Сі 4)алкилкарбамоила, например, диметилкарбамоила или диэтилкарбамоила, трифторметила, сульфокислотной группы, амино-группы, (Сі 4)алкиламино-группы, например, метиламино- или этиламино-группы, ди-(Сі 4)алкиламино-группы, например, диметиламино- или диэтиламиногруппы, (Сі 4)алканоиламино-группы, например, ацетамидо- или пропиоамидо-, (Сі 4)алканоил(І\ІСі 4алкил)амино-группы, например, N 10 метилацетамидо-, (Сі 4)алкансульфонамидогруппы, например, метансульфонамидо-, или (Сі 4)алкил S(O)n-rpynnbi, например, метилтио-, метилсульфенильной или метилсульфонильной группы Особо подходящим классом соединений является тот, в котором R4 и R5 одинаковые или разные и выбраны из водорода, фтора, хлора, окси-, карбокси-, циано-, нитрогруппы, метила, этила, метокси-, этоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила, метил карбамоила, диметил карбамоила, трифторметила, сульфокислоти ой группы, метилсульфинильной, метилсульфонильной группы, метансульфонамидо- или ацетамидогруппы R4 и R оба могут отличаться от водорода, но обычно особо предпочтительны соединения, в которых по крайней мере один из R4 и R5 является водородом Особо предпочтительны такие соединения, в которых R4 - водород, карбоксил, фтор, хлор, метил, метоксигруппа, циано-группа, сульфокислотная группа или метоксикарбонил, a R - водород Изобретение охватывает все эпимерные, диастереоизомерные и таутомерные формы соединений формулы (І), в которых стереохимия по позиции 5 не ограничена, как показано в формуле (I) Когда связь изображена клином, это означает, что в трехмерном пространстве связь должна быть направлена вверх от поверхности бумаги, а когда связь представлена штриховой линией, это означает, что в трехмерном пространстве она должна быть направлена вниз за поверхность бумаги Соединения формулы (I) имеют большое количество других стереоцентров, а именно в группе R1 (когда R1 является 1-оксиэтилом или 1-фторэтилом), в положении 6, в положении 1 (когда R2 является (Сі 4)алкилом), в положения 2' и 4' пирролидинового кольца соон (II) Предпочтительными являются такие соединения, в которых протоны бета-лактамного кольца находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу Если R1 является 1-оксиэтилом или 1фторэтилом, предпочтительно, чтобы заместитель в 8 положении имел R-конфигурацию Таким образом, предпочтительным классом соединений является класс, соответствующий формуле (III) ОН СООН СООН (III) фармацевтически пригодные соли этих соединений и их эфиры, гидролизуемые in vivo, в которых R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше Если R2 является (Сі 4)алкилом, например метилом, предпочтительно, чтобы соединение находилось в виде IR-конфигурации 11 44885 12 Предпочтительными являются такие соединетакие фармацевтически пригодные эфиры, котония, в которых пирролидиновое кольцо имеет рые при гидролизе в теле человека дают исходследующую абсолютную стереохимию по положеные соединения Такие эфиры можно определить, ниям 2 и 4' вводя их, например, внутривенно тестовым жи.3 вотным с последующим исследованием общей воды организма Подходящими гидролизуемыми соон in vivo эфирами являются следующие эфиры, образованные по карбоксильным группам, эфиры (Сі б)алкоксиметила, например, метоксиметила, эфиры (Сі б)алканоилоксиметила, например, пивалоилоксиметила, эфиры фталидина, (Сз Предпочтительным классом соединений на8)цикпоалкоксикарбонилокси-(Сі є)алкила, напристоящего изобретения является следующий класс, мер, 1-циклогексилокси карбонилоксиэтила, эфипредставленный формулой (IV) ры 1,3-диоксолен-2-онил метила, например, 5iC метил-1,3-диоксолен-2-онил метила, зфирьі(Сі 1 II Н 4)алкоксикарбонилоксиэтила, например, 1метоксикарбонилоксиэтила, эфиры могут быть со он образованы по любой карбоксильной группе соединения настоящего изобретения Подходящие гидролизуемые in vivo эфиры, образованные по гидроксильной группе, включают эфиры, образованные ацетилом, пропионилом, пивалоилом,(Сі 4)алкоксикарбонилом, например, этоксикарбонифармацевтически пригодные соли этих солом и фенилацетилом единений и их эфиры, гидролизуемые in vivo, в 3 5 которых R , R и R такие, как определено выше в Конкретными соединениями изобретения явформуле (I) ляются Особо предпочтительными соединениями (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5формулы (IV) являются такие, в которых R3 являоксифенилкарбамоил)- пиррол ид ин-4-илтио)-6-(14 5 ется водородом, a R и R - одинаковые или разоксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая киные и выбраны из водорода, фтора, хлора, оксислота, группы, карбоксила, циано-, нитрогруппы, метила, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4этила, метокси-, этоксигруппы, метоксикарбонила, хлорфенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1 карбамоила, метил карбамоила, диметилкарбаоксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая кимоила, метансульфонильной группы, трифтормеслота, тила, сульфокислоти ой группы, метилсульфи(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6нильной группы, метансульфонамидоили хлорфенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1 ацетамидогруппы оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновая киСамыми предпочтительными соединениями слота, формулы (IV) являются такие, в которых R3 и R5 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3оба являются водородами, a R4 - водород, карбоккарбоксифенилкарбамоил)пирролидин- 4-илтио)сил, фтор, хлор, метил, метокси- или цианогруппа, 6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновая сульфокислотная группа или метоксикарбонил кислота, Подходящие фармацевтически пригодные со(1R, 5S 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6ли включают соли присоединения кислот такие, метилсульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4как гидрохлорид, гидробромид, цитрат, малеат и илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3соли, образованные с фосфорной и серной кислокарбоновая кислота, тами С другой стороны, подходящими являются (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4основные соли такие, как соли щелочных металфторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1лов, например, натрия или калия, соли щелочнооксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая киземельных металлов, например, кальция или магслота, ния, соли органических аминов, например, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6триэтиламина, морфолина, N-метилпиперидина, фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N, оксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая киN-дибензилэтиламина или соли аминокислот, наслота, пример, лизина Для устранения сомнений может (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2,4быть один, два или три солеобразующих катиона в дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6зависимости от количества карбокислотных функ(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3- карбоновая циональных групп и валентности указанных какислота, тионов (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,4Предпочтительными фармацевтически придикарбоксифенилкарбамоил)пиррол ид ин-4годными солями являются соли натрия и калия илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3Однако для облегчения выделения солей при их карбоновая кислота, получении, соли, менее растворимые в выбран(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4ном растворителе, могут быть предпочтительнее оксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1других фармацевтически пригодных оксизтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая киГидролизуемымм in vivo эфирами являются слота, 13 44885 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,5дикарбоксифенилкарбамоил)- пирролидин-4- 6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3- карбоновая кислота, (1R 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'3)-2-(2-(2-карбамоил-3карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5карбомоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3-карбоновая кислота (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-)-6-(1оксизтил)- 1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилсульфонамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2диметиламинокарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтил)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3карбоксифенилкарбамоил)пирролидин- 4-илтио)6-(1 -оксиэтил)карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метилфеникарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метилкарбапенем- 3-карбоновая кислота, (1R 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая 14 кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4,6диметоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)1 -метилкарбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4,6дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метилсульфинилфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)1 -метилкарбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилсульфонилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-N'метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, их фармацевтически пригодные соли и гидролизуемые in vivo эфиры Предпочтительными соединениями изобретения являются (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метилфенилкарбамоил)пирропидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-!- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота (1R, 5S, 6S, 8R 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5метоксикарбонилфенилкарбамоил)пирропидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3карбоновая кислота, (1R, 5S 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5 15 44885 16 цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1наполнители включают структурирующие вещестоксизтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая кива, криозащитные и изменяющие рН такие, как слота, маннит сорбит, лактоза, глюкоза, хлорид натрия, декстран, сахароза, мальтоза, желатин, бычий (1R, 5S 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6зародышевый альбумин (BSA), глицин, манноза, хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1рибоза, поливинилпирролидин (PVP), производоксизтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая киные целлюлозы, глутамин, инозит, глутамат каслота, лия, эритрит серии и другие аминокислоты и бу(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3- карбоксифеферные агенты, например, кислый нилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1динатрийфосфат и цитрат калия оксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая кислота, В дополнение к соединениям настоящего изо(1R 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-4бретения фармацевтические композиции настояфторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1щего изобретения могут также содержать (или оксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая киможно применять вместе с ними) одно или более слота, известных лекарств, выбранных из других, полезных клинически, антибактериальных агентов (на(1R, 5S 6S 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-6пример, других бета-лактамов или аминоглюкозифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1дов), ингибиторов бета-лактамазы (например, оксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновая киклавулановая (ciavulamc) кислота)), агентов, блослота, кирующих почечные каналы (например, пробене(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,4цид (probene-cid)), ингибиторов метаболических дикарбоксифенилкарбамоил)пиррол ид ин-4ферментов (например, ингибиторов дегидропепилтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3тидазы, например, Z-2-ациламино-З-замещенных карбоновая кислота, пропеноатов таких, как циластатин (cilastatin)) и N(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,5ацилированных аминокислот (например, ЕР-Адикарбоксифенилкарбамоил)пиррол ид ин-4178911), которые снижают вредные воздействия илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3на почки карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5сульфофинилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3-карбоновая кислота и их фармацевтически пригодные соли Для использования соединений формулы (I) или их фармацевтически пригодных солей или гидролизуемых in vivo эфиров для терапии млекопитающих, включая человека, и, в частности для лечения инфекций, их обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтических композиций Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), или его фармацевтически пригодную соль, или гидролизуемый in vivo эфир и фармацевтически пригодный носитель Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать обычным способом, как требуется для лечения заболевания, например, орально, ректально или парентерально Для этих целей соединения настоящего изобретения готовят известными специалистам способами в виде, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов или суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, суппозиториев и стерильных водных или масляных растворов или суспензий для инъекций Соединения настоящего изобретения можно готовить в виде сухих порошков и расфасовывать в пузырьки, которые могут содержать только соединение настоящего изобретения или сухую смесь Например, кислотные соединения настоящего изобретения можно перемешивать с карбонатами или бикарбонатами щелочных металлов Возможны высушенные при замораживании соединения настоящего изобретения или их смеси со стандартными наполнителями Стандартные Подходящими фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются такие, которые подходят для орального приема в форме, содержащей разовую дозу, например, таблетка или капсула, содержащая от 100мг до 1г соединения настоящего изобретения Предпочтительной композицией настоящего изобретения является композиция, подходящая для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, например, стерильный препарат для инъекций, содержащий от 1 до 50мас % соединения изобретения Конкретными примерами композиций, состоящих из 1%-ного водного раствора, которые высушены замораживанием и могут быть приготовлены путем добавления 0,9% водного раствора хлорида натрия для получения требуемой концентрации (предпочтительно 1-10мг/мл), являются следующие Композиция 1 Соединение примера 1 - 50мг Композиция 2 Соединение примера 1 - 50мг Глицин - 31мг Другими конкретными примерами композиций являются такие же, как приведенные выше, но содержащие вместо соединения примера 1 любое другое соединение из примеров от 2 до 37 Человеку следует принимать композиции изобретения в обычных случаях для борьбы с инфекциями, вызванными бактериями, обычным способом, как это принято для имипенема (imipenem) при возможности их приготовления в дозированных формах с уровнем эффективности и длительности действия соединения настоящего изобретения, сравнимым с характеристиками клинического использования имипенема Таким образом, каждый пациент должен принимать ежедневно внутривенно, подкожно или внутримышечно дозу от 0,05 до 5,0г (предпочтительно от 0,1 до 2,5г) соединения изобретения, причем композицию еле 17 44885 18 дует вводить от 1 до 4 раз в день (предпочтительКарбоксил-защитными группами могут быть но 1 или 2 раза в день) Внутривенную, подкожную остатки образующих эфир алифатических или и внутримышечную дозу можно дать ударной доаралифатических спиртов или силанолов (указанзой вещества Иначе внутривенную дозу можно ные спирты или силанолы предпочтительно совводить путем продолжительного вливания в тедержат 1-20 атомов углерода) чение некоторого периода времени Иначе каждый Примеры карбокси-защитных групп включают пациент может принять дневную дозу орально, линейные или разветвленные (1-12С)алкилы (натакая доза примерно эквивалентна дневной дозе пример, изопропил, трет-бутил), (низшая алкокси для парентерального приема Таким образом, группа)низший ал кил (например, метоксиметил, подходящей дневной дозой для орального приема этоксиметил, изобутоксиметил), (низшая алифаявляется 0,05 - 5,0г соединения этого изобретения тическая ацилоксигруппа)низший ал кил (наприпри приеме композиции от 1 до 4 раз в день мер, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил), (низшая Еще один аспект настоящего изобретения алкокси-карбонилокси-группа)низший ал кил (наобеспечивает способ получения соединений форпример, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1мулы (I), или их фармацевтически пригодных соэтоксикарбонилоксиэтил), (арил)низший ал кил лей, или гидролизуемых in vivo эфиров, способ (например, п-метоксибензил, о-нитробензил, пвключает снятие защиты у соединения формулы нитробензил, бензгидрил и фталидил), (V) три(низший алкил)силил (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил), три(низший ал,10 кил)силил-ниший ал кил (например, триметилсиC00R лилэтил), и (2-6С)алкенил (например, аллил и винилэтил) COOR7 где R , R4 и R5 являются такими, как определено здесь ранее (подходящие R4 и R5 обычно защищены), -COOR и -COOR 7 являются карбоксилами, или защищенными карбоксилами, R8 является группой R3 или амино-защитной группой, R9 является водородом или амино-защитной группой, R10 является группой R1, защищенной оксиэтилом или защищенной оксиметилом, в указанном соединении присутствует по крайней мере одна защитная группа, если необходимо, указанное соединение (і) переводят в фармацевтически пригодную соль или (и) этерифицируют в гидролизуемый in vivo эфир Способы, подходящие, в частности для удаления карбокси-защитной группы, включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой, основанием, металлом или ферментом Примеры гидрокси-защитных групп включают низшие алкенилы (например, аллил), низшие алканоилы (например, ацетил), низшие алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил), низшие алкенилоксикарбонилы (например, аллилокси карбон ил), арил-низший алкоксикарбонил (например, бензоилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, онитробензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил), три(низший алкил)силил (например, триметилсилил, третбутилдиметилсилил) и (арил)низший алкил (например, бензил) Обычно защитные группы можно выбирать из любых описанных в литературе групп или из групп, известных специалистам в качестве подходящих для защиты рассматриваемых групп, и вводить их обычными способами Защитные группы можно удалять любым удобным способом, как описано в литературе или известно специалистам-химикам, способом, подходящим для удаления рассматриваемых защитных групп, эти способы выбирают таким образом, чтобы эффективно удалить защитную группу с минимальным нарушением других групп, присутствующих в молекуле Соединения формулы (V) являются новыми и составляют еще один аспект изобретения Специфические примеры защитных групп приведены ниже для удобства, в них "низший" означает, что группа, к которой применена защита, преимущественно имеет 1-4 атомов углерода Нужно понимать, что эти примеры не исчерпывающи Приведенные ниже специфические примеры способов удаления защитных групп также не являются исчерпывающими Использование защитных групп и способов снятия защиты, не упомянутых специально, также входит в область изобретения Примеры амино-защитных групп включают формил, аралкил (например, бензил, замещенный бензил, например, п-метоксибензил, нитробензил, 2,4-диметоксибензил, трифенил метил), ди-панизилметил и фурилметил низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил), низший алкенилоксикарбонил (например, аллилоксикарбонил), (арил)низший алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, онитробензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил), триал килсил ил (например, триметилсилил и третбутилдиметилсилил), алкилиден (например, метилиден), бензилиден и замещенный бензилиден Методы, подходящие для снятия защиты с гидроксильных и аминогруппы включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой основанием, металлом или ферментом, для таких групп как п-нитробензилоксикарбонил - гидрирование и для таких групп как о-нитробензилоксикарбонил фотолиз Предпочтительными защитными группами для карбоксилов и гидроксилов в соединениях формулы (I) являются аллил и п-нитробензил Предпочтительным способом удаления аллильной группы 2 20 19 44885 является катализ на палладии с использованием роксильной группой, например, сульфонатной (натетракис(трифенилаосфин)палладия и кислота пример, (Сі б)алкансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, Мелдрума (Meldrum's acid) в смеси тетрагидрофурана с биполярным апротонным растворитетолуолсульфонилокси-группой), фосфорноэфирлем, например, диметилсульфокной группой (например, диарилфосфорноэфирсид^етрагидрофуран или 1,3-диметил-2-оксоной, такой, как дифенилфосфорноэфирная) или L тетрагидропиримидинл'етрагидрофуран или в был галогеном (например, хлором) В альтернасмеси спирт/-тетрагидрофуран, например, изотивном варианте L является сульфоксидной группой, например, -SOCH= CH-NHCOCH3, которую или этаможно легко заместить Предпочтительным являпредпочтительно при комется дифенилфосфорноэфирная группа (натной температуре Альтернативно, вместо ОР(О)(ОРп)2) кислоты Мелдрума можно использовать метиланилин в дихлорметане Эти условия позволяют Соединения формулы (VI) и способы их полувыделять продукт путем осаждения натриевой чения хорошо известны в литературе по карбапесоли после добавления такой соли натрия, как 2немам (например Европейские патенты ЕР-Аэтилгексаноат натрия 126587 ЕР-А-160391, ЕР-А-243686 и ЕР-А343499) Предпочтительным способом удаления пнитробензильной группы является гидрирование Реакцию между соединениями формулы (VI) и на палладиевом катализаторе (VII) обычно проводят в присутствии таких оснований, как органические амины, например, диДругим аспектом настоящего изобретения явизопропилэтиламин или неорганических основаляется получение соединений формулы (I) и (V) ний, например, карбонатов щелочных металлов, следующим образом таких, как карбонат калия Реакцию удобно провоа) реакция соединений формулы (VI) и (VII) дить при температуре от -25°С до комнатной, подходит температура около -20°С Реакцию обычно R. проводят в таком органическом растворителе, как ацетонитрил или диметилформамид Обычно реС VI) акцию осуществляют способом, аналогичным описанному в литературе для подобных реакций Соединение формулы (VII) является новым и составляет еще один аспект настоящего изобретения C00R Соединение формулы (VII) можно получить путем снятия защиты с соединения формулы (IX) R" (VII) где R2, R4 - R10 такие, как определено здесь ранее, a L - уходящая группа, или б) циклизация соединения формулы (VIII) COOR (IX) 4 VR5' где R - R6, R8 и R9 такие, как определено _ 14 COQR соов (VIII) где R2, R4 - R10 такие, как определено здесь ранее, a R11 - R12 независимо выбирают из (Сі б)алкокси-группы, арилокси-, ди-(Сі є)-алкиламинои диариламино-групп, или два из R11 - R13 представляют о-фенилендиокси-группу, или один из R11 - R13 является (Сі 4)алкилом, аллилом, бензилом или фенилом, а другие два независимо выбирают из (Сі 4)алкила, трифторметила или фенила, причем фенильная группа обычно замещена (Сі з)алкилом или (Сі з)алкокси-группой, функциональные группы в указанном соединении обычно защищены, если необходимо, далее (і) удаляют защитные группы, (іі) получают фармацевтически пригодную соль, (ш) этерифицируют, получая гидролизуемый in vivo эфир Подходящим является чтобы в соединении формулы (VI) L был реактивной эфирной или гид здесь выше, a R - защитная группа, например, (Сі б)алканоил, (Сі є)алкокси карбон ил или бензоил Предпочтительным R14 является ацетил или трет-бутоксикарбонил Соединение формулы (IX) можно перевести в соединение формулы (VII) стандартными способами снятия защиты, например, ацетильную группу можно удалить основным гидролизом в водном алканоле или алкеноле, например, аллиловом спирте Соединение формулы (IX) является новым и составляет еще один аспект настоящего изобретения Соединение формулы (IX) можно получить по реакции активированного производного соединения формулы (X), которое можно получить in situ с соединением формулы (XI) соон C0OR (XI) v. где R4 - R6, R°, Ra и R' такие, как определено здесь ранее Активированное производное соеди 22 21 44885 нения формулы (X) включает галоидангидриды, (XIV) ангидриды и "активированные" эфиры такие, как эфиры 1Н-бензо[1,2,3] -триазол-1-ил, пентафторCOOR фенил и 2,4,5-трихлорфенила или бензимидазол2-ила и тиокарбоновой кислоты, соответствующие (X) Реакцию соединений формулы (X) и (XI) проводят стандартными способами, например, в присутствии реагента Вильсмейера (Vilsrrteier reagent) (XIV) z 4 6 8 10 (получая, таким образом, реактивное производное где R , R - R и R - R такие, как определено соединения (X) на месте) при температуре в диаздесь ранее, с соединением формулы (XV) пазоне от -30 до 25°С, предпочтительно от -20 до 7 C1-CO-CO0R (XV) 5°С 7 где R такой, как определено здесь ранее СоСоединения формул (X) и (XI) получают станединение формулы (XIV) можно получить по реакдартными способами, известными специалистамции соединений формулы (XVI) и формулы (VII) химикам, такими как способы, описанные в примерах здесь далее, способы, описанные в ЕР-А.10 126587 или аналогичными и похожими на них способами ООН Подходящими R11 - R13 в соединениях формулы (VIII) являются заместители, независимо (XVI) -NH выбранные из (Сі є)алкокси-групп, например, мегде R и R такие, как определено здесь вытокси, этокси, изопропокси, н-пропокси или нше Соединения формулы (XVI) известны специабутокси, арилокси, например, обычно, феноксилистам и могут реагировать с соединениями форгруппа, ди-(Сі б)алкиламино-группа, такая, как димулы (VII) при известных условиях ацилирования метиламино- или диэтиламино-, диариламиногруппа такая, как дифениламино- или любые два Соединения формул (VII), (XII) и (XIV) являютиз R11 - R13 одинаковые и являются (Сі є)алкоксися новыми и составляют отдельный аспект этого группами, например, метокси-, этокси-, изопропокизобретения си- или н-бутокси- или фенокси-группами Следующие биологические способы проверки, данные и примеры служат для иллюстрации наСоединения формулы (VIII) циклизуют в стоящего изобретения обычных условиях, известных специалистам, поАнтибактериальная активность Фармацевтилучая соединения формулы (V) Типичными услочески пригодные карбапенемы - соединения навиями являются нагревание в инертном органичестоящего изобретения являются полезными антиском растворителе, таком, как толуол, ксилол или бактериальными агентами с широким спектром этилацетат при температуре в области от 60 до активности in vitro против стандартных лаборатор150°С Обычно реакцию проводят в атмосфере ных микроорганизмов как грамотрицательных, так азота и в присутствии акцептора радикалов, наи грам положительных, используемых для выявлепример, гидрохинона ния активности против патогенных бактерий Соединения формулы (VIII) можно получать и Спектр антибактериальной активности и эффекциклизовать на месте Соединения формулы (VIII) тивность отдельных соединений можно опредеудобно получать по реакции соединений формулы лить в стандартных системах проверки В частно(XII) и формулы (XIII) сти карбапенемы настоящего изобретения показывают хорошую стабильность по отношению C0QR к бета-лактамам и имеют особенно хороший период полувыведения из организма млекопитающих (XII) В основном соединения демонстрируют существенные преимущества по сравнению с имипенемом C0OR U 12 13 PR PR R (XIII) где R2 и R4 - R13 такие, как определены здесь ранее Подходящими соединениями формулы (XIII) являются фосфиты или функциональные эквиваленты таких соединений Реакцию между соединениями формулы (XII) и формулы (XIII) удобно проводить в таком органическом растворителе, как толуол, ксилол, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или диметилформамид Обычно реакцию проводят при повышенной температуре, например, 60 150°С Соединения формулы (XII) можно получить многими способами, известными специалистам Например, соединения формулы (XII) можно получить ацилированием соединения формулы Антибактериальные свойства соединений изобретения можно также продемонстрировать обычными тестами in vivo Обнаружено, что обычно соединения карбапенема являются относительно нетоксичными для теплокровных животных, и это обобщение остается в силе для соединений настоящего изобретения Соединения, представленные настоящим изобретением, вводили мышам в дозах, превышающих количество, необходимое для защиты от бактериальных инфекций, при этом не было отмечено чрезмерных симптомов интоксикации или побочных эффектов, сопутствующих введению указанных соединений Следующие результаты получены для представленных соединений в стандартной тестовой системе in vitro, использующей Diagnostic 23 44885 24 Sensitivity Test (диагностическую проверку чувстбромид (5,4мл, 62,4мМ) и смесь перемешивают в вительности) Антибактериальная активность опитечение 18ч при комнатной температуре Раствосана в терминах минимальной концентрации инритель удаляют выпариванием, остаток обрабагибирования (MIC), определенной способом тывают водой, рН доводят до 5,5, продукт экстраразбавления агара (agardilution technique) с инокугируют этилацетатом Объединенные экстракты лятом 104 клеток/пятно (колониеобразующих едипромывают водным Nab^PO^ водой, соляным ниц - СР11)/пятно (табл 1) раствором и сушат над MgSO4 Остаток после выВ примерах паривания хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензин/ЕЮАс (10 1), полу(а) ЯМР спектры, полученные при 200МГц или чая аллил-3-аллилокси- 5-нитробензоат (5,94г, 400МГц, 90%) (б) "Аллилокси" означает пропен-1-илоксигруппу-ОСН2СН = СН2, ЯМР (CDCI3) м д 4 66 (дт, 2Н), 4 87 (дт, 2Н), 5,31 - 5,52 (м, 4Н), 5,94 - 6,14 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), (в) ТГФ обозначает тетрагидрофуран, 8,46 (т, 1Н) (г) ДМФ обозначает диметилформамид, (д) кислота Мелдрума - это 2,2-диметил-1,3Ms(CI) (масс-спектр с химической ионирадиоксан-4,6-дион, цией) 264(МН)+ (е) выпаривание растворителей проводят при Полученный выше эфир (2г, 7,6мМ) растворяпониженном давлении, ют в этилацетате (15мл) и добавляют к суспензии SnCI2 2Н2О (13,7г, 61 мМ), в этилацетате (35мл), (ж) ЕЮАс обозначает этилацетат, нагретой с обратным холодильником под аргоном (з) ЭЭДХ обозначает 1\1-этоксикарбонил-2Смесь кипятят с обратным холодильником в течеэтокси-1,2-дигидрохинолин, ние 4ч , охлаждают и выливают в смесь 880 ам(и) ДМСО обозначает д и метил сульфоксид, миака (20мл) и воды (20мл) Органический слой (к) ДЦКИ обозначает дициклогексилкарбодииотделяют и делают три последовательных эксмид и тракции этилацетатом Объединенный экстракт (л) положение пиков в ЯМР спектрах раствопромывают разбавленным раствором аммиака, ров в ДМСО и уксусной кислоте-с^ изменяется в водой и соляным раствором, сушат над MgSO4, зависимости от соотношения ДМСО и уксусной выпаривают, получая желтое масло аллил-3кислоты аллилокси-5-аминобензоата (1,53г, 86%) Пример 1 Динатриевая соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3карбокси-5ЯМР (CDCI3) м д 3,60 (широкий, 2Н), 4,53 (дт, 2Н), 4,78 (дт, 2Н), 5,25 - 5,44 (м, 4Н), 5,96 оксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(16,12 (м, 2Н), 6,43(дт, 1Н),7,00(м, 2Н) оксиэтил)- 1 -метил карбапенем-3-карбоновой кислоты Ms(CI) 233(MH)+ К раствору аллил(Ш, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1Получение пирролидин-4-илтиоацетата в боаллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5ковой цепи Соль циклогексиламина и 4аллилоксикарбонилфенилкарбамоил) пиррол иацетилтио-1-аллилоксикарбонил-2-карбоксидин-4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3пирролидина (5,6г, 15мМ) суспендируют в этилкарбоксилата (500мг, 0,72мМ) и 2,2-диметил-1,3ацетате и интенсивно встряхивают с 2 М HCI диоксан-4,6-диона (кислота Мелдрума, 829мг, (20мл и 10мл), водой и соляным раствором, этил5,75мМ) в смеси ДМФ (8мл) и ТГФ (4мл) в атмоацетатный слой сушат над MgSO4 Выпаривание сфере аргона добавляют тетракис(трифенилдает свободную кислоту Реагент Вильсмейера фосфин)-палладий (83мг, 0,072мМ) Раствор пеготовят, воздействуя на диметилформамид ремешивают под аргоном, защищая от света, в (0,51мл, 6,6мМ) в дихлорметане (20мл) оксалилтечение 2ч Раствор разбавляют диэтиловым хлоридом (0,52мл, 6мМ) в дихлорметане (20мл) эфиром (40мл) и центрифугируют полученный под аргоном 4-Ацетилтио-1-аллилоксикарбонилосадок, супернатант отделяют Продукт промыва2-карбоксипирролидин (1,64г, 6мМ) в дихлорметают, повторно суспендируя в этиловом эфире, с не (7мл) добавляют к полученному реагенту одной последующим центрифугированием, и наконец порцией, затем добавляют N-метилморфолин сушат в высоком вакууме Сырой продукт раство(0,79мл, 7,2мМ) в дихлорметане (Змл), перемеширяют в воде (10мл) и доводят рН до 6,8, добавляя вание продолжают в течение 30 мин при -10°С ЫаНСОз После фильтрации раствор хроматограПосле охлаждения до -20° добавляют по капле фируют на смоле Diaion CHP20P и собирают аллил-З-аллилокси-5-аминобензоат (1,39г, 5,9мМ) фракции, соответствующие выходу указанного и N-метилморфолин (0,79мл, 7,2мМ), растворенпродукта 66% ные в дихлорметане (15мл) Температуре дают подняться до 0°, реакцию продолжают в течение ЯМР (DMCO-сіб + уксусная кислота-с^) м д 18ч После разбавления дихлорметаном (100мл) 1.18 (д, 6Н), 1,82 (м, частично закрыт, 1Н), 2,79 (м, смесь промывают 2 М HCI, водой и насыщенным 1Н), 3,03 (дд 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,38 (квинтет, 1Н), раствором ЫаНСОз, сушат над MgSO4 и выпари3,57 (дд, 1Н), 3,82 (квинтет, 1Н), 3,99 (квинтет, 1Н), вают Сырое вещество чистят хроматографически 4.19 (дд + м, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,65 (т, на двуокиси кремния при нормальном давлении, 1Н) применяя градиентное элюирование смесью бенИсходные вещества получают следующим обзин/дих-лорметан (от 3 1 до 2 1), получая (2S, разом 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5-аллилАплил-З-аллилокси-5-аминобензоат З-Окси-5оксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4нитробензойную кислоту (3,9г, 21,ЗмМ) растворяилтиоацетат в виде смолы (2,37г, 81%) ют в ДМФ (55мл), добавляют при перемешивании безводный К2СОз (11,78г, 76,5мМ) Вводят аллилЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,58 (широкий, 25 44885 26 2Н), 3,39 (дд, 1Н), 4,03 (квинтет, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), (табл 2) 4,55 (т, частично, 1Н), 4,58 (дт, 2Н), 4,68 (дт, 2Н), Пример 2 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 4,81 (дт, 2Н), 5,23 - 5,49 (м, 6Н), 5,84 - 6,15 (м, ЗН), 2'S 4'S)-2(2-(3-карбокси-47,36 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,66 (т 1Н), 9,10 (широхлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1кий, 1Н) оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновой кислоты получают обычным способом, аналогичным Ms (+ ve FAB) 489 (МН)+, 511 (M+Na)+ описанному в примере 1, за исключением того, что Конверсия в пирролидин-4-илтиолы (2S, 4S)после добавления палладиевого катализатора 4-ацетилтио-1аллилоксикарбонил-2-(3раствор осторожно нагревают для растворения аллилокси-5катализатора и перемешивают в атмосфере аргоаллиллоксикарбонилфенилкарбамона, защищая от света в течение 1ч Добавляют ил)пирролидин (1,89г, 3,9мМ) растворяют в аллираствор 2-этилгексаноата натрия в ТГФ и объедиловом спирте (25мл) и раствор продувают аргоненный раствор выливают в ТГФ при интенсивном ном Добавляют 1 М гидроокись натрия (4мл, перемешивании Полученный осадок центрифуги4мМ), смесь перемешивают при комнатной темперуют и отделяют супернатант Продукт дважды ратуре в течение 2ч и затем выпаривают досуха промывают, повторно суспендируя в ТГФ, затем Остаток переносят в этилацетат (100мл), промыцентрифугируют и окончательно сушат в высоком вают 2 М HCI, водой, ЫаНСОз соляным раствовакууме, получая указанное соединение ром, сушат MgSO4 и выпаривают, получая (2S, 4S)-1аллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин1,17 (д, 6Н), 1,85 (м, закрыт, 1Н), 2,73 (м, закрыт 4-илтиол в виде смолы (1,57г, 76%) Сырое веще1Н), 2,95 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,54 ство используют на следующей стадии (дд, 1Н), 3,78 (квинтет 1Н), 3 99 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 4,18 (дд, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,75 (дд 1Н), 8,06 Получение защищенных карбапенемов Аллил (Д, 1Н) (1R, 5S, 6S, 8R)-6- (1-оксиэтил)-1-метил-2дифенилфосфорилоксикарбапенем-3-карбоксилат Ms (+ve FAB) 532/534 (МН)+, (соль Na)+, (1,5г, ЗмМ) растворяют в сухом ацетонитриле 554/556(Na соль)+ (18мл) под аргоном, охлаждают до -20° и добавИсходные вещества получают следуюляют диизопропилэтиламин (0,63мл, 3,6мМ), защим образом тем по капле добавляют (2S, 4S)-1 Аллиловый эфир 2-хлор-5-нитробензойной киаллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5слоты получают в основном также, как в примере аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирроли1, за исключением того, что растворителем в дин-4-илтиол (1,57г, 3,5мМ) в ацетонитриле окончательной экстракции является толуол (12мл) Реакционную смесь затем выдерживают ЯМР (CDC3) м д 4,89 (дт 2Н), 5 33 - 5,51 (м, при - 20° в течение 3 дн Растворитель выпарива2Н), 5,96 - 6,15 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), ют, а остаток чистят хроматографически при нор8,72 (д,1Н) мальном давлении на двуокиси кремния при граMs(CI) 241/243 М+, 259/261 (М + NH4)+ диентном элюировании (дихлорметан/этилацетат) Дигидрат хлорида олова кипятят с обратным от 40 60 до 70 30, получая аллил(Ш 5S 6S, 8R, холодильником в этаноле под аргоном, получая 2'S, 4'S)-2-(1 аллилоксикарбонил-2-(1 раствор Нагревание прекращают и полученное выше нитросоединение помещают в этанол Зааллилоксикарбонил-2-(3-аллилокси-5аллитем продолжают кипячение с обратным холодильлоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4ником в течение Зч , смесь охлаждают и удаляют илтио)-6-(1 -оксиэтил)1 -метилкарбапенем-3растворитель Остаток растворяют в этилацетате карбоксилат в виде смолы (1,25г, 60%) и обрабатывают 880 аммиаком до основной реакЯМР (CDCI3) м д 1,23 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), ции Органическую фазу декантируют от осажден2,65 (широкий, 2Н), 3,26,3,31 (дд, перекрываюных солей олова, а тестообразный остаток пощийся с м, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,79 (квинтет, 1Н), вторно экстрагируют аналогичным образом с 4,01 (дд 1Н), 4,19 - 4,29 (м 2Н), 4,50 - 4,78(м большим количеством растворителя Затем объе9Н), 5,19 - 5,46 (м, 8Н), 5,83 - 6,12 (м, 4Н), 7,36 диненные органические фазы промывают разбав(широкий, с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 9,00 (широкий, 1Н) ленным раствором аммиака, водой и соляным Ms (+ ve FAB) 696 (МН)+, 718 (М + Na)+ раствором, затем сушат над MgSO4 Выпаривание Annnn(1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-OKCH3THn)-1-MeTnnдает аллил-5-амино-2-хлорбензоат 2дифенилфосфорилокси-карбапенем-3карбоксилат получают следующим образом К ЯМР (CDCI3) м д 3,74 (широкий, 2Н), 4,81 раствору аллил(Ш, 5S, 6S, 8R)-6-(1- оксиэтил)-1(дт, 2Н), 5,27-5,47 (м, 2Н), 5,93-6,13 (м, 1Н), 6,73 метил-2оксокарбапенем-3-карбоксилата (дд, 1Н), 7,15 (д,1Н), 7,24 (д,1Н) (2,66мМоля), приготовленного на месте из аллилMs(CI) 212/214 М+, 229/231 (М + NH4)+ 2-диазо-3-оксо-4-метил-4-(3-(1-оксиэтил)-2Указанный выше амин конденсируют с прооксоазетидин- 4-ил)бутаноата и октаноата родия лином (пирролидин-а-карбоновой кислотой), как (например, ЕР-А-208889), и диизопропилэтиламиописано в примере 1, очищают хроматографичена (1,1 эквивалент) в ацетонитриле при 0°С в атски, используя градиентное элюирование смесью мосфере аргона добавляют по капле дифенилдих-лорметан/диэтиловый эфир (от 100 0 до 95 хлорфосфат (1,1 эквивалент) Раствор 5), получая (2S, 4S)- 1-аллилоксикарбонил-2-(3перемешивают при комнатной температуре в теаллилоксикарбонил-4-хлорфенилкарбамоил)чение ЗОмин для образования соответствующего пирролидин-4-илтиоацетат 2-дифенилфосфорилоксикарбапенема Кроме ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,57 (широкий, 2Н), 3,39 (дд, 1Н) 4,03 (квинтет, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), того, были получены следующие примеры 27 44885 28 4,55 (т, 1Н), 4,66 (дт, 1Н), 4,66 (дт, 2Н), 4,83 (дт, няя градиентное элюирование (от дихлорметана 2Н), 5,24 - 5,47 (м, 4Н), 5,85 - 6,02 (м, 2Н), 7,36 (д, до этилацетата), получая аллил(Ш, 5S, 6S, 8R, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 9,32 (широкий, 1Н) 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(5- аллилоксикарбонил-2-хлорфенилкарбамоил)-пирролидинMs(+ve FAB) 467/469 (МН)+, 489/491 (М +Na)+ 4-илтио)-6-(1 - оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3Полученный выше тиоацетат деацетилируют карбоксилат до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, чистят хроматографически, приЯМР (CDCI3) м д 1,23 (д, ЗН), 1,36 (д, ЗН), меняя градиентное элюирование (от дихлормета2,65 (широкий, 2Н), 3,24 (дд, перекрывающийся с на до этилацетата), получая аллил(Ш, 5S, 6S 8R, м, 2Н), 3,88 (квинтет, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,19 - 4,30 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-4- хлорфенил(дд, перекрывающийся с квинтетом, 2Н), 4,60 (т, карбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 1Н), 4,67 (м, 4Н), 4,82 (дт, 2Н), 5,18 - 5,45 (м, 6Н), метил карбапенем-3-карбоксилат 5,82 - 6,01 (м, ЗН), 7,44 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 8,98 (широкий, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 1,24 (д, ЗН), 1,36 (д, ЗН), 2,65 (широкий, 2Н), 3,25 (дд, перекрывающийся с Ms (+ve FAB) 674/676 (МН)+, 696/698 (М +Na)+ м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,80 (квинтет, 1Н), 3,98 (дд, Пример 4 Динатриевую conb(1R, 5S, 6S, 8R, 1Н), 4,20 - 4,31 (дд, перекрывающийся с квинте2'S, 4'S)-2(2-(3том, 2Н), 4,52 (т, 1Н), 4,51 - 4,76 (м, 4Н), 4,83 (дт, карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-62Н), 5,20 - 5,47 (м, 6Н), 5,85 - 6,11 (м, ЗН), 7,39 (д, (1 -оксиэтил)-(1 метилкарбапенем-3-карбоновой 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 9,05 (широкий, 1Н) кислоты получают, применяя способ примера 2, за исключением того, что используют смесь DMCO и Ms (+ve FAB) 674/676 (МН)+, 696/698 (М +Na)+ ТГФ Пример 3 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(5карбокси-2ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(11,18 (д, 6Н), 1,94 (м, закрыт, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 3,10 оксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоновой ки(дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,40 (квинтет, 1Н), 3,66 (дд, слоты получают, применяя способ примера 2 1Н), 3,89 (квинтет, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д 8,27 (с, 1Н) 1,16 (д, ЗН), 1,19 (д, ЗН), 1,82 (м, закрыт, 1Н), 2,70 (дд, перекрывающийся с м, 2Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,35 Ms (+ve FAB) 498 (МН)+, (Na соль)+, 520 (Na2 - 3,60 (перекрывающийся м, ЗН), 3,95 - 4,08 (пересоль)+ крывающийся м, 2Н), 4,16 (дд, 1Н), 7,57 (д, Исходные соединения получают следующим 1Н),7,69(дд, 1Н),8,36(д, 1Н) образом Ms (+ve FAB) 532/534 (МН)+, (Na соль)+, Аплиловый эфир 3-нитробензойной кислоты 554/556(Na2 соль)+ получают в основном как в примере 1 за исключением того, что конечную экстракцию ведут в диИсходные соединения получают следующим этиловом эфире образом Аллиловый эфир 4-хлор-З-нитробензойной киЯМР (CDCI3) м д 4,88 (д, 2Н), 5,33 - 5,49 (м, слоты получают в основном так же, как описано в 2Н), 5,96 - 6,17 (м, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 8,41 (тд, 2Н), примере 1 8,88 (т, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 4,86 (д, 2Н), 5,31 - 5,48 (м, Восстановление полученного выше нитросо2Н), 5,94 - 6,13 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 8,18 (дд, 1Н), единения способом примера 2 (за исключением 8,52 (д,1Н) того, что растворителем является метанол) дает аллил-3-аминобензоат Ms(CI) 241/243 М+, 259/261 (М + NH4)+ Восстановление полученного выше нитросоЯМР (CDCI3) м д 3,38 (широкий 2Н), 4,79 единения способом примера 2 дает аллил-3(дт, 2Н), 5,24 - 5,44 (м, 2Н), 5,93 - 6,09 (м 1Н), 6,86 амино-4-хлорбензоат (дм, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,45 (дт, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 4,08 (широкий, 2Н), 4,79 Получение пирролидин-4-илтиоацетата в бо(дт, 2Н), 5,25 - 5,44 (м, 2Н), 5,92 - 6,11 (м, 1Н), 7,30 ковой цепи (2S, 4S)-4Ацетилтио-1 (д, 1Н), 7,38 (дд,1Н), 7,47 (д,1Н) аллилоксикарбонил-2-карбоксипирролидин (2,54г, 9,ЗмМ) аллил-3-аминобензоат (1,5г, 8,5мМ) и 2Ms(CI) 212/214 М+, 229/231 (М + NH4)+ этокси1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин Полученный выше амин конденсируют с про(2,72г, 11мМ) растворяют в толуоле (50мл) и пелином, как в примере 1, очищают хроматографиремешивают при комнатной температуре в течечески, применяя градиентное элюирование смение 18ч Реакционную смесь разбавляют этилацесью дихлорэтан/диэтиловый эфир (от 100 0 до 95 татом (150мл) и промывают 2 М HCI (3 раза по 5), получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(530мл), водой, насыщенным ЫаНСОз и соляным аллилоксикарбонил-2хлорфенилкарбамоил)раствором Сушка над MgSC^ и выпаривание дапирролидин-4-илтиоацетат ют (2S, 43)-4-ацетилтио-1-аллилоксикарбонил-2ЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,56 (широкий, (3аллилоксикарбонилфенилкарбамо1Н), 2,66 (широкий 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 4,04 (квинтет, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,66 (дт, 2Н), ил)пирролидин в виде смолы (3,7г, 100%) доста4,82 (дт, 2Н), 5,21 - 5,45 (м, 4Н), 5,84 - 6,11 (м, 2Н), точной для дальнейшей работы чистоты 7,45 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 9,08 (широЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2 60 (широкий, кий, 1Н) 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 4,03 (квинтет, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,57 (т 1Н), 4,66 (дт, 2Н), 4,82 (дт, 2Н), 5,23 - 5,46 Ms (+ve FAB) 467/469 (МН)+, 489/491 (М +Na)+ (м, 4Н), 5,86 - 6,12 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,82 (д, Полученный тиоацетат диацилируют до тиола 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 9,18 (широкий, 1Н) и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, очищают хроматографически, примеПолученный выше тиоацетат диацетилируют 29 44885 ЗО до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, Полученный тиоацетат деацетилируют до как в примере 1, очищают хроматографически, тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, применяя градиентное элюирование (от дихлоркак в примере 1, очищают хроматографически, метана до смеси этилацетат/дихлорметан 1 1), применяя градиентное элюирование (от дихлорполучая аллил(Ш, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (1метана до этилацетата), получая аллил (1R, 5S, аллилоксикарбонил-2-(36S, 8R, 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(5- аллилок-сикарбонил-2аллилоксикарбонилфенилкарбамоил) пиррол идин-4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4карбоксилат илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3карбоксилат ЯМР (CDCI3) м д 1,24 (д ЗН), 1,36 (д, ЗН), 2,64 (широкий, 2Н), 3,26, 3,28 (перекрывающиеся ЯМР (CDCI3) 1,21 (д ЗН), 1,35 (д, ЗН), 2,43 (м, дд и м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,81 (квинтет, 1Н), 4,01 1Н), 2,75 (широкий, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 3,23 (дд, пе(дд, 1Н), 4,22 - 4,32 (м, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 4,62 - 4,75 рекрывающийся с м, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,85 - 4,08 (м 4Н), 4,82 (м 2Н), 5,19 - 5,45 (м, 8Н), 5,82 - 6,10 (м, 2Н), 4,19 - 4,28 (м, 2Н), 4,53 - 4,68 (м, 5Н), 4,86 (м, 4Н), 7,41 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,92 (дм, 1Н), (дт, 2Н), 5,17 - 5,47 (м, 6Н), 5,79 - 6,12 (м, ЗН), 7,92 8,11 (т, 1Н), 8,98 (широкий 1Н) (дд, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 9,16 (широкий с, 1Н), 10,14 (широкий с, 1Н) Ms (+ve FAB) 640 (МН)+, 662 (М + Na)+ Пример 5 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, Ms (+ve FAB) 718 (МН)+, 740 (М + Na)+ 2'S, 4'S)-2-(2-(3карбокси-6Пример 6 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4Карбокси-4-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3карбоновая кислота К раствору аллил(Ш, 5S, 6S, карбоновой кислоты получают из защищенного 8R, 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3- аллиподходящим образом карбапенема, как описано в локсикарбонил-4примере 1 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота- сЦ) м д фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(11,20 (д, 6Н), 1,99 (квинтет, 1Н), 2,75 (м, частично оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоксилата закрыт, 1Н), 2,87 (дд, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,25 (дд, (199мг, О.ЗмМ) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6частично закрыт, 1Н), 3,44 (квинтет, 1Н), 3,62 (дд, диона (кислоты Мелдрума, 259мг, 1,8мМ) в ДМФ 1Н), 3,75 (квинтет, 1Н), 4,03 (квинтет, 1Н), 4,16 (1,5мл) в атмосфере аргона добавляют тетра4,23 (м, 2Н), 7,90 (дд, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 9,00 (д, 1Н) кис(трифенилфосфин)палладий (10мг, 0,009мМ) в ТГФ (0,1мл) Раствор перемешивают под аргоном Ms (+ve FAB) 554 (МН)+, 576 (Na соль)+ 598 в течение 2ч и добавляют тетра(Na2 соль)+ кис(трифенилфосфин)палладий (5мг, 0,0045мМ) в Исходные соединения получают следующим ТГФ (0,1мл) После перемешивания в течение 30 образом минут добавляют ТГФ (Змл) и эфир (9мл), полуАпл иловый эфир 4-метансульфонил-Зченный твердый остаток отфильтровывают, пронитробензойной кислоты получают в основном как мывают эфиром (9мл), сушат в высоком вакууме, в примере 1, за исключением того, что сырой прополучая указанный в названии продукт (72мг, дукт чистят хроматографически на двуокиси крем49%) ния, применяя градиентное элюирование (от дихлорметана до смеси дихлорметан/диэтиловый ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д эфир 9 1), получая аллил-4-метансульфонил-З1,30 (д, 6Н), 2,00 (м, частично, 1Н), 2,91 (м, часнитробензоат тично, 1Н), 3,13 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 3,55 (д, кв , 1Н), 3,73 (дд, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,29 ЯМР (CDCI3) м д 3,45 (с, ЗН), 4,90 (дт, 2Н), (дд, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 8,32 (дд, 1Н) 5,30 - 5,49 (м, 2Н), 5,96 - 6,12 (м, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,40-8,46 (м,2Н) Ms (+ve FAB) 494 (МН)+, 516 (М + Na)+ Восстановление, как описано в примере 1, за Исходные вещества получают следующим обисключением того, что растворителем является разом метанол, дает аллил-З-амино-4- метансульфоАллил-5-амино-2-фторбензоат 2-Фтор-5нилбензоат нитробензойную кислоту (4,16г, 22,5мМ) растворяют в ДМФ (45мл) и добавляют при перемешиваЯМР (CDCI3) м д 3,07 (с ЗН), 4,82 (дт, 2Н), нии безводный К2СО3 (4,65г, 33,7мМ) Туда вли5,05 (широкий, 2Н) 5,29 - 5,44 (м, 2Н), 5,95 - 6,11 вают аллилбромид (2,38мл, 28,1 мМ), смесь (м, 1Н), 7,46 (м,2Н), 7,81 (д, 1Н) перемешивают в течение 18ч при комнатной темMs (+ve FAB) 256 (МН)+, 273 (М + NH4)+ пературе, затем выливают в воду (450мл) и экстПолученный амин конденсируют с пролином рагируют диэтиловым эфиром (3 100мл) Объекак в примере 1, очищают хроматографически, диненный экстракт сушат над MgSO4 и применяя градиентное элюирование смесями дивыпаривают, получая желтое масло (5,4г) Масло хлорметан/диэтиловый эфир (от 100 0 до 90 10), чистят хроматографически на двуокиси кремния, получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(5элюируя смесью этил ацетат/гексан (12,5 87,5) и аллилоксикарбонил-2метансульфонилфенилполучают аллил-2-фтор-5-нитробензоат (4,64г, карбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат 92%) ЯМР (CDCI3) м д 2,31 (с, ЗН), 2,41 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,11 (с, ЗН) 3,51 (дд, 1Н), 4,00 - 4,18 ЯМР (CDCI3) м д 4,89 (д 2Н), 5,30 - 5,50 (м, (м, 2Н), 4,53 (дд, 1Н), 4,65 (2м, 2Н), 4,87 (дт, 2Н), 2Н), 5,90 - 6,10 (м, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 8,38 - 8,46 (м, 5,23-5,47 (м, 4Н), 5,83-6,13 (м, 2Н), 7,93 (дд, 1Н), 1Н),8,86(дд, 1Н) 8,03 (д, 1Н), 9,09 (широкий с, 1Н) Ms (El) (масс-спектрометрия при ионизации электронами) 226 (МН)+, (CI), 225 М+, 243 (М + Ms (+ve FAB) 511 (МН)+, 533 (М + Na)+ 44885 32 31 карбоновую кислоту получают из карбапенема с NH4) подходящей защитой, как в примере 6 Полученный эфир (2,47г, 10,97мМ) растворяют в метаноле (40мл), добавляют дигидрат хлориЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота - cU) м д да олова (9,89г, 43,76мМ) в концентрированной 1,30(д, 6Н), 1,84(м, 1Н), 2,80 - 2,93 (м, 2Н), 3,36 НСІ (9мл) к перемешиваемому раствору при тем(дд, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,81 (м, 1Н), пературе от 5 до 15°С Затем смесь перемешива4,09 (д, кв, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 7,56 (дд, ют в течение ночи при комнатной температуре и 1Н), 8,07 (м, 1Н), 8,90(д, 1Н) выливают в воду (200мл), нейтрализуют твердым Ms (+ve FAB) 494 (МН) , 516 (М + Na)+ ЫаНСОз (17,6г) до рН 6 Смесь экстрагируют хлоИсходные соединения получают следующим роформом (3 200мл), объединенный экстракт образом сушат над MgSC^ и выпаривают, получая аллил-5Аллил-З-амино-4-фторбензоат Аллил-4-фторамино-2-фторбензоат (2,09г, 98%) в виде желтого 3-нитробензоат получают из 4-фтор-Змасла нитробензойной кислоты, как описано в примере 6 ЯМР (CDCI3) м д 3,60 (широкий с, 2Н), 4,82 (дт, 2Н), 5,25 - 5,48 (м, 2Н), 5,93 - 6,12 (м, 1Н), 6,78 ЯМР (CDCI3) м д 4,87 (дт 2Н), 5,48 - 5,32 (м, (ддд, 1Н), 6,93 (дд,1Н), 7,20 (дд,1Н) 2Н), 5,95 - 6,14 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 8,30 - 8,38 (м, 1Н), 8,76(дд 1Н) Ms(EI) 195 М+, (Cl) 196(MH)+, 213(M +NH 4 ) + Полученный выше амин конденсируют с проMs(B) 225 (М)+, (CI) 225 М+, 243 (М + NH4)+ лином, как в примере 1 Продукт чистят хроматоПолученное выше соединение восстанавлиграфически на двуокиси кремния с элюированием вают в основном как в примере 2, за исключением смесью этил ацетат/гексан (42,5 57,5), получая того, что в качестве растворителя используют ме(2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3танол, получая аллил-З-амино-4-фторбензоат аллилоксикарбонил-4ЯМР (CDCI3) м д 3,70 (широкий, 2Н), 4,79 фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат (дт, 2Н), 5,25 - 5,44 (м, 2Н), 5,96 - 6,09 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 7,41 -7,54(м, 2Н) ЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,50-2,70 (широкий с, 2Н), 3,40 (д, 1Н), 3,98 - 4,20 (м, 2Н), 4,56 Ms(EI) 195M+, (CI) 196(МН)+ (т, 1Н), 4,67 (дт, 2Н), 4,84 (дт, 2Н), 5,20 - 5,50 (м, Полученный выше амин конденсируют с про4Н), 5,83-6,12 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,80 - 7,89 (м, лином, как в примере 1, очищают продукт хрома1Н), 7,93 (дд, 1Н), 8,90 - 9,40 (широкий с, 1Н) тографически на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь этил ацетат/гексан (50 50) Ms (+ve FAB) 451 (МН)+, 473 (М + Na)+ и получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(5Конверсия в пирролидин-4-илтиол (2S, 4S)-1аллилоксикарбонил-2аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-4фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат (1,33г, 2,96мМ) растворяют в аллиловом спирте ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,62 (широкий, (30мл) и раствор продувают аргоном Добавляют 1 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,98 - 4,20 (м, 2Н), 4,60 (т, 1Н), М гидроокиси натрия (3,1мл, 3,1 мМ), смесь пере4,67 (дт, 2Н), 4,82 (дт, 2Н), 5,2 - 5,5 (м, 4Н), 5,8 мешивают при комнатной температуре в течение 6,15 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,83 (ддд, 1Н), 8,97 (дд, ЗОмин , обрабатывают уксусной кислотой (0,3мл), 1Н), 9,27 (широкий, 1Н) перемешивают еще 5мин и затем выпаривают Ms(EI)451(MH)+, (CI) 451(MH)+ досуха Остаток помещают в этилацетат (60мл), Полученный выше тиоацетат деацетилируют промывают насыщенным водным раствором до тиола, конденсируют с карбапенемфосфатом, ЫаНСОз (60мл), соляным раствором, сушат над как в примере 6, и продукт чистят хроматографиMgSO4 и выпаривают, получая (2S, 4S)-1чески (элюируют этилацетатом), получая аллилаллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-4(1Р, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил)фторфенилкарбамоил) пирролидин-4-илтиол в 2-(5-аллилоксикарбонил2виде смолы (1,07г, 89%) Сырое вещество испольфторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1зуют на следующей стадии оксиэтил)-1-метилкарбапенем- 3-карбоксилат Тиол конденсируют с карбапенемфосфатом, ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д как в примере 1, продукт чистят хроматографиче1,90 (м, частично закрыт, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 3,22 ски на двуокиси кремния, элюируя смесью этил(дд, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,83 - 4,03 (м, ацетат/-дихлорметан (75 25), получая аллил(Щ 2Н), 4,09 (дд, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,53 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (1-аллилоксикарбонил-2-(34,65 (м, 4Н), 4,80 (дт, 2Н), 5,05 - 5,43 (м, 6Н), 5,73 карбокси-4-фторфенил-карбамоил)пирролидин-45,98 (м, 2Н), 5,98 - 6,09 (м 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,78 илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3(широкий с, 1Н), 8,49(м, 1Н), 8,62(д, 1Н) карбоксилат Ms (+ve FAB) 658 (МН)+, 680 (М + Na)+ ЯМН (CDCI3) м д 1,24 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), Пример 8 (1R, 5S, 6S, 2'S, 4S)-2-(2- (32,40 - 2,80 (широкий, 2Н), 3,24 - 3,28 (м, 2Н), 3,40 Карбокси-2,43,58 (широкий, 1Н), 3,80 (д, кв, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), дифторфенилкарбамоилпирролидин-4-илтио)-64,19 - 4 33 (м, 2Н), 4,53 (т, 1Н), 4,59 - 4,77 (м, 4Н), (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновую 4,77 - 4,88 (м, 2Н), 5,17 - 5,50 (м, 6Н), 5,80 - 6,13 кислоту получают из карбопенема, защищенного (м, ЗН), 7,10 (дд, 1Н), 7,82 - 7,95 (м, 1Н), 8,00 (дд, подходящим образом, как в примере 7 1Н), 8,70 - 9,20 (широкий с, 1Н) ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д Ms(+veFAB) 658(MH)+ 1,29 (д, 6Н), 1,94 - 1,99 (м частично закрыт, 1Н), Пример 7 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (2-(52 81 - 3,07 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,56 Карбокси-2-фторфенилкарбамоил)пирролидин-4(м, 1Н), 3,75 (дд, 1Н), 3,92 (кв 1Н), 4,10 (д, кв, 1Н), илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-34,29 - 4,38 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 8,07 (м, 1Н) 33 44885 34 Ms (+ve FAB) 512 (MH)+, 534 (M + Na)+ 4Н), 5,91 - 6,12 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,63 (д, 1Н) Исходные вещества получают следующим образом Восстановление полученного выше нитросоАллил-3-амино-2,6-дифторбензоат Алл илоединения способом по примеру 2 и очистка хровый эфир 2,6-дифтор-З-нитробензойной кислоты матографированием при нормальном давлении на получают, как в примере 6 двуокиси кремния с применением градиентного элюирования смесью дихлорметан/диэтиловый ЯМР (CDCI3) м д 4 90 (дт, 2Н), 5,33 - 5 50 (м, эфир (от 100 0 до 90 10) дают аллил-22Н), 5,95 - 6,03 (м, 1Н), 7,09 - 7,27 (ддд 1Н), 8,22 аллилоксикарбонил-4-аминобензоат 8,27 (ддд, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 3,94 (широкий, 2Н), 4,71 Ms(EI) 244 (МН)+ (CI) 261 (М + NH4)+ 4,80 (м, 4Н), 5,22 - 5,42 (м, 4Н), 5,88 - 6,10 (м, 2Н), Полученный выше эфир восстанавливают, как 6,69 (дд, 1Н), 6,75 (д,1Н), 7,74 (д,1Н) в примере 2, за исключением того, что в качестве растворителя используют метанол, получая алПолученный выше амин конденсируют с пролил-3-амино-2,6-дифторбензоат лином, как в примере 1, чистят хроматографически при среднем давлении на двуокиси кремния, ЯМР (CDCI3) м д 4,86 (дт, 2Н), 5,27 - 5,49 (м, применяя градиентное элюирование (от дихлор2Н), 5,95 - 6,09 (м, 1Н), 6,77 - 6,86 (м, 2Н) метана до 20%-ного диэтилового эфира в дихлорMs(EI) 213(М)+, (СІ) 214(МН)+ метане), получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2Полученный выше амин конденсируют с про(3,4-диаллилоксикарбонилфенилкарбамоил)- пирлином, как в примере 1, чистят хроматографичерол ид ин-4-илтиоацетат ски, элюируя смесью этил ацетат/гексан (40 60), получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3ЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,59 (широкий, аллилоксикарбонил-2,42Н), 3,37 (дд, 1Н), 4,03 (квинтет, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), дифторфенилкарбамоил)пирропидин-44,56 (т, 1Н), 4,67 (д, 2Н), 4,77 (т, 4Н), 5,25 - 5,42 (м, илтиоацетат 6Н), 5,84 - 6,11 (м, ЗН), 7,79 (м, ЗН), 9,52 (широкий, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,60 (широкий, 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,95 - 4,19 (м, 2Н), 4,57 (т, 1Н), Полученный выше тиоацетат деацетилируют 4,67 (дт, 2Н), 4,86 (дт, 2Н), 5,20 - 5,50 (м 4Н), 5,81 до тиола, который конденсируют без дальнейшей - 6,13 (м, 2Н), 6,95 (ддд, 1Н), 8,4 (ддд, 1Н), 9,2 очистки с карбапенемфосфатом, как в примере 1, (широкий, 1Н) в конце проводят очистку хроматографическим способом при среднем давлении на двуокиси Ms(+veFAB) 469(MH)+ кремния, применяя в качестве элюента смесь диПолученный выше тиоацетат деацетилируют хлорметан/эти л ацетат 3 2, получают аллил(Ш, до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4S)-2- (1-аллилоксикарбонил-2как в примере 6 Продукт чистят хроматографиро(3,4ванием на двуокиси кремния, элюируя этилацетатом, получая аллил (1R, 5S, 63, 8R, 2'S, 4'S)диаллилоксикарбонилфенилкарбамо2(1-аллилоксикарбонил-2-(3-карбокси-2,4ил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1метил карбапенем-3-карбоксилат дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоксилат ЯМР (CDCI3) м д 1,24 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), 2,62 (широкий, 2Н), 3,26 (дд, перекрывающийся с ЯМР (CDCI3) м д 1,26 (д, ЗН), 1,36 (д, ЗН), м, 2Н), 3,47 (широкий, 1Н), 3,81 (квинтет, 1Н), 3,97 1,80 (д, 1Н), 2,62 (широкий, 2Н), 3,19 - 3,36 (м, 2Н), (дд, 1Н), 4,19 - 4,29 (перекрывающийся м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,08 (кв, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 4,19-4,33 4,53 (т, 1Н), 4,62 - 4,82 (м, 8Н), 5,19 - 5,44 (м, 8Н), (м, 2Н), 4,50 - 4,80 (м 5Н), 4,86 (дт, 2Н), 5,17 - 5,50 5,84 - 6,07 (м, 4Н), 7,82 (с, ЗН), 9,30 (широкий, 1Н) (м, 6Н), 5,82 - 6,10 (м, ЗН), 6,95 (дт, 1Н), 8,38 (дт, 1Н), 9,00 (широкий, 1Н) Пример 10 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3Карбокси-4- оксифенилкарбамоил)пирролидин-4Ms (+ve FAB) 676 (МН)+, 698 (М + Na)+ илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3Пример 9 Тринатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2(2-(3,4карбоновую кислоту получают способом по придикарбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4меру 1, за исключением того, что сырая кислота илтио)-6-(1-оксиэтил)-1 метил карбапенем-3имеет достаточную чистоту и не требует хроматографирования карбоновой кислоты получают способом примера 2, за исключением того, что используют смесь ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д DMCO и ТГФ 1,17 (д, 6Н), 1,95 (м, закрыт 1Н), 2,87 (м, закрыт 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,42 (дт, 1Н), 3,75 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д (дд, 1Н), 3,99 - 4,05 (м, 2Н), 4,22 (дд, 1Н), 4,33 (т 1,18 (д, 6Н), 1,84 (м, частично не ясен, 1Н), 2,78 1Н), 6,76 (д, 1Н), 7,56 (дд 1Н), 7,97 (д 1Н) (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,40 (квинтет, 1Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,83 (квинтет, 1Н), 4,00 (квинтет, Ms (+ve FAB) 492 (МН)+, 514 (М + Na)+ 1Н), 4,20 (дд, перекрывается с м, 2Н), 7,92 (дд, Исходные соединения получают следующим 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,33(д, 1Н) способом Ms (+ve FAB) 542 (МН)+, (Na соль), 564 (Na2 Аллиловый эфир 2-окси-5-нитробензойной кисоль)+ слоты в основном получают, как в примере 1, за исключением того что растворителем в последней Исходные вещества получают следующим экстракции является диэтиловый эфир способом Алл иловый эфир 2-карбокси-4ЯМР (CDCI3) м д 4,82 (м, 4Н), 5,26 - 5,55 (м, нитробензойной кислоты получают, как в примере 4Н), 5,97 - 6,13 (м, 2Н), 7,49 (д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 1 8,52 (д,1Н) ЯМР (CDCI3) м д 4,85 (дт, 4Н), 5,29 - 5,47 (м, Восстановлением полученного выше нитросо 35 44885 36 единения способом примера 2 за исключением Полученный выше амин конденсируют с протого, что растворителем является метанол, и для лином, как в примере 1, получают (2S, 4S)-1подщелачивания используют раствор ЫаНСОз, аллилоксикарбонил-2-(3,5диаллилоксикарбополучают аллил-2-аллилокси-5-аминобензоат нилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат ЯМР (CDCI3) м д 3,23 (широкий, 2Н), 4,53 ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с ЗН), 2,60 (широкий, (дт, 2Н), 4,79 (д, 2Н), 5,21 -5,49 (м, 4Н), 5,93-6,14 2Н), 3,40 (дд, 1Н), 4,03 (квинтет 1Н), 4,14 (дд, 1Н), (м, 2Н), 6,80 (м,2Н), 7,16 (д, 1Н) 4,58 (т, 1Н), 4,65 - 4,70 (м, 2Н), 4,83 - 4,87 (м, 4Н), 5,24 - 5,47 (м, 6Н), 5,84 - 6,16 (м, ЗН), 8,39 (д, 2Н), Полученный выше амин конденсируют с про8,45 (т, 1Н), 9,36 (широкий, 1Н) лином, как в примере 1, чистят хроматографически, используя градиентное элюирование смесью Полученный выше тиоацетат деацетилируют дихлорметан/диэтиловый эфир (от 100 0 до 85 до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, 15), получая (2S, 4S)-1- аллилоксикарбонил-2-(4как в примере 1 получая аллил(1Я, 5S, 63, 8R, аллилокси-32'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3,5- диаллилокси-карбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирропидинилтио)-6-(1 -оксиэтил)1 -метилкарбапенем-34-илтиоацетат ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,56 (широкий, карбоксилат 2Н), 3,39 (дд, 1Н), 4,01 (квинтет 1Н), 4,13 (дд, 1Н), ЯМР (CDCI3) м д 1,23 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), 2,63 (широкий, 2Н), 3,25, 3,29 (дд перекрывает м, 4.52 (т, 1Н) 4,60 (дт, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 4,81 (дт, 2Н), 3,49 (широкий, 1Н), 3,84 (квинтет, 1Н), 3,98 2Н), 5,23 - 5,51 (м, 6Н), 5,85 - 6,13 (м, ЗН), 6,91 (д, (дд 1Н), 4,19-4,30 (м, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,63-4,78 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,97 (широкий 1Н) (м, 4Н), 4,84 (д, 4Н), 5,19 - 5,45 (м, 8Н), 5,84 - 6,12 Полученный выше тиоацетат деацетилируют (м, 4Н), 8,46 (с, ЗН), 9,18 (широкий, 1Н) до тиола и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, чистят хроматографически, приMs (+ve FAB) 724 (МН)+, 746 (М + Na)+ меняя градиентное элюирование (от дихлорметаПример 12 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3на до этилацетата), получая аллил (1R, 5S, 6S, Карбоксифенилкарбамоил)-пирролидин-4-илтио)8R, 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2(46-(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3-карбоновая аллилокси-3-аллилоксикарбонилфенилкарбамоил) кислота К раствору 4-нитробензил(Ш, 5S, 6S, 8R, пиррол идин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-12'S, 4'S)-2-(2-(3метилкарбапенем-3-карбоксилат аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)-1(4ЯМР (CDCI3) м д 1,24 (д, ЗН) 1,36 (д, ЗН) нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио)-62,57 (широкий, 2Н), 3,25, 3,28 (дд, перекрывающий (1 -оксиэтил)-1 - метилкарбопенем-3-карбоксилата квинтет, 2Н), 3,47 (широкий, 1Н), 3,78 (квинтет, (Юг, 12мМ) и кислоты Мелдрума (5,2г, ЗбмМ) в 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 4,18 - 4,27 (дд, перекрывающий ТГФ (70мл) в атмосфере аргона добавляют тетрам, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 4,58 - 4,79 (м, 6Н), 4,79 (дт, кис(трифенилфосфин)палладий (1,4г, 1,2мМ), за2Н), 5,19 - 5,51 (м, 8Н), 5,83 - 6,12 (м 4Н), 6,93 (д, щищая раствор от света Смесь перемешивают 1Н), 7,79 (дц, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,88 (широкий, 1Н) при комнатной температуре в течение ЗОмин Смесь разбавляют этилацетатом (230мл) и доMs (+ve FAB) 696 (МН)+, 718 (М + Na)+ бавляют к раствору бикарбоната натрия (1,5г) в Пример 11 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3,5дистиллированной воде (200мл) Добавляют 10%Дикарбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4ный Pd на активированном угле (4г) и смесь гидилтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3рируют в атмосфере водорода в течение Зч Какарбоновую кислоту получают способом примера тализатор отфильтровывают, фильтрат экстраги1, за исключением того, что сырая кислота имеет руют этилацетатом (2 100мл) и эфиром (2 достаточную чистоту и не требует хроматографи100мл), водный слой концентрируют при пониженрования ном давлении до 250мл Этот раствор делят на ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^ м д две порции и каждую чистят на 1л колонке с 1,15 (д, 6Н) 1,77 (м, частично закрыт, 1Н), 2,69 (м, HP20SS, используя воду в качестве элюента частично закрыт, 1Н), 2,85 (м, частично закрыт), Очищенные фракции собирают и сушат при замо3,19 (дд, 1Н), 3,33-3,51 (м, 2Н), 3,71 (квинтет, 1Н), раживании, получая указанное в названии соеди3,94 (квинтет, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 8,18 нение в виде светло-желтого твердого вещества (т, 1Н), 8,45 (д, 2Н) (3,5г) + + Ms (+ve FAB) 520 (МН) , 542 (М + Na) Исходные соединения получают следующим ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^, полоспособом жение пиков чувствительно к соотношению растворителей) м д 1,19 (д, 6Н), 1,94 (дт, 1Н), 2,97 Алл иловый эфир З-карбокси-5(дт, 1Н), 3,13 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,42 (дт, 1Н), нитробензойной кислоты получают в основном как 3,68 (дд 1Н), 3,94 (квинтет, 1Н), 4,02 (квинтет, 1Н), в примере 1, получая аллил-34,22 (дд, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,73 (дт, аллилоксикарбонил-5-нитробензоат 1Н), 7,88 (дм, 1Н), 8,27 (т, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 4,89 - 4,93 (м, 4Н), 5,33 5,50 (м, 4Н), 5,97 - 6,17 (м, 2Н), 9,00 (т, 1Н), 9,04 Ms (+ve FAB) 498 (Na соль), 520 (ди-Na соль) (Д 2Н) Исходные соединения получают следующим образом Восстановлением полученного выше нитросоединения способом примера 1 получают аллил-3Аллиловый эфир 3-нитробензойной кислоты аллилоксикарбонил-5-аминобензоат получают из 3-нитробензойной кислоты (50г, 0,3 М) способом, описанным в примере 1 К кислоте в ЯМР (CDCI3) м д 3,91 (широкий, 2Н), 4,80 сухом ДМФ (700мл) добавляют при перемешива4,84 (м, 4Н), 5,26 - 5,45 (м, 4Н), 5,96 - 6,11 (м, 2Н), нии твердый К2СО3 (82,7гб 0,6 М) Реакция слабо 7.53 (д, 2Н), 8,09(т 1Н) 37 44885 38 экзотермическая, и смесь загустевает Через - 3,40 (м, 2Н), 3,54 - 3,63 (м, 1Н), 3,8 (т, 1Н), 4,01 ЗОмин добавляют аллилбромид (38,8мл, 0,45 М) и 4,1 (кв 1Н), 4,21 - 4,33 (м, 2Н), 4,61 (дд, 1Н), 4,73 смесь перемешивают в течение ночи После (д, 2Н), 5,17-5,45 (м 6Н), 5,93-6,11 (м, 1Н), 7,37 фильтрации через диатомовую землю (кизельгур) - 8,22 (сложный спектр из д и дд, 12Н) раствор выпаривают досуха при пониженном давПример 13 Снятие защиты и гидрирование лении, а остаток делят смесью эфира и водного проводят таким же способом, как описанные в раствора ЫаНСОз Эфирный слой промывают примере 12, за исключением того, что используют разбавленной HCI, соляным раствором и водой, 4-нитробензил(1Р, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(3сушат и выпаривают, получая желтое масло (62г) аллилоксикарбонил- 5-карбамоил)пирролидин-4илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3ЯМР (DMCO-d6) м д 4,85-4,92 (м 2Н), 5,27карбоксилат (0,44г) После гидрирования водный 5,5 (м, 2Н), 5,97 - 6,2 (м 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,37 слой сушат замораживанием, хроматографируют 8,42 (дт, 1Н), 8,48 - 8,54 (д, кв, 1Н), 8,64 (т, 1Н) на HP20SS, получая (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2Без дополнительной очистки это масло вос(3-карбокси-5-карбамоил)пирролидин-4- илтио)-6станавливают до аллил-3-аминобензоата (53г), (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновую используя хлорид двухвалентного олова по спокислоту в виде светло-желтого твердого вещества собу, описанному в примере 6 (125мг) ЯМР (CDCI3) м д 3,6 (широкий, 2Н), 4,77 4,82 (дт, 2Н), 5,24 - 5,44 (м, 2Н), 5,96 - 6,1 (м, 1Н), ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 6,83- 6,88 (м, 1Н), 7,17- 7,25 (м, 1Н), 7,35 - 7,47 (м, 1,9(д, 6Н), 1,98 - 2,06 (м, 1Н), 2,85 - 2,98 (м, 1Н) 2Н) 3,16-3,21 (м, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,43 (квинтет 1Н), 3,74 (дд, 1Н), 3,91 - 3 97 (м, 1Н), 4,0 (т, 1Н), 4,23 Полученный выше аллил-3-аминобензоат (дд, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,33 (т, 1Н), 8,44 (26,6г, 0,15 М) конденсируют с 4-ацетилтио-1-(4(т, 1Н) нитробензилоксикарбонил)-2- карбоксипирролидином (55,2г, 0,15 М) путем субсидирования в тоИсходные вещества получают следующим луоле (750мл), добавляя ЭЭДХ (44,5г, 0,18 М) способом Смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют 5-Нитроизофталевую кислоту (5г) переводят в ЕЮАс (2л) и промывают разбавленной HCI, водой моно-аллиловый эфир, используя один эквиваи соляным раствором ЕЮАс-фазу сушат и выпалент аллилбромида (2мл) способом, аналогичным ривают, остаток перекристаллизовывают из этаописанному в примере 1 Требуемую кислоту (2,7г) нола, получая (2S, 43)-4-ацетилтио-1- (4экстрагируют из органического слоя при помощи нитробензилоксикарбонил)-2-(3- аллилоксикарбоводного МаНСОз Органический слой содержит динилфенилкарбамоил)пирролидин (67,7г) аллиловый эфир (2,7г) З-аллилоксикарбонил-5нитробензойную монокислоту получают в виде ЯМР (DMCO-d6) м д 1,93 (квинтет 1Н), 2,9 белого твердого вещества (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,91 - 4,14 (м, 2Н), 4,49 (квинтет 1Н), 4,81 (дд, 2Н), 5,22 (дд, 2Н), 5,2 - 5,44 (м, ЯМР (CDCI3) м д 4,87 (д, 2Н), 5,3 - 5,5 (кв, 2Н), 5,95 - 6,10 (м, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,66 (т, 2Н), 2Н), 5,97- 6,15 (м, 1Н), 9,01 (т, ЗН) 7,8 -7,93 (м, 2Н), 8,18-8,3 (м, 2Н), 10,31 (с, 1Н) Ms(CI) 252(MH)+ Полученный выше тиоацетат (52,7г, 0,1 М) К раствору полученной выше кислоты (1,5г) и конвертируют в тиол, растворяя его в дегазироN-оксисукцинимида (0,76г) в метиленхлориде ванном аллиловом спирте (1л) и добавляя водный (50мл) добавляют ДЦКИ (1,3г) и смесь перемешираствор NaOH (2 М, 50мл) при 0°С Через Зч довают при комнатной температуре в течение 2ч бавляют водную HCI (2 М, 52,5мл), раствор выпаБелое твердое вещество отфильтровывают, а ривают, а остаток делят в смеси ЕЮАс и соляного раствор выпаривают досуха Активный эфир очираствора ЕЮАс-фазу сушат над MgSC^, фильтщают на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, руют и выпаривают Тиол используют без дополесли он растворен в метиленхлориде, и обрабанительной очистки Раствор 4-нитробензил-(1Р, тывают газообразным аммиаком при 5°С Осаж5S, 6S, 8R)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил-2- дифенилдающееся белое твердое вещество является 3фосфорилоксикарбопенем-3-карбоксилата(59,68г, аллилоксикарбонил-5- нитробензамидом (1,1 г) 0,1 М) в ацетонитриле (500мл) и метиленхлориде ЯМР (DMCO-d6) м д 4,9 (дт, 2Н), 4,88 - 4,93 (120мл) охлаждают до -15°С и медленно добав(м, 2Н), 6,03 - 6,11 (м, 1Н), 7,83 (широкий с, 1Н), ляют этилдиизопропиламин (52,5мл) (2S, 4S)-18,55 (широкий с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,94 (4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(3(т, 1Н) аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидинMs(CI) 268(M + NH4)+ 4-илтиол (0,1 М) добавляют в ацетонитрил З-Аллилоксикарбонил-5-нитробензамид (1г) (400мл) под аргоном и смесь оставляют на ночь восстанавливают при помощи SnCb способом, Растворитель выпаривают, а остаток хроматограаналогичным описанному в примере 12, получая фируют на двуокиси кремния, элюируя метиленЗ-аллилоксикарбонил-5-аминобензамид (0,5г) хлоридом, ЕЮАс и ацетонитрилом, получая 4ЯМР (DMCO-d6) 4,78 (дт, 2Н), 5,2 - 5,8 (широнитробензил(1Р, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (1-(4кий, 2Н), 5,26-5 45 (м, 2Н), 5,91 -6,13(м, 1Н), 7,22 нитробензилоксикарбонил)-2-(3(широкий с, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,59 (с, аллилоксикарбонилфенилкарбамоил) пиррол и1Н) дин-4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3Ms(CI) 221(MH)+ карбоксилат в виде желтого твердого вещества (2S, 43)-4-Ацетилтио-1 -(4(52,6г) нитробензилоксикарбонил)-2- карбоксипирролидин (0,75г) переводят в хлорангидрид кислоты и ЯМР (DMCO-d6 + CD3OD) м д 1,26 (д, ЗН), осуществляют его реакцию с 31,35 (д, ЗН), 2,2 - 2,4 (м, 1Н), 2,7 - 2,95 (м, 1Н), 3,28 39 44885 40 аллилоксикарбонил-5-аминобензамидом (0,45г) творяют в аллиловом спирте (20мл) и ТГФ (10мл), способом, аналогичным описанному в примере 12 перемешивают при комнатной температуре в теСырой продую" хроматографируют на силикагеле, чение ночи Растворитель удаляют, а остаток деэлюируя ЕЮАс и получая 4-ацетилтио-1-(4лят между ЕЮАс и водным ЫаНС0з нитробензилоксикарбонил)-2-(3Подкисление раствора МаНСОз и экстракция аллипоксикарбонил-5карбамоил)пирролидин ЕЮАс дают продукт 4-аллилоксикарбонил-2(0,58г) нитробензойную кислоту (6,8г) ЯМР (DMCO-d6) м д 1,92 - 2,06 (м, 1Н), 2,3 (с, ЯМР(СОСІз) м д 4,89 (д, 2Н), 5,31 - 5,49 (м, ЗН), 2,79- 2,83 (м, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,97-4,12 (м, 2Н), 5,95 - 6,15 (м, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,36 (дд, 1Н), 2Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,83 (дт, 2Н), 5,19 (дд, 2Н), 5,25 8,45 (д,1Н) - 5,43 (м, 2Н), 5,97 - 6,11 (м, 1Н), 7,31 (широкий с, Без очистки эту кислоту переводят способом, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 8,04 (д, 2Н), 8,12 (т, 1Н), 8,26 (т, описанным выше, в хлорангидрид кислоты, кото1Н), 8,31 (т, 1Н), 10,0 (с, 1Н) рый растворяют в ТГФ (100мл) при 0°С В раствор пробулькивают газообразный аммиак до тех пор, Из полученного выше тиоацетата получают пока не завершится реакция Раствор делят межтиол способом, описанным в примере 12 ду ЕЮАс и водой, продукт из органической фракРаствор 4-нитробензил-(Ш, 5S, 6S, 8R)-6-(1ции чистят на двуокиси кремния, элюируя метиоксиэтил)-1-метил-2дифенилфосфорилоксиленхлоридом, а затем ЕЮАс Продукт (4г), карбопенем-3-карбоксилата (0,6г) и (2S, 4S)-1-(4содержащий небольшое количество примесей, нитробензилоксикарбонил)-2-(3восстанавливают при помощи SnCb способом, аллилоксикарбонил)-5аминокарбамоилфениланалогичным описанному в примере 12, получая карбамоил)пирролидин-4-илтиола (0,48г) в ацето4-аллилоксикарбонил-2-аминобензамид нитриле (20мл) реагирует способом, аналогичным описанному в примере 12 Очистку ведут методом ЯМР (DMCO-d6) м д 4,79 (д, 2Н), 5,22 - 5,46 испарительной хроматографии, элюируя ЕЮАс, а (м, 2Н), 5,91 - 6,13 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 7,37 (д, затем 5% МеОН/ЕЮАс, получая 4-нитробензил1Н), 7,61 (д, 1Н) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(l-(4(2S, 43)-4-Ацетилтио-1 -(4нитробензилоксикарбонил)-2(3нитробензилоксикарбонил)-2- карбоксипирролиаллилоксикарбонил-5дин (1,58г) переводят в хлорангидрид кислоты путем суспендирования в метиленхлориде (25мл) карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4или добавления оксалилхпорида (1,52мл) Добавлятио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3ют несколько капель ДМФ Через 2ч растворители карбоксилат в виде желтого твердого вещества выпаривают, а хлорангидрид кислоты, растворен(0,44г) ный в метиленхлориде (10мл), добавляют под ЯМР (DMCO-d6) м д 1,19 - 1,22 (д, 6Н), 2,0 аргоном к раствору 4-аллилоксикарбонил-22,11 (м, 1Н), 2,8 - 2,92 (м, 1Н), 3,32 (дд, 1Н), 3,42 аминобензамида (0,52г) в ТГФ (10мл) и метилен3,62 (м, 2Н), 3,92 - 4,2 (м, 2Н), 4,31 (широкий д хлориде (5мл), содержащем N-метилморфолин 1Н), 4,53 (кв, 1Н), 4,84 (д, 2Н), 4,98 - 5,46 (м, 6Н), (0,38мл) при 0°С Реакционную смесь оставляют 5,98 - 6,14 (м, 1Н), 7,42 - 8,52 (сложный спектр д и на ночь, а затем делят между метиленхлоридом и ДД, 11Н) разбавленным водным раствором НСІ Фракцию Пример 14 Снятие защиты и гидрирование метиленхлориде промывают водой, соляным распроводят таким же способом, как описаны в притвором и сушат Очистку проводят хроматографимере 12, за исключением того, что используют пчески на двуокиси кремния, элюируя растворами нитробензил-IR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2- (3ЕЮАс в метиленхлориде с увеличивающимися аллилоксикарбонил-6концентрациями, получают (2S, 43)-4-ацетилтиокарбамоилфенилкарбамоил)-1 -(41(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио)6- (1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоксилат аллилоксикарбонил-6карбамоилфенилПосле гидрирования водный слой сушат заморакарбамоил)пирролидина (0,84г) живанием, получая (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (2ЯМР (CDCI3) м д 2,25 (квинтет, 1Н), 2,29 (с, (З-карбокси-6ЗН), 2,83 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 4,02 (квинтет, 1Н), 4,2 (дд, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 4,85 (д, 2Н), 5,23 - 5,46 карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)(м, 2Н), 5,97- 6,13 (м, 1Н), 7,31 - 7,5 (широкий, 2Н), 6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновую 7,57 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,81 - 7,95 (широкий, кислоту 2Н), 9,27 (д, 1Н) ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 1,3 - 1,38 (2 д, 6Н), 2,0 - 2,11 (м, 1Н), 2,85 - 2,96 Тиол получают из описанного выше тиоацета(м, 1Н), 3,09 (дд, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,53 (квинтет, та способом, аналогичным описанному в примере 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,33 12 (дд, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 9,12 (д, 1Н) Раствор 4-нитробензил-(Ш, 5S, 6S, 8R)-6-(1оксиэтип)-1-метил-2дифенилфосфорилоксиMs (+ve FAB) 541 (Na соль), 563 (ди-Na соль) карбапенем-3-карбоксилата и (2S, 4S)-1- (4Исходные соединения получают следующим нитробензилоксикарбонил)-2-(2-карбамоил-5образом аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидинНитротерефталевую кислоту (6,33г) в мети4-илтиола в ацетонитриле (20мл) реагирует так, ленхлориде (75мл) и ТГФ (15мл) переводят в мокак описано в примере 12 Получают 4но-хлорангидрид кислоты, используя оксалилхлонитробензил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1- (4рид (2,63мл), ДМФ (2,55мл) и N-метилморфолин нитробензилоксикарбонил)-2-(3-аллипокси-3(7,95мл) при -10°С Через 1ч удаляют растворикарбонил-6карбамоилфенилкарбамотель и продукт без дополнительной очистки рас 41 44885 42 ил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метил5,93 - 6,06 (м, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,81 - 7,86 (м, 1Н), карбапенем-3-карбоксилат в виде желтой пены 8,33 - 8,41 (2 д, 1Н), 8,60 (широкий, 1Н) (1,24г) Ms(CI) 504(MH)+ ЯМР 1,23 - 1,35 (м, 6Н), 2,2 - 2,38 (м, 1Н), 2,77 Тиол получают из предыдущего тиоацетата - 2,93 (м, 1Н), 3,27 (дд, 1Н), 3,28 - 3,42 (м, 1Н), 3,65 способом, аналогичным описанному в примере 12 -3,92 (м, 2Н), 4,17-4,35 (м, ЗН), 4,53 (т, 1Н), 4,83 Раствор аллил-(1Р, 5S, 6S, 8Р)-6-(1-оксиэтил)(д, 2Н), 4,92 - 5,44 (м, 6Н), 5,93 - 6,11 (м, 1Н), 6,22 1- метил-2-дифенилфосфорипоксикарбапенем- 36,58 (широкий, 2Н), 7,35 - 8,23 (сложный спектр из карбоксилата (0,73 г, 1,47 мМ) и (2S, 43)-1д и д д , ЮН), 9,20 (д, 1Н) аллилоксикарбонил)-2(2Пример 15 Снятие защиты и очистку проводиметиламинокарбонил-3аллилоксикарбонилдят способами, аналогичными описанным в прифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиола в ацетомере 2 (хроматографию конечного продукта осунитриле (12мл) реагирует способом, аналогичным ществля ют на колон ке с Н P2OSS), за описанному в "получении защищенных карбапеисключением того, что используют аллил(1Р, 5S, немов" в примере 1, получают аллил-fiR, 5S, 6S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (1-аллилоксикарбонил-2-(28R, 2'S, 4'S)-2-(1 -аллилоксикарбонил-2-(2диметиламинокарбонил-3аллилоксикарбонилдиметиламинокарбонил-3аллилоксикарбофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1нилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоксилат оксиэтил)-1- метил карбапенем-3-карбоксилат в Подходящие водные фракции из колонки чистят виде белого твердого вещества (0,63г) замораживанием, получая (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, ЯМР (CDCI3, смесь ротамеров) м д 1,24 (д, 4'S)-2-(2(2-диметиламинокарбонил-ЗЗН), 1,35 (2 д, ЗН), 1,98 (широкий, 1Н), 2,34 (широкий, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 3,11, 3,13 (2 с, ЗН), 3,22 карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4- илтио)3,46 (м, ЗН), 3,66 - 3,85 (м, 1Н), 4,00 - 4,26 (м, ЗН), 6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновую 4,50 (т, 1Н), 4,62 - 4,80 (м, 6Н), 5,08 - 5,46 (м, 6Н), кислоту 5.83 - 6,06 (м, ЗН), 7,46 (тд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,29 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^, смесь (м, 1Н), 8,55 (широкий, 1Н) ротамеров) м д 1,17 (д, 6Н), 1,75 (м, 1Н), 2,65, 2,72 (2 с, перекрывают м, 4Н), 3,00, 3,01 (2 с, Ms(CI) 711(MH)+ перекрывают м, 4Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,41 (квинтет, Пример 16 Дикалийная соль (1R, 5S, 6S, 8R, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1Н), 7,43 (т, 2'S, 4'S)-2-(2(З-карбокси-51Н), 7,68 (м, 1Н), 8,20-8,40(2 д, 1Н) ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновой Исходные вещества получают следующим обкислоты К раствору 4-аллил-(Ш, 5S 6S, 8R, 2'S, разом 4'3)-2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(32-Диметиламинокарбонил-З-нитробензойную карбокси-5кислоту (1г) переводят в аллиловый эфир способом, аналогичным описанному в примере 1, для ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)получения аллил-З-аллилокси-5-аминобензоата, 6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3при этом получают аллил-2карбоксилата (0,4г, 0,53мМ) в ДМФ (20мл) добавляют кислоту Мелдрума (0,2г, 1,39мМ) и тетрадиметиламинокарбонил-3-нитробензоат (0,88г) кис(трифенилфосфин)палладий (40г, 0 035мМ) ЯМР (DMCO-d6) м д 2,45 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч 4,79 (дд, 2Н), 5,28 - 5,47 (м, 2Н), 5,9 - 6,1 (м, 1Н), при комнатной температуре Через 1ч к раствору 7,81 (т, 1Н), 8,28-8,4 (д, кв, 2Н) добавляют раствор 1 М калийфосфатного буфера Ms(CI) 279 (МН)+ (20мл) и порошка цинка (0,5г) при комнатной темАллиловый эфир (0,44г) восстанавливают пературе, реакционную смесь фильтруют через хлоридом двухвалентного олова таким же спосодиатомовую землю и доводят рН до 7,5, добавляя бом, как описан в примере 1, получая аллил-2- дикарбонат калия Раствор фильтруют, концентриметиламинокарбонил-3-аминобензоат (0,41 г) в руют при пониженном давлении, полученный освиде чистого красного масла таток чистят способом обращенно-фазовой хроЯМР (CDCI3) м д 2,24 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), матографии (Nucleosil C18), используя воду в 3,64 (широкий, 2Н), 4,68 (дд, 2Н), 5,17 - 5,37 (м, качестве элюента, получают указанное в названии 2Н), 5,82 - 6,02 (м, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 7,09 - 6,85 (м, соединение после сушки замораживанием (78мг, 1Н), 7,37 (дд, 1Н) 28%) Ms(CI) 249(MH)+ Аллил-2-диметиламинокарбонил-ЗЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д аминобензоат (0,39г, 1,4мМ) конденсируют с (2S, 1,15 (д, ЗН), 1,17 (д, ЗН), 1,74 (м, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 43)-4-ацетилтио-1-аллилоксикарбонил22.84 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,70 (м, карбоксипирролидином (0,42г, 1,54мМ), используя 1Н), 3,97 (м, 2Н), 4,16 (дд, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,19 (с, способ, аналогичный ЭЭДХ-способу, описанный в 1Н) примере 12, получают (2S, 4S)-1Исходные вещества получают следующим аллилоксикарбонил-2-(2-диметиламинокарбонилспособом 3аллилоксикарбонилфенилкарбамоРаствор (2S, 43)-4-ацетилтио-2-карбокси-1-(4нитробензилоксикарбонил)пирролидина (1г, ил)пирролидин-4-илтиоацетат (0,84г) ЯМР (CDCI3, смесь ротамеров) м д 2,32 (с, 1,8мМ) и ЭЭДХ (0,53г, ЗмМ) в хлороформе (70мл) ЗН), 2,38 (широкий м, частично закрыт, 1Н), 2,74, перемешивают в течение 1ч при комнатной тем2,76 (2 с перекрывает широкий м, 4Н), 3,11, 3,14 пературе Затем туда добавляют З-ацетамидо-5(2 с, ЗН), 3,36 - 3,45 (м, 1Н), 3,98 - 4,14 (м, 2Н), аминобензойную кислоту (0,53г, 2,7мМ) и диизо4,50 (дд, 1Н), 4,56-4,79 (м, 4Н), 5,16-5,44 (м, 4Н), пропилэтиламин (0,7мл, 4мМ), реакционную смесь 43 44885 44 перемешивают в течение 2ч при комнатной тем1Н), 4,18 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,42 пературе После выпаривания растворителя сы(Д, 1Н) рое соединение чистят хроматографически на Ms (+ve FAB) 571 (МН)+, (К соль) HP20SS, используя в качестве элюента смесь меИсходные материалы получают следующим танол/вода (80 20) Частичное выпаривание расобразом творителя и лиофилизация дают (2S, 4S)-1-(4(2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(4нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5ацетамидо-3-карбоксифенилкарбамоил) пирролиацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4дин-4-илтиоацетат получают из 2-ацетамидо-5илтиоацетат(1 г, 67%) аминобензойной кислоты способом, аналогичным описанному в примере 16 (2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(3карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил) пирролиЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д дин-4-илтиоацетат растворяют в смеси метанола 1,95 (м, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,77 (м, 1Н), (60мл) и воды (20мл), рН раствора доводят до 11 3,32 (м, 1Н), 3,93 - 4,50 (м, ЗН), 5,04 - 5,32 (м, водным раствором NaOH (1 М) Через ЗОмин при 2Н),7 47-8,42(м, 7Н) комнатной температуре реакционную смесь ней(2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(4трализуют метанолом, выпаривают растворитель ацетамидо-3карбоксифенилкарбамоил)и чистят хроматографически на HP20SS, испольпирролидин-4- илтиол получают из (2S, 4S)-1-(4зуя в качестве элюента смесь метанол/вода (80 нитробензилоксикарбонил)-2-(4-ацетамидо-320) Выпаривание и лиофилизация дают (2S, 4S)карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-41-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5илтиоацетата способом, аналогичным описанному ацетамидофенилкарбамоил) пиррол ид ин-4в примере 16 илтиол (0,68г, 74%) Аллил(Ш, 5S, 6S, 8R 2'S, 4'S)-2-(1-(4нитробензилоксикарбонил)-2-(4-ацетамидо-3ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д карбоксифенипкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-62,05 (с, ЗН), 2,05 (м, ЗН), 2,75 (м, 1Н), 3,20 - 3,80 (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоксилат (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 5,40 (широкий с, (соль диизопропилэтиламина) получают из (2S 2Н), 7,45-8,30 (м, 7Н) 4S)-1(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(4К раствору 4-нитробензил-(Ш, 5S, 6S, 8R)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил-2ацетамидо-3карбоксифенилкарбамоил)дифенилфосфорилоксикарбапенем-3карбоксипирролидин-4-илтиола и аллил-fiR, 5R, 6S, 8R)-6лата (0,6г, 1,2мМ) в ДМФ (12мл) добавляют по(1 -оксиэтип)-1 -метил-2дифенилфосфорилоксиследовательно диизопропилэтиламин (0,6мл, карбапенем-3-карбоксилата способом, аналогич3,4мМ), (2S, 43)-1-(4-нитробензипоксикарбонил)-2ным описанному в примере 16 (З-карбокси-5-ацетамидофенилкарбамоил) пирроЯМР(СОСІз) м д 1,14- 1,80 (м, 23Н), 2,17 (с, лидин-4-илтиол (0,6г, 1,2мМ), три-н-бутилфосфин ЗН), 2,67 (м, 1Н), 3,00 - 3,30 (м, ЗН), 3,35 - 3,90 (м, (0,6мл, 2,4мМ) и воду (0,1мл, 5,5мМ) Реакцион4Н), 3,90 - 4,40 (м, ЗН), 4,40 - 4,75 (м, ЗН), 5,00 ную смесь перемешивают в течение ночи при 4°С, 5,75 (м, 4Н) 5,70-6,10 (м, 1Н), 7,38 - 8,65 (м, 7Н) выпаривают досуха и остаток очищают хроматоПример 18 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S 4'S)-2-(2-(3графически на HP20SS смоле, используя в качеКарбокси-5метилсульфонамидофенилкарбамостве элюента смесь ацетонитрил/вода (40 60) ил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)1Выпариванием и лиофилизацией получают аллилметилкарбапенем-3-карбоновой кислоты дикалие(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1(4вая соль Указанное в названии соединение полунитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5чают из (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-(4ацетамидофенипкарбамоил)пирролидин-4-илтио)нитробензилоксикарбонил)-2(З-карбокси-56-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем- 3-карбоксипат метилсульфонамидофенилкарбамо(0,8г, 88%) ил)пирролидин-4-илтио)-6(1-оксиэтил)-1метилкарбапенем-3-карбоксилата способом, анаЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д логичным описанному в примере 16 1,15 (д, ЗН), 1,17 (д, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,17 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,36 (тд, 1Н), 4,56 - 4,74 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д (м, 2Н), 5,02 - 5,73 (м, 4Н), 5,91 (м, 1Н), 7,47 (д, 1,16 (д, ЗН), 1,17 (д, ЗН), 1,74 (м 1Н), 2,64 (м, 1Н), 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,85 - 7,99 (м, ЗН), 8,20 - 8,29 (м, 2.81 (дд 1Н), 3,01 (с, ЗН), 3,20 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 2Н) 3,68 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,17 (дд, 1Н), 7,54 (с, 1Н), Пример 17 Дикалийная соль (1R, 5S, 6S, 8R, 7.82 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н) 2'S, 4'S)-2-(2(4-ацетамидо-ЗMS (+ve FAB) 607 (М + Н)+ для моно-калиевой соли, 645 (М + Н)+ для ди-калиевой соли) карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)1 -метилкарбапенем-3-карбоновой Исходные соединения получают следующим кислоты Указанное в названии соединение полуспособом чают из 4-аллил-(Ш 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1- (4(2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(3нитробензилоксикарбонил)-2-(4-ацетамидо)-3карбокси-5метилсульфонамидофенилкарбамокарбоксифенилкарбамоил) пиррол ид ин-4-илтио)ил)пирролидин-4-илтиоацетат получают из 36-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоксилата амино-5-метилсульфонамидобензойной кислоты (соль диизопропилэтиламина) способом, аналоспособом, аналогичным описанному в примере 1 гичным описанному в примере 16 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 2,00 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,84 (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН), ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 3,20 - 3,51 (м, 1Н), 3,83 - 4,20 (м, 2Н), 4,30 - 4,58 1,14 (д, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,75 (м, 1Н), 2,07 (с, ЗН), (м, 1Н), 5,20 (м, 2Н), 7,48 - 8,22 (м, 7Н) 2,73 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,08 (т, (2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксикарбонил)-2-(3 45 44885 46 карбокси-5метилсульфонамидофенилкарбамокарбокси-5- сульфофенилкарбамоил)пирролидинил)пирролидин-4-илтиол получают из (2S, 4S)-14-илтиол получают из (2S, 4S)-1 -(4(4-нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5метилсульфонамидофенилкарбамосульфофенилкарбамоил)пирролидин-4ил)пирролидин-4-илтиоацетата способом, аналоилтиоацетата способом, аналогичным описанному гичным описанному в примере 16 в примере 16 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 2,10 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 3,43 (м, 1Н) 1.25 (д ЗН), 1,27 (д, ЗН), 2,07 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 5,13 - 5,32 3,4 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н) 3,99 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), (м, ЗН), 7,50-8,82 (м, 7Н) 5,07 - 5,30 (м, 2Н), 7,47 - 8,40 (м, 7Н) Аллил(Ш, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-(4- нитро4-Нитробензил(Ш, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-(4бензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5- метилсульнитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5фонамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-66-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоксилат (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоксилат получают из (2S, 4S)-1-(4получают из (2S, 4S)-1-(4нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5нитробензилоксикарбонил)-2-(3-карбокси-5метилсульфонамидофенилкарбамосульфофенилкарбамоип)пирролидин-4-илтиола и ил)пирролидин-4-илтиола и аллил (1R, 5S, 6S, 4-нитробензил(Ш, 5R, 6S, 8R)-6-(1-OKCH3™I)-18R)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил-2- дифенилфосфориметил-2-дифенилфосфорилоксикарбапенем-Злоксикарбапенем-3-карбоксилата способом, анакарбоксилата способом, аналогичным описанному логично описанному в примере 16 в примере 1 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 1,20 (д, ЗН), 1,22 (д, ЗН), 1,96 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 1,20 (д, ЗН), 1,21 (д, ЗН), 1,96 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,26 - 3,57 (м, ЗН), 3,87 - 4,28 (м, 4Н), 3,18 - 3,47 (м, 2Н), 3,66 - 4,90 (м, 6Н), 5,04 - 5,50 4,42 - 4,76 (м, ЗН), 5,08 - 5,42 (м, 4Н), 5,92 (м, 1Н), (м, 4Н), 7,30-8,35 (м, 11Н) 7,22-8,22 (м, 7Н) Пример 20 (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3Карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6Пример 19 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3(1-оксизтил) карбапенем-3-карбоновой кислоты Карбокси-5- сульфофенилкарбамоил)пирролидиндинатриевая соль К перемешиваемому раствору 4-илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3annnn-(5R, 6S, 8R, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил)карбоновой кислоты дикалиевая соль К переме2(3шиваемому раствору 4-нитробензил-(Ш, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)- 2-(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин (З-карбокси-5-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбапенем-3карбоксилата (0,185г, 0,296мМ) в СН2СІ2 (4мл) при сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6комнатной температуре добавляют последова(1 -оксиэтил)-1 - метилкарбапенем-3-карбоксилата тельно N-метиланилин (0,190г, 1,776мМ) воду (0,5г, 0,56мМ) в ДМФ (5мл) и воде (5 мл) добавля(4мл), бикарбонат натрия (100мг) и тетрают раствор 1 М натрий-фосфатного буфера (5мл), кис(трифенилфосфин)палладий (34мг, 0,029мМ) а затем порошок цинка (1г) Реакционную смесь Через Юмин водную фазу отделяют и вводят в перемешивают в течение 1ч и доводят рН расколонку С18 для высокоэффективной жидкостной твора до 8 добавляя насыщенный водный распрепаративной хроматографии, получая затем твор бикарбоната натрия После фильтрации чеуказанное в названии соединение (43мг, 27%) рез диатомовую землю фильтрат концентрируют и чистят способом препаративной хроматографии ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д (Nucleosil С-18), используя в качестве элюента 1,16 (д, ЗН), 1,81 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), воду Концентрированием и лиофилизированием 3.26 (м, ЗН), 3,4 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), нужных фракций получают указанное в названии 4,12 (м, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), соединение (44мг, 12%) 8.27 (с, 1Н) Исходный annnn-(5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д аллилокси карбон ил -2-(31,15 (д, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,78 (м, 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,48 (м, аллилоксикарбонилфенилкарбамоил) пиррол и1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,97 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 4,18 (м, дин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбопенем-31Н), 7,93 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н) карбоксилат получают с 67%-ным выходом способом, аналогичным описанному в примере 1 для Ms (-ve FAB) 576 (М - Н) для мононатриевой подобной реакции, при взаимодействии (2S, 4S)-1соли, 598 (М - Н) для ди-натриевой соли аллилоксикарбонил-2(3Исходные вещества получают следующим образом аллилоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин4-тиола, описанного в примере 4, с annnn-(5R, 6S, (2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксиркарбонил)-2-(38R)-6-(1-OKCH3Tnn) -2карбокси-5- сульфофенилкарбамоил)пирролидин4-илтиоацетат получают из З-амино-5дифенилфосфорилоксикарбапенем-3сульфобензойной кислоты способом, аналогичкарбоксилатом (ЕР-А-126780 и ЕР-А-208889) ным описанному в примере 16 Пример 21 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3Карбокси-5- цианофенипкарбамоил)пирролидин-4ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-31,97 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,80 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), карбоновой кислоты дикалиевая соль К раствору 3,86 - 4,15 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 5,05 - 5,28 (м, 2Н), аллил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(17,46- 9,25 (м, 7Н) аллилоксикарбонил)-2- (З-аллилоксикарбонил-5(2S, 4S)-1 -(4-Нитробензилоксиркабонил)-2-(3 47 44885 48 цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1единения способом, аналогичным описанному в оксиэтил)-1-метипкарбапенем-3-карбоксилата примере 1, получают аллил-З-амино-5(358мг, 0,54мМ) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6цианобензоат, т пл 112-113° диона (388мг, 2,7мМ) в смеси ДМФ (8мл) и ТГФ ЯМР (DMCO-d6) м д 4,79 (дт, 2Н), 5,25 - 5,45 (4мл) в атмосфере аргона добавляют тетра(м, 2Н), 5,94 - 6,13 (м перекрывает широкий сигкис(трифенил-фосфин)палладий (62мг, 0,054мМ) нал, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н) Раствор перемешивают в атмосфере аргона, заMs (+ve FAB) 202 М+, 232 (М + NH4)+ щищая от света, в течение 1,75ч , затем удаляют Полученный выше амин конденсируют с прорастворитель выпариванием Остаток растворяют лином способом, описанным с примере 1, чистят в смеси ТГФ (6мл) и ДМФ (2мл), добавляют расхроматографически, применяя градиентное элюитвор 2-этилгексаноата натрия (295мг, 1,77мМ) в рование смесью дихлорметан/этилацетат (от 19 1 ТГФ (4мл) и затем диэтиловый эфир (20мл) Полудо 9 1), получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2ченный осадок центрифугируют и супернатант (З-аллилоксикарбонил-5удаляют Продукт дважды промывают, повторно цианофенилкарбамоил)пирролидин-4суспендируя в смеси ТГФ (4мл) и диэтилового илтиоацетат эфира (10мл), затем промывают диэтиловым ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,59 (широкий, эфиром и центрифугируют Сырой продукт рас2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,97 - 4,17 (м, 2Н), 4,56 (т, 1Н), творяют в воде (20мл) и доводят рН раствора до 4,69 (д, 2Н), 4,84 (д, 2Н), 5,26 - 5,48 (м, 4Н), 5,85 7,4, добавляя NaHCO3 6,14 (м, 2Н), 8,03 (широкий с, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,29 (широкий с, 1Н), 9,69 (широкий, 1Н) После фильтрации раствор хроматографируют на НР2055-смоле, собирают подходящие Ms (+ve FAB) 458 МН+, 480 (М + Na)+ фракции, получая указанный в названии продукт Полученный выше тиоацетат деацетилируют (206мг, 70%) согласно примеру 1, получая (2S, 4S)-1аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиол 1,17 (д, 6Н), 1,95 (м, частично закрыт, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 3,09 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,41 (квинтет, 1Н), ЯМР (CDCI3 м д 1,90 (д, 1Н), 2,52 (широкий, 3,64 (дд, 1Н), 3,88 (квинтет, 1Н), 4,02 (квинтет, 1Н), 1Н), 2,65 (широкий, 1Н), 3,34 - 3,52 (м, 2Н), 4,07 4,22 (дд, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,28 (т, 1Н), (дд, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,69 (д, 2Н), 4,84 (д, 2Н), 5,27 8,46 (т, 1Н) - 5,47 (м, 4Н), 5,87 - 6,11 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 9,56 (широкий, 1Н) Ms (+ve FAB) 523 (МН)+, (Na соль) Исходные вещества получают следующим обПолученный выше тиол конденсируют с карразом бапенемфосфатом, как описано в примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное З-Циано-5-нитробензойная кислота З-Аминоэлюирование смесью дихлорметан/этилацетат (от 5-нитробензойную кислоту (3,64г, 20мМ) раство3 2 до 2 3), получая аллил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, ряют в концентрированной соляной кислоте 4'3)-2-(1-алпилоксикарбонил-2-(3(20мл), разбавляют водой (75мл), охлаждают до аллипоксикарбонил -50°С и через ЗОмин добавляют к раствору NaNCb (1,38г, 20мМ) в воде (10мл) рН доводят до 6,2 цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1насыщенным раствором ЫаСОз Смесь CuSC^ оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоксилат 5Н2О (Юг, 42мМ) в воде (40мл) и KCN (Юг, ЯМР(СОСІз) м д 1,27 (д, ЗН) 1,35 (д, ЗН), 154мМ) в воде (20мл) нагревают до 65°С, через 2,67 (широкий, 2Н), 3,21 - 3,33 (перекрывающийся 15мин добавляют раствор соли диазония и смесь м, 2Н) 3,53 (широкий, 1Н), 3,83 (квинтет, 1Н), 3,93 кипятят с обратным холодильником в течение (дд, 1Н), 4,20 - 4,31 (перекрывающийся м, 2Н), 40мин После охлаждения и подкисления 2 М со4,54 (т, 1Н), 4,63 - 4,86 (м, 6Н), 5,21 - 5,47 (м, 6Н), ляной кислотой органические соединения экстра5,82 - 6,11 (м перекрывает широкий сигнал, ЗН), гируют этилацетатом (2 200мл) Объединенный 8,05 (т, 1Н), 8,33 (широкий с, 1Н), 8,37 (широкий с, экстракт промывают водным Nab^PO^ водой, со1Н), 9,35 (широкий, 1Н) ляным раствором и сушат над Na2SO4 ВыпариваMs (+ve FAB) 665 (МН)+, 687 (М + Na)+ нием получают З-циано-5-нитробензойную кислоту Пример 22 Динатриевую соль 1R, 5S, 6S, 8R, (3,6г, 94%) 2'S 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-5ЯМР (DMCO-d6) м д 8,69 (т, 1Н), 8,80 (т, 1Н), метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-68,97 (т, 1Н) (1 -оксиэтил)1 -метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом примера 21 Ms (-ve FAB) 191 (М - Н) ИК (nujol) v 2220см 1 ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 1,17 (д, ЗН), 1,18 (д, ЗН), 1,83 (м, частично закрыт, З-Циано-5-нитробензойную кислоту превра1Н), 2,76 (квинтет, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), щают в аллил-З-циано-5-нитробензоат в основном 3,39 (квинтет, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,81 (с перекрыт согласно способу, описанному в примере 1, за м, 4Н), 4,00 (квинтет, 1Н), 4,15, 4,18 (т перекрываисключением того, что при очистке хроматографиет дд, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н) рованием используют смесь бензина и этилацетата(5 1) Ms (-ve FAB) 505 (М - Н), (Na соль) Исходные соединения получают следующим ЯМР (DMCO-d6) м д 4,91 (дт, 2Н), 5,39 - 5,53 образом (м, 2Н), 5,99 - 6,19 (м, 1Н), 8,78 (т, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 9,04 (т, 1Н) З-Окси-5-нитробензойную кислоту метилируют в основном, как описано в примере 1, за исключеMs (+ve FAB) 202 М+, 232 (М + NH4)+ (оба для нием того, что аллилбромид заменяют диметиламино-соединения при выделении аммиака) сульфатом, а хроматографирование не является Восстановлением полученного выше нитросо 49 44885 50 необходимым, получают метил-З-метокси-5метансульфинилфенилкарбамоил)пирролидин-4нитробензоат илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3ЯМР (CDCI3) м д 3,94 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), карбоновой кислоты получают в виде смеси ди7,87 (т, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 8,44 (т, 1Н) астереоизомеров по сульфоксидному центру способом примера 21 Полученный выше эфир (3,45г, 16мМ) растворяют в ТГФ (100мл), обрабатывают 1 М NaOH ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д (25мл) и перемешивают при комнатной темпера1,18 (д, 6Н), 1,87 (м, частично закрыт, 1Н), 2,64 туре в течение 5ч После удаления растворителя 2,91, 2,82, 2,84 (перекрещивающиеся м, 2 с, 5Н), остаток обрабатывают водой (50мл), подкисляют 2 3,21 (дд, 1Н), 3,40 (квинтет, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,71 М серной кислотой и экстрагируют этилацетатом (квинтет, 1Н), 4,01 (квинтет, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 4,18 (3 - 60мл) Объединенный органический экстракт (дд, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7 94 (тд, 1Н), 8,45 (д, 1Н) промывают водным NabbPO^ соляным раствором Ms (+ve FAB) 560 (МН)+, (Na соль), 582 (МН)+ и сушат над MgSO4 Выпаривание дает 3-метокси(Na2 соль) 5-нитробензойную кислоту, из которой получают Исходные соединения получают следующим аллиловый эфир аллил-3-метокси-нитробензоат образом способом, в основном аналогичным описанному в 4-Метансульфинил-З-нитробензойная кислота примере 1, за исключением того, что при очистке 4-Метилтио-З-нитробензойную кислоту (4,36г, хроматографированием используют смесь бен20мМ) растворяют в уксусной кислоте (200мл), зил/эти л ацетат(6 1) обрабатывают при комнатной температуре Н2О2 (2,5мл, 30%, 22мМ) После перемешивания при ЯМР (CDCI3) м д 3,95 (с, ЗН), 4,87 (дт, 2Н), комнатной температуре в течение 4 дн избыток 5,31 - 5,48 (м, 2Н), 5,95 - 6,15 (м, 1Н), 7,89 (т, 1Н), перекиси разлагают метабисульфитом натрия и 7,92 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н) выпаривают растворитель Остаток чистят хромаMs(CI) 237 М+, 255(М + NH4)+ тографически на двуокиси кремния, элюируя меВосстановлением полученного выше соедитанолом, получают 4-метансульфинил-Знения способом, аналогичном описанному в принитробензойную кислоту (4,1 г, 89%), т пл 238 мере 1, получают аллил-З-амино-5239°С метоксибензоат ЯМР (DMCO-d6) м д 3,72 (с, ЗН), 4,50 (очень ЯМР (DMCO-d6) м д 2,90 (с, ЗН), 8,29 (д, 1Н), широкий, 2Н), 4,75 (дт, 2Н), 5,25 - 5,43 (м, 2Н), 5,95 8,56 (дд, 1Н), 8,68 (д, 1Н) -6,11 (м, 1Н), 6,47 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н) Ms(-ve FAB) 229(M - Н) Ms(CI) 208 (МН)+ Полученную выше кислоту переводят в аллиПолученный выше амин конденсируют с проловый эфир в основном, как в примере 1, за ислином, как в примере 1, чистят хроматографичеключением того, что хроматографирование не ски, применяя градиентное элюирование смесью является необходимым, получают аллил-4бензин/этилацетат (от 5 2 до 2 1), получая (2S, метансульфинил-3- нитробензоат, т пл 119 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3121 °С аллилоксикарбонил-5ЯМР (DMCO-d6) м д 2,91 (с, ЗН), 4,91 (дт, метоксифенилкарбамоил)пирролидин-42Н), 5,29 - 5,50 (м, 2Н), 5,99 - 6,18 (м, 1Н), 8,34 (д, илтиоацетат 1Н), 8,61 (дд,1Н), 8,69 (д, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,59 (широкий, Восстановлением полученного выше нитросо2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 4,02 (квинтет, 1Н), единения способом примера 1 получают аллил-34,15 (дд, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,68 (д, 2Н), 4,81 (д, 2Н), амино-4-метансульфинилбензоат 5,22 - 5,46 (м, 4Н), 5,83 - 6,13 (м, 2Н), 7,35 (т, 1Н), ЯМР (CDCI3) м д 2,92 (с, ЗН), 4,82 (дт, 2Н), 7,58 (широкий с, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 9,12 (широкий, 5,17 (широкий, 2Н), 5,28 - 5,46 (м, 2Н), 5,96 - 6,11 1Н) (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,41 (м, 2Н) Ms (+ve FAB) 463 (МН)+, 485 (М + Na)+ Ms(EI) 223(М - О)+, 239М+ Полученный выше тиоацетат диацетилируют Полученный выше амин конденсируют с прои конденсируют с карбапенемфосфатом как в лином, как в примере 1, чистят хроматографичепримере 1, чистят хроматографически, применяя ски, применяя градиентное элюирование смесью градиентное элюирование смесью дихлорметангексан/эти л ацетат (от 3 2 до 1 1), получают (2S, /этилацетат (от 60 40 до 45 55), получая аллил43)-1-аллилоксикарбонил-2-(5(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1- аллилоксикарбонилаллилоксикарбонил-2метансульфинилкарбамо2-(3-аллилоксикарбонил-5ил)пирролидин-4-илтиоацетат метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6ЯМР (DMCO-d6 при 100°) 1,98 (м, 1Н), 2,32 (с, (1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоксилат ЗН), 2,73 (с, ЗН), 2,86 (м, частично закрыт, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,91 - 4,10 (перекрывающийся м, 2Н), ЯМР (CDCI3) м д 1,25 (д, ЗН), 1,37 (д, ЗН), 4,48 (дд, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 4,86 (д, 2Н), 5,11 - 5,49 2,64 (очень широкий, 2Н), 3,21 - 3,33 (перекры(м, 4Н), 5,80 - 5,97 (м, 1Н), 6,01 - 6,15 (м, 1Н), 8,09 вающийся м, 2Н), 3,48 (широкий, 1Н), 3,80 (квин(с, 2Н), 8,35 (с, 1Н) тет, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 4,01 (дд, 1Н), 4,19 - 4,29 (перекрывающийся м, 2Н), 4,53 (т, 1Н), 4,62 - 4,83 (м, Ms(+ve FAB) 495 (МН)+ 6Н), 5,20-5,45 (м, 6Н), 5,84-6,11 (м, перекрывает Полученный выше тиоацетат деацетилируют широкий сигнал, ЗН), 7,25 (т, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 8,90 и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в (широкий, 1Н) примере 1, чистят хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью этилацеMs (+ve FAB) 670 (МН)+, 692 (М + Na)+ тат/изопропанол (от 100 0 до 98 2), получая алПример 23 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, лил-fiR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1- аллилоксикар2'S, 4'S)-2-(2(5-карбокси-2 51 44885 52 бонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2ЯМР (DMCO-d6) м д 3,44 (с, ЗН), 4,94 (дт, метансульфинил-карбамоил)пирролидин-4-илтио)2Н), 5,32 - 5,53 (м, 2Н), 6,01 - 6,25 (м, 1Н), 8,78 (т, 6- (1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоксилат 1Н), 8,89 (т, 1Н), 8,91 (т, 1Н) ЯМР (DMCO-d6, смесь ротамеров) м д 1,18 Восстановлением полученного выше нитросо(д, 6Н), 1,99 (широкий, 1Н), 2,80 (с перекрывает м, единения способом примера 1 получают аллил-35Н), 3,25 (м перекрыт растворителем, 2Н), 3,54 (м, амино-5-метансульфонилбензоат 1Н) 3,90 - 4,18 (м, ЗН), 4,15 (дд, 1Н), 4,55 (м, 4Н), ЯМР (DMCO-d6) м д 3,15 (с, ЗН), 4,80 (дт, 4,85 (д, 2Н), 5,06 (д, 1Н), 5,14 - 5,46 (м, 6Н), 5,79 2Н), 5,26 - 5,47 (м, 2Н), 5,95 - 6,15 (м, перекры6,13 (м, ЗН), 7,80 - 8,05 (м, 2Н), 8,12 (м, 1Н), 10,10 вающий широкий сигнал, ЗН), 7,29 (т, 1Н), 7,47 (т, (м, 1Н) 1Н), 7,51 (т, 1Н) Ms(+ve FAB) 702 (МН)+ Полученный выше амин конденсируют с проПример 24 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, лином способом, описанным в примере 1, чистят 2'S, 4'S)-2-(2(З-карбокси-5хроматографически, применяя градиентное элюирование смесью гексан/эти л ацетат (от 2 1 до 1 метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-41), получают (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3илтио)6-(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3аллилоксикарбонил-5метансульфонилфекарбоновой кислоты получают способом примера 21 нилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат ЯМР (CDCI3) м д 2,34 (с, ЗН), 2,48 (м, 1Н), ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д 2,62 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 3,41 (дд, 1Н), 4,03 (квин1,16 (д, ЗН), 1,18 (д, ЗН), 1,75 (квинтет, 1Н), 2,63 тет, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,71 (д, 2Н), (м, 1Н), 2,79 (дд, 1Н), 3,20 (с, перекрывает м, 4Н), 4,84 (дт, 2Н), 5,27-5,47 (м, 4Н), 5,88-6,14 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,64 (квинтет, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,14 8,23 (широкий с, 2Н), 8,37 (т, 1Н), 9,69 (широкий, (дд, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 8,44 (м, 2Н) 1Н) Ms (-ve FAB) 574 (М - Н) (Na соль) Исходные соединения получают следующим Ms (+ve FAB) 511 (МН)+, 533 (М + Na)+ образом Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в З-Метилтио-5-нитробензойная кислота 3примере 1, очищают хроматографически, примеАмино-5-нитробензойную кислоту (1,82г, 10мМ) няя градиентное элюирование смесью дихлормерастворяют в концентрированной серной кислоте тан-/этилацетат (от 55 45 до 20 80), получают (1,9мл), разбавляют водой (10мл) и охлаждают до аллил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (15° Добавляют раствор NaNC^ (0,7г, ЮмМ) в воде аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-5(Змл) и смесь перемешивают в течение ЗОмин метансульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4Холодный раствор соли диазония добавляют к илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 метилкарбапенем-3пасте тиометилмеди(І) при 3°, смесь перемешивают в течение 45мин Органику экстрагируют карбоксилат етилацетатом (5 60мл) и объединенный органиЯМР (CDCI3) м д 1,24 (д, ЗН), 1,36 (д, ЗН), ческий слой промывают водным NaH2PO4, водой, 2,54 (широкий, 1Н), 2,66 (широкий, 1Н), 3,12 (с, соляным раствором и сушат над Na2SO4 ВыпариЗН), 3,19 - 3,22 (перекрывающийся м, 2Н), 3,54 ванием получают З-метилтио-5-нитробензойную (широкий, 1Н), 3,87 (квинтет, 1Н), 3,94 (дд, 1Н), кислоту (1,77г, 83%) 4,25, 4,29 (квинтет перекрывает дд, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,65 - 4,80 (м, 4Н), 4,85 (д, 2Н), 5,20 - 5,46 (м, ЯМР (DMCO-d6) м д 2,63 (с, ЗН), 8,10 (т, 1Н), 6Н), 5,86 - 6,12 (м, перекрывает широкий сигнал, 8,21 (т, 1Н) 8,32 (т, 1Н), 13,68 (широкий, 1Н) ЗН), 8,31 (широкий, 1Н), 8,43 (широкий, 1Н), 8,52 Ms(-ve FAB) 213(M-H) (широкий, 1Н), 9,40 (широкий 1Н) Полученную выше кислоту переводят в аллиловый эфир, как в примере 1, за исключением Ms (+ve FAB) 718 (МН)+, 740 (М + Na)+ того, что элюентом при хроматографировании Пример 25 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, является смесь бензил/эти л ацетат (6 1), получа2'S 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH5ют аллил-З-метилтио-5-нитробензоат трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4ЯМР (CDCI3) м д 2,60 (с, ЗН), 4,87 (дт, 2Н), илтио)-6-(1 -оксиэтил)1 -метипкарбапенем-35,32 - 5,49 (м, 2Н), 5,93 - 6,07 (м, 1Н), 8,20 (м, 2Н), карбоновой кислоты получают способом, описан8,57 (т, 1Н) ным в примере 2 Ms(EI) 253 М + ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д Аллил-З-метилсульфонил-5-нитробензоат 1,16 (д, 6Н), 1,92 (м, частично закрыт, 1Н), 2,77 (м, Аллил-З-метилтио-5- нитробензоат (1,12г, 4,4мМ) частично закрыт, 1Н), 3,00 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), растворяют в метаноле (30мл) и охлаждают до 2° 3,37 (квинтет, 1Н), 3,59 (квинтет, 1Н), 3,80 (квинМедленно добавляют раствор "пероксимонопертет, 1Н), 3,97 (квинтет, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 7,91 (шисульфата калия" (2KHSO5 KHSO4 K2SO4, 8,13г, рокий с, 1Н), 8,27 (широкий с, 1Н), 8,44 (широкий с, 13,2мМ) в воде (25мл) и перемешивание продол1Н) жают в течение 4ч Смесь разбавляют водой Ms (-ve FAB) 542 (М - Н) (кислота), 564 (М -Н) (60мл) и экстрагируют этилацетатом (3 100мл) - (Na соль) Объединенный органический экстракт промывают Исходные вещества получают следующим обводой, соляным раствором и сушат над Na2SO4 разом Сырой продукт чистят хроматографически на двуЗ-Нитро-5-трифторметилбензойную кислоту окиси кремния, применяя градиентное элюировапереводят в аллиловый эфир в основном как опиние смесью бензин/этипацетат (от 3 1 до 2 1), сано в примере 1, за исключением того, что прополучают аллил-З-метилсульфонил-5дукт имеет достаточную чистоту, чтобы обойтись без хроматографирования Получают аллил-3нитробензоат (0,74г, 59%) 53 44885 54 нитро-5-трифторметилбензоат ЯМР (CDCI3) м д 4,03 (с, ЗН), 4,83 (дт, 2Н), 5,29 - 5,46 (м, 2Н), 5,93 - 6,14 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), ЯМР (DMCO-d6) м д 4,91 (дт, 2Н), 5,30 - 5,51 8,24 (дд, 1Н), 8,52 (д, 1Н) (м, 2Н), 5,99 - 6,20 (м 1Н), 8,58 (широкий с, 1Н), 8.77 (широкий с, 1Н), 8,84 (т, 1Н) Ms (СІ) 237 (М)+, 255 (М + NH4)+ + + Ms(CI) 275 М , 293 (М + NH4) Восстановлением полученного выше нитросоВосстановлением полученного выше нитросоединения способом примера 2 получают 3-амино4-метоксибензоат достаточной чистоты для исединения способом, описанным в примере 2, попользования без хроматографирования лучают аллил-З-амино-5-трифторметилбензоат достаточной чистоты, чтобы обойтись без хромаЯМР (CDCI3) м д 3,72 (широкий, 2Н), 3,90 (с, тографирования ЗН), 4,77 (дт, 2Н), 5,24 - 5,43 (м, 2Н), 5,95 - 6,10 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,50 (дд, 1Н) ЯМР (DMCO-d6) м д 4,78 (дт, 2Н), 5,24 - 5,43 (м, 2Н), 5,93 - 6,13 (м, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,27 (широMs(CI) 208 (МН)+ кий с, 1Н), 7,44 (т, 1Н) Полученный выше амин конденсируют с пролином, как в примере 4, за исключением того, что Ms(CI) 245 М+, 263(М + NH4)+ продукт чистят хроматографически на двуокиси Полученный выше амин конденсируют с прокремния, применяя градиентное элюирование лином, как в примере 1, чистят хроматографичесмесью дихлорметан/диэтиловый эфир (от 5 0 до ски, применяя градиентное элюирование смесью 4 1), получают (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(5дихлорметан/диэтиловый эфир (от 100 0 до 9 аллилоксикарбонил-2метоксифенилкарбамо1), получают (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3ил)пирролидин-4-илтиоацетат аллилоксикарбонил-5трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтиоацетат ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,51 (широкий, 1Н), 2,66 (широкий, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,93 (с, ЗН), ЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,59 (м, 2Н), 4,01 (квинтет, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,64 3,39 (дд, 1Н), 4,04 (квинтет, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 4,80 (дт, 2Н), 5,18-5,44 (м, 4Н), 5,81 -6,14 (т, 1Н), 4,62 (дт, 2Н), 4,85 (дт, 2Н), 5,23 - 5,48 (м, (м перекрывает широкий сигнал, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 4Н), 5,84 - 6,15 (м, 2Н), 8,03 (широкий с, 1Н), 8,23 7,84 (дд, 1Н), 8,90 (широкий, 1Н), 9,01 (д, 1Н) (широкий с, 2Н), 9,60 (широкий, 1Н) Ms (+ve FAB) 501 МН+ 523 (М - Na)+ Ms (+ve FAB) 463 (МН)+, 485 (М + Na)+ Полученный выше тиоацетат деацетилируют Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, очищают хроматографически, примепримере 1, чистят хроматографированием с приняя градиентное элюирование смесью дихлормеменением градиентного элюирования растворитетан-/этипацетат(от 100 0 до 1 9), получают аллями от дихлорметана до этилацетата, получая лил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4S)-2- (1аллил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2- (1аллилоксикарбонил-2-(3аллилоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2аллилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио)-6-(1метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоксилат (1 -оксиэтил)-1 - метил карбапенем-3-карбоксилат ЯРМ (CDCI3) м д 1,23 (д, ЗН), 1,36 (д, ЗН), ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 2,52 (широкий, 1Н), 2,66 (широкий, 1Н), 3,22 (дд, 1,21 (д, 6Н), 2,05 (широкий, 1Н), 2,85 (широкий, 1Н), 3,28 (квинтет, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,83 (квинтет, 1Н), 3,29 (дд, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,51 (квинтет, 1Н), 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,09 (м, 1Н), 4,19 - 4,31 (перекры3,93 (широкий, 1Н), 4,05 - 4,18 (м, 2Н), 4,27 (дд, вающийся м, 2Н), 4,53 (т, 1Н), 4,65 (м, 4Н), 4,81 (д, 1Н), 4,43 - 4,71 (перекрывающийся м, 5Н), 4,85 (д, 2Н), 5,19 - 5,45 (м, 6Н), 5,83 - 6,11 (м, ЗН), 6,91 (д, 2Н), 5,16 - 5,46 (м, 6Н), 5,70 - 6,16 (м, ЗН), 7,94 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 8,79 (широкий, 1Н), 9,04 (д, 1Н) (широкий с, 1Н), 8,37 (широкий с, 1Н), 8,53 (широкий с, 1Н) Ms (+ve FAB) 670 (МН)+ 692 (М + Na)+ + + Ms (+ve FAB) 708 (МН) , 730 (М + Na) Пример 27 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2(2-(3-карбокси-4Пример 26 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-2-(5-Kap6oKCH-2метоксифенилкарбамоил)пирролидин)-4-илтио)-6метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновой (1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом, описанным в примекислоты получают способом примера 1 ре 2, за исключением того, что ДМФ заменяют на DMCO ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д 1,20 (д, 6Н), 1,93 (м, частично закрыт, 1Н), 2,86 ЯРМ (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д (квинтет, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 3,44 (квинтет, 1Н), 3,68 1,17 (д, 6Н), 1,83 (м, частично закрыт, 1Н), 2,75 (дд, 1Н), 3,84 (квинтет, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 4,03 (квин(квинтет, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,40 тет, 1Н), 4,22 (дд, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), (квинтет, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,82 (с + м, 4Н), 3,99 (квинтет, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 7,09 (д, 7.78 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н) 1Н), 7,75 (дд,1Н), 7,95 (д,1Н) Ms (+ve FAB) 528 (МН)+, (Na соль), 550 (МН)+ (Na2 соль) Ms (+ve FAB) 528 (МН)+, (Na соль), 550 (МН)+, (Na2 соль) Исходные соединения получают следующим образом Исходные вещества получают следующим образом, 2-Метокси-5-нитробензойную кислоту пе4-Метокси-З-нитробензойную кислоту перевореводят в аллиловый эфир в основном, как описадят в аллиловый эфир в основном, как описано в но в примере 1, за исключением того, что продукт примере 1, за исключением того, что продукт имеимеет достаточную чистоту для использования ет достаточную чистоту для использования без без хроматографирования, получают аллил-2хроматографирования, получают аллил-З-нитро-4метокси-5-нитробензоат метоксибензоат 55 44885 56 ЯМР (CDCI3) м д 4,03 (с, ЗН), 4,85 (дт, 2Н), ЯМР (DMCO-d6) м д 3,88 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 5,30 - 5,49 (м, 2Н), 5,95 - 6,14 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 8,12 (дд, 1Н) 8,48 (дд, 1Н), 8,72 (д, 1Н) Ms(CI) 212 (МН)+, 229 (М + NH4)+ + + Ms (СІ) 238 (МН) , 255 (М + NH4) Полученный выше эфир (3,45г, 16мМ) гидролизуют в основном способом примера 22 за исВосстановлением полученного выше нитросоключением того, что вместо ТГФ растворителем единения способом примера 2 получают 5-аминоявляется DMCO, получают 2-метокси-З2-метоксибензоат достаточной чистоты для иснитробейзойную кислоту пользования без хроматографирования ЯМР (CDCI3) м д 3,39 (широкий, 2Н), 3,83 (с, ЯМР (DMCO-d6) м д 3,89 (с, ЗН), 7,40 (т, 1Н), ЗН), 4,80 (дт, 2Н), 5,23 - 5,47 (м, 2Н), 5,94 - 6,13 (м, 8,01 (дд, 1Н), 8,06 (дд, 1Н) 1Н), 6,83 (д, 2Н), 7,18 (т, 1Н) Ms(CI) 215 (М + NH4)+ + Ms (СІ) 208 (МН) Полученное выше нитросоединение переводят в аллиловый эфир в основном, как в примере Полученный выше амин конденсируют с про1, за исключением того, что продукт является дослином, как в примере 4, за исключением того, что таточно чистым для использования без хроматовещества чистят хроматографически на двуокиси графирования, получают аллил-2-метокси-Зкремния, применяя градиентное элюирование от нитробензоат дихлорметана до смеси дихлорметан/диэтиловый эфир (4 1), получают (2S, 4S)-1ЯМР (CDCI3) м д 4,00 (с, ЗН), 4,86 (дт, 2Н), аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-45,31 - 5,50 (м, 2Н), 5,96 - 6,16 (м, 1Н), 7,27 (д, 1Н), метоксифенилкарбамоил)пирролидин-47,92 (дд, 1Н), 8,06 (дд, 1Н) илтиоацетат Ms(CI) 238 (МН)+, 255 (М + NH4)+ ЯМР (CDCI3) м д 2,32 (с, ЗН), 2,58 (широкий, Восстановлением полученного выше нитросо2Н), 3,39 (дд, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 4,02 (квинтет, 1Н), единения способом примера 1 получают аллил-34,13 (дд, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,66 (дт, 2Н), 4,80 (дт, амино-2-метоксибензоат достаточной чистоты для 2Н), 5,23 - 5,48 (м, 4Н), 5,84 - 6,13 (м, 2Н), 6,94 (д, использования без хроматографирования 1Н), 7,80 (м, 2Н), 8,94 (широкий, 1Н) ЯМР (CDCI3) м д 3,86 (с, ЗН), 3,92 (широкий, 2Н), 4,82 (дт, 2Н), 5,26- 5,49 (м, 2Н), 5,96-6,16 (м, Ms(CI) 463 (МН)+ 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,23 (дд, 1Н) Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в Ms (СІ) 208 (МН)+, 225 (М + NH4)+ примере 1, чистят хроматографически, применяя Полученный выше амин конденсируют с проградиент растворителя от дихлорметана до этиллином, как в примере 4, получают (2S, 4S)-1ацетата, получая аллил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-22-(1-аллилоксикарбонил-2-(3- аллилоксикарбонилметоксифенилкарбамоил)пирролидин-44-метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)илтиоацетат 6- (1 -оксизтил)-1 -метилкарбапенем-3-карбоксилат ЯМР (CDCI3) м д 2,30 (с, ЗН), 2,53 (широкий, ЯМР (CDCI3) м д 1,25 (д, ЗН), 1,36 (д, ЗН), 2Н), 2,65 (широкий, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,65 (широкий, 2Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,28 (квинтет, 4,04 (квинтет, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,66 1Н), 3,47 (широкий, 1Н), 3,79 (квинтет, 1Н), 3,89 (с, (д, 2Н), 4,83 (дт, 2Н), 5,20 - 5,47 (м, 4Н), 5,83 - 6,13 ЗН), 4,01 (дд, 1Н), 4,18 - 4,29 (перекрывающийся (м перекрывает широкий сигнал, 2Н), 7,16 (т, 1Н), м, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 4,66 (м, 4Н), 4,79 (дт, 2Н), 5,19 7,60 (дд, 1Н), 8,57 (дд, 1Н), 9,15 (широкий, 1Н) - 5,46 (м, 6Н), 5,84 - 6,11 (м, ЗН), 6,95 (д, 1Н), 7,79 Ms (+ve FAB) 463 (МН)+, 485 (М + Na)+ 7,87 (м, 2Н), 8,70 (широкий, 1Н) Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в Ms (+ve FAB) 670 (МН)+ 692 (М + Na)+ примере 1, чистят хроматографически, применяя Пример 28 Динатриевая соль (1R, 5S, 6S, 8R, градиент растворителей от дихлорметана до 2'S, 4'S)-2-(2-(3-Kap6oKCH-2этилацетата, получают аллил-fiR, 5S, 6S, 8R, 2'S, метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-64'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2(3(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоновой кислоты получают способом примера 2, за исклюаллилоксикарбонил-2чением того, что ДМФ заменяют на DMCO метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3-карбоксилат ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д 1,18 (д, 6Н), 1,85 (м, частично закрыт, 1Н), 2,66 ЯМР (CDCI3) м д 1,24 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), 2,86 (перекрывающийся м, 2Н), 3,21 (дд, 1Н), 3,41 2,53 (широкий, 1Н), 2,68 (широкий, 1Н), 3,24 (дд, (квинтет, 1Н), 3,52 - 3,72 (перекрывающийся м, 1Н), 3,28, (квинтет, 1Н), 3,43 (широкий, 1Н), 3,80 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,99 (квинтет, 1Н), 4,08 (дд, 1Н), (квинтет, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 4,12 (м, 1Н), 4,19 - 4,29 4,17 (дд 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 8,41 (дд, (перекрывающийся м, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 4,64 (м, 1Н) 4Н), 4,83 (д, 2Н), 5,18 - 5,48 (м, 6Н), 5,81 - 6,14 (м, ЗН), 7,17 (т, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 9,02 Ms (+ve FAB) 528 (МН)+, (Na соль), 550 (МН)+, (широкий, 1Н) (Na2 соль) Исходные вещества получают следующим обMs (+ve FAB) 670 (МН)+, 692 (М + Na)+ разом Пример 29 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2- (5-карбокси-2-метил фенилкарбамо2-Окси-З-нитробензойную кислоту метилируют ил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)1в основном, как в соответствующей стадии примера 1, за исключением того, что аллилбромид заметилкарбапенем-3-карбоновой кислоты получают меняют на метилиодид, очистка хроматографичеспособом примера 2, за исключением того, что ским способом не является необходимой, ДМФ заменяют на DMCO получают метил-2-метокси-З-нитробензоат ЯМР (DMCO-d6 + уксусная KHcnoTa-d4) м д 57 44885 58 1,19 (д, 6Н), 1,88 (м, частично закрыт, 1Н), 2,31 (с, Пример 30 Динатриевая соль (1R, 5S, 6S, 8R, ЗН), 2,77 (дт, 1Н), 2,93 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,42 2'S, 4'S)-2-(2-(3карбокси-4(квинтет, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,77 (квинтет, 1Н), 4,01 метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1(квинтет, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 7,35 (д, оксиэтил)- 1 -метил карбапенем-3-карбоновой ки1Н), 7,69 (дд, 1Н), 8,39 (д, 1Н) слоты получают способом примера 2, за исключением того, что ДМФ заменяют на DMCO Ms (+ve FAB) 512 (МН)+, (Na соль), 534 (МН)+, (Na2 соль), 556 (М + Na)+, (Na2 соль) ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д Исходные соединения получают следующим 1,15 (д, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,78 (дт, 1Н), 2,48 (с, ЗН), образом 2,60 (дт, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 3,21 (дд, 1Н), 3,39 (квинтет, 1Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,73 (квинтет, 1Н), 3,99 4-Метил-З-нитробензойную кислоту переводят (квинтет, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 7,23 (д, в аллиловый эфир, как в примере 1, за исключе1Н), 7,70 (дд,1Н), 8,12 (д,1Н) нием того, что хроматографическая очистка не является необходимой, получают аллил-4-метилMe (+ve FAB) 512 (МН)+, (Na соль), 534 (МН)+, 3-нитробензоат (Na2 соль), 556 (М + Na)+, (Na2 соль) ЯМР (DMCO-d6) м д 2,59 (с, ЗН), 4,84 (дт, Исходные соединения получают следующим 2Н), 5,27 - 5,47 (м, 2Н), 5,96 - 6,16 (м, 1Н), 7,67 (д, образом 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,44 (д, 1Н) 2-Метил-5-нитробензойную кислоту переводят в аллиловый эфир, как в примере 1, за исключеMs(EI) 222 (МН)+ нием того, что хроматографирование не является Восстановлением полученного выше нитросонеобходимым, получают аллил-2-метил-5единения способом примера 2 за исключением нитробензоат того, что растворителем является метанол, получают аллил-З-амино-4-метилбензоат достаточной ЯМР (DMCO-d6) м д 2,65 (с, ЗН), 4,84 (дт, чистоты для использования без хроматографиро2Н), 5,28-5,47 (м, 2Н), 5,99-6,18 (м, 1Н), 7,65 (д, вания 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 8,57 (д, 1Н) ЯМР (DMCO-d6) м д 2,10 (с, ЗН), 4,74 (дт, Ms(CI) 222 (МН)+, 099(М + NH4)+ 2Н), 5,15 (широкий, 2Н), 5,22 - 5,43 (м, 2Н), 5,93 Восстановлением полученного выше нитросо6,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,28 (д, 1Н) единения способом примера 2 за исключением того, что растворителем является метанол, полуMs(CI) 192 (МН)+, 209 (М + NH4)+ чают аллил-5-амино-2-метилбензоат достаточной Полученный выше амин конденсируют с прочистоты для использования без хроматографиролином, как в примере 4, чистят хроматографичевания ски, применяя градиент растворителей от дихлорметана до смеси дихлорметан/диэтиловый эфир ЯМР (DMCO-d6) м д 2,33 (с, ЗН), 4,73 (дт, (9 1), получают (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-22Н), 5,18 (широкий, 2Н), 5,23 - 5,44 (м, 2Н), 5,93 (5-аллилоксикарбонил-2- метилфенилкарбамоил)6,12 (м, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н) пирролидин-4-илтиоацетат Ms(CI) 192 (МН)+, 209 (М + NH4)* ЯМР (DMCO-d6 - смесь ротамеров) м д 1,97 Полученный выше амин конденсируют с про(квинтет, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,80 (широлином, как в примере 4, чистят хроматографичекий, 1Н), 3,30 (широкий, 1Н), 3,93 - 4,08 (широкий ски, применяя градиент растворителей от дихпорм, 2Н), 4,53 (широкий, ЗН), 4,80 (дт, 2Н), 5,10 метана до смеси дихлорметан/диэтиловый эфир 5,44 (м, перекрывающий широкий сигнал, 4Н), 5,78 (9 1), получая (2S, 43)-1-аллилоксикарбонил-2-(3- 6,13 (м, перекрывающий широкий сигнал, 2Н), аллилоксикарбонил-47,38 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,94 (широкий, 0,5Н), метилфенилкарбамоил)пирролидин-48,01 (широкий, 0,5Н), 9,61 (широкий, 0,5Н), 9,67 илтиоацетат (широкий, 0,5Н) ЯМР (DMCO-d6, смесь ротамеров) м д 1,91 (широкий м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,76 (широкий м, 1Н), Ms(CI) 447 (МН)+, 464 (М + NH4)+ 3,28 (с, перекрывающий м, 4Н), 4,00 (широкий м, Полученный выше тиоацетат деацетилируют 2Н), 4,38 (т, 1Н), 4,51 (широкий, 2Н), 4,78 (дт, 2Н), и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в 5,01 - 5,46 (м, перекрывающий широкий сигнал, примере 1 чистят хроматографически, применяя 4Н), 5,68 - 6,16 (м, перекрывающий широкий сигградиент растворителей от дихпорметана до сменал, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 8,11 (широкий, си дихлорметан/этилацетат (1 1), получают ал0,5Н), 8,05 (широкий, 0,5Н), 10,17 (широкий, 1Н) лил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1аллипоксикарбонил-2-(5-аллилоксикарбонил-2Ms (+ FAB) 447 (МН)+, 469 (М + Na)+ метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1Полученный выше тиоацетат деацетилируют оксиэтил)-1-метилкарбапенем- 3-карбоксилат и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в примере 1, чистят хроматографически применяя ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-d^ смесь градиент растворителей от дихпорметана до смеротамеров) м д 1,16 (д, ЗН), 1,18 (д, ЗН), 1,98 си дихлорметан/этилацетат (1 1), получают ал(квинтет, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,86 (широкий, 1Н), 3,27 лил-OR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1(дд, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 3,56 (квинтет, 1Н), 3,95 (квиналлилоксикарбонил-2(З-аллилоксикарбонил-4тет, 1Н), 4,02 (дд, 1Н), 4,15 (квинтет, 1Н), 4,27 (дд, метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(11Н), 4,48 - 4,70 (перекрывающийся м, 5Н), 4,80 (д, оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоксилат 2Н), 5,10 - 5,45 (м, перекрывающий широкий сигнал, 6Н), 5,81 - 6,14 (м, перекрывающий широкий ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-d^ м д сигнал, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 8,01 (широ1,19 (д, 6Н), 1,92 (широкий, частично закрыт, 1Н), кий, 0,5Н), 8,07 (широкий, 0,5Н), 9,60 (широкий, 2,48 (с, ЗН), 2,79 (широкий, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 3,32 1Н), (т, 1Н), 3 54 (квинтет, 1Н), 3,91 (широкий м, 1Н), 4,01 (квинтет, 1Н), 4,12 (дд, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,45 Ms (+ve FAB) 654 (МН)+, 676 (М + Na)+ 60 59 44885 (м, 1Н), 4,50-4,68 (м, 4Н) 4,78 (дт, 2Н), 5,18-5,45 ЯМР (DMCO-d6) м д 2,51 (с, ЗН), 8,17 (с, 1Н), (м, 6Н), 5,70 - 6,13 (м, перекрывающий широкий 8.30 (т, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 13,58 (широкий, 1Н) сигнал, ЗН), 7,25 (д, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 8,12 (широMs(CI) 181 (МН)+ кий м, 1Н) З-Метил-5-нитробензойную кислоту переводят Ms (+ve FAB) 654 (МН)+, 676 (М + Na)+ в аллиловый эфир, как в примере 1, за исключением того, что хроматографирование не является Пример 31 Динатриевая соль (1R, 5S, 6S, 8R, необходимым, получают аллил-З-метил-52'S, 4'S)-2-(2-(3карбокси-5нитробензоат метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)- 1 -метил карбапенем-3-карбоновой киЯМР (CDCI3) м д 2,53 (с, ЗН), 4,87 (дт, 2Н), слоты Аллил-fiR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(15.31 -5,48 (м, 2Н), 5,99-6,13 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), аллилоксикарбонил-2-(3-аллилоксикарбонил-58,23 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н) метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1Ms (СІ) 222 (МН)+ оксиэтил)-1-метилкарбапенем -3-карбоксилат (Зг, Восстановлением полученного выше нитросо4,59мМ) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (3,97г, единения способом примера 1 получают аллил-527,6мМ) растворяют в смеси DMCO (15мл) и ТГФ амино-3-метилбензоатб достаточно чистый для (5мл) в атмосфере аргона, затем добавляют тетиспользования без хроматографирования ракис(трифенилфосфин)палладий (531мг, ЯМР (CDCI3) м д 2,30 (с, ЗН), 3,46 (широкий, 2Н), 4,78 (дт, 2Н), 5,23 - 5,45 (м, 2Н), 5,93 - 6,12 (м, 0,46мМ) Раствор перемешивают в атмосфере 1Н), 6,68 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н) аргона, защищая от света, в течение 1ч Добавляют раствор 2-этилгексаноата натрия (1,53г, Ms (СІ) 192 (МН)+, 220 (М + С2Н5)+ 9,22мМ) в ТГФ (5мл) и затем ТГФ (250мл) ПолуПолученный выше амин конденсируют с проченный осадок отфильтровывают под аргоновой лином, как в примере 4, чистят хроматографичерубашкой, исключающей влагу, и промывают поски, применяя в качестве элюента смесь гекследовательно двумя небольшими порциями ТГФ сан/этилацетат(3 1), получают (2S, 4S)-1(дважды) и диэтиловым эфиром Сырой продукт и аллилоксикарбонил-2(З-аллилоксикарбонил-5ЫаНСОз (1,5г) растворяют в воде (100мл) и расметилфенилкарбамоил)пирролидин-4твор хроматографируют на HP20SS-CMone, приилтиоацетат меняя градиентное элюирование смесью воЯМР (CDCI3) м д 2,33 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), да/ацетонитрил (от 10 0 до 9 1) Подходящие 2,58 (широкий, 2Н), 3,29 (дд, 1Н), 4,02 (квинтет, фракции объединяют и сушат при замораживании, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,68 (дм, 2Н), 4,82 получая динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, (дт, 2Н), 5,23-5,44 (м, 4Н), 5,68-6,12 (м, 2Н), 7,63 4'Э)-2-(2-(3-карбокси-5(с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 9,09 (широкий, 1Н) метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1оксиэтил)-1-метил карбапенем-3-карбоновой киMs (+FAB) 447 (МН)+ слоты Полученный выше тиоацетат деацетилируют и конденсируют с карбапенемфосфатом, как в ЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота-с^) м д примере 1, чистят хроматографически, применяя 1,13 (д, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,76 (дт, 1Н), 2,32 (с, ЗН), градиент растворителей дихлорметан/этилацетат 2 68 (дт, 1Н), 2,87 (дд, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 3,36 (от 3 2 до 2 3), получают аллил-fiR, 5S, 6S, 8R, (квинтет, 1Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,71 (квинтет, 1Н), 3,95 2'S, 4'3)-2-(1-аллилоксикарбонил-2-(3- (аллилокси(квинтет, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 7,49 (с, карбонил-5-метилфенилкарбамоил)-пирролидин1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н) 4-илтио)-6(1 -оксиэтил)-1 -метилкарбапенем-3Ms (+ve FAB) 512 (МН)+, (Na соль), 534 (МН)+, карбоксилат (Na2 соль), 556 (М + Na)+, (Na2 соль) Исходные соединения получают следующим ЯМР (CDCI3) м д 1,23 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), образом 2,38 (с, ЗН), 2,63 (широкий, 2Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,27 (квинтет, 1Н), 3,46 (широкий, 1Н), 3,78 (квинтет, З-Метил-5-нитробензойная кислота 3,51Н), 4,00 (дд, 1Н), 4,24 (перекрывающийся м, 2Н), Диметилнитробензол (ЗОг, 0,198 М) нагревают при 4,51 (т, 1Н), 4,59- 4,63 (м, 4Н), 4,79 (д, 2Н), 5 , 1 7 перемешивании до 80° в смеси пиридина (400мл) 5,42 (м, 6Н), 5,82 - 6,09 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), 7,73 (с, и воды (250мл) Добавляют КмпО4 (62,7г, 0,396 М) 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,87 (широкий, 1Н) порциями через 0,75ч и продолжают нагревание при 85 - 90° в течение 1,75ч Теплый раствор Ms (+veFAB) 654 (МН)+ фильтруют через целит, промывают теплой водой Пример 32 Динатриевую соль (1R, 5S, 6S, 8R, (150мл) Розовый фильтрат обесцвечивают не2'S, 4'Э)-2-(2-(3-карбокси-5сколькими каплями метаб и сульфита натрия и выметоксикарбонилфенилкарбамоил) пиррол ид ин-4паривают досуха Остаток растворяют в воде илтио)-6-(1 -оксиэтил)-1 -метил карбапенем-3(250мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 карбоновой кислоты получают способом примера 90мл) Водный слой подкисляют концентрирован2, за исключением того, что ДМФ заменяют на ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетаDMCO том (3 120мл) Объединенный органический эксЯМР (DMCO-d6 + уксусная кислота^) м д тракт промывают раствором NaH2PO4, соляным 1,18 (д, 6Н), 1,92 (широкий частично закрыт, 1Н), раствором и сушат над MgSO4 Сырой продукт 2,81 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 3,23 (дд, 1Н), 3,41 элюируют через набивку из двуокиси кремния, (квинтет, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,90 (с, перекрывающий применяя смесь этилацетат/дихлорметан/уксусная м, 4Н), 4,00 (квинтет, 1Н), 4,21 (перекрывающийся кислота (25 25 1), получают З-метил-5м, 2Н), 8,25 (т, 1Н), 8,50 (м, 2Н) нитробензойную кислоту (14,5г, 40%), т пл 171 Ms (+ve FAB) 556 (МН)+, (Na соль) 578 (МН)+ 172° (Na2 соль)