Піримідо[5,4-d]піримідини та лікарський засіб, що містить ці сполуки

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 54421

Опубліковано: 17.03.2003

Автори: Даманн Георг, Метц Томас, Фон Рюден Томас, Хіммельсбах Франк

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Піримідо[5,4-d]піримідини загальної формули:

в якій

Ra означає атом водню,

Rb означає фенільну групу, заміщену залишками R1-R3, які можуть бути однаковими або різними, причому

R 1 означає атом водню, фтору, хлору або брому,

трифторметокси-, метил-, гідроксиметил-, трифторметил-, етиніл-, нітро-, ціано-, фенокси-, феніл-, бензилокси-, бензил-, 1,1,2,2-тетрафторетокси- або метоксигрупу,

R2 означає атом водню, аміно-, метиламінo- або диметиламіногрупу, а

R3 означає атом водню, фтору, хлору або брому,

або Ra і Rb разом із розміщеним між ними атомом азоту означає 1-індолініл- або 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ільну групу, а

Rc означає циклопентилоксильну групу, в якій метиленова група в положенні 3 замінена атомом кисню або N-алкіліміногрупою,

циклогексилоксильну групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або N-алкіліміногрупою,

1-піролідинільну групу, яка в положенні 3 заміщена аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно- або 4-гідроксифенільною групою і, при необхідності, додатково заміщена метильною групою,

1-піперидинільну групу, яка, при необхідності, може бути заміщена амінометил-, алкіламінометил-, діалкіламінометил-, (1-піролідиніл)метил-, (1-піперидиніл)метил-, (1-піперазиніл)метил-, (4-метил-1-піперазиніл)метил-, морфолінометил-, алкілкарбоніламінометил-, алкілсульфоніламінометил-, ціанометил-, амінокарбонілметил-, амінокарбоніл-, (1-піперазиніл)карбоніл-, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл-, 2-карбоксіетил-, 2-алкоксикарбонілетил-, 2-(морфолінокарбоніл)етил-, 2-аміноетил-, 2-амінокарбонілетил-, 2-алкіламінокарбонілетил-, 2-діалкіламінокарбонілетил-, 2-(1-піролідинілкарбоніл)етил-, карбоксиметилокси-, алкоксикарбонілметилокси-, амінокарбонілметилокси-, алкіламінокарбонілметилокси-, діалкіламінокарбонілметилокси-, морфолінокарбонілметилокси-, (1-піролідиніл)карбонілметилокси, 4-піперидиніл- або 1-метил-4-піперидинільною групою,

1-піперидинільну групу, яка в положенні 3 або 4 заміщена аміногрупою і, при необхідності, додатково заміщена однією або двома метильними групами або заміщена гідрокси-, алкокси-, форміламіно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, морфолінокарбоніламіно-, алкоксикарбоніламіно-, алкілкарбоніламіно-, морфоліно-, 1-піролідиніл-, 1-піперидиніл-, 1-піперазиніл-, 4-метил-1-піперазиніл-, 4-диметиламіно-1-піперидиніл-, 4-аміно-1-піперидиніл-, 2-оксо-1-піролідиніл-, 4-гідрокси-1-піперидиніл-, 4-метиламіно-1-піперидиніл-, 3-оксо-1-піперазиніл-, 4-метил-3-оксо-1-піперазиніл-, N-ацетил-N-метиламіно-, N-метил-N-метилсульфоніламіно-, 2-оксо-1-імідазолідиніл- або 3-метил-2-оксо-1-імідазолідинільною групою,

1-азациклогептильну групу, при необхідності, заміщену в положенні 3 або 4 аміно-, гідрокси-, алкокси-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламіно- або алкілкарбоніламіногрупою,

морфоліногрупу, при необхідності, заміщену 1 або 2 метильними групами,

1-піперазинільну групу, яка в положенні 4 заміщена 2-аміноетил-, 2-алкіламіноетил-, 2-діалкіламіноетил-, морфолінокарбоніл- або фенільною групою, заміщеною алкоксигрупою,

1-гомопіперазинільну групу, при необхідності, в положенні 4 заміщену алкільною групою,

8-аза-біцикло[3.2.1]-8-октильну групу в положенні 3 заміщену аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкілкарбоніламіно- або алкоксикарбоніламіногрупою, або

групу (R4NR5), в якій

R4 означає атом водню або алкільну групу, а

R5 означає атом водню,

заміщену С5-6-циклоалкільною групою метильну групу, в якій циклоалкільна частина в положенні 3 або 4 заміщена аміно-, амінометил-, алкіламінометил- або діалкіламінометильною групою або метиленова група в циклоалкільній частині замінена атомом кисню, іміно-, N-алкіліміно-, N-алкілкарбоніліміно-, N-алкоксикарбоніліміно-, (1-піролідиніл)карбоніліміно- або морфолінокарбоніліміногрупою,

циклогексилметильну групу, яка в положенні 3 або 4 циклогексильної частини заміщена алкоксикарбоніламіно- або бензилоксикарбоніламіногрупою,

4-хінуклідиніл-метильну групу,

етильну групу, заміщену карбокси-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл- або морфолінокарбонільною групою,

етильну групу, яка в положенні 2 заміщена гідрокси-, аміно-, ціано- або 4-аміноциклогексильною групою, 4-піперидинільною групою, яка в положенні 1 може бути заміщена алкіл-, алкілкарбоніл- або алкоксикарбонільною групою, циклопентильною групою, в якій метиленова група замінена іміно- або N-алкіліміногрупою, 1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкіл-, алкоксикарбоніл-, алкілкарбоніл-, 1-піролідинілкарбоніл- або морфолінокарбонільною групою, 3-оксо-1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкільною групою, або 2-оксо-1-імідазолідинільною групою, яка в положенні 3 може бути заміщена алкільною групою,

2,2-діалкоксіетильну групу,

заміщену аміногрупою С3-5-алкільну групу за умови, що обидва атоми азоту залишку Rc відділені один від одного щонайменше двома атомами вуглецю,

алкільну групу, заміщену 1-піперазинілкарбонільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкіл-, алкоксикарбонільною групою або алкілкарбонільною групою,

С3-4-алкільну групу, заміщену 4-амінофеніл-, фенокси-, С5-6-алкіленіміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, морфоліно-, алкілкарбоніламіно-, алкілсульфоніламіно-, алкоксикарбоніламіно-, 1-піролідинілкарбоніламіно- або морфолінокарбоніламіногрупою, за умови, що обидва атоми азоту залишку Rc відділені один від одного щонайменше двома атомами вуглецю,

фенільну групу, яка в положенні 4 заміщена алкілкарбоніламіно-, (R8NR7)-CO- або (R8NR7)-CO-NR6-групою, причому

R6, R7 і R8, які можуть бути однаковими або різними, означають атом водню або алкільну групу,

циклогексильну групу, яка в положенні 4 заміщена гідрокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламіно-, алкілкарбоніламіно- або N-(алкіл)-N-алкілкарбоніламіногрупою, (R8NR7)-CO-NR6-групою, причому R6, R7 і R8 мають наведені вище значення, бензоїламіно-, фенілсульфоніламіно-, фенілацетиламіно- або 2-фенілпропіоніламіногрупою, 5-6-членною алкіленіміногрупою, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом кисню, іміно-, N-алкіліміно-, N-алкілкарбоніліміно-, N-алкоксикарбоніліміно- або N-алкілсульфоніліміногрупою, або заміщена 3-оксо-1-піперазинільною групою, яка в положенні 4 може бути заміщена алкільною групою, заміщена ціано-, карбокси-, алкоксикарбоніл- або при необхідності заміщеною однією або двома С1-2-алкільними групами (алкіленіміно)карбонільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом кисню або сірки, сульфініл-, сульфоніл-, іміно-, N-алкіліміно-, N-алкілкарбоніліміно-, N-алкоксикарбоніліміно- або N-алкілсульфоніліміногрупою, заміщена (алкіленіміно)С1-2-алкільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 може бути замінена атомом кисню, іміно- або N-алкіліміногрупою, заміщена С1-2-алкільною групою, заміщеною аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, 1-піролідинілкарбоніл-, 1-піперидинілкарбоніл- або морфолінокарбонільною групою,

циклогексильну групу, яка в положенні 3 заміщена аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою,

циклогексильну групу, в якій метиленова група в положенні 3 або 4 замінена іміно- або N-алкіліміногрупою або метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або сірки, сульфініл-, сульфоніл-, N-форміліміно-, N-ціаніміно-, N-алкілкарбоніліміно-, N-алкоксикарбоніліміно-, N-(2-аміноетил)іміно-, N-амінокарбоніліміно-, N-алкіламінокарбоніліміно-, N-(діалкіламінокарбоніл)іміно-, N-(морфолінокарбоніл)іміно- або N-(1-піролідинілкарбоніл)іміногрупою,

4-оксоциклогексильну групу,

циклопентильну групу, яка в положенні 3 заміщена аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, карбокси-, алкоксикарбоніл-, амінокарбоніл-, алкіламінокарбоніл-, діалкіламінокарбоніл-, морфолінокарбоніл- або 1-піролідинілкарбонільною групою або в положенні 1 також заміщена гідрокси-С1-2-алкільною групою,

3-піролідинільну групу, яка в положенні 1 заміщена (алкіленіміно)карбонільною групою з 5-6 атомами циклу в алкіленіміновій частині, причому у згаданих вище 1-піперидинільних групах метиленова група в положенні 4 замінена атомом кисню або іміно-, N-алкіліміно-, N-алкоксикарбоніліміно- або N-алкілкарбоніліміногрупою,

бензильну групу, в положенні 4 заміщену аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупою,

циклогептильну групу, в якій метиленова група в положенні 4 замінена іміно-, N-бензиліміно-, N-алкіліміно-, N-алкілкарбоніліміно-, N-алкоксикарбоніліміно- або N-алкілсульфоніліміногрупою, або

3-хінуклідинільну групу,

причому, якщо інше не вказано, згадані вище алкільні, алкіленові та алкоксильні частини містять 1-4 атоми вуглецю,

із застереженням, що

(і) RaNRb-група не означає (3-хлор-4-фторфеніл)аміногрупу, якщо Rc одночасно означає 1-піперидинільну групу, в положенні 4 заміщену аміно- або диметиламіногрупою,

1-метил-4-піперидинілокси-, транс-4-гідроксициклогексиламіно-, морфоліно-, N-(4-гідроксициклогексил)-N-метиламіно- або тетрагідрофурфуриламіногрупу,

(іі) група RaNRb не означає (3-метилфеніл)аміногрупу, якщо Rc одночасно означає 1-піперидинільну групу, при необхідності, в положенні 3 або 4 заміщену гідроксильною групою або в положенні 4 заміщену амінокарбоніл-, аміно-, ацетиламіно-, метоксикарбоніламіно- або форміламіногрупою,

aміно-, С1-4-алкіламіно-, цис-2,5-диметилморфоліно-, 3-хінуклідиніламіно-, 2-гідроксиетиламіно-, 4-тетрагідропіраніламіно-, N-(4-гідроксициклогексил)-N-метиламіно-, 4-оксоциклогексиламіно- або цис-4-гідроксициклогексиламіногрупу,

4-піперидиніламіногрупу, при необхідності, в положенні 1 заміщену метил-, ацетил-, метоксикарбоніл- або етоксикарбонільною групою,

циклогексиламіногрупу, в положенні 4 в трансконфігурації заміщену карбокси-, метоксикарбоніл-, (1-піролідиніл)карбоніл-, морфолінокарбоніл-, аміно-, диметиламіно-, ацетиламіно-, 4-трет-бутилоксикарбоніламіно- або гідроксигрупою,

(ііі) група RaNRb не означає феніламіно-, (3-метилфеніл)аміно-, (3-бромфеніл)аміно-, (3-хлорфеніл)аміно- або (3-фторфеніл)аміногрупу, якщо Rc одночасно означає морфоліногрупу,

(iv) група RaNRb не означає (3-фторфеніл)аміно-, (3-хлорфеніл)аміно- або (3-бромфеніл)аміногрупу, якщо Rc одночасно означає ізопропіламіногрупу, або

(v) група RaNRb не означає (3-фторфеніл)аміно-, (3-хлор-4-метоксифеніл)аміно-, (4-хлор-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3-нітрофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дихлорфеніл)аміно-, (4-аміно-3-ціанофеніл)аміно-, (4-аміно-3,5-дибромфеніл)аміно-, (3,4-дихлорфеніл)аміно-, (3-хлорфеніл)аміно- або (3-бромфеніл)аміногрупу, якщо Rc одночасно означає транс-4-гідроксициклогексиламіногрупу,

їх таутомери, їх стереоізомери та їх солі.

2. Лікарський засіб, що містить сполуку за п. 1 з одним або кількома інертними носіями та/або розріджувачами.

Текст

4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[1трет бутилокси-карбоніл-4-(азациклогептил) аміно]-піримідо[5,4-сі] піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XIII Температура плавлення 175-177°С Rf 0,33 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 5 1) Вег С 56,61 Н5.58 N20,09 СІ 7,27 Gef 56,89 5,58 19,81 7,37 (58) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4(азациклогептил) -аміно]-піримідо[5,4-сі]піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо] 52 6-[1 -трет -бутилоксикарбоніл-4-(азациклогептил)аміно]-піримідо[5,4-сі] піримідину шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою Температура плавлення 266 - 268°С Rf 0,23 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц аміак =70 ЗО 2) (59) 4-(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[транс-4амінометил-циклогексиламшо]-піримідо[5,4^] піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XVIII і заключного перетворення трифтороцтовою кислотою Температура плавлення 170-173°С Rf 0,37 (оксид алюмінію, метиленхлорид/метанол = 10 1) (60) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[транс-4(бензил-оксикарбоніламіно)-циклогексилметиламіно]-піримідо[5,4-сі] піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XVII Температура плавлення 176-179°С Rf 0,47 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 8 2) Вег С 60,50 Н5.08 N18,29 СІ 6,61 Gef 60,59 5,13 18,13 6,75 (61) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[3амшометил-1-піперидиніл]-піримідо[5,4сі]піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XIV Температура плавлення 132-137°С Rf 0,67 (силікагель, метиленхлорид/метанол/конц аміак = 10 2 0 05) (62) 4-[(4-амшо-2,5-дихлор-феніл) амшо]-6[транс-4-пдрокси-цишогексиламіно]-піримідо[5,4-сІ] піримідин Температура плавлення 268 - 270°С Rf 0,43 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) (63) 4-[4-біфеніліламшо]-6-[транс-4-пдроксициклoгeкcилaмlнo]-пlpимlдo[5,4-d] піримідин Температура плавлення 246 - 248°С Rf 0,37 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 3) (64) 4-[3-фенокси-феніламшо]-6-[транс-4пдрокси-циклогексил-аміно]-піримідо[5,4сі]піримідин Температура плавлення 204 - 206°С Rf 0,35 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) (65) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[(транс4-aмlнo-циклoгeкcил)мeтилaмlнo]-пlpимlдo[5,4-d] піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно]-6-[транс-4-(бензилоксикарбоніламшо)циклогексилметил-амшо]-піримідо-[5,4сі]піримідину шляхом каталітичного гідрування Температура плавлення 166-169°С Rf 0,53 (оксид алюмінію, метиленхлорид/метанол/конц аміак = 10 1 0,05) Спектр мас М + = 401/403 (СІ) (66) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно]-6-[3(амінокарбоніл-метил) -1-піперидиніл]піримідо[5,4-сі] піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і VII Температура плавлення 247 - 248°С Rf 0,38 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 8 2) 54421 54 53 Спектр мае М + = 415/417 (СІ) рид/метанол = 10 0,4) (67) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[транс-4(74) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-(4(2-(1-пірол ід иніл-карбоніл) етил)тетрапдропіранілокси)-піримідо[5,4^]піримідин циклогексиламшо]-піримідо[5,4-сі] піримідин Одержували із сполук прикладу XXXII із застосуванням 4-пдрокситетрапдропірану і металічного Одержували із сполук прикладу XXXII і X, натрію шляхом омилення розчином їдкого натру і метанолом і заключного перетворення ОТемпература плавлення 220 - 222°С (бензотриазол-1-іл)-М,г\І,г\Г,г\Г-тетраметилуронійRf 0,50 (силікагель, петролейний ефір/ефір тетрафтороборатом, триетиламіном і піролідином оцтової кислоти/метанол = 10 10 1) Температура плавлення 187-192°С (75) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-(3Rf 0,49 (силікагель, петролейний ефір/ефір тетрапдрофураніл-окси)-піримідо[5,4^]піримідин оцтової кислоти/метанол = 10 8 3) Одержували із сполук прикладу XXXII із застоВег С 60,30 Н5.87 N19,69 СІ 7,12 суванням 3-пдрокситетрапдрофурану металічного Gef 60,39 5,89 19,50 7,39 натрію (68) 4-[(3-хлор-4-ціано-феніл)амшо]-6-[транс-4Температура плавлення 163-165°С пдрокси-циклогексиламшо]-піримідо[5,4Rf 0,40 (оксид алюмінію, петролейний сі]піримідин ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 1) Температура плавлення 244 - 247°С (76) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[1 Rf 0,30 (оксид алюмінію, петролейний (пдроксиметил)-циклопентиламшо]-піримідо[5,4ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 2) сі]піримідин Спектр мас М + = 395/397 (СІ) Температура плавлення 201 - 203°С Rf 0,39 (силікагель, петролейний ефір/ефір (69) 4-[(4-хлор-3-ціано-феніл) амшо]-6-[трансоцтової кислоти/метанол = 10 10 1) 4-пдрокси-циклогексиламшо]-піримідо [5,4сі]піримідин (77) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[(4аміноциклогексил)-аміно]-піримідо[5,4-сі] піримідин Температура плавлення 250 - 252°С Rf 0,57 (силікагель, петролейний ефір/ефір Температура плавлення 170-172°С оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) Rf -0,35 (оксид алюмінію, петролейний Спектр мас М + = 395/397 (СІ) ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 2) (70) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно]-6-[4(78) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6метиламіно-цикло-гексиламшо]-піримідо[5,4ізопропіламіно-піримідо [5,4-d] піримідин сі]піримідин Температура плавлення 230 - 234°С Суміш 1 і-цис^ранс Rf 0,54 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 5 1) Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом Вег С 54,14 Н4.24 N25,25 перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування реагентом Десса-Мартша і заключного відGef 54,32 4,29 25,14 новлювального амінування метиламіном і натрій(79) 4-[(3-метилфеніл) aMiHo]-6-[(1-(N,Nціаноборопдридом диметиламшокарбоніл)-4-піперидиніл) аміно]піримідо[5,4-сі] піримідин Температура плавлення 125-165°С Rf 0,40 (оксид алюмінію, петролейний Одержували із сполук прикладів XXXII і XII, ефір/ефір оцтової кислоти/метанол/конц аміак = шляхом наступного перетворення трифтороцто10 10 2 0,05) вою кислотою і наступного перетворення N,Nдиметилкарбамоілхлоридом Спектр мас М + = 401/403 (СІ) (71) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-(цис-4Температура плавлення 185-187°С амшо-3-метил-1-піперидиніл) -піримідо [5,4Rf 0,42 (силікагель, петролейний ефір/Essigescer/MeTaHon =10 8 2) (80) 4-[(3-метилфеніл) амшо]-6-[(1-форміл-4Одержували із сполук прикладів XXXII і XXIX піперидиніл)-аміно]-піримідо[5,4^]піримщин Температура плавлення 161-164°С Rf 0,25 (силікагель, метиленхлоОдержували із сполук прикладів XXXII і XII, з рид/метанол/конц аміак =50 1 1) наступним перетворенням трифтороцтовою кислотою і наступним перетворенням метиловим (72) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-(транс-4ефіром амеїзенової кислоти амшо-3-метил-1-піперидиніл)-піримідо [5,4-d] піримідин Температура плавлення 193-197°С Rf 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол = Одержували із сполук прикладів XXXII і XXIX 101) (І) Вег С 62,79 Н5.82 N26,98 Температура плавлення 158°С Gef 62,65 6,04 26,21 Rf 0,20 (силікагель, метиленхло(81) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-(4рид/метанол/конц аміак = 50 1 0,5) піперидиніл-амшо)-піримідо[5,4^]піримідин (73) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[2-(4ацетил-1-піперазиніл)-етиламшо]-піримідо[5,4Одержували із сполук прикладів XXXII і XII і наступного перетворення трифтороцтовою кислотою Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]6-[2-(1-піперазиніл)-етиламшо]-піримідо[5,4Температура плавлення 239 - 243°С d]mpHMiflHHy шляхом перетворення ацетанпдриRf 0,66 (оксид алюмінію, метиленхлодом рид/метанол = 10 1) Температура плавлення 196-198°С (82) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[транс-4карбокси-циклогексиламшо]-піримідо[5,4^] піриміRf 0,59 (оксид алюмінію, метиленхло 55 дин 54421 Одержували із сполук прикладу XXXII і метилового ефіру транс-Фамшоциклогексанкарбонової кислоти і наступного омилення їдким натром Температура плавлення >290°С Вег С 54,75 Н4.35 N20,16 СІ 8,51 Gef 54,49 4,69 19,56 8,48 (83) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[транс-4(морфолінокарбоніл) циклогексиламшо]піримідо[5,4-сі]піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]б^транс^-карбокси-циклогексиламшо]піримідо[5,4-сі]піримідину шляхом перетворення О(бензотриазол-1-іл)-М,г\І,г\Гг\Г-тетраметил-уронійтетрафтороборатом, триетиламіном і морфоліном Температура плавлення 221 - 225°С Rf 0,47 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 8 3) (84) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[транс4-(піролідинокарбоніл)циклогексиламшо]піримідо[5,4-сі]піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]б^транс^-карбокси-циклогексиламшо]піримідо[5,4-сі]піримідину шляхом перетворення О(бензотриазол-1-іл)-М,г\І,г\Г,г\Г-тетраметил-уронійтетрафтороборатом, триетиламіном і піролідином Температура плавлення 206 - 209°С Rf 0,52 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 8 3) (85) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[3(морфоліно)-1-пропіламшо]-піримідо[5,4сі]піримідин Температура плавлення 157-159°С Rf 0,48 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 3) Вег С 54,61 Н5.07 N23,46 Gef 54, 405, 25 23,30 (86) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)аміно]-6-[3-амшо1-піролідиніл]-піримідо[5,4-сі]піримідин Температура плавлення 174-176°С Rf 0,54 (оксид алюмінію, метиленхлорид/метанол = 15 1) (87) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)аміно]-6-[4-(І\Іацетил-ІЧ-метиламіно) циклогексиламшо]mpHMiflo[5,4-d] піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XXII Температура плавлення 195-197°С Rf 0,35 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) (88) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4тетрапдропіраніламшо]-піримідо[5,4-сі] піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XXIV Температура плавлення 245 - 248°С Rf 0,47 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти = 3 10) (89) 4-[(3-метилфеніл)амшо]-6-[(1-ціано-4піперидиніл)-амшо]-піримідо[5,4-сі]піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XII, шляхом перетворення трифтороцтовою кислотою і наступного перетворення бромціаном Температура плавлення 178-181 °С Rf 0,61 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 3) (90) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-(1 метил-4-піперидиніл-амшо)-піримідо [5,4сі]піримідин 56 Температура плавлення 175-177°С Rf 0,65 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) (91) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[(4диметиламшо-циклогексил) амшо]-піримідо[5,4-сі] піримідин Одержували із сполук прикладу XXXII і 1,4діаміноциклогексану і заключного відновлювального амінування формальдегідом і натрійціаноборопдридом Температура плавлення 178 - 180°С (спікається від 165°С) Rf 0,20 (оксид алюмінію, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 0,5) (92) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-(третбутиламшо)-піримідо [5,4-сі]піримідин Температура плавлення 265 - 267°С Rf 0,73 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 1) (93) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно]-6-[3амшо-1-піперидиніл]-піримідо[5,4-сі] піримідин Температура плавлення 172-175°С Rf 0,33 (силікагель, метиленхлорид/метанол = 10 2) (94) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[2-(1 піперазиніл)-етиламшо]-піримідо[5,4-сі]піримідин Одержували із сполук прикладу XXXII і 1-(2амшоетил)піперазину Температура плавлення 173-175°С Rf 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол = 101) (95) 4-[(4-амшо-5-бром-3-хлор-феніл)амшо]-6[(транс-4-пдрокси-циклогексил)аміно]-піримідо[5,4сі]піримідин Температура плавлення 238 - 240°С Rf 0,50 (оксид алюмінію, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 2) (96) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[(4-оксоциклогексил)-амшо]-піримідо[5,4^]піримідин Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом заключного оксидування реагентом ДессаМартіна Температура плавлення 232 - 234°С Rf 0,48 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) (97) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[(цис-4пдрокси-циклогексил) aMiHo]-mpHMiflo[5,4-d] піримідин Температура плавлення 270 - 275°С Rf 0,47 (оксид алюмінію, метиленхлорид/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 4 3) (98) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4морфоліно-циклогексиламшо]-піримідо[5,4^] піримідин Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування реагентом Десса-Мартша і заключного відновлювального амінування морфоліном і натрійціаноборопдридом Температура плавлення 233 - 235°С Rf 0,24 (силікагель, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 2) (99) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(2амшоетил)-1-піперазиніл]-піримідо[5,4^]піримідин Одержували із сполук прикладів XXXII і XXV і 54421 58 57 заключного перетворення 1N розчином гідросуль(110) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4-(3фату калію оксо-1-піперазиніл) -циклогексиламшо]mpHMiflo[5,4-d] піримідин Температура плавлення 175-180°С Rf 0,35 (оксид алюмінію, (111) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4метил-3-оксо-1-піперазиніл)-циклогексиламшо]метиленхлорид/Mechanol =10 1,5) mpHMiflo[5,4-d]nipHMiflHH (100) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 піролідиніл)-циклогексиламіно]-піримідо[5,4(112) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4сі]піримідин (метоксикарбоніл-амшо) циклогексиламшо]mpHMiflo[5,4-d]nipHMiflHH (цис^ранс-суміш) Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидуОдержували із сполук прикладу XXXII шляхом вання реагентом Десса-Мартша і заключного відперетворення цис^ранс-і^-діамшоновлювального амінування піролідином і натрійціциклогексаном і наступного перетворення метиланоборопдридом овим ефіром хлорамеїзенової кислоти Температура плавлення 230 - 235°С Температура плавлення 192-195°С Rf 0,53 (оксид алюмінію, петролейний Rf 0,38 (оксид алюмінію, петролейний ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 2) ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 1) (101) 4-[(3-метилфеніл)амшо]-6-[2,6(113) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 диметилморфолшо]-піримідо[5,4-сі]піримідин піперидиніл)-циклогексиламшо]-піримідо[5,4^] піримідин Ізомерна суміш 1 1-цис-транс Температура плавлення 123-129°С (114) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 Rf 0,55 (силікагель, петролейний ефір/ефір піперазиніл) -циклoгeкcилaмlнo]-пlpимlдo[5,4-d] оцтової кислоти/метанол = 10 8 2) піримідин Вег С 65,12 Н6.33 N23,98 (115) 4-(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4Gef 64,96 6,20 23,95 диметиламіно-1-піперидиніл)-циклогексиламшо]mpHMiflo[5,4-d]nipHMiflHH (102) 4-(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно] -6-[транс4-(2-(морфолшокарбоніл)етил)-циклогексиламіно}Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом піримідо[5,4-сі]піримідин перетворення 4-аміноциклогексанолом, оксидування реагентом Десса-Мартша і наступного відОдержували із сполук прикладу XXXII і X, оминовлювального амінування 4-диметиламшолення розчином їдкого натру і метанолу і заключпіперидином і натрійціаноборопдридом ного перетворення О-(бензотриазол-і-іл)Температура плавлення 175°С(розкл) М,г\І,г\Г,г\Г-тетраметилуроній-тетрафтороборатом, Rf 0,44 (оксид алюмінію, метиленхлорид/ефір триетиламіном і морфоліном оцтової кислоти/метанол = 10 5 1) Температура плавлення 186-191 °С Rf 0,48 (силікагель, петролейний ефір/ефір (116) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4оцтової кислоти/метанол = 10 8 3) етиламіно-циклогексиламшо] -піримідо[5,4Вег С 58,42 Н5.69 N19,08 СІ 6,90 Gef 58,47 5,6818,77 7,09 (117) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4(103) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[3аміно-1-піперидиніл)-циклогексиламшо]піперидиніл-амшо]-піримідо[5,4-сі]піримідин mpHMiflo[5,4-d]nipHMiflHH Температура плавлення 194-199°С (118) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4Rf 0,62 (оксид алюмінію, метиленхлоцlaнo-циклoгeкcил-aмlнo]-пlpимlдo[5,4-d]пlpимlдин рид/метанол = 10 1) (119) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4-(4ацетил-1-піперазиніл)-циклогексиламшо](104) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4mpHMiflo[5,4-d]nipHMiflHH ацетиламшо-1-піперидиніл]-піримідо[5,4сі]піримідин (120) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4(диметиламінокарбоніламшо)-циклогексиламіно]Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом mpHMiflo[5,4-d] піримідин перетворення 4-амшо-піперидином і наступного перетворення ацетанпдридом (121) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4(етиламінокарбоніламіно)-циклогексиламшо]Температура плавлення 263 - 265°С mpHMiflo[5,4-d] піримідин Rf 0,63 (оксид алюмінію, метиленхлорид/метанол = 20 1) (122) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4(105) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4(бeнзolлaмlнo)-циклoгeкcилaмlнo]-пlpимlдo[5,4-d] (диметиламінокарбоніл)-феніламшо]-піримідо[5,4піримідин d] піримідин (123) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4(фенілсульфоніламіно)-циклогексиламшо](106) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4mpHMiflo[5,4-d] піримідин (aцeтилaмlнo-фeнlлaмlнo]-пlpимlдo[5,4-d] піримідин (124) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4(фенілацетиламіно)-циклогексиламшо]-піримідо (107) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4[5,4-d] піримідин (диметиламінокарбоніламіно)-феніламшо]mpHMiflo[5,4-d] піримідин (125) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4-(2фенілпропюніламіно)-циклогексиламіно](108) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4mpHMiflo[5,4-d]nipHMiflHH (етиламшокарбоніламшо) -феніламшо]mpHMiflo[5,4-d] піримідин (126) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4-(4(109) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) аміно]-6-[4-(ІЧметил-1-піперазиніл) карбоніл-циклогексиламшо]диметиламіно-карбоніл)-г\І-метил-амшо)mpHMiflo[5,4-d] піримідин фeнlлaмlнo]-пlpимlдo[5,4-d] піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амі 54421 60 59 но]-6-[транс-4-карбокси-циклогексиламшо]mpHMiflo[5,4-d] піримідин mpHMiflo[5,4-d] піримідину шляхом перетворення (141) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[1 -(2О-(бензотриазол-1-іл)-М,І\І,І\Г,І\Г-тетраметиламіноетил)-4-піперидиніл-аміно]-піримідо[5,4-Ь] уроній-тетрафтороборатом, триетиламіном і 1піримідин метил піперазином (142) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[1 (морфолінокарбоніл)-4-піперидиніл-амшо]Температура плавлення 194-197°С mpHMiflo[5,4-d] піримідин Rf 0,45 (оксид алюмінію, метиленхлорид/метанол = 10 0,3) (143) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[1 -етил3-піперидиніл-аміно]-піримідо[5,4-Ь] піримідин (127) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 піперазиніл)-карбоніл-циклогексиламшо](144) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-(3піримідо[5,4-сі]піримідин аміно-циклогексиламіно]-піримідо[5,4-Ь] піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо](145) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[ 3б^транс^-карбокси-циклогексиламшо]диметиламшо-циклогексиламіно]-піримідо[5,4піримідо[5,4-сі]піримідину шляхом перетворення ОЬ]піримідин (бензотриазол-1-іл)-М,г\І,г\Г,г\Г-тетраметил-уроній(146) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(2тетрафтороборатом, триетиламіном і піперазином аміноетил)-циклогексиламшо]-піримідо[5,4Температура плавлення 178-182°С Ь]піримідин Rf 0,47 (оксид алюмінію, метиленхло(147) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-8рид/метанол = 10 0,3) оксидо-тетрапдротюпіраніл-аміно]-піримідо[5,4Ь]піримідин (128) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[транс(148) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-8,8діоксидо-тетра-пдротюпіраніл-аміно]-піримідо[5,4циклогексиламшо]-піримідо-[5,4-сі]піримідин Ь]піримідин Одержували із 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]б-Ітранс-4-карбокси-циклогексиламіно](149) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 піперидиніл)-1-піперидиніл]-піримідо[5,4-Ь] піриміmpHMiflo[5,4-d] піримідину шляхом перетворення дин О-(бензотриазол-1-іл)-М,І\І,І\Г,І\Г-тетраметилуроній-тетрафтороборатом, триетиламіном і (150) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 цис^ранс^б-диметил-морфоліном піперазиніл)-1-піперидиніл]-піримідо[5,4-Ь] піримідин Температура плавлення 198-201°С Rf 0,40 und 0,33 (силікагель, петролейний Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом перетворення 4-пдроксипіперидину, оксидування ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 2) реагентом Десса-Мартша, заключного відновлю(129) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4вального амінування 1-трет бутоксикарбоніл(тюморфолінокарбоніл)-циклогексиламіно]піперазином і натрійціаноборопдридом і заключнопіримідо[5,4-сі] піримідин го перетворення трифтороцтовою кислотою (1 ЗО) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(8Температура плавлення 178-180°С оксидо-тюморфоліно-карбоніл)-циклогексиламіно]Rf 0,35 (оксид алюмінію, петролейний піримідо[5,4-сі] піримідин ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 5 3) (131) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(8,8дюксидо-тюморфоліно-карбоніл)(151) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4циклогексиламшо]-піримідо[5,4-сі] піримідин метил-1-піперазиніл)-1-піперидиніл]-піримідо[5,4-Ь] піримідин (132) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4ацетил-1-піперазиніл) карбоніл-циклогексиламшо]Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом піримідо[5,4-сі] піримідин перетворення 4-пдроксипіперидином, оксидування реагентом Десса-Мартіна і наступного відновлю(133) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 вального амінування 1-метилпіперазином і натрійпіперидинілметил)-циклогексиламшо]-піримідо[5,4ціаноборопдридом d] піримідин (134) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6- [4-(1 Температура плавлення 163-165°С піролідинілметил)-циклогексиламіно]-піримідо[5,4Rf 0,52 (оксид алюмінію, петролейний сі]піримідин ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 10 10 1) (135) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4(152) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4(морфоліно-метил) -циклогексиламшо]диметиламшо-1-піперидиніл)-1-піперидиніл]піримідо[5,4-сі] піримідин піримідо[5,4-Ь]піримідин (136) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(1 Одержували із сполук прикладу XXXII шляхом піперазинілметил)-циклогексиламшо]-піримідо[5,4перетворення 4-пдроксипіперидином, оксидування d] піримідин реагентом Десса-Мартіна і наступного відновлювального амінування 4-диметил-амшо(137) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4-(4піперидином і натрійціаноборопдридом метил-1-піперазиніл-метил)-циклогексиламшо]Температура плавлення 160-165°С піримідо[5,4^]піримідин Rf 0,30 (оксид алюмінію, петролейний (138) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл)амшо]-6-[4ефір/ефір оцтової кислоти/метанол = 1010 2) (метиламінометил)-циклогексиламшо]піримідо[5,4-сі] піримідин (153) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4метиламшо-1-піперидиніл]-піримідо[5,4(139) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4Ь]піримідин (етиламшометил)-циклогексиламіно]-піримідо[5,4d] піримідин Одержували із сполуки прикладу XXXII шляхом перетворення 4-пдроксипіперидином, оксиду(140) 4-[(3-хлор-4-фтор-феніл) амшо]-6-[4вання реагентом Десса-Мартіна і наступного від(диметиламінометил)-циклогексиламшо]

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Pyrimido[5,4-d]pyrimidines and a drug containing these compounds

Автори англійською

Dahmann Georg

Назва патенту російською

Пиримидо[5,4-d]пиримидины и лекарственное средство, содержащее эти соединения

Автори російською

Даманн Георг

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/551, A61P 37/00, C07D 487/04, A61K 31/00, A61K 31/55, A61K 31/535, A61K 31/5377, A61K 31/519, A61K 31/54, A61P 43/00, A61P 17/06, A61K 31/505, A61K 31/529, A61P 35/00, A61K 31/5375, A61P 17/00, A61K 31/541, C07D 519/00

Мітки: сполуки, містить, лікарський, засіб, піримідо[5,4-d]піримідини

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/36-54421-pirimido54-dpirimidini-ta-likarskijj-zasib-shho-mistit-ci-spoluki.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Піримідо[5,4-d]піримідини та лікарський засіб, що містить ці сполуки</a>

Подібні патенти