Трициклічні сполуки, спосіб їх одержання і фармацевтичні композиції, які їх містять

1. Сполука формули (І): 2 3 90726 4 значене таким чином, є заміщеним R7 групою, як 6. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R5 являє совизначено вище, бою атом водню, її енантіомери і діастереоізомери R4 являє собою атом галогену або NO2, R8, SO2і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною R9, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу кислотою або основою. або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, в 7. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R7 являє соякій R8 може мати будь-які значення R7, як визнабою 1-(N,N-диметиламіно)-4-(фенілсульфаніл)чено вище, бутан-3-ільну групу, її енантіомери і діастереоізоR9 являє собою аміногрупу або лінійну або розгамери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятлужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміною кислотою або основою. щену одним або більше атомами галогену, розумі8. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R7 являє соється, що: бою 1-(NR10R'10)-4-(фенілсульфаніл)-бутан-3-ільну "арил" означає фенільну, нафтильну або біфенігрупу, R10 і R'10 є такими, що вони утворюють насильну групу, чену або ненасичену циклічну або біциклічну гру"гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічпу, необов'язково заміщену гетероатомом, вибрану групу, яка має щонайменше одну ароматичну ним з кисню, азоту і сірки, її енантіомери і частину і містить від 5 до 10 кільцевих членів і яка діастереоізомери і її адитивні солі з фармацевтичможе містити від 1 до 3 гетероатомів, які вибирано прийнятною кислотою або основою. ють з кисню, сірки і азоту, такі як групи фурану, 9. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R'7 являє тіофену, піролу, імідазоліну, піридину, хіноліну, собою атом водню, її енантіомери і діастереоізоізохіноліну, хроману, індолу, бензотіофену, бенмери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятзофурану, 1,3-бензодіоксолу і 2,3-дигідро-1,4ною кислотою або основою. бензодіоксину, 10. Сполуки формули (І), які являють собою: "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або N-({(4aR)-3-[(4'-xлop-[1,1'-бiфeнiл]-2-iл)мeтил]біциклічну неароматичну групу, яка містить від 4 2,3,4,4a,5,6-гeкcaгiдpo-1H-піразино[1,2-а]хінолін-8до 10 кільцевих членів і яка може містити від 1 до іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-13 гетероатомів, які вибирають з кисню, сірки і азо[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3ту, нітробензолсульфонамід, "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічN-({(10а )-2-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]ну неароматичну групу, яка містить від 4 до 10 1,2,3,4,10,10а-гексагідропіразино-[1,2-а]індол-8кільцевих членів, іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-1арильна, гетероарильна, гетероциклоалкільна і [(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3циклоалкільна групи, визначені таким чином, монітробензолсульфонамід, жуть бути заміщені за допомогою від 1 до 3 груп, N-{(10а )-2-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]які вибирають з лінійного або розгалуженого (С11,2,3,4,10,10а-гексагідропіразино[1,2-а]індол-8С6)алкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-1аміногрупою, лінійного або розгалуженого (С1[(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3С6)алкокси, гідрокси, карбокси, формілу, нітро, нітробензолсульфонамід, ціано, аміно, лінійного або розгалуженого полігаN-({(10а )-2-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]ло-(С1-С6)алкілу, алкоксикарбонілу і атомів галоге1,2,3,4,10,10а-гексагідропіразино[1,2-а]індол-8ну, іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(4-морфолініл)-1"арилен", "гетероарилен" і "циклоалкілен" означа[(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3ють, відповідно, арильну, гетероарильну або цикнітробензолсульфонамід, лоалкільну групу, як визначено вище, включену N-({(10а )-2-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]замість атома вуглецю алкіленового ланцюга, 1,2,3,4,10,10a-гексагідропіразино[1,2-а]індол-8її енантіомери і діастереоізомери і її адитивні солі іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(4-морфолініл)-1з фармацевтично прийнятною кислотою або осно[(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3вою. [(трифторметил)сульфоніл]бензолсульфонамід, 2. Сполука формули (І) за п. 1, в якій Y являє соN-[((4аR)-3-{[2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1бою групу С=О, її енантіомери і діастереоізомери і циклогексен-1-іл]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Нїї адитивні солі з фармацевтично прийнятною киспіразино[1,2-а]хінолін-8-іл)карбоніл]-4-({(1R)-3-(4лотою або основою. морфолініл)-13. Сполука формули (І) за п. 1, в якій n і n' являють [(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3собою 1, її енантіомери і діастереоізомери і її ади[(трифторметил)сульфоніл]-бензолсульфонамід, тивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою N-[((10а )-2-{[2-(4-хлорфеніл)-5,5-диметил-1або основою. циклогексен-1-іл]метил}-1,2,3,4,10,10а4. Сполука формули (І) за п. 1, в якій R4 являє согексагідропіразино[1,2-а]індол-8-іл)карбоніл]-4бою групу NO2 і SO2CF2, її енантіомери і діастерео({(1R)-3-(4-морфолініл)-1ізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийня[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3тною кислотою або основою. [(трифторметил)-сульфоніл]бензолсульфонамід 5. Сполука формули (І) за п. 1, в якій X-R3 являє бісгідрохлорид, собою ([1,1'-біфеніл]-2-іл)метильну групи, необоN-[((4аR)-3-{[4-(4-хлорфеніл)-3-піридил]метил}в'язково заміщену однією або більше групами, які 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8вибирають з галогену, ціано, аміно, амінометилу і іл)карбоніл]-4-({(1R)-2-(диметиламіно)-1трифторметилу, її енантіомери і діастереоізомери і [(фенілсульфаніл)метил]етил}аміно)-3її адитивні солі з фармацевтично прийнятною киснітробензолсульфонамід, лотою або основою. 5 90726 6 N-({(4аR)-3-[(4-аміно-4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]іл)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,22,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8а]хінолін-8-іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-азабіцикло1-[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3[3.1.0]гекс-3-ил)-1нітробензолсульфонамід, [(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3N-[((4аR)-3-{[4-(амінометил)-4'-хлор-[1,1'-біфеніл]нітробензолсульфонамід, і 2-іл]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною сіла]хінолін-8-іл)карбоніл]-4-({(1R)-3-(диметиламіно)лю або основою. 1-[(фенілсульфаніл)метил]пропіл)аміно)-311. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою нітробензолсульфонамід, N-({(4aR)-3-[(4'-xлоp-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]N-[((4аR)-3-{[3'-фтор-4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-22,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8іл]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-1а]хінолін-8-іл)карбоніл]-4-({(1R)-3-(диметиламіно)[(фенілсульфаніл)метил]пропіл)аміно)-31-[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3нітробензолсульфонамід, і нітробензолсульфонамід, її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кисN-[((4аR)-3-{[4'-(трифторметил)-[1,1'-біфеніл]-2лотою або основою. іл]метил}-2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,212. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою а]хінолін-8-іл)карбоніл]-4-({(1R)-3-(диметиламіно)N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]1-[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-32,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8нітробензолсульфонамід, іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-1N-[((4аR)-3-{[4'-ціано-[1,1'-біфеніл]-2-іл]метил}[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-32,3,4,4а,5,6-гексагідро-1H-піразино[1,2-а]хінолін-8нітробензолсульфонамід біс(гідрохлорид). іл)карбоніл]-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-113. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою [(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3натрій N-({(4aR)-3-[(4'-xлоp-[1,1'-біфеніл]-2нітробензолсульфонамід, іл)метил]-2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2N-({(4аR)-3-[2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)бензил]а]хінолін-8-іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-81-[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(диметиламіно)-1нітробензолсульфонамід. [(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-314. Спосіб одержання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал виконітробензолсульфонамід, N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]ристовують сполуку формули (III): 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1H-піразино[1,2-а]хінолін-8Y Cy іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(4-морфолініл)-1Cl , ( III ) [(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3в якій Y є таким же, як визначено для формули (І), нітробензолсульфонамід, і Су являє собою конденсовану трициклічну сисN-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]тему формули (IV): 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8b іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(4-морфолініл)-1a [(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}амінo)-3[(трифторметил)сульфоніл]бензолсульфонамід, N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]A 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1H-піразино[1,2-а]хінолін-8N іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(4-метил-1-піперазиніл)-1[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3n n' N нітробензолсульфонамід, N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]X , (IV) 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8R3 іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(1-піперидил)-1в якій А, X, n, n' і R3 є такими ж, як визначено для [(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3формули (І), -Y-Cl група є прикріпленою у полонітробензолсульфонамід, женні а або b трициклічної системи, визначеної N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]таким чином, 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1H-піразино[1,2-а]хінолін-8сполуку формули (III) конденсують, в основному іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(1-піролідиніл)-1середовищі у присутності або за відсутності з'єд[(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3нувального агента, зі сполукою формули (V): нітробензолсульфонамід, Cl N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8H2N іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(3,6-дигідро-1(2Н)-піридил)SO2 , (V) R4 1-[(фенілсульфаніл)метил]пропіл}аміно)-3нітробензолсульфонамід, в якій R4 є таким же, як визначено для формули (І), N-({(4аR)-3-[(4'-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)метил]з одержанням сполуки формули (VI): 2,3,4,4а,5,6-гексагідро-1Н-піразино[1,2-а]хінолін-8іл}карбоніл)-4-({(1R)-3-(1-азепаніл)-1[(фенілсульфаніл)-метил]пропіл}аміно)-3нітробензолсульфонамід, 7 Cl Cy NH Y SO2 R4 , (VI) в якій Су, Y і R4 є такими ж, як визначено тут вище, яку конденсують зі сполукою формули HNR7R'7, в якій R7 і R'7 є такими ж, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (І/а), окремого випадку сполуки формули (І): NR7R7' 90726 8 сполуку формули (III') конденсують, в основному середовищі у присутності або за відсутності з'єднувального агента, зі сполукою формули (VII): R5 R6 H2 N SO2 R4 , (VII) в якій А, X, R3, n і n' є такими ж, як визначено для формули (І), -Y-OH група є прикріпленою у положенні а або b трициклічної системи, визначеної таким чином, в якій R4, R5 і R6 є такими ж, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (І), яка може бути очищена відповідно до звичайної методики розділення, перетворена, якщо бажано, на її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і необов'язково розділена на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. 17. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у виробництві лікарських засобів як проапоптотичних агентів. 18. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у виробництві лікарських засобів для використання у лікуванні раку. 19. Фармацевтична композиція за п. 16 для застосування у виробництві лікарських засобів для використання у лікуванні раку міхура, мозку, грудей і матки, хронічної лімфоїдної лейкемії, раку ободової кишки, стравоходу і печінки, лімфобластичної лейкемії, фолікулярної лімфоми, меланоми, злоякісної хвороби крові, мієломи, раку яєчників, недрібноклітинного раку легень, раку простати і дрібноклітинного раку легень. 20. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13 з протираковим агентом, який вибирають з генотоксичного агента, мітотичних інгібіторів, антиметаболітів, інгібіторів протеасоми та інгібіторів кінази. 21. Застосування комбінації за п. 20 у виробництві лікарських засобів для використанні при лікуванні раку. 22. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-13 у поєднанні з радіотерапією при лікуванні раку. Даний винахід стосується нових трициклічних сполук, способу їх одержання і фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки даного винаходу є новими і володіють дуже цінними фармакологічними властивостями в галузі апоптозу і канцерології. Апоптоз, або природна смерть клітини, являє собою ключовий фізіологічний процес в ембріональному розвитку і у підтриманні гомеостазу тканини. Апоптотична смерть клітини приводить до морфологічних змін, таких як наприклад конденсація ядра, фрагментація ДНК і біохімічних явищ, таких як активація каспаз, що викликає пошкодження ключових структурних компонентів клітини, таким чином індукуючи її розкладання і смерть. Регулювання процесу апоптозу є комплексним і включає активацію або придушення декількох внутрішньоклітинних сигнальних шляхів (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Розлади в апоптозі залучені в певні патології. Підвищений апоптоз асоційований з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та ішемія. Навпаки, недостатність виконання апоптозу відіграє значну роль в розвитку раків і їх стійкості до хіміч Cy NH Y SO2 R4 , (I/a) в якій Су, Y, R4, R7 і R'7 є такими ж, як визначено тут вище, яка може бути очищена відповідно до звичайної методики розділення, перетворена, якщо бажано, на її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і необов'язково розділена на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення. 15. Спосіб одержання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (III'): Y Cy OH , ( III' ) в якій Y є таким же, як визначено для формули (І), і Су являє собою конденсовану трициклічну систему формули (IV): b a A N n N X n ' R3 , (IV) 9 90726 10 ного впливу, при аутоімунних захворюваннях, заарилокси, гетероарилокси, арилтіо, гетероарилтіо, пальних захворюваннях і вірусних інфекціях. Відгетероциклоалкільною або -NR10R'10 групами, де: повідно, відсутність апоптозу є однією з фенотипі- NR10 і R'10, які можуть бути однаковими або чних характерних рис раку (Hanahan D. et al., Cell відрізнятись, вибирають з водню, лінійного або 2000, 100, 57-70). розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгаСполуки за даним винаходом, окрім того, що луженого (С1-С6)алкокси, арилу і гетероарилу, або вони є новими, володіють проапоптотичними вла- NR10 і R'10 утворюють насичену або ненасистивостями, що означає, що вони можуть бути чену циклічну або біциклічну групу, яка може бути застосовані при патологіях, які викликають розлазаміщена гетероатомом, який вибирають з кисню, ди в апоптозі, таких як, наприклад, при лікуванні азоту і сірки, розуміється, що один або більше з раку. кільцевих членів може являти собою С=О групу Даний винахід стосується більш конкретно або може бути заміщений як вказано у визначенні сполуки формули (І): гетероциклоалкілу, наведеному нижче, або R5 і R6 утворюють з двома атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, яке містить 5 або 6 кільцевих членів, один атом азоту яких знаходиться у пара положенні до SO2 групи, і що може містити в доповнення до атома азоту ще атом азоту і/або SO2 групу, кільце, визначене таким чином, є заміщеним R7 групою, як визначено вище, - R4 являє собою атом галогену або NO2, R8, SO2-R9, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або лінійну або розгалужену (С1С6)алкоксигрупу, в якій R8 може мати будь-які значення R7, як визначено вище, - R9 являє собою аміногрупу або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену, в якій: розуміється, що: - А являє собою 5, 6 або 7-членне ароматичне - "арил" означає фенільну, нафтильну або біабо неароматичне кільце, яке може містити 1 або фенільну групу, 2 гетероатоми, які вибирають з кисню, сірки і азо- "гетероарил" означає будь-яку моно- або біту, останнє може бути заміщене лінійною або розциклічну групу, яка має щонайменше одну аромагалуженою (С1-С6)алкільною групою, розуміється, тичну частину і містить від 5 до 10 кільцевих члещо кільце А, визначене таким чином, не може міснів і яка може містити від 1 до 3 гетероатомів, які тити 2 атоми сірки або 2 атоми кисню, і що один з вибирають з кисню, сірки і азоту, такі як групи фукільцевих членів може бути С=О групою, рану, тіофену, піролу, імідазоліну, піридину, хіно- n і n', які можуть бути однаковими або відрізліну, ізохіноліну, хроману, індолу, бензотіофену, нятись, являють собою 0, 1 або 2, де 0