Комбінація панобіностату та руксолітинабу при лікуванні раку, такого як мієлопроліферативне новоутворення

Реферат: Винахід стосується комбінації, яка включає: (а) Сполуку A ((R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-циклопентилпропаннітрил) Формули (А) N C N N N N H N (A) або її фармацевтично прийнятну сіль; та (b) Сполуку В (N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-індол-3іл)етил]аміно]метил]феніл]-2Е-2-пропенамід) Формули (В) O N H H N OH N H (В) або її фармацевтично прийнятну сіль; для одночасного, паралельного, окремого або послідовного застосування, особливо для застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять таку комбінацію, та способу лікування такою комбінацією проліферативних захворювань у ссавця, зокрема людини. Даний винахід також додатково стосується комерційної упаковка або продукту, що містить таку комбінацію. N C N N N N N H (A) O H N N H N H OH (В) UA 112645 C2 Галузь техніки Винахід відноситься до комбінації, яка включає: (а) Сполуку А (назва: (R)-3-(4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)-3циклопентилпропаннітрил) Формули (А): 5 10 15 20 25 30 35 або її фармацевтично прийнятну сіль; та (b) Сполуку B (назва: N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)-етил]-аміно]метил]феніл]2E-2-пропенамід) Формули (B): або її фармацевтично прийнятну сіль; для одночасного, сумісного, окремого або послідовного застосування, особливо для застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають таку комбінацію, та до способу лікування проліферативних захворювань у ссавця, зокрема, людини, за допомогою такої комбінації. Крім того, даний винахід також відноситься до комерційного упакування або продукту, що включає таку комбінацію. Передумови винаходу Мієлопроліферативні новоутворення (MPN) являють собою групу захворювань, які викликають надпродукцію клітин крові (тромбоцитів, лейкоцитів та еритроцитів) у кістковому мозку. MPN включають справжню поліцитемію (PV), первинну або есенційну тромбоцитемію (ET), первинний або ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієлогенний (мієлоїдний) лейкоз (CML), хронічний нейтрофільний лейкоз (CNL), ювенільний мієломоноцитарний лейкоз (JML) та хронічну еозинофільну лейкемію (CEL)/гіпереозинофільний синдром (HES). Ці розлади групують разом, оскільки мають деякі або всі з наступних властивостей: ураження мультипотентних гемопоетичних прогеніторних клітин, домінування трансформованого клону над нетрансформованими гемопоетичними прогеніторними клітинами, надпродукція однієї або більше гемопоетичних ліній під час відсутності певного стимулу, незалежне від фактору росту формування колоній in vitro, підвищений вміст паренхіматозних клітин кісткового мозку, мегакаріоцитарна гіперплазія та дисплазія, порушення, що переважно зачіпають хромосоми 1, 8, 9, 13, 20, тромботичні та геморагічні діатези, надлишкове екстрамедулярне кровотворення, та спонтанна трансформація у гострий лейкоз або розвиток фіброзу кісткового мозку, але з невисокою швидкістю, у порівнянні із цим показником при CML. Захворюваність MPN коливається в широких межах, починаючи приблизно від 3 на 100000 людей населення старше 1 UA 112645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 60 років щорічно для CML до 0,13 на 100000 дітей у віці від народження до 14 років щорічно для JML (Vardiman J.W. et al., Blood 100 (7): 2292-302, 2002). Відповідно, необхідні нові способи лікування MPN, а також інших видів раку. Короткий зміст винаходу Надана комбінована терапія, що включає JAK-інгібуючу Сполуку А Формули (A) або її фармацевтично прийнятну сіль; та інгібуючу гістондеацетилазу (HDAC) Сполуку B Формули (B) або її фармацевтично прийнятну сіль. Комбінована терапія придатна для лікування різних видів раку. Комбінована терапія також придатна для лікування будь-якого числа JAKопосередкованих захворювань та/або HDAC-супутніх захворювань. Сполука А Формули (A) також відома як руксолітиніб. Сполука B Формули (B) також відома як панобіностат. Комбінована терапія, представлена у даному документі, є корисною для лікування JAKопосередкованого захворювання у суб'єкта. Відповідно, у одному аспекті, у даному документі надається спосіб лікування раку у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єктові ефективної кількості композиції, описаної вище. У одному варіанті здійснення, рак являє собою мієлопроліферативне новоутворення. Необмежуючі приклади мієлопроліферативних новоутворень, які можна лікувати за допомогою комбінованої терапії відповідно до винаходу, без обмеження включають хронічний мієлоїдний лейкоз (CML), справжню поліцитемію (PV), есенційну тромбоцитемію (ET), первинний або ідіопатичний мієлофіброз (PMF), хронічний нейтрофільний лейкоз, хронічну еозинофільну лейкемію, хронічний мієломоноцитарний лейкоз, ювенільний мієломоноцитарний лейкоз, гіпереозинофільний синдром, системний мастоцитоз та атиповий хронічний мієлогенозний лейкоз. У одному варіанті здійснення цих способів лікування, суб'єктом є людина. У іншому варіанті здійснення, лікування містить у собі спільне введення Сполуки A та Сполуки B. У іншому варіанті здійснення, Сполука А та Сполука B знаходяться у одному складі або одиничній лікарській формі. У ще одному варіанті здійснення, лікування містить у собі введення Сполуки А та Сполуки B практично одночасно або у різний час. У іншому варіанті здійснення способу, Сполуку А вводять суб'єктові, після чого вводять Сполуку В. У ще одному варіанті здійснення, Сполуку B вводять суб'єктові, після чого вводять Сполуку A. У іншому варіанті здійснення способу, Сполуку А та/або Сполуку B вводять у кількостях, які не були б ефективними, коли одну з або обидві сполуки вводять окремо, але які ефективні у комбінації. Короткий опис креслень Фіг. 1 показує масу тіла після періоду лікування Сполукою A та/або Сполукою B. Фіг. 2 та 3 показують ефект лікування на рівні BioL через 7 днів терапії, тобто на 11-ий день після ін'єкції клітин (лікування почато на день 4 після ін'єкції клітин). Фіг. 4 показує масу селезінки після 8 днів лікування. На Фіг. 5 та 6 показаний результат PD-маркерного аналізу (екстрактів селезінки) через 2 години після терапії. Фіг. 7 та 8 показані самки мишей Balb/c, трансплантованих JAK2V617F-трансдукованими клітинами кісткового мозку, що одержували носій, Сполуку B у дозі 8 мг/кг i.p. (еквівалент вільної основи) за схемою M/W/F, Сполуку А у дозі 60 мг/кг (еквівалент вільної основи) ql2h або комбінацію обох агентів протягом 21 дня підряд. Зміни маси тіла та маси селезінки при забиванні представлені як середнє ± стандартна похибка середнього. N=9/групу. Середнє значення нормальної маси селезінки самок Balb/c знаходиться у діапазоні 100 мг. *p