Протимікробні сполуки і спосіб їх застосування (варіанти)

Реферат: Даний винахід в основному стосується галузі протимікробних сполук і способів їх одержання і застосування. Ці сполуки придатні для лікування, профілактики і зниження ризику мікробних інфекцій у людей і тварин. UA 111843 C2 (12) UA 111843 C2 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ За даною заявкою вимагається пріоритет попередньої заявки США № 61/476138, поданої 15 квітня 2011 року, попередньої заявки США № 61/535118, поданої 15 вересня 2011 року, і попередньої заявки США № 61/610363, поданої 13 березня 2012 року. Таким чином, зміст вказаних вище заявок повністю включений за допомогою посилання. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід в основному стосується галузі протимікробних сполук і способів їх одержання і застосування. Ці сполуки придатні для лікування, профілактики і зниження ризику мікробних інфекцій у людей і тварин. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Після відкриття пеніциліну в 1920 роках і стрептоміцину в 1940 роках відкрито і спеціально розроблено для застосування як антибіотичних засобів множину нових сполук. Раніше вважали, що інфекційні захворювання можна повністю контролювати або усувати, застосовуючи такі терапевтичні засоби. Однак такі погляди зазнали критики в зв'язку з тим, що продовжують розвиватися штами клітин або мікроорганізмів, стійкі до ефективних на даний час терапевтичних засобів. Майже кожний антибіотичний засіб, розроблений для клінічного застосування, зрештою стикався з проблемами появи стійких бактерій. Наприклад, розвинулися стійкі штами грампозитивних бактерій, таких як стійкі до метициліну стафілококи, стійкі до пеніциліну стрептококи і стійкі до ванкоміцину ентерококи. Стійкі бактерії у інфікованих пацієнтів можуть приводити до важких і навіть фатальних результатів. Див., наприклад, Lowry F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus", J. Clin. Invest., vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003); and Gold H.S. and Moellering R.C., jr., "Antimicrobial-Drug Resistance", N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996). Пошук і розробка нових антибактеріальних засобів протягом десятиріч були основною метою багатьох фармацевтичних компаній. Проте, в більш пізні роки відбувся масовий вихід фармацевтичних компаній з цієї галузі досліджень і розробки лікарських засобів, як наслідок цього, на ринок стало виходити набагато менше нових антибіотиків. Ця відсутність нових антибіотиків є дуже тривожною, особливо в той час, коли в лікарняних і амбулаторних умовах збільшується стійкість бактерій до сучасних лікарських засобів. У пошуку нових антибіотичних засобів дослідники робили спроби комбінувати або з'єднувати різні частини молекул антибіотиків з одержанням багатофункціональних або гібридних сполук. Інші дослідники робили спроби одержувати похідні відомих класів антибіотиків, наприклад телітроміцин, який продавали під торговим найменуванням кетек (Ketek®), є похідним еритроміцину. Однак ці підходи привели до обмеженого успіху. Одним з підходів в розробці нових протимікробних сполук є розробка модуляторів, наприклад інгібіторів, функцій бактеріальних рибосом. Модулюючи або інгібуючи функцію бактеріальних рибосом, такі протимікробні сполуки можуть перешкоджати життєво важливим процесам, таким як трансляція РНК і синтез білка, таким чином, забезпечуючи протимікробну дію. Фактично відомо, що деякі антибіотичні сполуки, такі як еритроміцин, кліндаміцин і лінезолід, зв'язуються з рибосомами. У даному винаході для пошуку і розробки нових протимікробних засобів використаний підхід до розробки лікарських засобів на основі структури. У цьому підході для розробки нових класів протимікробних сполук з характерними хімічними структурами, характеристиками зв’язування рибосом і протимікробною активністю починають з рентгеноструктурного аналізу рибосом високого розрізнення. Підхід до пошуку лікарських засобів на основі структури описаний в наступній публікації: Franceschi F. and Duffy E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006). На основі цього підходу до розробки лікарських засобів на основі структури в даному винаході описані нові хімічні класи протимікробних сполук придатні для лікування бактеріальних інфекцій у людей і тварин. Не обмежуючись теоріями, вважають, що ці сполуки інгібують функцію бактеріальних рибосом, зв'язуючись з рибосомою. Користуючись перевагою цих ділянок зв’язування рибосом, протимікробні сполуки за даним винаходом можуть забезпечувати кращу активність, особливо проти стійких штамів бактерій, ніж сучасні антибіотичні сполуки. Таким чином, даний винахід задовольняє постійну важливу необхідність забезпечення нових протимікробних засобів, зокрема протимікробних засобів з активністю проти стійких патогенних бактеріальних організмів. 1 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід в основному стосується галузі протимікробних сполук і способів їх одержання і застосування. Ці сполуки і їх таутомери придатні для лікування, профілактики і зниження ризику мікробних інфекцій у людей і тварин. Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків цих сполук і таутомерів. У одному з аспектів даний винахід стосується сполуки формули або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де 1 2 3 X1 являє собою CR або N; X2 являє собою CR або N; X3 являє собою CR або N; X4 являє 4 5 собою CR або N; X5 являє собою CR або N; за умови, що не всі X1, X2, X3, X4 і X5 являють собою N; 6 7 8 Y6 являє собою CR або N; Y7 являє собою CR або N; Y8 являє собою CR або N; Y9 являє 9 10 собою CR або N; Y10 являє собою CR або N; за умови, що не всі Y6, Y7, Y8, Y9 і Y10 являють собою N; де 1 2 4 5 6 7 8 10 кожний з R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CF2H, (h) -CFH2, (i) -OCF3, (j) -OCF2H, (k) -OCFH2, (l) -OCH3, (m) -CN, (n) -N3, (o) 11 11 11 11 11 11 11 NO2, (p) -NR R , (q) -NR C(O)R , (r) -C(O)NR R , (s) -OR , (t) -COH, (u) -CO(C1-C8-алкілу), (v) 11 11 11 11 11 11 11 11 11 -COR , (w) -NR (CNR )NR R , (x) -S(O)pR , (y) -NR S(O)pR , (z) -SR , (aa) -SCF3, (bb) 11 11 11 11 11 C(CF3)H-NH-CHR R , (cc) -COOR , (dd) -(OCH2CH2)tR , (ee) -(OCH2CH2)tOR , (ff) -C1-C8алкілу, (gg) -C2-C8-алкенілу, (hh) -C2-C8-алкінілу, (ii) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (jj) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (kk) -галогеналкілу, (ll) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (mm) -3-1411 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (nn) -CHR -NH-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); 12 де кожний (ff) за допомогою (nn) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 6 7 8 альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (a) за 12 допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 кожний R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -OH, (d) -SH, (e) -(C1-C812 12 алкіл)OH, (f) -OCF3, (g) -OCF2H, (h) -OCFH2, (i) -OCH3, (j) -OR , (k) -COR , (l) -CN, (m) -NO2, (n) 12 12 12 12 12 CONH2, (o) -CONR R , (p) -COCH3, (q) -S(O)pCH3, (r) -S(O)pNR R , (s) -SR , (t) -C(O)OH, (u) 12 12 12 C(O)OR , (v) -N3, (w) -NH2, (x) -NR C(O)R , (у) -NH(C1-C8-алкілу), (z) -N(C1-C8-алкіл)2, (aa) -C1C8-алкілу, (bb) -C2-C8-алкенілу, (cc) -C2-C8-алкінілу, (dd) -галогеналкілу, (ee) -(C1-C8-алкіл)-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ff) -(C1-C8алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (gg) -314-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (hh) -3-1412 12 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (ii) -(C=NH)NR R ; 12 де кожний (у) за допомогою (hh) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 альтернативно два замісники R , взяті разом, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома 12 R ; 2 UA 111843 C2 3 R вибраний з: 3a 5 10 15 20 25 30 35 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CN, (d) -N3, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) -OCF2H, (h) -OCFH2, (i) -OCH3, (j) 11 11 11 11 11 11 11 11 11 OR , (k) -C(O)R , (l) -C(O)NR R , (m) -NH2, (n) -NR R , (o) -NR C(O)R , (p) -S(O)pR , (q) 11 C(O)OH, (r) -C(O)OR , (s) -C1-C8-алкілу, (t) -C2-C8-алкенілу, (u) -C2-C8-алкінілу, (v) галогеналкілу, (w) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (х) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (s) за допомогою (х) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b3c 3d 3e 3f 3g альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 3h 3i 3j 3k 3l R , R і R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l чотири замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 U вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p-, 11 11 11 11 -NR S(O)pNR і -NR C(O)NR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 Т вибраний з -NR R , -NR (C=O)OR , -NR (C=NR )NR R і OR ; 11 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , 3j 3k 3l R , R і R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9 R вибраний з: 3 UA 111843 C2 9k 5 10 15 20 25 30 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) 11 галогену, (c) -CN, (d) -N3, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) -OCH3, (h) -OCF2H, (i) -OCFH2, (j) -OR , (k) -NH2, 11 11 11 11 11 11 11 11 11 (l) -NR R , (m) -C(O)R , (n) -C(O)OR , (o) -C(O)NR R , (p) -NR C(O)R , (q) -S(O)pR , (r) -C1C8-алкілу, (s) -C2-C8-алкенілу, (t) -C1-C8-алкінілу, (u) галогеналкілу, (v) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (w) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (r) за допомогою (w) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 9r 9s 9t R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) 3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) 3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 Z вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p-, 11 11 11 11 -NR S(O)pNR і -NR C(O)NR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 W вибраний з -NR R , -NR (CO)OR , -NR (C=NR )NR R і -OR ; 4 UA 111843 C2 11 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 3 альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R s і R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 12 R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -OH, (d) -SH, (e) -(C1-C8-алкіл)OH, (f) OCF3, (g) -OCH3, (h) -OCF2H, (i) -OCFH2, (j) -O(C1-C8-алкілу), (k) -CN, (l) -NO2, (m) -CONH2, (n) C(O)NH(C1-C8-алкілу), (o) C(O)N(C1-C8-алкіл)2, (p) -COH, (q) -COCH3, (r) -S(O)pCH3, (s) -S(O)pN(C1C8-алкіл)2, (t) -S(C1-C8-алкілу), (u) -C(O)OH, (v) -C(O)O(C1-C8-алкілу), (w) -N3, (x) -NH(CO)(C1-C8алкілу), (y) -N(C1-C8-алкіл)C(O)(C1-C8-алкілу), (z) -NH2, (aa) -NH(C1-C8-алкілу), (bb) -N(C1-C8алкіл)2, (cc) -C1-C8-алкілу, (dd) -C2-C8-алкенілу, (ee) -C2-C8-алкінілу, (ff) -галогеналкілу, (gg) -(C1C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (hh) (C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ii) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (jj) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (kk) -(C=NH)NH2, (ll) 13 13 C(=NH)NH2, (mm) -C(O)R , (nn) =O і (oo) =NR ; 13 де кожний (aa) за допомогою (jj) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 13 R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (с) -C1-C8-алкілу, (d) -C2-C8-алкенілу, (е) C2-C8-алкінілу, (f) -галогеналкілу, (g) -OH, (h) -OC1-C8-алкілу, (i) -OC2-C8-алкенілу, (j) -OC2-C8алкінілу, (k) -OCF3, (l) -OCH3, (m) -OCF2H, (n) -OCFH2, (o) -NH2, (p) -CN, (q) -N3, (r) -S(O)pC1-C8алкілу, (s) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (t) -314-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; р являє собою 0, 1 або 2; і t являє собою 0, 1 або 2. У одному з аспектів даний винахід стосується сполуки формули 9t 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де 1 2 3 X1 являє собою CR або N; X2 являє собою CR або N; X3 являє собою CR або N; X4 являє 4 5 собою CR або N; X5 являє собою CR або N; за умови, що не всі X1, X2, X3, X4 і X5 являють собою N; 6 7 8 Y6 являє собою CR або N; Y7 являє собою CR або N; Y8 являє собою CR або N; Y9 являє 9 10 собою CR або N; Y10 являє собою CR або N; за умови, що не всі Y6, Y7, Y8, Y9 і Y10 являють собою N; де 1 2 4 5 6 7 8 10 кожний з R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CF2H, (h) -CFH2, (i) -OCF3, (j) -OCF2H, (k) -OCFH2, (l) -OCH3, (m) -CN, (n) -N3, (o) 11 11 11 11 11 11 11 NO2, (p) -NR R , (q) -NR (CO)R , (r) -(CO)NR R , (s) -OR , (t) -COH, (u) -CO(C1-C8-алкілу), (v) 11 11 11 11 11 11 11 11 11 -COR , (w) -NR (CNR )NR R , (x) -S(O)pR , (y) -NR S(O)pR , (z) -SR , (aa) -SCF3, (bb) 11 11 11 11 11 C(CF3)H-NH-CHR R , (cc) -COOR , (dd) -(OCH2CH2)tR , (ee) -(OCH2CH2)tOR , (ff) -C1-C8алкілу, (gg) -C2-C8-алкенілу, (hh) -C2-C8-алкінілу, (ii) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (jj) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (kk) -галогеналкілу, (ll) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (mm) -3-1411 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (nn) -CHR -NH-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); 5 UA 111843 C2 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де кожний (ff) за допомогою (nn) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 кожний R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CF3, (d) -CF2H, (e) -CFH2, (f) 12 OH, (g) -SH, (h) -(C1-C8-алкіл)OH, (i) -OCF3, (j) -OCF2H, (k) -OCFH2, (l) -OCH3, (m) -OR , (n) 12 12 12 COR , (o) -CN, (p) -NO2, (q) -CONH2, (r) -CONR R , (s) -C(O)CH3, (t) -S(O)pCH3, (u) 12 12 12 12 12 12 S(O)pNR R , (v) -SR , (w) -C(O)OH, (x) -C(O)OR , (y) -N3, (z) -NH2, (aa) -NR C(O)R , (dd) -C1C8-алкілу, (ee) -C2-C8-алкенілу, (ff) -C2-C8-алкінілу, (gg) -галогеналкілу, (hh) -(C1-C8-алкіл)-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ii) -(C1-C8алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (jj) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (kk) -3-1412 12 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (ll) -(C=NH)NR R ; 12 де кожний (bb) за допомогою (kk) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 альтернативно два замісники R , взяті разом, утворюють (a) 3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) 3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і 12 сірки, де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3 R вибраний з: 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CH3, (d) -CF3, (e) -CF2H, (f) -CFH2, (g) -OCF3, (h) -OCF2H, (i) -OCFH2, (j) -OCH3, (k) 11 OR , (l) -C1-C8-алкілу, (m) галогеналкілу, (n) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (о) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (l) за допомогою (о) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 3h 3i 3j R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 U вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p- і 11 11 -NR S(O)pNR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 Т вибраний з -NR R , -NR (C=O)OR , -NR (C=NR )NR R і OR ; 6 UA 111843 C2 11 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9 R вибраний з: 3j 5 9k 10 15 20 25 30 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CH3, (d) -CF3, (e) -CF2H, (f) -CFH2, (g) -OCF3, (h) -OCH3, (i) -OCF2H, (j) -OCFH2, (k) 11 OR , (l) -C1-C8-алкілу, (m) галогеналкілу, (n) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (о) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (l) за допомогою (о) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 9r 9s 9t R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу і (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 7 UA 111843 C2 11 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11 11 11 Z вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(CO)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p- і 11 NR S(O)pNR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 W вибраний з -NR R , -NR (CO)OR , -NR (C=NR )NR R і -OR ; 11 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і 9t R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 12 R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CF3, (d) -CF2H, (e) -CFH2, (f) -OH, (g) SH, (h) -(C1-C8-алкіл)OH, (i) -OCF3, (j) -OCH3, (k) -OCF2H, (l) -OCFH2, (m) -O(C1-C8-алкілу), (n) -CN, (o) -NO2, (p) -CONH2, (q) -C(O)H, (r) -C(O)CH3, (s) -S(O)pCH3, (t) -S(O)pN(C1-C8-алкіл)2, (u) -S(C1-C8алкілу), (v) -C(O)OH, (w) -C(O)O(C1-C8-алкілу), (x) -N3, (y) -NHC(O)(C1-C8-алкілу), (z) -N(C1-C8алкіл)C(O)(C1-C8-алкілу), (aa) -NH2, (bb) -NH(C1-C8-алкілу), (cc) -N(C1-C8-алкіл)2, (dd) -C1-C8алкілу, (ee) -C2-C8-алкенілу, (ff) -C2-C8-алкінілу, (gg) -галогеналкілу, (hh) -(C1-C8-алкіл)-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ii) -(C1-C8алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (jj) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (kk) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (ll) -(C=NH)NH2, (mm) -C(O)NH(C1-C8-алкілу), (nn) -C(O)N(C1-C8-алкіл)2 і (oo) -C(=NH)NH2; р являє собою 0, 1 або 2; і t являє собою 0, 1 або 2. Крім того, винахід стосується способів синтезу вказаних вище сполук і їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків вказаних сполук і таутомерів. Після синтезу ефективну кількість однієї або декількох сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів можна формулювати з фармацевтично прийнятним носієм для введення людині або тварині для застосування як протимікробних засобів, зокрема як антибактеріальних засобів. У певних варіантах здійснення сполуки за даним винаходом придатні для лікування, профілактики або зниження ризику мікробних інфекцій або для одержання лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробних інфекцій. Таким чином, сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів або їх склади можна вводити, наприклад, пероральним, парентеральним, внутрішньовенним, вушним, очним, назальним або топічним способами із забезпеченням у людини або тварини ефективної кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру. Вказані вище і інші аспекти і варіанти здійснення винаходу будуть більш зрозумілі, виходячи з наведених нижче докладного опису і формули винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сімейства сполук або їх таутомерів, які можна застосовувати як протимікробні засоби, більш конкретно як антибактеріальні засоби. Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків вказаних сполук і таутомерів. Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів, описувані в цьому документі, можуть мати центри асиметрії. Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, що містять асиметрично заміщений атом, можна виділяти в оптично активній або рацемічній формі. У даній галузі добре відомо як одержувати оптичні активні форми, наприклад, за допомогою розділення рацемічних форм або синтезом з оптично активних вихідних речовин. У сполуках або їх таутомерах або фармацевтично прийнятних солях, складних ефірах або проліках вказаних сполук і таутомерів, описуваних в цьому документі, також можуть бути присутні множина геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С=N і т. п., і всі такі стабільні ізомери передбачені в даному винаході. Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом і їх можна виділяти у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. Якщо не вказана конкретна стереохімічна або ізомерна форма, передбачені всі хіральні, діастереоізомерні, рацемічні форми і форми геометричних ізомерів структури. Передбачено, 11 8 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що всі способи, використовувані для одержання сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом і проміжних сполук, одержуваних з них, є частиною даного винаходу. Також передбачено, що частиною даного винаходу є всі таутомери наведених або описаних сполук. Крім того, винахід також включає метаболіти сполук, описуваних в цьому документі. Винахід також стосується мічених ізотопами сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів, які ідентичні сполукам або їх таутомерам або фармацевтично прийнятним солям, складним ефірам або пролікам вказаних сполук і таутомерів, перерахованим в формулі винаходу і далі, за винятком того факту, що один або декілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, що найчастіше зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за винаходом, 3 11 14 18 включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, фтору, такі як H, C, C і F. Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, що містять вказані вище ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Мічені ізотопами сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, наприклад сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, в 3 14 які введені радіоактивні ізотопи, такі як H, C, придатні для аналізу розподілу лікарських 3 14 засобів і/або субстратів в тканинах. Ізотопи тритію, тобто H, і вуглецю 14, тобто C, особливо 11 8 переважні через їх простоту одержання і можливості детекції. Ізотопи C і F особливо придатні для PET (позитронно-емісійної томографії). PET придатна для томографії головного мозку. Крім 2 того, заміна на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій, тобто H, може забезпечувати певні терапевтичні переваги, які є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад збільшений час напівжиття in vivo або знижена необхідність дозування, і, таким чином, може бути переважною в деяких умовах. Мічені ізотопами сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів з формулою за винаходом в основному можна одержувати способами, описаними на схемах і/або в прикладах нижче, заміняючи легкодоступним міченим ізотопом реагентом немічений ізотопом реагент. У одному з варіантів здійснення сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за винаходом не є міченими ізотопами. 12 Коли який-небудь змінний параметр (наприклад, R ) в будь-якому елементі або формулі за винаходом зустрічається більше одного разу, його визначення в кожному випадку не залежить від його визначення в будь-якому іншому випадку. Таким чином, наприклад, якщо 12 12 представлено, що група заміщена однією або декількома групами R , тоді R в кожному 12 випадку вибраний незалежно від визначення R . Також допустимі комбінації замісників і/або змінних параметрів, але тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук в рамках нормальної валентності атомів. Точкова лінія на хімічній структурі, що представляє хімічний зв'язок, означає, що зв'язок існує необов'язково. Наприклад, точкова лінія, намальована поряд зі суцільним одинарним зв'язком, означає, що зв'язок може бути одинарним або подвійним. Коли зв'язок із замісником представлений як зв'язок, що перетинається, який з'єднує два атоми в кільці, тоді такий замісник може бути зв'язаний з будь-яким атомом в кільці. Коли замісник вказаний без указання атома, через який такий замісник зв'язаний з рештою сполуки наведеної формули, тоді такий замісник може бути зв'язаний за допомогою будь-якого атома в такому заміснику. Допустимі комбінації замісників і/або змінних параметрів, але тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук. У тих випадках, коли в сполуках або їх таутомерах або фармацевтично прийнятних солях, складних ефірах або проліках вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом присутні атоми азоту, їх за необхідності можна перетворювати в N-оксиди за допомогою обробки окислювачем (наприклад, MCPBA і/або пероксидом водню). Таким чином, за необхідності, представлені і заявлювані атоми азоту розглядаються як такі, що охоплюють і представлений атом азоту, і його N-оксидне (N→О) похідне. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується Nоксидів сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів, описуваних в цьому документі. Одним з підходів до розробки поліпшених антипроліферативних і протиінфекційних засобів є надання модуляторів (наприклад, інгібіторів) функцій рибосом. 9 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рибосоми являють собою рибонуклеопротеїни, які існують і у прокаріот, і у еукаріот. Рибосоми являють собою клітинні органели, відповідальні за синтез білка. При експресії гена рибосоми транслюють генетичну інформацію, кодовану в інформаційній РНК в білок (Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions", American Society for Microbiology, Washington, D.C.). Рибосоми містять дві нерівні рибонуклеопротеїнові субодиниці. Велика субодиниця (також відома як "велика субодиниця рибосоми") за розміром приблизно в два рази більше меншої субодиниці (також відомої як "мала субодиниця рибосоми"). Мала субодиниця рибосоми зв'язує інформаційну РНК (мРНК) і опосередковує взаємодії між мРНК і антикодонами транспортної РНК (тРНК), від чого залежить точність трансляції. Велика субодиниця рибосоми каталізує утворення пептидного зв'язку, тобто пептидилтрансферазну реакцію синтезу білка, і містить щонайменше три різних ділянки зв’язування тРНК, відомі як аміноацильна, пептидильна ділянки і ділянка виходу. Аміноацильна ділянка або ділянка А приймає вхідну аміноацил-тРНК, яка надає свою амінокислоту зростаючому пептидному ланцюгу. Також важливий простір А ділянки A. Пептидильна ділянка або ділянка Р приймає комплекс пептидилтРНК, тобто тРНК з її амінокислотою, яка є частиною зростаючого пептидного ланцюга. Ділянка виходу або ділянка Е приймає деациловану тРНК після того, як вона віддала свою амінокислоту зростаючому поліпептидному ланцюгу. 1. Визначення "Ізомерія" означає сполуки з однаковою молекулярною формулою, але відмінні по характеру або послідовності зв’язування їх атомів або положенням їх атомів в просторі. Ізомери, відмінні положенням їх атомів в просторі, називають "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називають "діастереоізомерами", а стереоізомери, які є неспівпадаючими дзеркальними відображеннями, називають "енантіомерами" або іноді оптичними ізомерами. Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, називають "хіральним центром". "Хіральний ізомер" означає сполуку щонайменше з одним хіральним центром. Сполука з одним хіральним центром має дві енантіомерних форми протилежної хіральності і може існувати у вигляді окремого енантіомера або у вигляді суміші енантіомерів. Суміш, яка містить рівні кількості індивідуальних енантіомерних форм протилежної хіральності, називається n-1 "рацемічна суміш". Сполука, що містить більше одного хірального центра, має 2 енантіомерних пар, де n являє собою кількість хіральних центрів. Сполуки, які містять більше одного хірального центра, можуть існувати у вигляді індивідуального діастереомеру або у вигляді суміші діастереомерів, званої "суміш діастереомерів". Коли присутній один хіральний центр, стереоізомер можна охарактеризувати за допомогою абсолютної конфігурації (R або S) цього хірального центра. Абсолютна конфігурація належить до положення в просторі замісників, зв'язаних з хіральним центром. Замісники, зв'язані з хіральним центром, що розглядається, ранжують згідно з Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116). "Геометричні ізомери" означає діастереомери, які зобов'язані своїм існуванням утрудненому обертанню навколо подвійного зв'язку. Ці конфігурації відрізняють в їх назвах по префіксах цис і транс, або Z і Е, що вказує на те, що групи знаходяться на одній і тій же або протилежних сторонах від подвійного зв'язку в молекулі відповідно до правил Кана-Інгольда-Прелога. Крім того, сполуки, описувані в цій заявці, включають всі їх атропоізомери. "Атропоізомери" являють собою тип стереоізомерів, у яких атоми двох ізомерів по-різному розташовані в просторі. Атропоізомери зобов'язані своїм існуванням обмеженому обертанню, що забезпечує просторове утруднення обертання великих груп навколо центральної осі. Такі атропоізомери, як правило, існують у вигляді суміші, однак в результаті нещодавнього прогресу способів хроматографії в окремих випадках стало можливим розділяти суміші двох атропоізомерів. "Таутомери" належать до сполук, структури яких помітно відрізняються по положенню атомів, але які існують в простій і швидкій рівновазі. Потрібно розуміти, що сполуки за даним винаходом можуть бути зображені у вигляді різних таутомерів. Також потрібно розуміти, що, коли сполуки мають таутомерні форми, вважають, що всі таутомерні форми знаходяться в обсязі винаходу, і назви сполук не виключають жодної таутомерної форми. Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в таутомерній формі, яку також вважають включеною в обсяг даного винаходу. Сполуки, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки за даним винаходом можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи енольну і імінову форму і кето і 10 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 енамінову форму і геометричні ізомери і їх суміші. Всі такі таутомерні форми включені в обсяг даного винаходу. Таутомери існують у вигляді сумішей таутомерного комплексу в розчині. Як правило, в твердій формі переважає один з таутомерів. Навіть якщо може бути описаний один таутомер, даний винахід стосується всіх таутомерів сполук за даним винаходом. Таутомер являє собою один з двох або більше структурних ізомерів, який існує в рівновазі, і відбувається легке перетворення з однієї ізомерної форми в іншу. Ця реакція приводить до формальної міграції атома водню, що супроводжується переходом сусідніх кон’югованих подвійних зв'язків. У розчинах, де можлива таутомеризація, може досягатися хімічна рівновага таутомерів. Точне співвідношення таутомерів залежить він декількох факторів, що включають температуру, розчинник і pH. Загальне представлення про таутомери, які взаємоперетворюються один в одний за допомогою таутомеризації, називається таутомерією. З різних видів таутомерії, які можливі, найчастіше спостерігають два. У кето-енольній таутомерії відбувається одночасне зміщення електронів і атома водню. Кільчасто-ланцюгову таутомерію демонструє глюкоза. Вона виникає як результат реакції альдегідної групи (-CHO) в ланцюзі молекули цукру з однією з гідроксигруп (-OH) в тій же молекулі з одержанням циклічної (кільцеподібної) форми. Таутомеризацію каталізують: основа: 1) депротонування; 2) утворення делокалізованого аніона (наприклад, енолату); 3) протонування по іншому положенню аніона; кислота: 1) протонування; 2) утворення делокалізованого катіона; 3) депротонування в іншому положенні катіона. Звичайні таутомерні пари являють собою: кетон-енол, амід-нітрил, лактам-лактим, таутомерія амід-імідокислота в гетероциклічних сполуках (наприклад, в нуклеїнових основах гуанін, тимін і цитозин), амін-енамін і енамін-енамін. Приклад нижче включений з метою ілюстрації і даний винахід не обмежений цим прикладом: Терміни "кристалічні поліморфи" або "поліморфи", або "кристалічні форми" означають кристалічні структури, в які сполука (або її сіль або сольват) може кристалізуватися в різні положення упаковки кристала, у яких всі мають один і той же склад елементів. Як правило, різні кристалічні форми мають різні профілі рентгенодифракції, спектри в інфрачервоному діапазоні, температури плавлення, густину, жорсткість, форму кристала, оптичні і електричні властивості, стабільність і розчинність. Переважання однієї з кристалічних форм можуть обумовлювати розчинник для перекристалізації, швидкість кристалізації, температура зберігання і інші фактори. Кристалічні поліморфи сполук можна одержувати за допомогою кристалізації в різних умовах. Як використовують в цьому документі, термін "заміщений" означає, що будь-які один або декілька атомів водню на вказаному атомі, як правило атомі вуглецю, кисню або азоту, заміщені вибраним варіантом з вказаної групи, за умови, що не перевищується валентність вказаного атома і що заміна приводить до стабільної сполуки. Коли замісник являє собою кето (тобто =О), тоді на атомі заміняються 2 атоми водню. Як використовують в цьому документі, подвійні зв'язки в циклі являють собою подвійні зв'язки, які утворені двома сусідніми атомами циклу (наприклад, C=C, C=N, N=N і т. д.). Як використовують в цьому документі, термін "аномерний вуглець" означає ацетальний вуглець глікозиду. Як використовують в цьому документі, термін "глікозид" являє собою циклічний ацеталь. Як використовують в цьому документі, "алкіл" призначений для включення насичених аліфатичних вуглеводневих груп з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом з вказаною кількістю атомів вуглецю. Наприклад, C1-4 призначений для включення C1, C2, C3 і C4, C1-6-алкіл призначений для включення C1, C2, C3, C4, C5 і C6-алкільних груп і C1-8 призначений для включення C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 і C8. Деякі приклади алкілів, як необмежувальні приклади, включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, вторпентил, н-гексил, н-гептил і н-октил. Як використовують в цьому документі, "алкеніл" призначений для включення вуглеводневих ланцюгів нерозгалуженої або розгалуженої конфігурації з одним або декількома ненасиченими зв'язками вуглець-вуглець, які можуть знаходитися в будь-якій стійкій точці ланцюга, таких як етеніл і пропеніл. Наприклад, С2-6-алкеніл призначений для включення C2, C3, C4, C5 і C8алкенільних груп, а С2-8-алкеніл призначений для включення C2, C3, C4, C5, C8, C7 і C8. 11 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовують в цьому документі, "алкініл" призначений для включення вуглеводневих ланцюгів нерозгалуженої або розгалуженої конфігурації з одним або декількома потрійними зв'язками вуглець-вуглець, які можуть знаходитися в будь-якій стійкій точці ланцюга, таких як етиніл і пропініл. Наприклад, С2-6-алкініл призначений для включення C2, C3, C4, C5 і C6алкінільних груп, а C2-8-алкініл призначений для включення C2, C3, C4, C5, C6, C7 і C8. Крім того, "алкіл", "алкеніл" і "алкініл" призначені для включення груп, які є подвійними радикалами, тобто містять дві точки приєднання. Необмежувальним прикладом такої алкільної групи, яка є подвійним радикалом, є -CH2CH2-, тобто C2-алкільна група, за допомогою кожного термінального атома вуглецю ковалентно зв'язана з частиною молекули, що залишилася. Подвійні алкільні радикали також відомі як "алкіленільні" радикали. Подвійні алкенільні радикали також відомі як "алкеніленільні" радикали. Подвійні алкінільні радикали також відомі як "алкініленільні" радикали. Як використовують в цьому документі, "циклоалкіл" призначений для включення насичених циклічних груп, таких як циклопропіл, циклобутил або циклопентил. C3-8-циклоалкіл призначений для включення C3, C4, C5, C6, C7 і C8-циклоалкільних груп. Як використовують в цьому документі "протиіон" використовують для позначення позитивно або негативно заряджених частинок, що знаходяться в зв'язку з іоном протилежного заряду. Необмежувальним прикладом протиіона є іон або іони, присутні для зрівноваження заряду або зарядів на органічній сполуці. Необмежувальні приклади протиіонів включають хлорид, бромід, гідроксид, ацетат, сульфат і амоній. Як використовують в цьому документі, "гало" або "галоген" стосується замісників фтору, хлору, брому і йоду. Як використовують в цьому документі, "галогеналкіл" призначений для включення насичених аліфатичних вуглеводневих груп з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом з вказаною кількістю атомів вуглецю, заміщених 1 або більше атомами галогенів (наприклад, CvFw, де v = від 1 до 3 і w = від 1 до (2v+1)). Приклади галогеналкілів, як необмежувальні приклади, включають трифторметил, трихлорметил, пентафторетил і пентахлоретил. Як використовують в цьому документі, "алкокси" стосується алкільної групи, як визначено вище, з вказаною кількістю атомів вуглецю, зв'язаних кисневим містком. C1-6-алкокси призначений для включення C1, C2, C3, C4, C5 і C6-алкоксигруп. C1-8-алкокси призначений для включення C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 і C8-алкоксигруп. Приклади алкокси, як необмежувальні приклади, включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, третбутокси, н-пентокси, втор-пентокси, н-гептокси і n-октокси. Як використовують в цьому документі, "алкілтіо" стосується алкільної групи, як визначено вище, з вказаною кількістю атомів вуглецю, зв'язаних сірчаним містком. C1-6-алкілтіо призначений для включення C1, C2, C3, C4, C5 і C6-алкілтіогруп. C1-8-алкілтіо призначений для включення C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 і C8-алкілтіогруп. Як використовують в цьому документі, "вуглецевий цикл" або "карбоциклічна сполука" призначені для позначення, якщо не указано інакше, будь-якої стабільної 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної сполуки, будь-яка з яких може бути насиченою, ненасиченою (включаючи частково і повністю ненасичені) або ароматичною, і вказаний цикл в своїй основній циклічній структурі складається з атомів вуглецю. Приклади таких вуглецевих циклів або карбоциклічних сполук, як необмежувальні приклади, включають циклопропіл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, адамантил, циклооктил, циклооктеніл, циклооктадієніл, [3.3.0]біциклооктан, [4.3.0]біциклононан, [4.4.0]біциклодекан, [2.2.2]біциклооктан, флуореніл, феніл, нафтил, інданіл, адамантил і тетрагідронафтил. Як показано вище, у визначення вуглецевого циклу також включені цикли з внутрішнім містком (наприклад, [2.2.2]біциклооктан). Цикл з внутрішнім містком утворюється, коли один або декілька атомів вуглецю зв'язують два несуміжних атоми вуглецю. Переважні містки являють собою один або два атоми вуглецю. Потрібно зазначити, що місток завжди перетворює моноциклічну сполуку в трициклічну сполуку. Коли цикл сполучений містком, замісники, перераховувані для циклу, також можуть знаходитися на містку. Також включені конденсовані (наприклад, нафтил і тетрагідронафтил) і спіроцикли. Як використовують в цьому документі, термін "гетероцикл" або "гетероциклічна сполука", якщо не указано інакше, означає стабільну 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членну моноциклічну, біциклічну або трициклічну сполуку, що є насиченою, ненасиченою (включаючи частково і повністю ненасичену) або ароматичною, і вказаний цикл в своїй основній циклічній структурі складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, наприклад 1 або 12, або 1-3, або 1-4, або 1-5, або 1-6 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки, і 12 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включаючи будь-яку біциклічну або трициклічну групу, де будь-яка з визначених вище гетероциклічних сполук конденсована або зв'язана з другим циклом (наприклад, бензольним кільцем). Гетероатоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими (тобто N→O і S(O)p, де р=1 або 2). Коли в цикл включений атом азоту, він являє собою N або NH, залежно від того, чи зв'язаний він з циклом подвійним зв'язком, чи ні (тобто водень присутній, якщо необхідно підтримати тривалентний стан атома азоту). Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто N або NR, де R являє собою Н або інший замісник, як визначено). Гетероцикл або гетероциклічну сполуку можна зв'язувати з її бічною групою по будь-якому з гетероатома або атома вуглецю, що приводить до стабільної структури. Якщо одержана в результаті сполука є стабільною, гетероцикл або гетероциклічну сполуку, описувані в цьому документі, можна заміняти по вуглецю або по атому азоту. Азот в гетероциклі або гетероциклічній сполуці необов'язково може бути четвертинним. Також у визначення гетероциклу або гетероциклічної сполуки включені цикли з внутрішнім містком. Цикл з внутрішнім містком утворюється, коли один або декілька атомів (тобто С, О, N або S) зв'язують два несуміжних атоми вуглецю або азоту. Переважні містки, як необмежувальні приклади, включають один атом вуглецю, два атоми вуглецю, один атом азоту, два атоми азоту і групу вуглець-азот. Коли цикл сполучений містком, замісники, перераховувані для цього циклу, також можуть знаходитися на містку. Також включені спіро- і конденсовані цикли. Як використовують в цьому документі, терміни "ароматичний гетероцикл", "ароматична гетероциклічна сполука" або "гетероарильний цикл" призначені для позначення стабільної 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членної моноциклічної або біциклічної ароматичної сполуки, яка складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, наприклад 1 або 1-2, або 13, або 1-4, або 1-5, або 1-6 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. У випадку біциклічних ароматичних гетероциклічних сполук або гетероциклічних або гетероарильних циклів тільки одне з двох кілець має бути ароматичним (наприклад, 2,3-дигідроіндол), хоч можуть бути і обидва (наприклад, хінолін). Друге кільце також може бути конденсованим або сполучене містком, як визначено вище для гетероциклів. Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто N або NR, де R являє собою Н або інший замісник, як визначено). Гетероатоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими (тобто N→O і S(O)p, де р=1або 2). У певних сполуках загальна кількість атомів S і О в ароматичному гетероциклі складає не більше 1. Приклади ароматичних гетероциклів, ароматичних гетероциклічних сполук або гетероарилів, як необмежувальні приклади, включають акридиніл, азабіциклооктаноніл, азепаніл, азетидиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензоксазолініл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, бензодіоксоліл, бензооксадіазоліл, карбазоліл, 4aH-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, циклогептил, декагідрохінолініл, дигідробензодіоксиніл, 2H,6H-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3b]тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолідинілімін, імідазолініл, імідазоліл, імідазолоніл, 1H-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, 3H-індоліл, ізатиноїл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, метилбензтриазоліл, метилфураніл, метилімідазоліл, метилтіазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазолідиноніл, оксазоліл, оксіндоліл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперазиноніл, піперидиніл, піпериденіл, піперидоніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазоліл, піридоімідазоліл, піридотіазоліл, піридиніл, піридиноніл, піридил, піримідиніл, піролдіоніл, піролідиніл, піролідиноніл, піролініл, 2H-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4H-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, тіоморфолінілдіоксидил, триазиніл, триазолопіримідиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантеніл. Як використовують в цьому документі, фраза "фармацевтично прийнятний" стосується сполук або їх таутомерів або їх солей, складних ефірів або проліків, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в рамках медичної точки зору придатні для використання в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або інших проблем або ускладнень відповідно до прийнятного відношення користь/ризик. 13 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як використовують в цьому документі, "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описуваних сполук або їх таутомерів, де вихідна сполука або її таутомер модифіковані за допомогою одержання їх солі кислоти або основи. Приклади фармацевтично прийнятних солей, як необмежувальні приклади, включають мінеральні або органічні кислі солі основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислих залишків, таких як карбонові кислоти і т. п. Фармацевтично прийнятні солі включають загальноприйняті нетоксичні солі або четвертинні амонійні солі вихідних сполук або таутомерів, утворювані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі загальноприйняті нетоксичні солі, як необмежувальні приклади, включають, солі, одержувані з неорганічних і органічних кислот, вибраних з 2-ацетоксибензойної, 2-гідроксіетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, бікарбонової, карбонової, лимонної, едетової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гліколіларсанілової, гексилрезорцинової, гідрабамової, бромистоводневої, соляної, йодогідратної, гідроксималеїнової, гідроксинафтойної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, субоцтової, янтарної, сульфамінової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної і толуолсульфонової. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можна синтезувати з вихідних сполук або їх таутомерів, що містять основні або кислі групи, загальноприйнятими хімічними способами. Як правило, такі фармацевтично прийнятні солі можна одержувати, проводячи реакцію форм вільної кислоти або основи цих сполук або їх таутомерів зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші з них; як правило, переважними є такі неводні середовища, як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Списки придатних солей знаходяться в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, р. 1445 (1990). Оскільки відомо, що проліки поліпшують множину бажаних властивостей фармацевтичних засобів (наприклад, розчинність, біодоступність, виробництво і т. д.), сполуки або їх таутомери за даним винаходом можна доставляти у формі проліків. Таким чином, даний винахід призначений для включення проліків заявлюваних в цьому документі сполук або їх таутомерів, способів їх доставки і композицій, що їх містять. "Проліки" призначені для включення будь-яких ковалентно зв'язаних носіїв, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб за даним винаходом in vivo, коли такі проліки вводять ссавцю. Проліки за даним винаходом одержують, модифікуючи функціональні групи, присутні в сполуці або в її таутомері, таким чином, що модифікації вихідної сполуки або її таутомеру відщеплюються за допомогою звичайних маніпуляцій або in vivo. Проліки включають сполуки або їх таутомери за даним винаходом, де гідрокси-, аміно- або сульфгідрильна групи зв'язані з будь-якою групою, яка, коли проліки за даним винаходом вводять ссавцю, відщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, вільної аміно- або вільної сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади проліків, як необмежувальні приклади, включають ацетатні, форміатні і бензоатні похідні функціональних спиртових і аміногруп сполук за даним винаходом. Як використовують в цьому документі, "стабільна сполука" і "стабільна структура" призначені для позначення сполуки, яка досить стійка для того, щоб витримати виділення з реакційної суміші до придатної міри чистоти і складання в ефективний терапевтичний засіб. Як використовують в цьому документі, термін "пацієнт" означає людину або тварину (у випадку тварини, більш типово ссавця), яку піддають хірургічним або інвазивним медичним процедурам. Такого пацієнта або індивідуума можна розглядати як потребуючого способів лікування, зниження ризику або профілактики лікування внаслідок хірургічної процедури або інвазивної медичної процедури. Такого пацієнта або індивідуума також можна розглядати як потребуючого періоперативної профілактики. Як використовують в цьому документі, термін "лікування" означає проведення терапевтичного втручання для лікування або поліпшення стану при інфекції. Як використовують в цьому документі, термін "профілактика" означає повне або майже повне затримання виникнення інфекції, наприклад, коли пацієнт або індивідуум схильний до інфекції або має ризик контакту з інфекцією. Профілактика також може включати інгібування, тобто зупинення, розвитку інфекції. Як використовують в цьому документі, термін "зниження ризику" означає зниження можливості або імовірності виникнення інфекції, наприклад, коли пацієнт або індивідуум схильний до інфекції або має ризик контакту з інфекцією. 14 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як використовують в цьому документі, "ненасичені" стосується сполук, що містять щонайменше одну міру ненасиченості (наприклад, щонайменше один кратний зв'язок), і включає частково і повністю ненасичені сполуки. Як використовують в цьому документі, термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру (включаючи комбінації сполук і/або їх таутомерів і/або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів) за даним винаходом, яка ефективна як протимікробний засіб при введенні окремо або в комбінації. Наприклад, ефективна кількість належить до кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що знаходиться в композиції, складі або в медичному пристрої, що вводиться одержуючому пацієнту або індивідууму, ефективної для вияву біологічної активності, наприклад протиінфекційної активності, наприклад, такої як протимікробна активність, антибактеріальна активність, протигрибкова активність, противірусна активність або антипаразитарна активність. Термін "профілактично ефективна кількість" означає кількість сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру (включаючи комбінації сполук і/або їх таутомерів і/або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки) за даним винаходом, яка профілактично ефективна як протимікробний засіб при введенні окремо або в комбінації. Наприклад, профілактично ефективна кількість належить до кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що знаходиться в композиції, складі або в медичному пристрої, що вводиться одержуючому пацієнту або індивідууму, ефективної для профілактики або зниження ризику інфекції внаслідок хірургічної процедури або інвазивної медичної процедури. Також потрібно додатково розуміти, що представлення для "акцептор водневого зв'язку акцептор водневого зв'язку - донор водневого зв'язку" і "акцептор водневого зв'язку - акцептор водневого зв'язку - акцептор водневого зв'язку" призначені для указання відносної орієнтації акцепторів і донора водневих зв'язків і не призначені для обмеження в тому, що такі групи безпосередньо зв'язані одна з одною, як передбачено, що між такими групами можуть знаходитися додаткові атоми або групи атомів. У описі, якщо з контексту явно не випливає інакше, форми однини також включають множину. Якщо не визначено інакше, всі технічні і наукові терміни, використовувані в цьому документі, мають те ж значення, яке звичайно розуміє фахівець в галузі, до якої належить даний винахід. У випадку конфлікту керуватися слід даним описом. Як використовують в цьому документі, "ссавець" стосується пацієнтів-людей і пацієнтів, що не є людиною. Як використовують в цьому документі, термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру (також включаючи комбінації сполук і/або їх таутомерів і/або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів) за даним винаходом, яка ефективна як протимікробний засіб при введенні окремо або в комбінації. Наприклад, терапевтично ефективна кількість належить до кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що присутні в композиції, складі або в медичному пристрої, що вводиться одержуючому пацієнту або індивідууму, достатньої для вияву біологічної активності, наприклад протимікробної активності, протигрибкової активності, противірусної активності, антипаразитарної активності, протидіарейної активності і/або антипроліферативної активності. У одному з аспектів комбінація сполук і/або їх таутомерів і/або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів являє собою синергічну комбінацію. Синергія, як описано, наприклад, у Chou і Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984), виникає, коли дія сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів при введенні в комбінації перевищує сумарну дію сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів при введенні окремо як єдиного засобу. В основному, синергічна дія найбільш виразно виявляється при субоптимальних концентраціях сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів. Синергія може бути присутньою стосовно меншої цитотоксичності, збільшеного антипроліферативного і/або протиінфекційного ефекту або якого-небудь іншого позитивного впливу комбінації в порівнянні з індивідуальними компонентами. 15 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовують в цьому документі, термін "ділянка зв’язування мікроспіралі РНК" стосується рибофункціонального локусу великої субодиниці рибосоми, що займається мікроспіраллю РНК формули III. Ділянка зв’язування мікроспіралі РНК визначає щонайменше частину або перекривається з ділянкою Е. Як використовують в цьому документі, термін "ділянка А" стосується рибосомного функціонального локусу, що займається молекулою аміноацил-тРНК безпосередньо до її участі в реакції утворення пептидного зв'язку. Як використовують в цьому документі, термін "ділянка Е" стосується рибосомного функціонального локусу, що займається деацилованою молекулою тРНК після її участі в реакції утворення пептидного зв'язку. Як використовують в цьому документі, термін "ділянкаР" стосується рибосомного функціонального локусу, що займається пептидил-тРНК під час її участі в реакції утворення пептидного зв'язку. Як використовують в цьому документі, термін "простір А" стосується частини ділянки А в пептидилтрансферазному центрі, з якою зв'язується амінокислотна частина аміноацилованої тРНК, або, альтернативно, частини ділянки А, з якою зв'язується оксазолідинонове кільце лінезоліду. Як використовують в цьому документі і відносно рибозиму або рибосомальної субодиниці, терміни "частина" або "частина тривимірної структури" потрібно розуміти як такі, що означають частину тривимірної структури рибозиму або рибосомальної субодиниці, що включає розподіл заряду і характеристики гідрофільності/гідрофобності, сформованої щонайменше з трьох, більш переважно щонайменше з трьох-десяти, а найбільш переважно щонайменше з десяти амінокислотних залишків і/або нуклеотидних залишків рибосоми або рибосомальної субодиниці. Залишки, що формують таку частину, можуть являти собою, наприклад, (i) суміжні залишки, наприклад, на основі первинної послідовності рибосомальної РНК або рибосомального білка, (ii) залишки, які утворюють безперервну частину тривимірної структури рибосоми або рибосомальної субодиниці, або (с) їх поєднання. Як використовують в цьому документі і відносно мікроспіралі РНК, терміни "частина" або "частина тривимірної структури" потрібно розуміти як такі, що означають частину тривимірної структури мікроспіралі РНК, що включає розподіл заряду і характеристики гідрофільності/гідрофобності, що формується щонайменше трьома, більш переважно щонайменше трьома-десятьма атомами одного або декількох залишків серцевини формули III. Атоми, що формують таку частину, можуть являти собою, наприклад, (i) недоступні для розчинника атоми, розташовані в глибині серцевини мікроспіралі РНК, (ii) доступні для розчинника атоми мікроспіралі РНК або (iii) їх поєднання. Як використовують в цьому документі, термін ESBL являє собою бета-лактамазу розширеного спектра. Термін KPC являє собою карбапенемазу Klebsiella pneumonia. Як використовують в цьому документі, термін гостра бактеріальна інфекція шкіри і шкірних структур (ABSSSI) включає ускладнені інфекції шкіри і шкірних структур (cSSSI) і ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин (cSSTI), що можна використовувати взаємозамінно. Терміни неускладнені інфекції шкіри і шкірних структур (uCSSSI) і неускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин (uCSSTI) використані взаємозамінно. Як використовують в цьому документі, термін "spp." являє собою скорочення для видів. Як використовують в цьому документі, термін "формули за винаходом" включає одну або декілька з формул: IA, I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, Va, VIa, VIa, VIIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa, XIVa, XVa, XVIa, XVIIa, XVIIIa, XXa, XXa1, XXb, XXb1, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, A1a, A2a, A3a, A4a, A5a, A6a, A7a, A8a, A9a, B1a, B2a, B3a, B4a, B5a, B6a, B7a, B8a, B9a, C1a, C2a, C3a, C4a, C5a, C6a, C7a, C8a, C9a, D1a, D2a, D3a, D4a, D5a, D6a, D7a, D8a, D9a, E1a, E2a, E3a, E4a, E5a, E6a, E7a, E8a, F1, F2, G1, G2, G3, G4, H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, I1, I2, I3, I4, I5, I6, I7, I8, I9, I10, I11 і I12. Як використовують в цьому документі, термін "сполука за винаходом" включає одну або декілька сполук формул за винаходом або сполуку, явно описувану в цьому документі. Всі проценти і відношення, використовувані в цьому документі, якщо не указано інакше, представлені по масі. Протягом всього опису, коли композиції описані як такі, що мають, включають або містять вказані компоненти, або коли способи описані як такі, що мають, включають або містять вказані стадії способів, передбачено, що композиції за даним винаходом також по суті складаються або складаються з перерахованих компонентів, а способи за даним винаходом також по суті складаються або складаються з вказаних стадій обробки. Крім того, потрібно розуміти, що порядок стадій або порядок проведення певних дій не 16 UA 111843 C2 є важливим, за умови, що винахід залишається здійсненним. Крім того, можна проводити дві або більше стадій або дій одночасно. 2. Сполуки за винаходом У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де 1 2 3 X1 являє собою CR або N; X2 являє собою CR або N; X3 являє собою CR або N; X4 являє 4 5 собою CR або N; X5 являє собою CR або N; за умови, що не всі X1, X2, X3, X4 і X5 являють собою N; 6 7 8 Y6 являє собою CR або N; Y7 являє собою CR або N; Y8 являє собою CR або N; Y9 являє 9 10 собою CR або N; Y10 являє собою CR або N; за умови, що не всі Y6, Y7, Y8, Y9 і Y10 являють 1 2 4 5 6 7 8 10 собою N; де кожний з R , R , R, R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CF2H, (h) -CFH2, (i) -OCF3, (j) -OCF2H, (k) -OCFH2, (l) -OCH3, (m) -CN, (n) 11 11 11 11 11 11 11 N3, (o) -NO2, (p) -NR R , (q) -NR C(O)R , (r) -C(O)NR R , (s) -OR , (t) -COH, (u) -CO(C1-C811 11 11 11 11 11 11 11 11 алкілу), (v) -COR , (w) -NR (CNR )NR R , (x) -S(O)pR , (y) -NR S(O)pR , (z) -SR , (aa) -SCF3, 11 11 11 11 11 (bb) -C(CF3)H-NH-CHR R , (cc) -COOR , (dd) -(OCH2CH2)tR , (ee) -(OCH2CH2)tOR , (ff) -C1-C8алкілу, (gg) -C2-C8-алкенілу, (hh) -C2-C8-алкінілу, (ii) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (jj) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (kk) -галогеналкілу, (ll) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (mm) -3-1411 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (nn) -CHR -NH-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); 12 де кожний (ff) за допомогою (nn) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 6 7 8 альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (a) за 12 допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 кожний R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -OH, (d) -SH, (e) -(C1-C812 12 алкіл)OH, (f) -OCF3, (g) -OCF2H, (h) -OCFH2, (i) -OCH3, (j) -OR , (k) -COR , (l) -CN, (m) -NO2, (n) 12 12 12 12 12 CONH2, (o) -CONR R , (p) -COCH3, (q) -S(O)pCH3, (r) -S(O)pNR R , (s) -SR , (t) -C(O)OH, (u) 12 12 12 C(O)OR , (v) -N3, (w) -NH2, (x) -NR C(O)R , (y) -NH(C1-C8-алкілу), (z) -N(C1-C8-алкіл)2, (aa) -C1C8-алкілу, (bb) -C2-C8-алкенілу, (cc) -C2-C8-алкінілу, (dd) -галогеналкілу, (ee) -(C1-C8-алкіл)-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ff) -(C1-C8алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (gg) -314-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (hh) -3-1412 12 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (ii) -(C=NH)NR R ; 12 де кожний (у) за допомогою (hh) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 альтернативно два замісники R , взяті разом, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома 12 R ; 3 R вибраний з: 17 UA 111843 C2 3a 5 10 15 20 25 30 35 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CN, (d) -N3, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) -OCF2H, (h) -OCFH2, (i) -OCH3, (j) 11 11 11 11 11 11 11 11 11 OR , (k) -C(O)R , (l) -C(O)NR R , (m) -NH2, (n) -NR R , (o) -NR C(O)R , (p) -S(O)pR , (q) 11 C(O)OH, (r) -C(O)OR , (s) -C1-C8-алкілу, (t) -C2-C8-алкенілу, (u) -C2-C8-алкінілу, (v) галогеналкілу, (w) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (х) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (s) за допомогою (х) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 3h 3i 3j 3k 3l R , R і R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j 3k 3l чотири замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 U вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p-, 11 11 11 11 -NR S(O)pNR - і -NR C(O)NR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 Т вибраний з -NR R , -NR (C=O)OR , -NR (C=NR )NR R і OR ; 11 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R , 3j 3k 3l R , R і R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9 R вибраний з: 18 UA 111843 C2 9k 5 10 15 20 25 30 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) 11 галогену, (c) -CN, (d) -N3, (e) -NO2, (f) -OCF3, (g) -OCH3, (h) -OCF2H, (i) -OCFH2, (j) -OR , (k) -NH2, 11 11 11 11 11 11 11 11 11 (l) -NR R , (m) -C(O)R , (n) -C(O)OR , (o) -C(O)NR R , (p) -NR C(O)R , (q) -S(O)pR , (r) -C1C8-алкілу, (s) -C2-C8-алкенілу, (t) -C1-C8-алкінілу, (u) галогеналкілу, (v) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (w) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (r) за допомогою (w) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 9r 9s 9t R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) 3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) 3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 Z вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (O=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p-, 11 11 11 11 -NR S(O)pNR - і -NR C(O)NR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 W вибраний з -NR R , -NR (CO)OR , -NR (C=NR )NR R і -OR ; 11 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і 9t R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену 19 UA 111843 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 12 R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -OH, (d) -SH, (e) -(C1-C8-алкіл)OH, (f) OCF3, (g) -OCH3, (h) -OCF2H, (i) -OCFH2, (j) -O(C1-C8-алкілу), (k) -CN, (l) -NO2, (m) -CONH2, (n) C(O)NH(C1-C8-алкілу), (o) C(O)N(C1-C8-алкіл)2, (p) -COH, (q) -COCH3, (r) -S(O)pCH3, (s) -S(O)pN(C1C8-алкіл)2, (t) -S(C1-C8-алкілу), (u) -C(O)OH, (v) -C(O)O(C1-C8-алкілу), (w) -N3, (x) -NHC(O)(C1-C8алкілу), (y) -N(C1-C8-алкіл)C(O)(C1-C8-алкілу), (z) -NH2, (aa) -NH(C1-C8-алкілу), (bb) -N(C1-C8алкіл)2, (cc) -C1-C8-алкілу, (dd) -C2-C8-алкенілу, (ee) -C2-C8-алкінілу, (ff) -галогеналкілу, (gg) -(C1C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (hh) (C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ii) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (jj) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (kk) -(C=NH)NH2, (ll) 13 13 C(=NH)NH2, (mm) -C(O)R , (nn) =O і (oo) =NR ; 13 де кожний (aa) за допомогою (jj) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 13 R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -C1-C8-алкілу, (d) -C2-C8-алкенілу, (e) C2-C8-алкінілу, (f) -галогеналкілу, (g) -OH, (h) -OC1-C8-алкілу, (i) -OC2-C8-алкенілу, (j) -OC2-C8алкінілу, (k) -OCF3, (l) -OCH3, (m) -OCF2H, (n) -OCFH2, (o) -NH2, (p) -CN, (q) -N3, (r) -S(O)pC1-C8алкілу, (s) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (t) -314-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; р являє собою 0, 1 або 2; і t являє собою 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де 1 2 3 X1 являє собою CR або N; X2 являє собою CR або N; X3 являє собою CR або N; X4 являє 4 5 собою CR або N; X5 являє собою CR або N; за умови, що не всі X1, X2, X3, X4 і X5 являють собою N; 6 7 8 Y6 являє собою CR або N; Y7 являє собою CR або N; Y8 являє собою CR або N; Y9 являє 9 10 собою CR або N; Y10 являє собою CR або N; за умови, що не всі Y6, Y7, Y8, Y9 і Y10 являють собою N; де 1 2 4 5 6 7 8 10 кожний з R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CF2H, (h) -CFH2, (i) -OCF3, (j) -OCF2H, (k) -OCFH2, (l) -OCH3, (m) -CN, (n) -N3, (o) 11 11 11 11 11 11 11 NO2, (p) -NR R , (q) -NR (CO)R , (r) -(CO)NR R , (s) -OR , (t) -COH, (u) -CO(C1-C8-алкілу), (v) 11 11 11 11 11 11 11 11 11 -COR , (w) -NR (CNR )NR R , (x) -S(O)pR , (y) -NR S(O)pR , (z) -SR , (aa) -SCF3, (bb) 11 11 11 11 11 C(CF3)H-NH-CHR R , (cc) -COOR , (dd) -(OCH2CH2)tR , (ee) -(OCH2CH2)tOR , (ff) -C1-C8алкілу, (gg) -C2-C8-алкенілу, (hh) -C2-C8-алкінілу, (ii) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (jj) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (kk) -галогеналкілу, (ll) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (mm) -3-1411 членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (nn) -CHR -NH-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); 12 де кожний (ff) за допомогою (nn) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 кожний R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CF3, (d) -CF2H, (e) -CFH2, (f) 12 OH, (g) -SH, (h) -(C1-C8-алкіл)OH, (i) -OCF3, (j) -OCF2H, (k) -OCFH2, (l) -OCH3, (m) -OR , (n) 12 12 12 COR , (o) -CN, (p) -NO2, (q) -CONH2, (r) -CONR R , (s) -C(O)CH3, (t) -S(O)pCH3, (u) 20 UA 111843 C2 12 5 10 15 12 12 3a 20 25 30 35 40 45 50 12 12 12 S(O)pNR R , (v) -SR , (w) -C(O)OH, (x) -C(O)OR , (y) -N3, (z) -NH2, (aa) -NR C(O)R , (bb) NH(C1-C8-алкілу), (cc) -N(C1-C8-алкіл)2, (dd) -C1-C8-алкілу, (ee) -C2-C8-алкенілу, (ff) -C2-C8-алкінілу, (gg) -галогеналкілу, (hh) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ii) -(C1-C8-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (jj) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (kk) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або 12 12 ароматичного вуглецевого циклу і (ll) -(C=NH)NR R ; 12 де кожний (bb) за допомогою (kk) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 11 альтернативно два замісники R , взяті разом, утворюють (a) 3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) 3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і 12 сірки, де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3 R вибраний з: 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CH3, (d) -CF3, (e) -CF2H, (f) -CFH2, (g) -OCF3, (h) -OCF2H, (i) -OCFH2, (j) -OCH3, (k) 11 OR , (l) -C1-C8-алкілу, (m) галогеналкілу, (n) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (о) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (l) за допомогою (о) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 3h 3i 3j R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j альтернативно, де два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 U вибраний з -O-, -S(O)p-, -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p- і 11 11 -NR S(O)pNR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 Т вибраний з -NR R , -NR (C=O)OR , -NR (C=NR )NR R і OR ; 11 3a 3b 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і 3j R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -37-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 21 UA 111843 C2 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9 R вибраний з: 9k 5 10 15 20 25 30 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t де кожний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CH3, (d) -CF3, (e) -CF2H, (f) -CFH2, (g) -OCF3, (h) -OCH3, (i) -OCF2H, (j) -OCFH2, (k) 11 OR , (l) -C1-C8-алкілу, (m) галогеналкілу, (n) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (о) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; 12 де кожний (l) за допомогою (о) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з R і R , R і R , R і R , R і 9r 9s 9t R і R і R , взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (d) карбонільну групу і (е) тіокарбонільну групу; 12 де кожний (a) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, до яких вони приєднані, утворюють (a) -3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t альтернативно, два замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s 9t замісники, вибрані з R , R , R , R , R , R , R , R , R і R на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 11 11 11 11 11 Z вибраний з -O-, -S(O)p- -NR -, -(C=O)-, -NR (C=O)-, -(C=O)NR -, -S(O)pNR -, -NR S(O)p- і 11 11 -NR S(O)pNR -; 11 11 11 11 11 11 11 11 11 W вибраний з -NR R , -NR (CO)OR , -NR (C=NR )NR R і -OR ; 11 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9q 9r 9s альтернативно, один R і один замісник, вибраний з R , R , R , R , R , R , R , R , R і 9t R , взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (a) -3 22 UA 111843 C2 20 7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (b) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; 12 де кожний (a) за допомогою (b) необов'язково заміщений одним або декількома R ; 12 R незалежно вибраний з (a) водню, (b) галогену, (c) -CF3, (d) -CF2H, (e) -CFH2, (f) -OH, (g) SH, (h) -(C1-C8-алкіл)OH, (i) -OCF3, (j) -OCH3, (k) -OCF2H, (l) -OCFH2, (m) -O(C1-C8-алкілу), (n) -CN, (o) -NO2, (p) -CONH2, (q) -C(O)H, (r) -C(O)CH3, (s) -S(O)pCH3, (t) -S(O)pN(C1-C8-алкіл)2, (u) -S(C1-C8алкілу), (v) -C(O)OH, (w) -C(O)O(C1-C8-алкілу), (x) -N3, (y) -NHC(O)(C1-C8-алкілу), (z) -N(C1-C8алкіл)C(O)(C1-C8-алкілу), (aa) -NH2, (bb) -NH(C1-C8-алкілу), (cc) -N(C1-C8-алкіл)2, (dd) -C1-C8алкілу, (ee) -C2-C8-алкенілу, (ff) -C2-C8-алкінілу, (gg) -галогеналкілу, (hh) -(C1-C8-алкіл)-(3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ii) -(C1-C8алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (jj) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (kk) -3-14членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (ll) -(C=NH)NH2, (mm) -C(O)NH(C1-C8-алкілу), (nn) -C(O)N(C1-C8-алкіл)2 і (oo) -C(=NH)NH2; р являє собою 0, 1 або 2; і t являє собою 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 25 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 3 9 сполуки або таутомеру, де X1, X2, X4, X5, Y6, Y7, Y8, Y10, R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 30 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 35 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 7 8 9 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 5 10 15 23 UA 111843 C2 5 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 10 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 15 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 24 UA 111843 C2 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 5 10 15 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 25 UA 111843 C2 5 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 9k 9l 9m 9n 9o 9p 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 10 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 9k 9l 9m 9n 9o 9 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 15 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 26 UA 111843 C2 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 5 10 15 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 27 UA 111843 C2 5 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 7 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 10 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 15 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної 1 2 3a 3b 4 5 6 7 8 9k 9l 9m 9n 9o 9p 9r 10 сполуки або таутомеру, де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R R і R є такими, як визначено в цьому документі. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули 28