Сполуки, корисні як інгібітори raf-кінази

Реферат: UA 101478 C2 (12) UA 101478 C2 Даний винахід стосується карбоксамідних похідних піримідину, корисних як інгібітори Rafпротеїнкінази. Даний винахід також стосується композицій, що містять згадані сполуки, і способів лікування Raf-опосередкованих захворювань. Cy1 L1 N O Rx Ry L2 Cy2 R1 N N I UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОЛУКИ, КОРИСНІ ЯК ІНГІБІТОРИ Raf-КІНАЗИ Даний винахід заявляє пріоритет попередньої заявки США № 60/947,291, поданої 29 червня 2007, яка в повному обсязі включена до даної заявки шляхом посилання. Даний винахід належить до сполук, корисних як інгібітори протеїнкіназ. Винахід також забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом, і способи застосування вказаних композицій при лікуванні різноманітних станів. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Рак є результатом дерегуляції нормальних процесів, які контролюють поділ клітин, їх диференціацію та апоптичну загибель. Протеїнкінази відіграють вирішальну роль у цьому регуляторному процесі. Частковий необмежуючий перелік таких кіназ включає ab1, ATK, bcrab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie1, tie2, TRK, Yes та Zap70. В біології ссавців такі протеїнкінази містять сигнальні шляхи мітогенактивованої протеїнкінази (MAPK). Сигнальні шляхи MAPK хаотично активуються рядом загальних асоційованих із захворюваннями механізмів, таких як мутація ras генів та дерегуляція рецепторів фактора росту (Magnuson et al., Seminars in Cancer Biology; 1994 (5), 247-252). Додатково, протеїнкінази задіяні як мішені при розладах центральної нервової системи (таких як хвороба Альцгеймера), запальних розладах (таких як псоріаз, артрит), захворюваннях кісток (таких як остеопороз), атеросклерозі, рестенозі, тромбозі, метаболічних розладах (таких як діабети) та інфекційних захворюваннях (таких як вірусні та грибкові інфекції). Внутрішньоклітинна передача сигналів з рецепторів клітинної поверхні до ядер є одним з найчастіше досліджуваних шляхів, що включає кіназну регуляцію. Одним з прикладів цього шляху є каскад кіназ, в якому представники тирозинкіназ рецепторів фактора росту (такі як EGFR, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, інсуліновий рецептор) передають сигнали через фосфорилування до інших кіназ, таких як Src тирозинкіназа і сімейства серинових/треонінових кіназ Raf, Mek та Erk. Кожна з цих кіназ представлена членами декількох сімейств, які відіграють пов'язані, але функціонально відмінні ролі. Втрата контролю над сигнальним шляхом фактора росту часто зустрічається при ракових захворюваннях, так само як і при інших хворобливих станах. Було доведено, що опосередковані кіназами сигнали контролюють ріст, загибель і диференціацію в клітині шляхом регулювання процесів клітинного циклу. Прогресування через цикл еукаріотичної клітини контролюється сімейством кіназ, названих циклінзалежними кіназами (CDK). Регулювання активації CDK є комплексним, але потребує зв'язування CDK з представником регуляторних субодиниць циклінового сімейства. Ще один рівень регулювання здійснюється через активування і інактивування фосфорилувань субодиниці CDK. Координовані активація та інактивація різних циклін/CDK комплексів є необхідною для нормального прогресування через клітинний цикл. Вирішальні G1-S та G2-M транзиції контролюються шляхом активації різних циклін/CDK активностей. В G1 як циклін D/CDK4, так і циклін E/CDK2 задумані, щоб опосередковувати початок S-фази. Прогресування через S-фазу потребує активності цикліну A/CDK2, тоді як активація цикліну A/cdc2 (CDK1) і цикліну B/cdc2 є необхідною для початку метафази. Таким чином, не є несподіванкою той факт, що втрата контролю над регуляцією CDK є частою подією при гіперпроліферативних захворюваннях і раку. Протеїнкінази Raf є ключовими компонентами шляхів передачі сигналів, за допомогою яких специфічні позаклітинні стимули викликають презеційні відповіді в клітинах ссавців. Активовані рецептори клітинних поверхонь активують ras/rap протеїни у внутрішньому аспекті клітинної оболонки, які по черзі поповнюють і активують Raf-протеїни. Активовані Raf-протеїни фосфорилують і активують внутрішньоклітинні протеїнкінази MEK1 та MEK2. В свою чергу, активовані MEK каналізують фосфорилування і активацію p42/p44 мітогенактивованої протеїнкінази (MAPK). Відомі різноманітні цитоплазматичні і ядерні субстрати активованої MAPK, які безпосередньо або опосередковано сприяють клітинній відповіді на зміну оточуючого середовища. У ссавців ідентифіковані три певних гени, які кодують Raf-протеїни; A-Raf, B-Raf та C-Raf (також відомий як Raf-1), та відомі ізоформні варіанти, одержані внаслідок диференційного сплайсингу мРНК. Інгібітори Raf-кіназ пропонуються для застосування в порушенні росту пухлинних клітин і, відповідно, в лікуванні раку, наприклад, ретикулоклітинної лімфоми, аденокарциноми легень, дрібноклітинного раку легень і карцином підшлункової залози і молочної залози, а також в лікуванні та/або профілактиці розладів, асоційованих з нейронною дегенерацією, що виникає внаслідок ішемічних подій, включаючи церебральну ішемію після зупинки серцевої діяльності, інсульту і мультиінфарктної деменції, а також після церебральноішемічних подій, таких як ті, що виникають внаслідок травми голови, хірургічного втручання та/або під час пологів. 1 UA 101478 C2 5 Відповідно, існує потреба в розробці сполук, корисних як інгібітори протеїнкіназ. Зокрема, була б бажаною розробка сполук, які є корисними як Raf-інгібітори. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Виявлено, що сполуки згідно з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні композиції є ефективними як інгібітори однієї або більше протеїнкіназ. Такі сполуки являють собою сполуки формули I: Cy1 L1 N O Rx 15 20 25 R1 N Ry 10 L2 N I x y 1 1 2 1 2 або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожен R , R , R , L , L , Cy і Cy є такими, як визначено в класах і підкласах даної заявки, та їх фармацевтичні композиції, як в цілому описано і описано в підкласах даної заявки, сполуки яких є корисними як інгібітори протеїнкінази (наприклад, Raf), і відповідно є корисними, наприклад, для лікування Raf-опосередкованих захворювань. В інших визначених втіленнях винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з винаходом, в яких сполука присутня в кількості, ефективній, щоб інгібувати Rafактивність. В інших визначених втіленнях винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з винаходом та необов'язково, крім того, містять додатковий терапевтичний агент. Ще в інших втіленнях додатковий агент є агентом для лікування раку. Ще в іншому аспекті даний винахід забезпечує способи інгібування кіназної (наприклад, Raf) активності у пацієнта або в біологічному зразку, які включають введення вказаному пацієнтові або контактування вказаного біологічного зразка з активною інгібіторною кількістю сполуки згідно з винаходом. Ще в одному іншому аспекті даний винахід забезпечує способи лікування будь-якого розладу, включаючи Raf-активність, які включають введення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ПЕВНИХ ВТІЛЕНЬ ВИНАХОДУ 1. Загальний опис сполук згідно з винаходом В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули I: Cy1 L2 L1 O N Rx Ry 30 35 40 Cy2 Cy2 R1 N N I або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або 5-6-членне насичене, частково ненасичене або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; 2 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-14-членне насичене, частково ненасичене або ароматичне, моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; 1 L являє собою прямий зв'язок або необов'язково заміщений, прямий або розгалужений C 16алкіленовий ланцюг; 2 L являє собою прямий зв'язок або являє собою необов'язково заміщений, прямий або 2 розгалужений C1-6алкіленовий ланцюг, де 1 або 2 метиленові одиниці L необов'язково і незалежно заміщені на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, або 3-6-членний циклоалкілен; кожен R незалежно є воднем або необов'язково заміщеною C1-6аліфатичною групою; 2 UA 101478 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є воднем або необов'язково заміщеною C1-6аліфатичною групою; x y 2 2 2 2 2 кожен з R та R незалежно вибирають з -R , -гало, -NO2, -CN, -OR , -SR , -N(R )2, -C(O)R , 2 2 2 2 2 2 2 2 CO2R , -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)N(R )2, -SO2N(R )2, -OC(O)R , 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -N(R )-C(=NR )N(R )2, -C(=NR )N(R )2, -C=NOR , -N(R )C(O)N(R )2, 2 2 2 2 2 N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R або -OC(O)N(R )2; та 2 кожен R незалежно є воднем або необов'язково заміщеною групою, вибраною з C 16аліфатичного, C6-10моноциклічного або біциклічного арильного кільця або 5-10-членного насиченого, частково насиченого або ароматичного моноциклічного або біциклічного кільця, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 2 обидва R на тому ж самому азотові, взяті разом з азотом, утворюють необов'язково заміщене 5-8-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Сполуки згідно з цим винаходом включають такі, що в цілому викладені вище, і такі, що спеціально описані в даній заявці, і частково проілюстровані різними класами, субгенераціями і видами, розкритими в даній заявці. Крім того, даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні похідні сполук згідно з винаходом і способи лікування суб'єкта із застосуванням цих сполук, їх фармацевтично прийнятних композицій або будь-якої їх комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. 2. Сполуки та визначення Визначення специфічних функціональних груп і хімічних термінів описані в даній заявці більш детально нижче. Для цілей даного винаходу хімічні елементи ідентифіковані згідно з періодичною таблицею елементів, версією CAS на обороті обкладки Handbook of Chemistry та th Physics, 75 Ed., а специфічні функціональні групи в цілому визначені, як описано в даній заявці. Крім того, основні принципи органічної хімії, як і специфічні функціональні складові і реакційна здатність, описані в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, th Sausalito, 1999; Smith та March March's Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., rd New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; повний зміст кожного з яких включений до даної заявки шляхом посилання. Певні сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або більше асиметричних центрів і, відповідно, можуть існувати в різноманітних ізомерних формах, наприклад, стереоізомерів та/або діастереоізомерів. Таким чином, сполуки згідно з винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути у формі індивідуального енантіомера, діастереомеру або геометричного ізомеру, або можуть бути у формі суміші стереоізомерів. В певних втіленнях сполуки згідно з винаходом є енантіочистими сполуками. В інших визначених втіленнях забезпечуються суміші стереоізомерів або діастереоізомерів. Більше того, певні сполуки, як описано в даній заявці, можуть мати один або більше подвійних зв'язків і можуть існувати як Z- або E-ізомери, якщо не вказано інше. Винахід додатково охоплює сполуки як індивідуальні ізомери, по суті вільні від інших ізомерів, і, альтернативно, як суміші різних ізомерів, наприклад, рацемічні суміші стереоізомерів. На доповнення до визначених вище сполук per se, даний винахід також охоплює фармацевтично прийнятні похідні цих сполук і композиції, що містять одну або більше сполук. Коли переважним є особливий енантіомер, він в деяких втіленнях може бути забезпечений енантіомером, по суті вільним від відповідного енантіомера, і може також називатись "оптично збагачений". "Оптично збагачений", як застосовано в даній заявці, означає, що сполуку виготовлено при значно більшій пропорції одного енантіомера. В певних втіленнях сполуку виготовлено як принаймні, приблизно, на 90 % за вагою переважний енантіомер. В інших втіленнях сполуку виготовлено як принаймні, приблизно, на 95 %, 98 % або 99 % за вагою переважний енантіомер. Переважні енантіомери можуть бути ізольовані з рацемічних сумішей за допомогою будь-якого способу, відомого спеціалісту в даній галузі, включаючи хіральну рідинну хроматографію високого тиску (HPLC або ВЕРХ) та формування і кристалізацію хіральних солей, або одержані шляхом асиметричних синтезів. Див., наприклад, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates та Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents та Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Термін "гетероатом" означає один або більше атомів кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору або кремнію; четвертинні форми будь-якої азотистої основи або азот, що заміщується в гетероциклічному кільці, 3 UA 101478 C2 + 5 10 15 20 25 30 наприклад N (як в 3,4-дигідро-2H-піролілі), NH (як в піролідинілі) або NR (як в N-заміщеному піролідинілі)). Як застосовано в даній заявці, "прямий зв'язок" або "ковалентний зв'язок" означає одинарний, подвійний або потрійний зв'язок. В певних втіленнях "прямий зв'язок" означає одинарний зв'язок. Терміни "гало" та "галоген", як застосовано в даній заявці, означає атом, вибраний з фтору (фторо, -F), хлору (хлоро, -Cl), брому (бромо, -Br) та йоду (йодо, -I). Термін "аліфатичний" або "аліфатична група", як застосовано в даній заявці, означає вуглеводневу частину, яка може бути прямоланцюжковою (тобто нерозгалуженою), розгалуженою або циклічною (включаючи конденсовані, місточкові та спіроконденсовані поліцикли) та може бути повністю насиченою або може містити одну або більше одиниць ненасиченості, які не є ароматичними, але не обмежується переліченими. Якщо не вказано інше, то аліфатичні групи містять 1-6 атомів вуглецю. В деяких втіленнях аліфатичні групи містять 1-4 атоми вуглецю, та ще в інших втіленнях аліфатичні групи містять 1-3 атоми вуглецю. Придатні аліфатичні групи включають лінійні або розгалужені, алкільні, алкенільні та алкінільні групи та їх гібриди, як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. Термін "ненасичений", як застосовано в даній заявці, означає, що молекула має одну або більше одиниць ненасиченості. Терміни "циклоаліфатичний", "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", застосований сам по собі або як частина більшої молекули, означає насичені або частково ненасичені циклічні аліфатичні моноциклічні або біциклічні кільцеві системи, як описано в даній заявці, що містять від 3 до 10 членів, де аліфатична кільцева система необов'язково заміщена, як визначено вище і описано в даній заявці. Циклоаліфатичні групи включають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл та циклооктадієніл. В деяких втіленнях циклоалкіл має 3-6 атомів вуглецю. Терміни "циклоаліфатичний", "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний" також включають аліфатичні кільця, які конденсовані з одним або більше ароматичними або неароматичними кільцями, такими як декагідронафтил або тетрагідронафтил, де радикал або точка приєднання знаходиться на аліфатичному кільці. Як застосовано в даній заявці, термін "циклоалкілалкілен" означає бівалентну циклоалкілалкіленову групу. В певних втіленнях циклоалкілалкіленова група є 1,1циклоалкілалкіленовою групою (тобто спіроконденсованим кільцем). Типові 1,1циклоалкілалкіленові групи включають . В інших втіленнях циклоалкілалкіленова група є 1,2-циклоалкілалкіленовою групою або 1,3-циклоалкілалкіленовою групою. Типові 1,2 35 40 45 50 55 циклоалкілалкіленові групи включають . Термін "алкіл, ” як застосовано в даній заявці, означає насичені вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, одержані з аліфатичної молекули, що містить від одного до шести атомів вуглецю, шляхом видалення одного атома водню. В деяких втіленнях алкільна група, застосована в даному винаході, містить 1-5 атомів вуглецю. В іншому втіленні, застосована алкільна група містить 1-4 атоми вуглецю. Ще в інших втіленнях алкільна група містить 1-3 атоми вуглецю. Ще в одному іншому втіленні, алкільна група містить 1-2 атоми вуглецю. Приклади алкільних радикалів включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, sec-бутил, sec-пентил, ізопентил, трет-бутил, n-пентил, неoпентил, n-гексил, secгексил, n-гептил, n-октил, n-децил, n-ундецил, додецил і подібні, але не обмежуються переліченими. Термін "алкеніл", як застосовано в даній заявці, означає моновалентну групу, одержану з прямоланцюжкового або розгалуженого аліфатичного фрагмента, що має принаймні один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, шляхом видалення одного атома водню. В певних втіленнях алкенільна група, застосована у винаході, містить 2-6 атомів вуглецю. В певних втіленнях алкенільна група, застосована у винаході, містить 2-5 атомів вуглецю. В деяких втіленнях алкенільна група, застосована у винаході, містить 2-4 атоми вуглецю. В іншому втіленні, застосована алкенільна група містить 2-3 атоми вуглецю. Алкенільні групи включають, наприклад, етиніл, пропеніл, бутеніл, 1-метил-2-бутен-1-іл і подібні. Термін "алкеніл", як застосовано в даній заявці, означає моновалентну групу, одержану з прямоланцюжкового або розгалуженого аліфатичного фрагмента, що має принаймні один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, шляхом видалення одного атома водню. В певних 4 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 втіленнях алкінільна група, застосована у винаході, містить 2-6 атомів вуглецю. В певних втіленнях алкінільна група, застосована у винаході, містить 2-5 атомів вуглецю. В деяких втіленнях алкінільна група, застосована у винаході, містить 2-4 атоми вуглецю. В іншому втіленні, застосована алкінільна група містить 2-3 атоми вуглецю. Типові представники алкінільних груп включають етиніл, 2-пропініл (пропаргіл), 1-пропініл і подібні, але не обмежуються переліченими. Термін "арил", застосований сам по собі або як частина більшого фрагмента, як в "арилалкілі", "арилкокси" або "арилоксіалкіл", означає моноциклічні і біциклічні кільцеві системи, що в загальному містять від 5 до 10 кільцевих членів, де принаймні одне кільце в системі є ароматичним і де кожне кільце в системі містить від 3 до 7 кільцевих членів. Термін "арил" може бути застосований взаємозамінно з терміном "арильне кільце". В певних втіленнях згідно з даним винаходом "арил" означає ароматичну кільцеву систему, яка включає феніл, біфеніл, нафтил, антрацил і подібні, які можуть нести один або більше замісників, але не обмежуються переліченими. Також в межі контексту терміну "арил", як це застосовано в даній заявці, включена група, в якій ароматичне кільце сконденсоване з одним або більше неароматичними кільцями, такими як іданіл, фталімідил, нафтимідил, фенантридиніл, тетрагідронафтил і подібні. Терміни "гетероарил" і "гетероарильний", застосовані самі по собі або як частина більшого фрагмента, наприклад, "гетероаралкілу" або "гетероаркокси", означає групи, що містять 5-10 кільцевих атомів, переважно 5, 6 або 9 кільцевих атомів; що містять 6, 10 або 14  електронів, розподілених в циклічному масиві; і містять на доповнення до атомів вуглецю від 1 до 5 гетероатомів. Термін "гетероатом" означає азот, кисень або сірку і включає будь-які окислені форми азоту або сірки або будь-яку четвертинну форму азотистої основи. Гетероарильні групи включають, без обмеження, триєніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, піриніл, нафтиридиніл і птеридиніл. Терміни "гетероарил" і "гетероар-”, як застосовано в даній заявці, також включає групи, в яких гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більше арильними, циклоаліфатичними або гетероциклічними кільцями, де радикал або точка приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 4H-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл і піридо[2,3-b]-1,4оксазин-3(4H)-он. Гетероарильна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероарил" може застосовуватись як взаємозамінний з терміном "гетероарильне кільце", "гетероарильна група" або "гетероароматичний", будь-який з цих термінів включає кільця, що є необов'язково заміщеними. Термін "гетероаралкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероарилом, де алкільна і гетероарильна групи незалежно є необов'язково заміщеними. Як застосовано в даній заявці, терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклічний радикал" і "гетероциклічне кільце", застосовані як взаємозамінні, означають стійку 4-7-членну моноциклічну або 7-10-членну біциклічну гетероциклічну молекулу, яка є або насиченою, або частково ненасичено і має на доповнення до атомів вуглецю один або більше, переважно один або чотири, гетероатомів, як визначено вище. Коли його застосовують до кільцевого атома гетероциклу, то термін "азот" означає заміщений азот. Як, наприклад, в насиченому або частково ненасиченому кільці, що має 0-3 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту, азот + може бути N (як в 3,4-дигідро-2H-піролілі), NH (як в піролідинілі) або NR (як в N-заміщеному піролідинілі). Гетероциклічне кільце може бути приєднане своєю бічною (підвішеною) групою при будьякому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до одержання стабільної структури, і будьякі кільцеві атоми можуть бути необов'язково заміщені. Приклади таких насичених або частково ненасичених гетороциклічних радикалів без обмеження включають тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксалініл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідиніл. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклічне кільце", "гетероциклічна група", "гетероциклічна молекула" та "гетероциклічний радикал" застосовуються як взаємозамінні в даній заявці і також включають групи, в яких гетероциклічне кільце є сконденсованим з одним або більше арилами, гетероарилами або циклоаліфатичними кільцями, такими як індолініл, 3H-індоліл, хроманіл, фенантриденіл або тетрагідрохінолініл, де радикал або точка приєднання знаходиться на гетероциклічному кільці. Гетероциклічна група може бути моно- або гетероциклічною. Термін 5 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "гетероциклілалкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероциклом, де алкільна та гетероциклічна частини незалежно є необов'язково заміщеними. Як застосовано в даній заявці, термін "частково ненасичений" означає кільцеву частину, що містить принаймні один подвійний або потрійний зв'язок між кільцевими атомами. Термін "частково ненасичений" призначений, щоб охопити кільця, які містять множинні сайти ненасиченості, але не призначені для того, щоб включати арильні або гетероарильні фрагменти, як визначено в даній заявці. Термін "алкілeн" означає бівалентну алкільну групу. "Алкіленовий ланцюг" є поліметиленовою групою, тобто -(CH2)n-, де n є позитивним цілим числом, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або від 2 до 3. Заміщений алкіленовий ланцюг є поліметиленовою групою, в якій один або більше метиленових атомів водню заміщені замісником. Придатні замісники включають такі, як описані нижче для заміщеної аліфатичної групи. Як визначено в даній заявці, алкіленовий ланцюг також може бути необов'язково замінений функціональною групою. Алкіленовий ланцюг є "заміненим" функціональною групою, коли внутрішня метиленова одиниця замінена функціональною групою. Приклади придатних "безперервних функціональних груп" описані в специфікації та формулі даної заявки. Як описано в даній заявці, сполуки згідно з винаходом можуть містити "необов'язково заміщені" фрагменти. В цілому, термін "заміщений", з передуючим терміном "необов'язково" або без нього, означає, що один або більше гідрогенів зазначеного фрагмента заміщені придатним замісником. Якщо не вказано інше, "необов'язково заміщена" група може мати придатний замісник в кожному придатному для заміщення положенні групи, та де більше ніж одне положення в будь-якій даній структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, вибраним з зазначеної групи, для кожного положення замісник може бути тим самим або відрізнятись. Комбінації замісників, передбачені в даній заявці, переважно є такими, що забезпечують утворення стабільних або хімічно здійсненних сполук. Термін "стабільний", як застосовано в даній заявці, означає сполуки, які по суті не змінюються, коли знаходяться в умовах їх продукування, виявлення і, в певних втіленнях, їх виділення, очищення та застосування для однієї або більше цілей, розкритих в даній заявці. Придатні моновалентні замісники на придатному для заміщення атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" групи незалежно являють собою галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, які можуть бути заміщені R°; (CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, які можуть бути заміщені R°; -CH=CHPh, які можуть бути заміщені R°; -NO2; CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4 °C(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4 °C(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; (CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R)S(O)2R°; -N(OR°)R°; C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 прямим або розгалуженим алкіленом)O-N(R°)2; або -(C1-4 прямим або розгалуженим алкіленом)C(O)O-N(R°)2, де кожен R° може бути заміщений, як визначено нижче, та незалежно є воднем, C 1-6аліфатичним, -CH2Ph, O(CH2)0-1Ph або 4-6-членним насиченим або частково ненасиченим, або арильним кільцем, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або, не дивлячись на вищевикладені визначення, два незалежні R°, взяті разом з їх проміжними атомом (атомами), утворюють 3-12-членне насичене або частково ненасичене, або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, які можуть бути заміщені, як визначено нижче. Придатні моновалентні замісники на R° (або кільці, утвореному двома незалежними R°, взятими разом з їх проміжними атомами) незалежно являють собою галоген, -(CH2)0-2R, (галоR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2; -O(галоR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, (CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(C1-4 прямий або розгалужений алкілен)C(O)OR або -SSR, де кожен R є незаміщеним або разом з передуючим терміном "гало" є заміщеним тільки одним або більше галогенами, та незалежно вибирають з C1-4аліфатичного, -CH2Ph, O(CH2)0-1Ph або 5-6-членного насиченого або частково ненасиченого, або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Придатні двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю R включають =O та =S. 6 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Придатні двовалентні замісники на насиченому атомі вуглецю "необов'язково заміщеної" групи включають такі: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, * =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- або -S(C(R*2))2-3S-, де кожна незалежна подія R є вибраною з водню, C16аліфатичного кільця, яке може бути заміщеним, як визначено нижче, або незаміщеним 5-6членним насиченим або частково ненасиченим, або арильним кільцем, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Придатні двовалентні замісники, що приєднані до сусідніх здатних заміщуватися атомів вуглецю "необов'язково заміщеної" групи, включають: -O(CR*2)2-3O-, де кожна незалежна подія R* вибрана з водню, C1-6аліфатичного кільця, які можуть бути заміщені, як визначено нижче, або незаміщеним 5-6-членним насиченим або частково ненасиченим, або арильним кільцем, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. * Придатні замісники на аліфатичній групі R включають галоген, -R, -(галоR), -OH, -OR,    O(галоR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR , -NH2, -NHR , -NR2 або -NO2, де кожен R є незаміщеним або з передуючим терміном "гало" є заміщеним тільки одним або більше галогенами, незалежно вибираними з C1-4аліфатичного кільця, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph або 5-6-членного насиченого або частково ненасиченого, або арильного кільця, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Придатні замісники на здатному заміщуватись азоті на "необов'язково заміщеній" групі † † † † † † † † включають -R , -NR 2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR 2, † † † † † C(S)NR 2, -C(NH)NR 2 або -N(R )S(O)2R , де кожен R незалежно є воднем, C1-6аліфатичним кільцем, які можуть бути заміщені, як визначено нижче, або незаміщеним 5-6-членним насиченим або частково ненасиченим, або арильним кільцем, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або, не беручи до уваги визначене вище, дві † незалежні події R , взяті разом з їх проміжними атомами (атомом), утворюють незаміщене 3-12членне насичене або частково ненасичене, або арильне моно- або біциклічне кільце, яке містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. † Придатні замісники на аліфатичній групі R незалежно являють собою галоген, -R, -(галоR),   -OH, -OR , -O(галоR ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 або -NO2, де кожен R є незаміщеним або з передуючим терміном "гало" є заміщеним тільки одним або більше галогенами та незалежно є C1-4аліфатичним кільцем, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph або 5-6-членним насиченим або частково ненасиченим, або арильним кільцем, яке містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. 3. Опис типових сполук x y 2 Як в цілому визначено вище, кожен R та R незалежно вибирають з -R , -гало, -NO2, -CN, 2 2 2 2 2 2 2 2 2 OR , -SR , -N(R )2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C(O)N(R )2, -SO2N(R )2, -OC(O)R , -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -N(R )-C(=NR )N(R )2, 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 C(=NR )N(R )2, -C=NOR , -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R або -OC(O)N(R )2, де 2 R є таким, як визначено вище та описано в даній заявці. x y 2 2 2 2 В певних втіленнях кожен R та R незалежно вибирають з -R , гало, -OR , -N(R )2, -OC(O)R , 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 -N(R )C(O)R , -N(R )N(R )2, -N(R )C(O)N(R )2, -N(R )SO2N(R )2, -N(R )SO2R або -OC(O)N(R )2, де 2 x y R є таким, як визначено вище та описано в даній заявці. В деяких втіленнях кожен R та R 2 2 2 x y незалежно вибирають з -R , галогеном, -OR та -N(R )2. В інших втіленнях кожен R та R 2 2 незалежно є воднем, галогеном, -OR , -N(R )2 або необов'язково заміщеною групою, вибраною з C1-6аліфатичного або 5-10-членного насиченого, частково ненасиченого або ароматичного моноциклічного або біциклічного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. x 2 2 В певних втіленнях R вибраний з -R , -гало, -CN або -CO2R . x 2 x В певних втіленнях R є R або галогеном. В деяких втіленнях R є воднем, CN, x необов'язково заміщеною C1-6аліфатичною групою або галогрупою. В певних втіленнях R є x x воднем. В певних втіленнях R є фтором, хлором або бромом. В інших втіленнях R є хлором. x В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщену C1-6аліфатичну групу. В деяких x x втіленнях R являє собою необов'язково заміщену C1-6алкільну групу. В інших втіленнях R x являє собою необов'язково заміщену C1-3алкільну групу. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщену метильну, етильну, n-пропілову або ізопропілову групу. Згідно з одним x втіленням R являє собою необов'язково заміщену метильну групу. Згідно з іншим втіленням, один або більше замісників, присутніх на C1-6аліфатичній, C1-6алкільній, C1-3алкільній, n2 2 пропіловій, ізопропіловій, етиловій або метильній групі, включають -N(R )2, де R є таким, як x визначено вище та описано в даній заявці. В певних втіленнях R є -CF3. x Типові R групи включають ті, що наведені в таблицях 1, 3, 4 та 5 у розділі Приклади нижче. 7 UA 101478 C2 y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 2 2 y В певних втіленнях R вибраний з -R , -OR або -N(R )2. В певних втіленнях R незалежно 2 2 вибирають з водню, -OR , -N(R )2 або необов'язково заміщеної групи, вибраної з C1або 5-10-членного насиченого, частково насиченого або ароматичного 6аліфатичного моноциклічного або біциклічного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. y В певних втіленнях R є воднем. y В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщену C1-6аліфатичну групу. В інших y y втіленнях R являє собою необов'язково заміщену C2-6аліфатичну групу. В певних втіленнях R y являє собою необов'язково заміщену C2-6алкенільну групу. В певних втіленнях R являє собою y необов'язково заміщену C2-6алкінільну групу. Згідно з одним втіленням R являє собою необов'язково заміщену C2-5алкінільну групу. Згідно з іншим втіленням, замісники, присутні в C 1y групі, 6аліфатичній, C2-6аліфатичній, C2-6алкенільній, C2-6алкінільній або C2-5алкінільній R включають -(CH2)0-4OR° або -(CH2)0-4N(R°)2 групи, де R° є таким, як визначено вище та описано в цій заявці. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене C6-10моноциклічне або y біциклічне арильне кільце. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене C8y являє собою необов'язково заміщене 10біциклічне арильне кільце. В деяких втіленнях R фенільне кільце. y Згідно з одним втіленням R являє собою необов'язково заміщене 5-10-членне насичене моноциклічне або біциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, y кисню або сірки. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5,6- або 6,6конденсоване насичене біциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з y азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню y або сірки. В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В y деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших y втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту або кисню. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В y деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших y втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене моноциклічне кільце, що містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту або кисню. y Типово R групи включають необов'язково заміщені октагідроазоциніл, тіоциклопентаніл, тіоциклогексаніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідротіофеніл, дитіоланіл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, тіоксаніл, морфолініл, оксатіоланіл, y імідазолідиніл, оксатіоланіл, оксазолідиніл або тіазолідиніл. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщений імідазолідиніл, оксатіоланіл, оксазолідиніл або тіазолідиніл. В деяких y втіленнях R являє собою необов'язково заміщений піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або y піролідиніл. В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщений морфолініл. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, y яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, y вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5членне гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки. y Згідно з одним аспектом, R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне y кільце, яке містить 1 гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1 атом азоту y та додатковий гетероатом, вибраний з сірки або кисню. Типові R групи включають необов'язково заміщений піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіофеніл, фураніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або оксадіазоліл. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, yяке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 атоми y азоту. В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне 8 UA 101478 C2 y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільце, яке містить 1-2 атоми азоту. Згідно з одним аспектом, R являє собою необов'язково y заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми атоми азоту. Типові R групи включають необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піразиніл, y піридазиніл, триазиніл або тетразиніл. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщену піридинільну групу. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5-10-членне частково ненасичене моноциклічне або біциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, незалежно y вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 56-членне частково ненасичене моноциклічне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно y вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщену тетрагідропіридинільну групу. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 8-10-членне ароматичне біциклічне гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню y або сірки. В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. y В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В певних y втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 5,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки. y В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. y В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших y втіленнях R являє собою необов'язково заміщене 6,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке y містить 1 гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки. Згідно з одним аспектом, R являє собою необов'язково заміщене 6,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 2 y гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Типові R групи включають необов'язково заміщені бензофураніл, тіанафтеніл, піролізиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, піриніл, індазоліл, піролопіридиніл, хінолініл, хіназолініл, y фталазиніл, нафтиридиніл або хіноксалініл. В деяких втіленнях R є піролілпіридинілом, y імідазопіридинілом або піринілом. В інших втіленнях R є піролілпіридинільною групою. y 2 2 В певних втіленнях R є -OR , де R є таким, як визначено вище та описано в даній заявці. В y 2 2 певних втіленнях R є -OR , де R є воднем або необов'язково заміщеною C1-6аліфатичною y 2 2 групою. В деяких втіленнях R є -OR , де R являє собою необов'язково заміщену C1y 2 2 6аліфатичну групу. В інших втіленнях R є -OR , де R являє собою необов'язково заміщену C1y 2 2 6алкільну групу. Згідно з одним аспектом, R є -OR , де R являє собою необов'язково заміщену y 2 2 C1-3алкільну групу. В інших втіленнях R є -OR , де R являє собою необов'язково заміщену C1y y 2алкільну групу. В деяких втіленнях R є -OCH3. В інших втіленнях R є -OH. Ще в інших y 2 2 o o втіленнях R є -OR , де R є -(CH2)0-3CH2N(R )2, та де кожен R є таким, як визначено та описано в даній заявці. y 2 2 В певних втіленнях R є -N(R )2, де R є таким, як визначено вище та описано в даній заявці. y 2 2 В інших втіленнях R є -N(R )2, де кожен R незалежно є воднем або необов'язково заміщеною C1-6аліфатичною групою. y В певних втіленнях R є -NH2. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщену C1-6аліфатичну y 2 2 групу. В деяких втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщену C1-6алкільну y 2 2 групу. В інших втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщену C1-3алкільну y 2 2 групу. Згідно з одним аспектом, R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщений метил y або етил. Типові R групи включають -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2 або NH(C3H5), NHCH2CH2CH2OH та -N(CH2CH2)2O, -NHCH2CH2CH2NH(CH3)2. y 2 2 В певних втіленнях R є -N(R )2, де кожен R незалежно є воднем або необов'язково y заміщеним C6-10моноциклічним або біциклічним арильним кільцем. В певних втіленнях R є 2 2 NHR , де R являє собою необов'язково заміщене C6-10моноциклічне або біциклічне арильне y 2 2 кільце. В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене y 2 2 C6моноциклічне арильне кільце. В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене C8-10біциклічне арильне кільце. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-10-членне моноциклічне або біциклічне гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно y 2 2 вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, 9 UA 101478 C2 y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 2 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, y 2 2 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В певних аспектах R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 атоми азоту. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких y 2 2 втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне y кільце, яке містить 2 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях R є 2 2 NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1 y 2 2 гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки. В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить атом азоту та інший гетероатом, вибраний з сірки або кисню. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки. В певних y 2 2 втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки. В певних y 2 2 втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В певних y 2 2 втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1 гетероатом, вибраний з азоту, та 1 гетероатом, вибраний з сірки або кисню. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, y 2 2 кисню або сірки. В деяких втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, y 2 2 кисню або сірки. В інших втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний з азоту, y 2 2 кисню або сірки. В певних аспектах R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 5,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, y 2 2 кисню або сірки. В деяких втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, y 2 2 кисню або сірки. В інших втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1 гетероатом, незалежно вибраний з азоту, y 2 2 кисню або сірки. В певних аспектах R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщене 6,6конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. y 2 2 В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщений піроліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, тетразиніл, тетразоліл, піролізиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піролілпіридиніл, індазоліл, хінолініл, хіназолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, тіофеніл, тієпініл, тіанафтеніл, фураніл, бензофураніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або y 2 2 оксадіазоліл. В інших втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщений y 2 2 піридиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл або ізоксазоліл. В певних втіленнях R є -NHR , де R являє собою необов'язково заміщений піридиніл, тіазоліл або ізоксазоліл. y 2 2 В певних втіленнях R є -N(R )2, де обидві R групи на тому ж самому азоті, взяті разом з азотом, утворюють 5-8-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моно- або біциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В y 2 2 деяких втіленнях R є -N(R )2, де обидва R на тому ж самому азоті, взяті разом з азотом, утворюють необов'язково заміщений піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, октагідроазоціаніл y 2 2 або морфолініл. В інших втіленнях R є -N(R )2, де обидва R на тому ж самому азоті, взяті разом з азотом, утворюють необов'язково заміщений піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або y 2 2 піролідиніл. В певних аспектах R є -N(R )2, де обидва R на тому ж самому азоті, взяті разом з азотом, утворюють необов'язково заміщену морфолінільну групу. y Типові R групи включають такі, що вказані в розділі Приклади нижче. 1 1 В певних втіленнях R є воднем. В інших втіленнях R являє собою необов'язково заміщену 1 C1-6аліфатичну групу. В певних втіленнях R являє собою необов'язково заміщену C1-6алкільну 1 групу. В деяких втіленнях R являє собою необов'язково заміщену C1-3алкільну групу. В певних 10 UA 101478 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аспектах R являє собою необов'язково заміщену метильну або етильну групу. В певних 1 втіленнях R являє собою необов'язково заміщену метильну групу. 1 Як визначено вище, L являє собою прямий зв'язок або необов'язково заміщений, прямий 1 або розгалужений C1-6алкіленовий ланцюг. В деяких втіленнях L являє собою прямий зв'язок. В 1 певних втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений C11 5алкіленовий ланцюг. В деяких втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий або 1 розгалужений C1-4алкіленовий ланцюг. В інших втіленнях L являє собою необов'язково 1 заміщений, прямий або розгалужений C 1-3алкіленовий ланцюг. Згідно з деякими втіленнями, L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений C1-2алкіленовий ланцюг. 1 В певних втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений 1 C1алкіленовий ланцюг. В деяких втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий 1 або розгалужений C2алкіленовий ланцюг. В інших втіленнях L являє собою необов'язково 1 заміщений, прямий або розгалужений C3алкіленовий ланцюг. Згідно з деякими втіленнями, L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений C 4алкіленовий ланцюг. В 1 певних аспектах L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений 1 C5алкіленовий ланцюг. В інших аспектах, L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений C6алкіленовий ланцюг. 1 В певних втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, нерозгалужений C 11 являє собою нерозгалужений C1-6алкіленовий 6алкіленовий ланцюг. В деяких втіленнях L 1 ланцюг. В інших втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, розгалужений C 11 6алкіленовий ланцюг. В певних аспектах L являє собою розгалужений C1-6алкіленовий ланцюг. 1 В певних втіленнях L являє собою -CH(C1-6алкіл)-, -CH(C1-5алкіл)-, -CH(C1-4алкіл)-, -CH(C11 1 3алкіл)-, або -CH(C1-2алкіл)-. В певних втіленнях L являє собою -CH(CH3)-. Типові L групи включають -CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -CH(CHF2)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2NH2)-, CH(OCH3)-, -CH(NHCH3)-, -CH(N(CH3)2)-, -CH(SCH3)-, -CH(=O)- та -C(=CH2)-. 1 Типові L групи включають такі, що наведені в Таблицях 2, 3, 4 та 5 в розділі Приклади нижче. 1 Як в цілому визначено вище, Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене або ароматичне кільце, що 1 має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях Cy є 1 необов'язково заміщеним фенілом. В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене, частково ненасичене або ароматичне кільце, що має 1-3 1 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, 1 що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В певних аспектах Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 2 1 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми, незалежно 1 вибрані з азоту та кисню. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та сірки. 1 Типові Cy групи включають необов'язково заміщений піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіофеніл, фураніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл 1 або оксадіазоліл. В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщений тіазоліл або 1 ізоксазоліл. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщену тіазолільну групу. В 1 1 деяких втіленнях Cy являє собою незаміщену тіазолільну групу. В певних аспектах Cy являє 1 собою необов'язково заміщений ізоксазоліл. Згідно з іншим аспектом Cy являє собою необов'язково заміщений ізоксазоліл. 1 В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене кільце, яке 1 містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню. В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщений піперидиніл або піролідиніл. 1 В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене або частково 1 ненасичене, або арильне кільце, яке містить 1-2 атоми азоту. В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщений піридинове або піримідинове кільце. 1 Типові Cy групи включають ті, що вказані в розділі Приклади нижче. 2 Як в цілому визначено вище, L являє собою прямий зв'язок або являє собою необов'язково 2 заміщений, прямий або розгалужений C1-6алкіленовий ланцюг, де 1 або 2 метиленові одиниці L необов'язково і незалежно замінені на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)-, -C(O)O- або 3-62 членний циклоалкілен. В певних втіленнях L являє собою прямий зв'язок. 2 В певних втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений 11 UA 101478 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C1-6алкіленовий ланцюг, де 1 або 2 метиленові одиниці L є замінені на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, OC(O)- або -C(O)O-, де кожен R є таким, як визначено вище та описано в даній заявці. В деяких 2 втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений C 1-4алкіленовий 2 ланцюг, де 1 або 2 метиленові одиниці L замінені на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)- або 2 C(O)O-. В інших втіленнях L являє собою необов'язково заміщений, прямий або розгалужений 2 C1-2алкіленовий ланцюг, де 1 метиленова одиниця L замінена на -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, C(O)N(R)-, -N(R)C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 2 OC(O)- або -C(O)O-. В певних аспектах L є -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -SO2-, 2 -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)- або -C(O)O-. В інших втіленнях L є -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, 2 SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -OC(O)- або -C(O)O-. В певних аспектах L є -C(O)N(R)- або -N(R)C(O)-. В 2 2 певних втіленнях L є -C(O)N(H)- або -N(H)C(O)-. В певних втіленнях L являє собою -C(O)N(H)-. 2 Типові L групи включають такі, що вказані в розділі Приклади нижче. 2 Як в цілому визначено вище, Cy являє собою необов'язково заміщене 5-14-членне насичене, частково ненасичене або ароматичне моноциклічне, біциклічне або трициклічне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. 2 В деяких втіленнях Cy необов'язково є заміщеним фенілом. 2 В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-10-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, 2 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене або ароматичне моноциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. 2 В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, 2 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне кільце, 2 яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Ще в інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 гетероатоми, 2 незалежно вибрані з азоту. Типові Cy групи включають необов'язково заміщені піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіофеніл, фураніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл або оксадіазоліл. 2 В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, 2 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне кільце, 2 яке містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-4 атоми 2 азоту. В певних аспектах Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне гетероарильне 2 кільце, яке містить 1-3 атоми азоту. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково 2 заміщене 6-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-2 атоми азоту. Типові Cy групи включають необов'язково заміщені піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл або 2 тетразиніл. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщений піридиніл, піримідиніл або піридазиніл. 2 В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 8-10-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне біциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, 2 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5,5-конденсоване, 5,6-конденсоване або 6,6-конденсоване насичене або частково ненасичене, або ароматичне біциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані 2 з азоту, кисню або сірки. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5,5конденсоване, 5,6-конденсоване або 6,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-4 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. В певних аспектах Cy являє собою необов'язково заміщене 5,5-конденсоване, 5,6-конденсоване або 6,6-конденсоване 2 гетероарильне кільце, яке містить 1-4 атоми азоту. В інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5,6-конденсоване гетероарильне кільце, яке містить 1-4 атоми азоту. 2 Типові Cy групи включають необов'язково заміщені піролізиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, індазоліл, піриніл, хінолініл, хіназолініл, фталазиніл, 12 UA 101478 C2 2 5 10 15 20 25 30 нафтридиніл, хіноксалініл, тіанафтеніл або бензофураніл. В певних аспектах Cy являє собою необов'язково заміщений бензімідазоліл, імідазопіридиніл або піриніл. 2 В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-10-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне або біциклічне карбоциклічне кільце. В 2 деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-10-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне моноциклічне або біциклічне карбоциклічне кільце. В інших 2 втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене 2 або ароматичне моноциклічне карбоциклічне кільце. В певних аспектах Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене карбоциклічне кільце. 2 Згідно з одним втіленням Cy являє собою необов'язково заміщене 6-членне насичене, частково 2 ненасичене або ароматичне кільце. Ще в інших втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщену фенільну групу. 2 В певних втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5,5-конденсоване, 5,6конденсоване або 6,6-конденсоване насичене або частково ненасичене, або ароматичне 2 біциклічне кільце. В деяких втіленнях Cy являє собою необов'язково заміщене 5,5конденсоване, 5,6-конденсоване або 6,6-конденсоване ароматичне біциклічне кільце. В інших 2 втіленнях Cy є необов'язково заміщеним нафталенілом, інданілом або інденілом. 2 В певних втіленнях Cy , як описано вище та в даній заявці, є необов'язково заміщеним однією або більше групами, вибраними з -R°, -гало, -NO2, -CN, -OR°, -SR°, -N(R°)2, -C(O)R°, CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -S(O)R°, -S(O)2R°, -C(O)N(R°)2, -SO2N(R°)2, -OC(O)R°, N(R°)C(O)R°, -N(R°)N(R°)2, -C=NN(R°)2, -C=NOR°, -N(R°)C(O)N(R°)2, -N(R°)SO2N(R°)2, N(R°)SO2R° або -OC(O)N(R°)2, де R° є таким, як визначено вище та описано в даній заявці. В 2 інших втіленнях Cy є необов'язково заміщеним C1-6аліфатичною групою або галогеном. В 2 деяких втіленнях Cy є необов'язково заміщеним Cl, F, CF3 або C1-4алкілом. Типові замісники на 2 2 Cy включають метил, трет-бутил та 1-метилциклопропіл. В інших втіленнях Cy є моно- або 2 дизаміщеним. В певних аспектах Cy є необов'язково заміщеним в мета- або пара-положенні 2 будь-яким одним з вказаних вище замісників. В деяких втіленнях Cy є заміщеним R°, де R° являє собою 4-6-членне насичене або частково ненасичене, або арильне кільце, яке містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 2 Типові Cy групи включають такі, що наведені в Таблицях 2, 3, 4 та 5 в розділі Приклади нижче. Згідно з одним аспектом, даний винахід забезпечує сполуку формули II: R1 N O O Cy1 HN Rx Cy2 N Ry 35 40 N II або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy є необов'язково заміщеним фенілом або необов'язково заміщеним 6-членним ароматичним кільцем, що має 1-3 атоми азоту. Згідно з іншим аспектом даний винахід забезпечує сполуку формули II": R1N O Rx Ry 45 X Y Z O HN Cy2 N N II’ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; кожен X, Y та Z незалежно являє собою -CH-, азот, кисень або сірку, де принаймні один X, Y або Z є гетероатомом та циклом, зображеним в межах кільця, що містить X, Y та Z, вказує на те, що зазначене кільце є ароматичним; та 13 UA 101478 C2 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. Ще в іншому аспекті даний винахід забезпечує сполуку формули II-a та II-b: R1 N O Ry 5 10 15 N HN Rx Cy2 N Ry , O Cy1 N II-a II-b або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули II-a" та II-b": , II-a’ II-b’ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: x y кожен R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. 1 В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули II-a або II-b, де Cy являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Такі сполуки представлені формулами II-c та II-d: R1 N Rx Ry 25 Cy2 N O 20 O HN Rx R1 N O Cy1 X Y Z HN O Cy2 Rx N N R1 N O Ry , X Y Z O HN Cy2 N N II-c II-d або її фармацевтично прийнятними солями, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; кожен X, Y та Z незалежно є -CH-, азотом, киснем або сіркою, де принаймні один X, Y або Z є гетероатомом та циклом, зображеним в кільці, що містить X, Y та Z, вказує на те, що зазначене кільце є ароматичним; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. Згідно з іншим втіленням, даний винахід забезпечує спосіб приготування сполуки формули II-a’ 14 UA 101478 C2 5 10 II-a’ або її фармацевтично прийнятної солі, де: x y кожен R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, де вказаний спосіб включає кроки, зображені на схемі II нижче. Схема II II-i II-ii II-v 15 20 25 30 II-iii II-vi-a II-iv II-vi-b II-vii II-viii II-a’ 1 2 де кожен Cy та Cy є такими, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки, та A є придатним хіральним аніоном. В кроці S-1 вище сполука формули II-i приєднується до сполуки формули II-ii. Таке об'єднання карбоксильної групи з аміном може бути проведене із застосуванням способів, добре відомих спеціалісту, обізнаному в даній галузі техніки. В певних втіленнях карбоксильна група сполуки формули II-i активується перед приєднанням. В деяких втіленнях карбоксильна група конвертується в ацилгалідну групу перед приєднанням. В іншому втіленні, карбоксильну групу обробляють придатним реагентом для утворення її ацилхлориду, який потім приєднується до аміногрупи сполуки II-ii для утворення сполуки формули II-iii. Такі реагенти для утворення ацилгалідів є добре відомими спеціалісту, добре обізнаному в даній галузі техніки, та, щоб назвати кілька, включають оксалілхлорид та тіонілхлорид. В певних втіленнях ацилгалід формули II-iii може бути безпосередньо застосований в кроці S-2 без виділення і очищення. В кроці S-2 кетонна група формули II-iii конвертується в оксим формули II-iv. В деяких втіленнях сполуку формули II-iii обробляють гідроксиламіном для утворення сполуки формули II-iv. В певних втіленнях сполука формули II-iv є, приблизно, 1:1 E:Z-конфігурацією відносно C=N- зв'язку. В деяких втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули II-iv, що являє собою принаймні, приблизно, на 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % E-конфігурацію відносно -C=N- зв'язку. В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули II-iv, що являє собою принаймні, приблизно, на 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % або 100 % Z-конфігурацію відносно -C=N- зв'язку. В кроці S-3, оксим формули II-iv конвертується в аміногрупу формули II-v. В певних втіленнях сполуку формули II-iv обробляють цинковим пилом та оцтовою кислотою в спирті для 15 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 того, щоб утворилась сполука формули II-v. В певних втіленнях спирт є C4-6алканолом. В деяких втіленнях спирт є 1-бутанолом або пентанолом. В кроці S-4 (a), рацемічну сполуку II-v обробляють хіральним агентом для утворення діастереомерної солі формули II-vi-a. В певних втіленнях хіральна кислота має дві карбоксильовані групи як, наприклад, з винною кислотою або її похідними. В деяких втіленнях хіральна кислота є дитолуїлвинною кислотою. Термін "хіральний агент" означає енантіомерно збагачену групу, яка може бути приєднана до азоту сполуки формули II-v іонним або ковалентним зв'язком для утворення сполуки II-vi-a. Як застосовано в даній заявці, термін "енантіомерно збагачений" означає, що один енантіомер складає принаймні 85 % препарату. В певних втіленнях термін енантіомерно збагачений означає, що принаймні 90 % препарату складається з одного енантіомера. В інших втіленнях термін означає, що принаймні 95 % препарату є одним з енантіомерів. Хіральні агенти, які приєднані до вказаного азоту іонним зв'язком, включають, наприклад, хіральні кислоти. Коли хіральний агент є хіральною кислотою, то кислота утворює діастереоізомерну сіль з азотом. Одержані діастереоізомери потім відбирають за допомогою придатних фізичних засобів. Приклади хіральних кислот включають винну кислоту та похідні винної кислоти, мигдалеву кислоту, яблучну кислоту, камфоросульфонову кислоту та поряд з іншими кислоту Мошера, але не обмежуються переліченими. В певних втіленнях хіральна кислота є дитолуїл-D-винною кислотою. В інших втіленнях хіральна кислота є дитолуїл-Lвинною кислотою. Інші хіральні агенти, які можуть ковалентно зв'язуватись з азотом, є відомими з рівня техніки. Типові хіральні кислоти включають камфоросульфонову кислоту (-); вину кислоту (+); яблучну кислоту (-); N-ацетил-L-лейцин (-); дитолуїл-L-вину кислоту (-); дезоксихолеву кислоту (+); хінну кислоту(-); камфорну кислоту (+); N-BOC-аланін (-); вину кислоту (-); дитолуїл-D-вину кислоту (+); камфоросульфонову кислоту (+); дибензоїл-D-вину кислоту (+); L(+)-цитрамалеву кислоту; S-ацетилмигдалеву кислоту (+) та BOC-ізолейцин(+). В кроці S-4 (b), діастереоізомерну сіль формули II-vi-b одержують за допомогою придатних фізичних засобів. В деяких втіленнях "придатні фізичні засоби" означають вибіркову кристалізацію, розтирання в порошок або суспендування діастереоізомерної солі, утвореної в кроці S-4 (a) вище. В певних втіленнях діастереоізомерну сіль формули II-vi-b одержують шляхом суспендування. В інших втіленнях кристалізація досягається за допомогою протонного розчинника. Ще в інших втіленнях протонним розчинником є спирт. Цінним є те, що кристалізація може бути досягнута із застосуванням одного протонного розчинника або комбінації одного або більше протонних розчинників. Такі розчинники та їх суміші добре відомі спеціалісту, обізнаному в даній галузі техніки, та включають, наприклад, один або більше нерозгалужених або розгалужених алкільних спиртів. В певних втіленнях кристалізація досягається з ізопропілового спирту та води. В кроці S-4 (a), хіральну кислоту додають до сполуки формули II-v для утворення сполуки формули II-vi-a. В певних втіленнях додають еквімолярну кількість хіральної кислоти. В інших втіленнях додають достехіометричну (недостатню) кількість хіральної кислоти. В деяких втіленнях додають приблизно від 0,5 до приблизно 0,75 молярних еквівалента хіральної кислоти. Як застосовано в даній заявці, термін "достехіометрична кількість" вказує на те, що хіральну кислоту застосовують в кількості, яка складає менше ніж 1 мольний еквівалент відносно сполуки формули II-v. В певних втіленнях діастереоізомерна сіль формули II-vi містить еквімолярну кількість хіральної кислоти і аміну. В інших втіленнях діастереоізомерна сіль формули II-vi містить достехіометричну кількість хіральної кислоти. В деяких втіленнях діастереоізомерна сіль формули II-vi є дигідратом. Для спеціаліста в даній галузі повинно бути очевидним, що енантіомерне збагачення одного енантіомера в сполуці II-vi-b (наприклад, одержане внаслідок вибіркової кристалізації, розтирання в порошок або ресуспендування) викликає енантіомерне збагачення в маточному розчині іншої енантіомерної форми. Відповідно, згідно з іншим втіленням, винахід належить до способу підвищення відсотка енантіомерного надлишку (%) рацемічної сполуки формули II-vi-a або енантіомерно збагаченої сполуки формули II-vi-b. В кроці S-5, діастереоізомерну сіль формули VI-vi-b обробляють придатною основою для одержання сполуки формули II-vii. Вільні основи згідно з винаходом також готують, наприклад, шляхом контактування сполуки формули VI-vi-b з придатною основою в присутності розчинника, придатного для утворення вільної основи. В певних втіленнях придатний розчинник є одним або більше полярними апротонними розчинниками, необов'язково змішаними з протонним розчинником. В деяких втіленнях придатний розчинник є етером, змішаним зі спиртом. В інших втіленнях придатний розчинник є трет-бутилметиловим етером та метанолом або трет 16 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 бутилметиловим етером та ацетоном. Такі придатні вільні основи включають сильні неорганічні основи, тобто такі, що повністю дисоціюють у воді, утворюючи гідроксидний аніон. Типові придатні основи включають гідроксиди металів, включаючи гідроксид натрію та гідроксид калію. В деяких втіленнях основа є карбонатною основою, наприклад, бікарбонатом натрію. В кроці S-6, сполуку формули II-vii з'єднують зі сполукою формули II-viii для утворення сполуки формули II-a. Такі реакції приєднання добре відомі з рівня техніки. В певних втіленнях приєднання досягається з придатним з'єднуючим реагентом. Такі реагенти добре відомі з рівня техніки та включають, наприклад, серед іншого, DCC, HATU та EDC. В інших втіленнях карбоксильну групу кислоти активують для застосування в реакції приєднання. Така активація включає утворення ацилгаліду, застосування реагенту Мукаямі і подібне. Ці методи та інші методи є відомими для спеціаліста, обізнаного в даній галузі техніки, наприклад, див. "Advanced th Organic Chemistry”, Jerry March, 5 Ed., pp. 351-357, John Wiley та Sons, N.Y. Згідно з іншим втіленням, даний винахід забезпечує спосіб приготування сполуки формули II-a": II-a’ або її фармацевтично прийнятної солі, де: x y кожен R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, що включає крок приєднання сполуки формули II-viii: , II-viii x y де кожен R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки, до сполуки формули II-vii: , II-vii де: 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, для утворення сполуки формули II-a". В певних втіленнях сполуку формули II-vii: , II-vii де: 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, готують зі сполуки формули II-vi-b: 17 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 , II-vi-b де A є придатним хіральним аніоном, де приготування включає крок обробки сполуки формули II-vi-b придатною основою для утворення сполуки формули II-vii. В певних втіленнях сполуку формули II-vi-b: , II-vi-b де: A є придатним хіральним аніоном; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, готують зі сполуки формули II-v: , II-v де приготування включає кроки: (a) обробки сполуки формули II-v хіральним агентом для утворення сполуки формули II-vi-a: , II-vi-a та (b) виділення одержаних діастереоізомерів за допомогою придатних фізичних засобів для утворення сполуки формули II-vi-b. В певних втіленнях сполуку формули II-v: , II-v де: 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, готують зі сполуки формули II-iv: , II-iv де приготування включає крок перетворення оксидної групи формули II-iv в аміногрупу формули II-v. В деяких втіленнях данийвинахід забезпечує спосіб приготування сполуки формули II-iv: , II-iv 18 UA 101478 C2 5 де: 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, де приготування включає крок обробки сполуки формули II-iii: II-iii гідроксиламіном для утворення сполуки формули II-iv. В певних втіленнях сполуку формули II-iii: 10 15 , II-iii де: 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту, готують приєднанням сполуки формули II-i: 20 , II-i 1 де Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, до сполуки формули II-ii: 25 II-ii 2 де Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули II-vi-a або II-vi-b: , II-vi-a II-vi-b 1 2 де кожен Cy , Cy та A є таким, як визначено в даній заявці. В деяких втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули II-iv: 30 , II-iv 1 2 де кожен Cy та Cy є таким, як визначено в даній заявці. Згідно з іншим аспектом даний винахід забезпечує сполуку формули III: R1 O N Rx Ry Cy1 Cy2 N N III 19 , UA 101478 C2 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщене 8-10-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне біциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Згідно з певними втіленнями, даний винахід забезпечує сполуку формули III": Y R1 X O N Rx 15 N III’ або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; кожен X, Y та Z незалежно є -CH-, азотом, киснем або сіркою, де принаймні один X, Y або Z є гетероатомом та циклом, зображеним в кільці, що містить X, Y, та Z, вказує на те, що зазначене кільце є ароматичним; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. В певних аспектах даний винахід забезпечує сполуку формули III-a та III-b: R1 N O Rx Ry 20 25 Z N Ry 10 Cy2 Cy1 Cy2 R1 N O Rx N N Ry , Cy1 Cy2 N N , III-a III-b або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщене 8-10-членне насичене або частково ненасичене, або ароматичне біциклічне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. 1 В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули III-a або III-b, де Cy являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Такі сполуки представлені формулами III-c та III-d: Y R1 X Y R1 X O N Rx Ry 30 Cy2 O Z Rx N N N Ry , Z Cy2 N N , III-c III-d або їх фармацевтично прийнятними солями, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; кожен X, Y та Z незалежно є -CH-, азотом, киснем або сіркою, де принаймні один X, Y або Z є гетероатомом та циклом, зображеним в кільці, що містить X, Y, та Z, вказує на те, що зазначене кільце є ароматичним; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. 20 UA 101478 C2 1 x y 1 2 1 2 В певних втіленнях кожен R , R , R , L , L , Cy та Cy вибраний з груп, наведених в Таблицях 1-5 нижче. Згідно з одним аспектом, даний винахід забезпечує сполуку формули IV: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 IV або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. Ще один інший аспект даного винаходу забезпечує сполуку формули IV-a та IV-b: , , IV-a IV-b або її фармацевтично прийнятні солі, де: 1 x y кожен R , R та R є таким, як визначено вище та описано в класах і підкласах даної заявки; 1 Cy являє собою необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково ненасичене, або ароматичне кільце, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та 2 Cy являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 6-членне ароматичне кільце, що має 1-3 атоми азоту. 1 В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуку формули IV, IV-a або IV-b, де Cy являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Типові сполуки згідно з даним винаходом показані в Прикладах до Таблиць 3, 4 та 5 нижче. В певних втіленнях даний винахід забезпечує сполуки, вибрані з таких, що вказані в Таблиці 3, або їх фармацевтично прийнятні солі. В деяких втіленнях даний винахід забезпечує сполуки, вибрані з таких, що вказані в Таблиці 4, або їх фармацевтично прийнятні солі. В інших втіленнях даний винахід забезпечує сполуки, вибрані з таких, що вказані в Таблиці 5, або їх фармацевтично прийнятні солі. 4. Застосування, формування та введення Фармацевтично прийнятні композиції Як обговорено вище, даний винахід забезпечує сполуки-інігібітори протеїнкіназ (наприклад, Raf-кіназ) і, таким чином, дані сполуки є корисними для лікування захворювань, розладів і станів, опосередкованих Raf-кіназою. В певних втіленнях даний винахід забезпечує спосіб лікування Raf-асоційованого розладу. Як застосовано в даній заявці, термін "Raf-асоційований розлад" включає захворювання, розлади і стани, опосередковані Raf-кіназою. Такі Rafасоційовані розлади включають меланому, лейкемію або ракові захворювання, такі як рак прямої кишки, молочної залози, шлунка, яєчників, легенів, головного мозку, гортані, шийки матки, нирок, лімфатичної системи, сечостатевого тракту (включаючи рак сечового міхура і простати), кісток, лімфому, меланому, гліому, папілярну щитовидну залозу, нейробластому і рак підшлункової залози. Raf-асоційовані розлади, крім того, включають захворювання, що уражають ссавців, які характеризуються клітинною проліферацією. Такі захворювання включають, наприклад, проліферативні розлади кровоносних судин, фібротичні розлади, проліферативні розлади мезангіальних клітин та метаболічні захворювання. Проліферативні розлади кровоносних судин включають, наприклад, артрит і рестеноз. Фібротичні розлади включають, наприклад, цироз печінки і атеросклероз. Проліферативні розлади мезангіальних клітин включають, наприклад, гломерулонефрити, діабетичну нефропатію, злоякісний нефросклероз, тромботичні мікроангіопатичні синдроми, відторгнення трансплантатів органів і гломерулопатії. Метаболічні 21 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розлади включають, наприклад, псоріаз, цукровий діабет, хронічне загоювання ран, запалення і нейродегенеративні захворювання. В іншому аспекті згідно з даним винаходом забезпечені фармацевтично прийнятні композиції, де ці композиції містять будь-яку сполуку, як описано в даній заявці, і необов'язково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач. В певних втіленнях ці композиції необов'язково додатково містять один або більше додаткових терапевтичних агентів. Цілком зрозуміло, що певні сполуки згідно з даним винаходом можуть бути у вільній формі для лікування, або можуть бути призначеними як їх фармацевтично прийнятні похідні. Згідно з даним винаходом, фармацевтично прийнятні похідні включають фармацевтично прийнятні солі, етери, солі таких етерів або будь-які інші аддукти або їх похідні, але не обмежуються переліченими, які при введенні пацієнту, який цього потребує, є здатними забезпечувати безпосередньо або опосередковано сполуку або її метаболіт або залишок, як інакше описано в даній заявці. Як застосовано в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає такі солі, які, в межах контексту ретельного медичного обстеження, є придатними для застосування в контакті з людськими або тваринними тканинами, не викликаючи токсичні реакції, подразнення, алергічні реакції або подібне, або запропоновані у задовільному співвідношенні ризик-очікувана користь. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку принаймні суттєво нетоксичну сіль або сіль естеру сполуки згідно з винаходом, яка при введенні реципієнту є здатною забезпечувати безпосередньо або опосередковано сполуку згідно з винаходом або її інгібіторно активний метаболіт або залишок. Як застосовано в даній заявці, термін "її інгібіторно активний метаболіт або залишок" означає, що її метаболіт або залишок також є інгібітором Raf-кінази. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими з рівня техніки. Наприклад, S. M. Berge et al. в деталях описали фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 119, який включений в дану заявку шляхом посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполуки згідно з цим винаходом включають такі, що походять з придатних неорганічних та органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних кислотно-адитивних солей є солями аміногрупи, утвореної з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота та перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом застосування інших способів, застосовуваних в рівні техніки, таких як іонозаміна. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензeнсульфонат, бензоат, дисульфат, борат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, p-толуєнсульфонат, ундеканоат, валерат і подібне. Солі, одержані з придатних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонійні солі та + N (C1-4алкіл)4. Даний винахід також передбачає утворення четвертинних основ (кватернізація) будь-яких основних азотовмісних груп сполук, розкритих в даній заявці. Водорозчинні або розчинні в маслі, здатні диспергуватися продукти можуть бути одержані за допомогою такої кватернізації. Типові представники солей лужних і лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і подібне. Крім того, фармацевтично прийнятні солі включають, коли це доцільно, катіони нетоксичного амонію, четвертинного амонію і аміну, утворених із застосуванням протиіонів, таких як галід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, сульфонат нижчих алкілів та арилсульфонат. Як описано вище, фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом додатково містять носій, ад'ювант або наповнювач, які, як застосовано в даній заявці, включають будь-які розчинники, розріджувачі або інші рідкі наповнювачі, суспендувальні або диспергувальні агенти, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, згущувачі або емульгатори, консерванти, тверді носії, змащувачі і подібне, які придатні для бажаної конкретної дозованої форми. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описує різноманітні носії, застосовувані для формування фармацевтично прийнятної композиції і відомі технології для їх приготування. Для застосування в межах обсягу даного винаходу задумане рідке середовище, за винятком випадків, коли будь-яке звичайне середовище-носій є несумісним зі сполукою згідно з винаходом, наприклад, шляхом продукування будь-якого небажаного біологічного ефекту або іншим чином взаємодіючого у шкідливий спосіб з будь-яким 22 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іншим компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції. Деякі приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові протеїни, такі як людський сироватковий альбумін, буферні сполуки, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота або сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, вода, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, двозаміщений фосфорнокислий натрій, двозаміщений фосфорнокислий калій, хлорид натрію, солі цинку, колоїдне срібло, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, поліетиленполіоксипропіленові блокполімери, цукри, такі як лактоза, глюкоза і цукроза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; ексципієнти, такі як масло какао, воски для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, сезамова олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; етери, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і розчини фосфатних буферів, так само як і інші нетоксичні сумісні змащувачі, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, так само як і барвники, агенти вивільнення, агенти покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і одоранти, але не обмежуючись переліченими, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутні в композиції за рішенням спеціаліста, що її створює. Застосування сполук і фармацевтично прийнятних композицій Згідно з даним винаходом забезпечені сполуки можуть бути проаналізовані за допомогою будь-яких доступних аналітичних методів, відомих з рівня техніки, для ідентифікування сполук, які мають активність щодо інгібування кіназ. Наприклад, аналіз може бути клітинним або неклітинним, in vivo або in vitro, високопропускним або низькопропускним форматом і т. д. В деяких типових втіленнях, сполуки згідно з цим винаходом досліджували за їх здатністю інгібувати протеїнкінази, більш конкретно - Raf-кінази. Таким чином, в одному аспекті, сполуки згідно з цим винаходом, що становлять особливий інтерес, включають такі, що: - є інгібіторами протеїнкіназ; - демонструють здатність інгібувати Raf-кіназу; - є корисними для лікування ссавців (наприклад, людей) або тварин, що страждають на Rafасоційоване захворювання або стан, та допомагають попередити або відстрочити початок такої хвороби або стану; - демонструють придатний терапевтичний профіль (наприклад, безпечність, ефективність і стабільність). В певних втіленнях сполуки згідно з винаходом є інгібіторами Raf-кінази. В деяких типових втіленнях, сполуки згідно з винаходом є Raf-інгібіторами. В деяких типових втіленнях, сполуки Cell згідно з винаходом мають значення IC50 ≤ 100 µM. В інших визначених втіленнях сполуки Cell згідно з винаходом мають значення IC50 ≤ 75 µM. В інших визначених втіленнях сполуки згідно Cell з винаходом мають значення IC50 ≤ 50 µM. В інших визначених втіленнях сполуки згідно з Cell винаходом мають значення IC50 ≤ 25 µM. В інших визначених втіленнях сполуки згідно з Cell винаходом мають значення IC50 ≤ 10 µM. В інших визначених втіленнях сполуки згідно з Cell винаходом мають значення IC50 7,5 µM. В інших визначених втіленнях винаходу сполуки Cell мають значення IC50 ≤ 5 µM. В інших визначених втіленнях винаходу сполуки мають значення Cell Cell IC50 ≤ 2,5 µM. В інших визначених втіленнях винаходу сполуки мають значення IC50 ≤ 1 µM. Cell В інших визначених втіленнях винаходу сполуки мають значення IC50 ≤ 800 нM. В інших Cell визначених втіленнях винаходу сполуки мають значення IC50 ≤ 600 нM. В інших визначених Cell втіленнях винаходу сполуки мають значення IC50 ≤ 500 нM. В інших визначених втіленнях Cell сполуки згідно з винаходом мають значення IC50 ≤ 300 нM. В інших визначених втіленнях Cell сполуки згідно з винаходом мають значення IC50 ≤ 200 нM. В інших визначених втіленнях Cell винаходу сполуки мають значення IC50 ≤ 100 нM. Ще в іншому аспекті забезпечений спосіб лікування або зниження тяжкості Rafасоційованого захворювання або стану, що містить введення ефективної кількості сполуки або фармацевтично прийнятної композиції, яка містить сполуку, суб'єкту, який цього потребує. В певних втіленнях згідно з даним винаходом "ефективна кількість" сполуки або фармацевтично прийнятної композиції є такою кількістю, що є ефективною для лікування або зниження тяжкості Raf-асоційованого захворювання або стану. Сполуки і композиції, згідно зі способом згідно з даним винаходом, можуть бути введенні із застосуванням будь-якого шляху введення, ефективного для лікування або зниження тяжкості Raf-асоційованого захворювання або стану. 23 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Точна необхідна кількість буде змінюватись від суб'єкта до суб'єкта, залежно від виду, віку, загального стану суб'єкта, тяжкості інфекції, конкретного агента, способу його введення і подібного. В певних втіленнях сполуки згідно з винаходом готують як одиничну дозовану форму для легкого введення та уніфікованого дозування. Вираз "одинична дозована форма", як застосовано в даній заявці, означає фізично дискретну одиницю засобу, придатну для пацієнта, якого лікують. Проте, зрозуміло, що загальна добова доза сполук і композицій згідно з даним винаходом буде простежуватись лікарем в межах контексту ретельного медичного обстеження. Специфічний рівень ефективної дози для конкретного пацієнта або організму буде залежати від ряду факторів, включаючи захворювання, яке буде лікуватись, тяжкість захворювання, активність конкретної застосовуваної сполуки; конкретної застосовуваної композиції, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать та дієту пацієнта; час введення, шлях введення і шлях виведення конкретної застосовуваної сполуки; тривалість лікування; застосовувані в комбінації ліки або ліки, співпадаючі з конкретною застосовуваною сполукою, і подібні фактори, добре відомі в медицині. Термін "пацієнт", як застосовано в даній заявці, означає тварину, переважно ссавця і більш переважно людину. Фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом можуть бути введенні людям та іншим тваринам орально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (як порошки, мазі або краплі), букально, як оральний або назальний спрей або подібне, залежно від тяжкості стану, який лікують. В певних втіленнях сполуки згідно з винаходом можуть бути введенні орально або парентерально при рівнях дози від, приблизно, 0,01 мг/кг до, приблизно, 50 мг/кг і переважно від, приблизно, 1 мг/кг до, приблизно, 25 мг/кг ваги тіла суб'єкта на день один раз або більше разів на день для одержання бажаного терапевтичного ефекту. Рідкі дозовані форми для орального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири, але не обмежуються переліченими. На доповнення до активних компонентів рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, зазвичай застосовувані в рівні техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий сприт, етилкарбонат, етилацетат, бензоловий спирт, бензобензoат, пропіленгліколь, 1,3бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, з насіння бавовни, арахісу, кукурудзи, зародків; оливкова, касторова і сезамова олії), гліцерол, тетрагідрофурфуроловий спирт, поліетиленгліколі та етери сорбіту і жирних кислот та їх суміші. Крім інертних розріджувачів оральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як зволожуючі агенти, емульгатори і суспендувальні агенти, підсолоджувачі, смакові добавки та одорант. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій, можуть бути сформовані згідно з відомим рівнем техніки із застосуванням придатних диспергантів або зволожуючих агентів та суспендувальних агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильними розчином, суспензією або емульсією для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, що можуть бути застосовані, є вода, розчин Рінгера, U.S.P. та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні жирні масла є зазвичай застосовуваними як розчинник або суспендувальне середовище. Для цієї мети може бути застосоване будь-яке заспокійливе жирне масло, включаючи синтетичні моноабо дигліцериди. Крім того, для приготування ін'єкційних препаратів застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Ін'єкційні форми можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрації через утримуючий бактерії фільтр або шляхом введення стерилізуючого агента у форму стерильної твердої композиції, яку можна буде розчинити або диспергувати в стерильній воді або інших стерильних ін'єкційних середовищах перед застосуванням. Для того, щоб подовжити ефект сполуки, часто бажано уповільнити абсорбцію сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкційної форми. Це можна виконати шляхом застосування рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з низькою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції сполуки тоді залежить від швидкості її розчинення, що, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів та кристалічної форми. Альтернативно, уповільнену абсорбцію парентерально введеної форми сполуки можна досягти шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному носії. Ін'єкційні форми уповільненого всмоктування можуть бути одержані шляхом формування мікроінкапсульованих матриксів сполуки в біодеградуючих полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки і полімеру та природи конкретного застосовуваного полімеру швидкість вивільнення сполуки може бути контрольованою. Приклади інших біодеградуючих полімерів включають полі(ортоетери) і 24 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 полі(ангідриди). Ін'єкційні форми уповільненого всмоктування також можуть бути одержані шляхом включення сполуки у ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканинами тіла. Композиції для ректального і вагінального введення переважно є супозиторіями, які можуть бути одержані шляхом змішування сполуки згідно з цим винаходом з придатними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і, таким чином, плавляться в ректальній або вагінальній порожнині і вивільняють активну сполуку. Тверді дозовані форми для орального застосування включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих дозованих формах активну сполуку змішують з принаймні одним інертним, фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцію форсфат, та/або a) наповнювачами або замінниками, такими як крохмалі, лактоза, цукроза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота, b) зв'язуючими агентами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза і гуміарабік, c) зволожувачами, такими як гліцерил, d) дезінтегрантами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль і тапіока, альгінова кислота, певні силікати і карбонат натрію, e) сповільнювачами розчинення, такими як парафін, f) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію, g) змочувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт та гліцерилу моностеарат, h) абсорбентами, такими як каолін і бентоніт, та і) змащувачами, такими як тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, і їх сумішами. У випадку капсул, таблеток і пігулок дозована форма може також містити буферні агенти. Тверді композиції схожого типу також можуть бути використані як наповнювачі в м'яких або твердих заповнених желатинових капсулах, застосовуючи такі ексципієнти, як лактоза або молочний цукор, так само як високомолекулярні поліетиленгліколі і подібне. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок або гранул можуть бути одержані з покриттям та оболонками, такими як ентеральні покриття та інші покриття, добре відомі в галузі виробництва фармацевтичних препаратів. Вони можуть необов'язково містити рентгеноконтрасні агенти, а також можуть бути композицією, яка вивільняє активний агент(и) виключно або переважно в певному відділі кишкового тракту, необов'язково у відстрочений спосіб. Приклади вбудованих композицій, що можуть бути застосовані, включають полімерні речовини та воски. Тверді композиції схожого типу також можуть бути використані як наповнювачі в м'яких або твердих заповнених желатинових капсулах, застосовуючи такі ексципієнти, як лактоза або молочний цукор, так само як і високомолекулярні поліетиленгліколі і подібне. Активні сполуки також можуть бути і в мікроінкапсульованій формі з одним або більше ексципієнтами, як зазначено вище. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок або гранул можуть бути одержані з покриттям та оболонками, такими як ентеральні покриття, контролюючі вивільнення покриття та інші покриття, добре відомі в галузі виробництва фармацевтичних препаратів. В таких твердих дозованих формах активний компонент може бути змішаний з принаймні одним інертним розріджувачем, таким як цукроза, лактоза або крохмаль, така дозована форма також може містити, як і є в звичайній практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, змащувачі для таблетування та інші корисні для таблетування агенти, такі як стеарат магнію та мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток та пігулок дозовані форми також можуть містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити рентгеноконтрасні агенти, а також можуть бути композицією, яка вивільняє активний агент(и) виключно або переважно в певному відділі кишкового тракту, необов'язково у відстрочений спосіб. Приклади вбудованих композицій, що можуть бути застосовані, включають полімерні речовини та воски. Дозовані форми для місцевого та трансдермального введення сполуки згідно з даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгаляційні продукти та пластирі. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та будь-якими необхідними консервантами або буферами залежно від обставин. В контексті обсягу даного винаходу також задумані офтальмологічні препарати, очні краплі та вушні краплі. Крім того, даний винахід забезпечує застосування трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу для забезпечення контрольованої доставки сполуки до тіла. Такі дозовані форми можуть бути одержані розчиненням або диспергуванням сполуки в належному середовищі. Підвищувачі абсорбції також можуть бути застосовані для підвищення проходження сполуки крізь шкіру. Швидкість можна контролювати за допомогою контролюючої швидкість мембрани або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі. 25 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як в цілому описано вище, сполуки згідно з винаходом є корисними як інгібітори протеїнкіназ. В одному втіленні, сполуки згідно з винаходом є інгібіторами Raf-кіназ, а тому, без бажання бути зв'язаними з будь-якою практичною теорією, сполуки і композиції є, зокрема, корисними для дікування або зниження тяжкості захворювання, стану або розладу, при яких активація Raf-кінази включена в захворювання, стан або розлад. Коли активація Raf-кінази включена в конкретне захворювання, стан або розлад, то захворювання, стан або розлад можуть також називатись "Raf-опосередкованим захворюванням". Відповідно, в іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування або зниження тяжкості захворювання, стану або розладу, де активація Raf-кінази включена в хворобливий стан. Активність сполуки, використаної в даному винаході, як інгібітору Raf-кінази може бути оцінена in vitro, in vivo, ex vivo або на лінії клітин. In vitro аналізи включають аналізи, що визначають пригнічення активності відносно фосфорилування або АТФазної активності активованого Raf. Альтернативні in vitro аналізи кількісно визначають здатність інгібітору зв'язуватись з Raf. Зв'язування інгібітору може бути виміряне шляхом мічення інгібітору радіоактивним ізотопом (наприклад, синтезуючи інгібітор, включають радіоізотоп) перед зв'язуванням, виділення комплексу інгібітор/Raf та визначення кількості радіомічених зв'язків. Альтернативно, зв'язування інгібітору може бути визначене шляхом запуску конкурентного експерименту, де нові інгібітори інкубують з Raf, зв'язаним з відомими радіолігандами. Термін "пригнічення, що піддається вимірюванню", як застосовано в даній заявці, означає зміну Raf-активності, яку можна виміряти, між зразком, що містить вказану композицію і Rafкіназу, та еквівалентним зразком, що містить Raf-кіназу за відсутності вказаної композиції. Слід також розуміти, що сполуки і фармацевтично прийнятні композиції згідно з даним винаходом можуть бути використані в комплексній терапії, в якій сполуки і фармацевтично прийнятні композиції можуть бути введенні одночасно, перед або після введення одного або більше бажаних терапевтичних засобів або медичних процедур. Конкретна комбінація терапій (терапевтичних засобів або процедур) для застосування в комбінаційному режимі буде враховувати сумісність бажаних терапевтичних засобів та/або процедур і бажаний терапевтичний ефект, що буде досягнутий. Слід також розуміти, що застосовувані терапії можуть досягати бажаного ефекту для того самого розладу (наприклад, сполуку згідно з винаходом можна одночасно вводити з іншими агентами, застосовуваними для лікування того ж розладу) або вони можуть досягати різних ефектів. Як застосовано в даній заявці, додаткові терапевтичні агенти, які зазвичай вводять для лікування або попередження певного захворювання або стану, є відомими як "призначені для захворювання або стану, що лікується". Наприклад, інші терапії, хіміотерапевтичні агенти або інші антипроліферативні агенти можуть бути скомбіновані зі сполуками згідно з цим винаходом для лікування проліферативних захворювань та раку. Приклади терапій або протиракових агентів, що можуть бути застосовані в комбінації з протираковими агентами згідно з даним винаходом, включають хірургію, радіотерапію (наприклад, гамма-опромінення, радіотерапія пучком нейтронів, радіотерапія пучком електронів, протонна терапія, близькофокусна променева терапія і системні радіоктивні ізотопи), ендокринну терапію, модифікатори біологічних відповідей (наприклад, інтерферони, інтерлейкіни, фактор некрозу пухлин (TNF)), гіпертермію, агенти, що пом'якшують будь-які негативні ефекти (наприклад, протиблювотні засоби), та інші схвалені хіміотерапевтичні ліки. Приклади хіміотерапевтичних протиракових ліків, що можуть бути застосовані як другий активний агент в комбінації зі сполуками згідно з винаходом, включають алкілувальні агенти (наприклад, мехлортамін, хлорамбуцил, циклофосфамід, мелфалан, іфосфамід), антиметаболіти (наприклад, метотрексат), пуринові антагоністи і піримідинові антагоністи (наприклад, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабін, гемцитабін), веретенні яди (наприклад, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, паклітаксель), подофілотоксини (наприклад, етопозид, іринотекан, топотекан), антибіотики (наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин, блеоміцин, мітоміцин), нітрозоуреази (наприклад, кармустин, ломустин), неорганічні іони (наприклад, платинові комплекси, такі якцисплатин, карбоплатин), ферменти (наприклад, аспарагіназа), гормони (наприклад, тамоксифен, леупролід, флутамід і мегестрол), інгібітори топоізомерази II або яди, EGFR (Her1, ErbB-1) інгібітори (наприклад, гефітиніб), антитіла (наприклад, ритуксимаб), IMID (наприклад, тадидомід, леналідомід), різноманітні адресні агенти (наприклад, інгібтори HDAC, такі як вориностат, інгібтори Bcl-2, інгібтори VEGF); протеасомні інгібітори (наприклад, бортезоміб), інгібітори циклінзалежних кіназ і дексаметазон. Для більш всебічного обговорення удосконалених терапій див. The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, що в повному обсязі включений до даної заявки шляхом посилань. Див. Також веб-сайт National Cancer Institute (CNI) (www.nci.nih.gov) та веб-сайт Food and Drug 26 UA 101478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Administration (FDA) та веб-сайт, де наведений перелік схвалених FDA онкологічних ліків (www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe -див. доповнення). Інші приклади агентів для комбінування з інгібіторами згідно з цим винаходом можуть без ® ® обмеження включати засоби для лікування хвороби Альцгеймера, такі як Aricept та Excelon ; засоби для лікування хвороби Паркінсона, такі як L-допа/карбідопа, ентакапон, ропінрол, праміпексоль, бромокриптин, перголід, тригексефендил і амантадин; агенти для лікування ® ® ® розсіяного склерозу, такі як бета-інтерферон (наприклад, Avonex і Rebif ), Copaxone і ® мітоксантрон; засоби для лікування астми, такі як альбутерол і Singulair ; агенти для лікування шизофренії, такі як зупрекса, риспердал, сероквіл і галоперидол; протизапальні агенти, такі як кортикостероїди, блокатори TNF, IL-1 RA, азатіоприн, циклофосфамід і сульфізилізин; імуномодулюючі агенти, включаючи імуносупресанти, такі як цієлоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолят мофетилу, інтерферони, кортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн і сульфазалазин; нейротропні фактори, такі як інгібітори ацетилхолінестерази, інгібітори MAO, інтерферони, антиконвульсанти, блокатори іонних каналів, рилузол і протипаркінсонічні агенти; агенти для лікування серцево-судинних захворювань, бета-блокатори, інгібітори ACE, діуретики, нітрати, блокатори кальцієвих каналів і статини; агенти для лікування захворювань печінки, такі як кортикостероїди, холестирамін, інтерферони і противірусні агенти; агенти для лікування хвороб крові, такі як кортикостероїди, агенти проти лейкемії і фактори росту, та агенти для лікування імунодефіцитних станів, такі як гаммаглобулін. Такі додаткові агенти можуть бути введені окремо від композиції, що містить сполуку згідно з винаходом, як частина складної схеми прийому лікарських засобів. Альтернативно, такі агенти можуть бути частиною одиничної дозованої форми, змішаними разом зі сполукою згідно з даним винаходом в єдину композицію. У випадку застосування як частини складної схеми прийому лікарських засобів обидва активних агенти можуть бути введенні одночасно, послідовно або через певний період часу після введення одного з них, але не більше ніж через п'ять годин. Кількість додаткового терапевтичного агента, присутнього в композиціях згідно з даним винаходом, буде такою кількістю, яка зазвичай вводиться в композицію, що містить терапевтичний агент як єдиний активний агент. Переважно, кількість додаткового терапевтичного агента в композиціях, описаних в даній заявці, знаходиться в межах, приблизно, від 50 % до 100 % кількості, що зазвичай присутня в композиції, яка містить цей агент як єдиний терапевтично активний агент. Сполуки згідно з цим винаходом або їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути інкорпоровані в композиції для покриття медичних пристроїв для імплантації, таких як протези, синтетичні клапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. Відповідно, даний винахід в іншому аспекті включає композиції для покриття пристроїв для імплантації, що містять сполуку згідно з даним винаходом, як в цілому описано вище і в класах і підкласах даної заявки, і носій, придатний для покриття вказаного пристрою для імплантації. Ще в іншому аспекті даний винахід включає пристрій для імплантації, покритий композицією, яка містить сполуку згідно з даним винаходом, як в цілому описано вище і в класах і підкласах даної заявки, і носій, придатний для покриття вказаного пристрою для імплантації. Судинні стенти, наприклад, застосовують, щоб побороти рестеноз (звуження стінок судин після пошкодження) Однак, для пацієнта, що використовує стент або інший імплантований пристрій, існує ризик формування тромбів або активації тромбоцитів. Ці небажані ефекти можна попередити або пом'якшити шляхом попереднього нанесення покриття на пристрій, яке містить композиції інгібітору кінази. Придатні покриття і основні прийоми одержання покритих пристроїв для імплантації описані в патентах США №№ 6,099,562; 5,886,026 і 5,304,121. Зазвичай покриття є біосумісними полімерними матеріалами, такими як гідрогелевий полімер, поліметилдисилоксан, полікарболактон, поліетиленгліколь, полімолочна кислота, етилвінілацетат і їх суміші. Покриття необов'язково може бути далі покритим придатним верхнім покриттям з фторосилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх комбінації для контролювання характеристик вивільнення в композиції Інший аспект даного винаходу належить до пригнічення активності Raf в біологічному зразку або у пацієнта, де вказаний спосіб включає введення пацієнтові або контактування з вказаним біологічним зразком сполуки згідно з даним винаходом або композиції, що містить вказану сполуку. Термін "біологічний зразок", як застосовано в даній заявці, без обмеження включає культури клітин або їх екстракти, біопсійний матеріал, одержаний з ссавців, або його екстракти, кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші рідини тіла або їх екстракти. Пригнічення активності Raf-кінази в біологічному зразку є корисним для різноманітних цілей, що є відомими спеціалісту в даній галузі. Приклади таких цілей включають переливання крові, 27 UA 101478 C2 трансплантацію органів, зберігання біологічних зразків і біологічні аналізи, але не обмежуються переліченими. 5 10 15 20 25 ТЕРАПЕВТИЧНИЙ КОМПЛЕКТ В інших втіленнях даний винахід належить до комплекту для зручного і ефективного здійснення способів згідно з даним винаходом. Загалом, фармацевтичний набір або комплект містить один або більше контейнерів, заповнених одним або більше інгредієнтами фармацевтичних композицій згідно з винаходом. Такий набір особливо придатний для доставки твердих оральних форм, таких як таблетки або капсули. Такий набір переважно включає ряд дозованих одиниць і може також включати картку, яка містить дозування, орієнтовані з метою їх застосування за призначенням. За потреби, може бути забезпечена пам'ятка, наприклад, у формі порядкових номерів, букв або інших маркерів або календарної вставки, що позначає дні в схемі лікування, в які дозовані форми повинні бути введенні. Альтернативно, плацебо дозування або добавки до кальцієвої дієти, у тій самій формі або які відрізняються від форми дозувань фармацевтичних композицій, також можуть бути включені для забезпечення набору для щоденного прийому ліків. Необов'язково на контейнері може знаходитись напис у формі, встановленій державною службою контролю за виробництвом, застосуванням та продажем фармацевтичних продуктів, в якому повідомляється про дозвіл введення людині. ЕКВІВАЛЕНТИ Наступні репрезентивні приклади призначені проілюструвати винахід і ні в якому разі не повинні розглядатись як такі, що обмежують його обсяг. Дійсно, різні модифікації винаходу і багатьох подальших його втілень, на доповнення до тих, що продемонстровані і описані в даній заявці, стануть очевидним для кваліфікованого спеціаліста з повного змісту цього документа, зокрема з прикладів і бібліографії процитованих наукових і прикладних публікацій. Крім того, цілком зрозуміло, що бібліографія процитованих публікацій наукової і прикладної літератури, наведеної в даній заявці шляхом посилання, призначена проілюструвати сучасний рівень техніки. Наступні приклади містять важливу додаткову інформацію, ілюстрацію і керівництво, які можуть бути пристосовані до практики даного винаходу в його різних втіленнях і еквівалентах. 30 35 ПРИКЛАДИ Як продемонстровано в Прикладах нижче, в деяких типових втіленнях сполуки готують згідно з наступними основними процедурами. Слід розуміти, що, хоча способи і схеми синтезу демонструють синтез певних сполук згідно з даним винаходом, наступні способи та інші способи, відомі кваліфікованому спеціалісту, можуть бути застосовані до всіх класів і підкласів, і видів кожної з цих сполук, як описано в даній заявці. Синтез піримідинових груп ("лівосторонній") Схема 1 40 45 Синтез сполуки 1.1. До перемішуваного розчину діетилацетилендикарбоксилату (20 г, 0,117 моль) та формамідингідрохлориду (9,4 г, 0,117 моль) в ацетонітрилі (400 мл) додавали триетиламін (16,3 мл, 0,117 моль) по краплині при кімнатній температурі (RT) та реакційну суміш нагрівали при зрошенні протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 °C та одержаний твердий залишок фільтрували і очищували колонковою хроматографією з 28