Застосування гетероциклічних сполук як інгібіторів бета-лактамази

1. Застосування сполук загальної формули (І): 2 (19) 1 3 80271 4 транс-7-оксо-N-[2-(4-піридиніл)етил]-6бують продукцію b - лактамаз патогенними бак(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2теріями, для одержання лікарського засобу, прикарбоксамід, значеного для лікування бактеріальних інфекцій у транс-7-оксо-N-[2-(2-піридиніл)етил]-6людей і тварин. (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-23. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється карбоксамід, тим, що R8 означає радикал Y, Y1 і OY1, причому Y транс-N-[3-(амінокарбоніл)феніл]-7-оксо-6і Y1 мають значення, визначені в п. 1. (сульфокси)-1,б-діазабіцикло-[3.2.1]октан-24. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізкарбоксамід, няється тим, що А означає групу транс-N-[4-(диметиламіно)феніл]-7-оксо-6C(H) R4 (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-[3.2.1]октан-2карбоксамід, , де R4 означає атом водню, R2 транс-N-[3-(диметиламіно)феніл]-7-оксо-6означає атом водню і В означає групу -NR8-(CH2) n"(сульфокси)-1,6-діазабіцикло-[3.2.1]октан-2, де n" дорівнює 0 і R8 означає радикал OY1. карбоксамід, 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізтранс-7-оксо-N-[(4-піридиніл)метил]-6-(сульфокси)няється тим, що сполуки вибирають зі списку, 1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2-карбоксамід, який містить наступні сполуки: транс-7-оксо-N-(3-піридинілметил)-6-(сульфокси)цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-41,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2-карбоксамід, пропанова кислота, транс-N-(1-аміно-1-оксо-3-феніл-2-пропіл)-7-оксодифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса-16-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти, карбоксамід, дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1транс-N-(2-аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо-1,3карбоксамід, діазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислоти, транс-N-[3-[(амінокарбоніл)аміно]феніл]-7-оксо-6фенілметиловий ефір транс-2-оксо-3-(сульфокси)(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-21,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислокарбоксамід, ти, транс-N-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-7-оксо-6-6-[[(4-метилфеніл)сульфоніл]окси]-1,6(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он, карбоксамід, -6-[(метилсульфоніл)окси]-1,62-аміно-2-оксоетиловий ефір транс-7-оксо-6діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-6-[[(4-нітрофеніл)сульфоніл]окси]-1,6карбонової кислоти, діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он, 2-(4-піридиніл)етиловий ефір транс-7-оксо-6дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса-1(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти, карбонової кислоти, (4-нітрофеніл)метил-транс-7-оксо-6-окса-12-(2-піридиніл)етиловий ефір транс-7-оксо-6азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2транс-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-2карбонової кислоти, карбонова кислота, 6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он, фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,63-метокси-6-(сульфокси)-1,бдіазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он, а також їх солі. фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,66. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відріздіазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, няється тим, що сполуку вибирають з групи, утвофенілметил-транс-7-оксо-6реної транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6[(фенілсульфоніл)окси]-1,6-діазабіцикло[3.2.1]діазабіцикло[3.2.1]-октан-2-карбоксамідом і його октан-2-карбоксилат, солями. фенілметил-транс-7-оксо-6-[(27. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, яке відрізтієнілсульфоніл)окси]-1,6-діазабіцикло[3.2.1]няється тим, що сполуку формули (І) комбінують з октан-2-карбоксилат, антибіотиком типу b - лактамінів для одержання транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6лікарського засобу, призначеного для одночаснодіазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонова кислота, го, роздільного або рознесеного в часі введення метил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6активних компонентів в антибактеріальній терапії. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6сполуку формули (І) комбінують з антибіотиком діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід, типу пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів транс-7-оксо-N-(фенілметил)-6-(сульфокси)-1,6або монобактамів. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід, 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що транс-7-оксо-N-(2-піридинілметил)-6-(сульфокси)сполуку формули (І) комбінують з антибіотиком 1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2-карбоксамід, типу цефалоспоринів. транс-7-оксо-N-[2-(3-піридиніл)етил]-610. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-[3.2.1]октан-2що транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6карбоксамід, діазабіцикло[3.2.1]-октан-2-карбоксамід або одну з його солей комбінують з цефтазидимом. 580271 6 11. Фармацевтична композиція, що містить як ак13. Фармацевтична композиція за п.11, що містить тивні компоненти інгібітор b - лактамази формули як активні компоненти інгібітор b - лактамази фо(І), визначеної в п. 1, і лікарський засіб типу рмули (І), визначеної в п. 1, і лікарський засіб типу цефалоспоринів. b - лактамінів. 14. Композиція за п.12, що містить як активні ком12. Фармацевтична композиція за п.11, що містить поненти транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6як активні компоненти інгібітор b - лактамази фодіазабіцикло[3.2.1]-октан-2-карбоксамід або одну з рмули (І), визначеної в п. 1, і лікарський засіб типу його солей і цефтазидим. пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів або монобактамів. Даний винахід відноситься до гетероциклічних сполук, що мають властивості інгібіторів беталактамаз і, таким чином, представляють інтерес для боротьби з інфекційними захворюваннями або для їх профілактики, у формі комбінацій з різними антибіотичними сполуками типу b-лактамінів, з метою підвищення їх ефективності для боротьби з патогенними бактеріями, які продукують bлактамази. Відомо, що ферментативна інактивація антибіотиків типу b-лактамінів, як сполук типу пеніцилінів, так і цефалоспоринів, є перешкодою для зазначеного типу сполук при лікуванні бактеріальних захворювань. Зазначена інактивація являє собою процес деградації b-лактамінів і є одним з механізмів, в результаті яких бактерії можуть стати резистентними до лікування. Бажано нейтралізувати зазначений ферментативний процес, приєднуючи до антибактеріального агента тину b-лактамінів інший агент, здатний інгібувати фермент. Якщо інгібітор b-лактамази застосовують у комбінації з антибіотиком типу b-лактамінів, то можна підвищити його ефективність стосовно деяких мікроорганізмів. Таким чином, даний винахід відноситься до сполук формули (І): де: R1 означає атом водню, радикал СООН, CN, COOR, CONR 6, R7 , (CH 2)n' R5 або R вибирають з групи, утвореної алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, не обов'язково заміщеним піридильним або карбамоїльним радикалом, -СН2-алкенільним радикалом, що містить у сумі від 3 до 9 атомів вуглецю, арилом, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, або аралкілом, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю, при цьому ядро арильного або аралкільного радикала не обов'язково заміщено радикалом ОН, NH2, NO2, алкілом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкоксигрупою, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або одним або декількома атомами гало гену, R6 і R7, однакові або різні, вибирають з групи, утвореної атомом водню, алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, арилом, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, і аралкілом, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю, не обов'язково заміщеними карбамоїльним радикалом, уреїдогрупою або диметиламіногрупою, і алкільним радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю і заміщеним піридильним радикалом, n' дорівнює 1 або 2, і R 5 вибирають з групи, утвореної радикалами СООН, CN, ОН, NH2, CONR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR або NHCONH2, a значення R, R6 і R7 визначені вище; R2 означає атом або водню групу (CH2)n'1R5 , де n'1 дорівнює 0, 1 або 2, і значення R5 зазначене вище; R3 означає атом водню або алкільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; А означає зв'язок між двома атомами вуглецями, що несуть гр упи R1 і R2, або гр упу , де R4 означає атом водню або групу (CH2)n'1R5, де n'1 і R5 мають зазначені вище значення, пунктир означає можливий додатковий зв'язок з одним або іншим атомом вуглецю, що несе замісники R1 і R2, n дорівнює 1 або 2, X означає двовалентну груп у -С(О)-В-, зв'язану з атомом азоту через атом вуглецю, В означає двовалентну груп у -O-(СH2)n'' -, зв'язану з карбонілом через атом кисню, групу -NR8-(CH2)n'' - або NR8-O-, зв'язану з карбонілом через атом азоту, n'' дорівнює 0 або 1, а для випадку -NR8-(CH2)n'' - R8 вибирають з групи, утвореної воднем, радикалом ОН, R, OR, Υ, ΟΥ, Υ1 , ΟΥ1, Υ2 , ΟΥ2, Υ3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc і SiRaRbRc, а для випадку -NR8-O- R8 вибирають з групи, утвореної воднем, радикалом R, Y, Y1, Y2, Y3 і SiRaRbRc, при цьому Ra, Rb і Rc індивідуально означають лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або арильний радикал, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, причому R має значення, зазначене вище, a m дорівнює 0, 1 або 2, Υ вибирають з групи, утвореної радикалами СОН, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, СН2тетразол, захищений 7 80271 8 СН2тетразол, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH 2PO(R)(OH) і СН2РО(ОН) 2, Y1 вибирають з групи, утвореної радикалами . SO2R, SO 2NHCOH, SO2NHCOR, SO 2NHCOOR, Серед кислотно-адитивних солей продуктів SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 i SO3H, формули (І) можна навести, серед інших, солі, Y2 вибирають з групи, утвореної радикалами утворені з мінеральними кислотами, такими як РО(ОН)2, PO(OR)2 , PO(OH)(OR) і PO(OH)(R), соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчаY3 вибирають з групи, утвореної тетразольним на або ортофосфорна, або з органічними кислорадикалом, тетразольним радикалом, заміщеним тами, такими як мурашина, оцтова, трифтороцторадикалом R, скваратом, ΝΗ або NR тетразолом, ва, пропіонова, бензойна, малеїнова, фумарова, ΝΗ або NR тетразолом, заміщеним радикалом R, бурштинова, винна, лимонна, щавлева, гліоксилоNHSO2R і NRSO2R, при цьому R має значення, ва, аспарагінова кислота, алкансульфонові кислозазначене раніше; ти, такі як метансульфокислота і етансульфокисR1, R2 і R3 усі три одночасно не означають лота, арилсульфонові кислоти, такі як атом водню, якщо n дорівнює 1, а А означає групу бензолсульфокислота і паратолуолсульфокислота. в якій R4 є атомом водню і Серед основно-адитивних солей продуктів - або X означає групу -С(О)-О-(СН2)n'' , у якій n'' формули (І) можна навести, серед інших, солі, дорівнює 0 або 1, утворені з мінеральними основами, такими як, - або X означає групу -CO-NR8-(CH2)'' , у якій n'' наприклад, гідроксид натрію, калію, літію, кальцію, дорівнює 1 і R8 є ізопропільною групою, магнію або амонію, або з органічними основами, - або X означає групу -CO-NR 8-(CH2)n'' , у якій n'' такими як, наприклад, метиламін, пропіламін, тридорівнює 0 і R8 є або воднем фенілом, метиламін, діетиламін, триетиламін, Ν,Νа також до солей зазначених сполук з основадиметилетаноламін, ми або мінеральними або органічними кислотами, трис(гідроксиметил)амінометан, етаноламін, піриа також до внутрішніх солей, що вони можуть дин, піколін, дициклогексиламін, морфолін, бензиутворити за необхідності. ламін, прокаїн, лізин, аргінін, гістидин, NСполуки формули (І) і їх солі описані і заявлені метилглюкамін, а також солі фосфонію, такі як в [міжнародній заявці PCTVFR01/02418, поданій 24 алкілфосфоній, арилфосфоній, алкіларилфосфолипня 2001 із пріоритетом відповідно до заявки на ній, алкеніларилфосфоній або солі четвертинних патент Франції №0010121, поданої 1-го серпня амоніїв, такі як сіль тетра-н-бутиламонію. 2000р.]. Об'єктом даного винаходу є застосування споСполуки формули (І) існують у вигляді чисти х лук формули (І), а також їх фармацевтично прийненантіомерів або чистих діастереоізомерів або у ятних солей для одержання лікарського засобу, вигляді суміші енантіомерів, зокрема, рацематів, призначеного для інгібування продукції b-лактамаз або сумішей діастереоізомерів. Крім того, індивіпатогенними бактеріями. дуальні замісники R1, R2, R4, з одного боку, і X, з Ще одним об'єктом даного винаходу є застоіншого боку, можуть знаходитись в цис- і/або сування сполук формули (І), а також їх фармацевтранс-положенні стосовно циклу, у якому вони тично прийнятних солей, які інгібують продукцію bзнаходяться, і, таким чином, сполуки формули (І) лактамаз патогенними бактеріями, з метою одерможуть знаходитись у вигляді цис-ізомерів або жання лікарського засобу, призначеного для лікутранс-ізомерів або сумішей ізомерів. вання інфекційних захворювань у людей і тварин. Під алкільним радикалом, що містить від 1 до Об'єктом даного винаходу є, зокрема, вищеза6 атомів вуглецю, розуміють метильний, етильний значене застосування, яке відрізняється тим, що у радикал, а також пропільний, бутильний, пентильсполуках, які відповідають формулі (І), n дорівнює ний або гексильний, лінійний, розгалужений або 1 і А і R2 мають визначені вище значення, R3 ознациклічний радикал. чає атом водню, R1 означає атом водню, радикал Під -СН2-алкенільним радикалом, що містить COOR або CONR6R7, де R6 і R7 мають визначені від 3 до 9 атомів вуглецю, розуміють, наприклад, вище значення і X означає групу -С(О)-В-, де В алільний або радикал бутенільний, пентенільний означає групу -О-(СН2)n'' - або -NR8-(CH2)n'' -, n'' доабо гексенільний радикал. рівнює 0 і R8 має значення, що визначені вище, Під арильним радикалом, що містить від 6 до наприклад, значення Υ, Υ1 і OY1, і, зокрема, у спо10 атомів вуглецю, розуміють фенільний або нафлуках, що відповідають формулі (І), А означає грутильний радикал. Під аралкільним радикалом, що містить від 7 пу , де R4 означає атом водню, R2 ознадо 11 атомів вуглецю, розуміють бензильний, фечає атом водню і В означає групу -NR8-(CH2)n'' -, де нетильний або метилнафтильний радикал. n'' дорівнює 0 і R8 означає радикал О Y1. Під алкілокси, що містить від 1 до 6 атомів вуОб'єктом даного винаходу є, зокрема, вищезаглецю, розуміють, зокрема, метокси-, етокси-, прозначене застосування, яке відрізняється тим, що покси-, ізопропоксигрупу, а також бутокси-, ізобусполуки вибирають зі списку, що містить наступні токси-, втор-бутокси- або трет-бутоксигрупу. сполуки: Під атомом галогену розуміють атом фтору, - цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-4хлору, брому або йоду. пропанова кислота, Під скваратом розуміють радикал формули: - дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса1-азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти, 9 80271 10 - дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти, карбоксамід, - фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2транс-N-(2-аміно-2-оксоетил)-7-оксо-6оксо-1,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2кислоти, карбоксамід, фенілметиловий ефір транс-2-оксо-3транс-N-[3-[(амінокарбоніл)аміно]феніл]-7(сульфокси)-1,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-6оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2карбонової кислоти, карбоксамід, 6-[[(4-метилфеніл)сульфоніл]окси]-1,6- транс-N-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-7-оксодіазабіцикло[3.2.1]октан-7-он, 6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-26-[(метилсульфоніл)окси]-1,6карбоксамід, діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он, - 2-аміно-2-оксоетиловий ефір транс-7-оксо-66-[[(4-нітрофеніл)сульфоніл]окси]-1,6(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он, карбонової кислоти, - дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса- 2-(4-піридиніл)етиловий ефір транс-7-оксо-61-азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2(4-нітрофеніл)метил-транс-7-оксо-6-окса-1карбонової кислоти, азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, - 2-(2-піридиніл)етиловий ефір транс-7-оксо-6- транс-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2,1]октан-22-карбонова кислота, карбонової кислоти, - фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6- 6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ендіазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, 7-он, - фенілметил-транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,63-метокси-6-(сульфокси)-1,6діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он, а також їх солі. фенілметил-транс-7-оксо-6Об'єктом даного винаходу є також вищезазна[(фенілсульфоніл)окси]-1,6-діазабіцикло[3.2.1]чене застосування, яке відрізняється тим, що в октан-2-карбоксилат, складі лікарського засобу сполуку формули (І) об'фенілметил-транс-7-оксо-6-[(2єднують з антибіотиком типу b-лактамінів, вибратієнілсульфоніл)окси]-1,6-діазабіцикло[3.2.1]ним із групи, що складає з пенамів, пенемів, кароктан-2-карбоксилат, бапенемів, цефемів, карбацефемів, оксацефемів, транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6цефаміцинів і монобактамів. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонова кислота, Під b-лактамінами розуміють, наприклад, пеніметил-транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6циліни, такі як амоксицилін, ампіцилін, азлоцилін, діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат, мезлоцилін, апалцилін, гетацилін, бакампіцилін, транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6карбеніцилін, сульбеніцилін, тикарцилін, піперацидіазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід, лін, азлоцилін, мецилінам, півмецилінам, метици- транс-7-оксо-N-(фенілметил)-6-(сульфокси)лін, циклацилін, талампіцилін, аспоксицилін, окса1,6-діазабіцикло[3.2.1 ]октан-2-карбоксамід, цилін. клоксацилін, диклоксацилін, транс-7-оксо-N-(2-піридинілметил)-6флюклоксацилін, нафцилін або півампіцилін, це(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2фалоспорини, такі як цефалотин, цефалоридин, карбоксамід, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолін, транс-7-оксо-N-[2-(3-піридиніл)етил]-6цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефокси(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2тин, цефацетрил, цефотіам, цефотаксим, цефсукарбоксамід, лодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, транс-7-оксо-N-[2-(4-піридиніл)етил]-6цефметазол, цефалогліцин, цефонісид, цефоди(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2зим, цефпіром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпікарбоксамід, рамід, цефбуперазон, цефозопран, цефепім, цетранс-7-оксо-N-[2-(2-піридиніл)етил]-6фозеліс, цефлупренам, цефузонам, цефпімізол, (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2цефклідин, цефіксим, цефтибутен, це фдинір, цекарбоксамід, фподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цетранс-N-[3-(амінокарбоніл)феніл]-7-оксо-6фтерам півоксил, цефетамет півоксил, цефкапен (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-[3.2.1]октан-2півоксил або цефдиторен півоксил. цефуроксим, карбоксамід, цефуроксим аксетил, лоракарбацеф, латамоксеф, транс-N-[4-(диметиламіно)феніл]-7-оксо-6карбапенеми, такі як іміпенем, меропенем, біапе(сульфокси)-1,6-діазабіцикло-[3.2.1]октан-2нем або паніпенем і монобактами, такі як азтреокарбоксамід, нам і карумонам, а також їх солі. транс-N-[3-(диметиламіно)феніл]-7-оксо-6Сполуки формули (І) або їх фармацевтично (сульфокси)-1,6-діазабіцикло-[3.2.1]октан-2прийнятні солі можуть бути введені одночасно з карбоксамід, прийняттям антибіотиків типу b-лактамінів, або транс-7-оксо-N-[(4-піридиніл)метил]-6окремо,переважно після антибіотиків. Це можна (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2здійснити у вигляді суміші двох активних або комкарбоксамід, понентів у вигляді фармацевтичної комбінації двох транс-7-оксо-N-(3-піридинілметил)-6окремих активних компонентів. (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]-октан-2Дозування сполук формули (І) і їх фармацевкарбоксамід, тично прийнятних солей можуть варіювати в ши- транс-N-(1-аміно-1-оксо-3-феніл-2-пропіл)-7роких межах, і в кожному окремому випадку пови 11 80271 12 нна бути пристосована до індивідуальних умов і до (CH2)тє1R'5-, де n'1 і R'5 мають визначені вище значення, пунктир означає можливий зв'язок з одним патогенного агента, який продукує b-лактамази. У загальному випадку придатною є добова доза, що або іншим атомами вуглецю, що несуть замісники R'1 і R'2 ; N має визначене вище значення; складає від 0,1 до приблизно 10г. HZ означає групу HO-(CH2)n'' -, NHR'8-(CH2)n'' Крім того, відношення інгібітору b-лактамази або NHR'8-O-, де n'' має визначене вище значення формули (І) або його фармацевтично прийнятної і R'8 означає атом водню, захищений радикал ОН, солі до антибіотика типу b-лактамінів може також радикал R', OR', радикал Y' або OY', причому Y' варіювати в широких межах, і в кожному окремому вибирають з груп СОН, COR', COOR', CONH2, випадку повинно бути пристосоване до індивідуаCONHR', захищеної групи CONHOH, CONHSO2R, льних умов. У загальному випадку зазначене відзахищеної групи СН 2СООН, CH2COOR', захи щеної ношення повинно складати від приблизно 1:20 до групи CH2CONHOH, CH2CONHCN, СН2тетразолу, приблизно 1:1. заміщеного групою R', CH2SO2R', CH2PO(OR')2, Лікарські засоби, що визначені вище, застосозахищеної групи CH2SO3, захи щеної групи вують у вигляді фармацевтичних композицій у CH2PO(OR')OH, захи щеної групи CH2PO(R')OH, суміші з інертним фармацевтичним органічним або захищеної групи СН 2РО(ОН)2, радикала Y'1 або мінеральним наповнювачем, придатним для необΟY'1, причому Y'1 вибирають з груп SO2R', хідного способу введення, і ці фармацевтичні комSO2NHCOH, SO2NHCOR', SO2NHCOOR', позиції також є об'єктом даного винаходу. SO2NHCONH2, SO2NHCONHR' і захищеної групи Зазначені композиції можуть бути твердими SO3H, радикала Y'2 або ΟΥ'2, де Υ' 2 означає захиабо рідкими і мати вигляд фармацевтичних форм, щену гр уп у РО(ОН)2, захи щену гр уп у PO(OH)(OR'), використовуваних у даний час в медицині, таких захищену груп у PO(OH)R' або гр упу PO(OR')2 , або як, наприклад, звичайні або дражовані таблетки, радикал Y'3 , причому Υ'3 вибирають із захищеного желатинові капсули, гранули, супозиторії, ін'єктотетразолу, тетразолу, заміщеного радикалом R, вані препарати, мазі, креми, гелі; їх готують відпоΝΗ- або NR'-захищеного тетразолу, ΝΗ- або NR'відно до звичайних методів. Активний(і) компотетразолу, заміщеного радикалом R', NHSO2R' і нент(и) може(уть) бути змішані з наповнювачами, NR'SO2R', де R' має визначене вище значення; звичайно застосовуваними у фармацевтичних з метою одержання проміжної сполуки формукомпозиціях, такими як тальк, гуміарабік, лактоза, ли (III): крохмаль, стеарат магнію, масло какао, водні або неводні носії, жири і масла тваринні або рослинні олії, парафінові похідні, гліколі, різні змочувачі, диспергатори або емульгатори і консерванти. Зазначені композиції можуть також мати форму ліофілізату, призначеного для розчинення у відповідному носії безпосередньо перед вживанням, наприклад. такому як стерильна апірогенна вода. Сполуки формули (І) можуть бути одержані де: способом, що включає: а) стадію, в ході якої агент R'1, R'2, R'3 , А' і n мають ті ж значення, що і карбонілування вводять у реакцію, у випадку невище і або X1 є атомом водню і Х2 являє собою обхідності, у присутності основи, зі сполукою форгруп у -Z-CO-X3, при цьому Х3 являє собою залимули (II): шок агента карбонілування, або Х2 являє собою груп у -ZH і X1 являє собою групу СО-Х3, при цьому Х3 має визначене вище значення; b) стадію, у ході якої у присутності основи циклізують одержану раніше проміжну сполуку; і c) у випадку необхідності, стадії а) передують і/або за стадією b) йдуть одна або кілька наступних реакцій, у відповідному порядку: де: - захист реакційно-здатних функціональних R'1 означає атом водню або радикал CN, заугр уповань, хи щену гр упу СООН, COOR', (CH 2)nєR' 5, CONR6, R7 - видалення захисту реакційно-здатних функціональних гр уп, - етерифікація, або захищену гр уп у ; - омилення, n', R 6 і R7 мають визначені вище значення і - сульфа тування, R' і R'5 мають, відповідно, зазначені вище зна- фосфатування, чення R і R5, в яких можливі реакційноздатні функ- амідування, ціональні групи можуть бути за хищені; - ацилювання, R'2 означає атом або водню групу (CH2)n'1R'5, - сульфонілування, n'1 і R'5 мають визначені вище значення; - алкілування, R3 має визначене вище значення; - введення подвійного зв'язку, А' означає зв'язок між двома атомами вугле- утворення групи сечовини, цю, що несуть замісники R'1 і R'2, або групу - введення тетразольної групи, - відновлення карбонової кислоти, де R' означає атом або водню групу 4 13 80271 14 - дегідратація аміду в нітрил; вигляді бензильованих похідних, у вигляді карба- утворення солі, матів, зокрема, аліл-, бензил-, феніл- або трет- іонний обмін, бутилкарбаматів або у вигляді силільних похідних, - розщеплення або розподіл діастереоізометаких як похідні трет-бутилдиметил-, триметил-, рів; трифеніл- або навіть дифеніл-трет-бутилсилілу. - окислювання сульфіду в сульфоксид і/або Видалення захисту здійснюють в залежності сульфон. від типу за хисної групи за допомогою натрію або Як агент карбонілування можна використовулітію в рідкому аміаку, гідрогенолізом або за довати такий реагент, як фосген, дифосген, три фоспомогою розчинних комплексів Palladium О дією ген, арилхлорформіат, такий як фенілхлорформіат кислоти або дією фториду тетрабутиламонію. або п-нітрофенілхлорформіат, аралкілхлорформіПриклади наведені нижче в експериментальат, такий як бензилхлорформіат, алкіл або алкеніній частині. лхлорформіат, такий як метилхлорформіат або Захист гідроксиламінів здійснюють, зокрема, у алілхлорформіат, алкілдикарбонат, такий як третвигляді складних бензилових або алілових ефірів. бутилдикарбонат, діімідазол-карбоніл і їх суміші. Розщеплення складних ефірів здійснюють гідПереважно реакцію проводять у присутності рогенолізом або за допомогою розчинних комплеоснови або суміші основ, що нейтралізують кислоксів Palladium О. ту, яка утворюється. Основа може, зокрема, являПояснення наведені далі в експериментальній ти собою амін, такий як триетиламін, діізопропілечастині. тиламін, піридин, диметиламінопіридин. Проте, як Захист спиртів здійснюють традиційним спооснову можна використовувати вихідний продукт собом у вигляді простих ефірів, складних або ефіформули II. Його беруть у надлишку. Пояснення рів карбонатів. Прості ефіри можуть бути простими наводяться в експериментальній частині. У випадалкіловими або алкоксіалкіловими ефірами, переку необхідності продукт формули II використовуважно, простими метиловими або метоксіетоксиють у вигляді кислотно-адитивної солі, наприклад, метиловими ефірами, простими ариловими ефігідрохлориду або трифторацетату. рами або, переважно, простими ариловими Як основу на стадії b) можна також використоефірами аралкілу, наприклад, бензилу, або силівувати аміни або гідриди, алкоголяти, аміди або льними простими ефірами, наприклад, силільними карбонати лужних або лужноземельних металів. похідними, наведеними вище. Складні ефіри моАміни можна вибрати, наприклад, з нижчепожуть бути будь-якими здатними розщеплюватись даного списку. складними ефірами, відомими фахівцю і, переваЯк гідрид можна також використовувати гідрид жно, ацетатом, пропіонатом або бензоатом або пнатрію або калію. нітробензоатом. Карбонати можуть, наприклад, Як алкоголят лужного металу, переважно, вибути метил-, тер-бутил-, аліл-, бензил- або пкористовують трет-бутилат калію. нітробензилкарбонатами. Як амід лужного металу можна, зокрема, викоВидалення захисту здійснюють способами, віристовувати біс(триметилсиліл)амід літію. домими фахівцю, зокрема, омиленням, гідрогеноЯк карбонат можна, зокрема, використовувати лізом, розщепленням розчинних комплексів карбонат або бікарбонат натрію або калію. Palladium О, гідролізом у кислому або середовищі У випадку необхідності, проміжна сполука фообробкою фторидом тетрабутиламонію у випадку рмули III може бути одержана у вигляді кислотносилільних похідних. адитивної солі, утвореної в процесі реакції карбоПриклади наведені в експериментальній часнілування, і, зокрема, гідрохлориду. Далі, у цій же тині. формі її використовують у реакції циклізації. Реакцію сульфатування здійснюють дією комУ випадку необхідності, циклізацію можна плексів SО3-аміни, таких як SO3-піридин або SО3здійснити без виділення проміжної сполуки фордиметилформамід, у піридині, а одержану сіль, мули III. наприклад, сіль піридину, можна потім обміняти, Реакції, згадані на стадії с), є, як правило, звинаприклад, на сіль іншого аміну, четвертинного чайними реакціями, добре відомими фахівцю. амонію або лужного металу. Приклади наведені в Реакційноздатними функціональними групами, експериментальній частині. що у випадку необхідності захищають захисними Реакцію фосфатування здійснюють, напригрупами, є реакційноздатні функціональні групи клад, дією хлорфосфату, такого як диметил-, дикарбонових кислот, амінів, амідів, гідрокси і гідробензил- або дифенілхлорфосфат. ксиламінів. Реакцію амідування здійснюють, спочатку обЗахист кислотної функціональної групи здійсробляючи карбонову кислоту активатором, таким нюють, зокрема, у вигляді складних алкілових ефіяк алкілхлорформіат або EDCI, а потім діють гідрів, складних алілових ефірів, бензилу, бензгідрироксидом амонію або придатним аміном або його лу або п-нітробензилу. кислотно-адитивною сіллю. Приклади наведені Видалення захисту здійснюють омиленням, далі в експериментальній частині. кислотним гідролізом, гідрогенолізом або розщепРеакції ацилювання і сульфонілування проволенням за допомогою розчинних комплексів дять на гідроксисечовинах відповідно дією відповіPalladium О. дного галогенангідриду або ангідриду карбонової Приклади зазначених захисних груп і видакислоти або відповідного галогенангідриду сульлення захисту наведені нижче в експериментальфонової кислоти. Приклади наведені далі в експеній частині. риментальній частині. Захист амінів і амідів здійснюють, зокрема, у Реакцію алкілування здійснюють дією на гідро 15 80271 16 ксильні похідні галогеналкілу або галогеналкілу, згідно зі способами, відомими фахівцю. Посилання заміщеного, зокрема, вільним або етерифікованим на літератур у, а також способи одержання навекарбоксильним радикалом. Пояснення наведені дені далі в експериментальній частині. далі в експериментальній частині. Наступні приклади пояснюють винахід, але не Можливе введення наприкінці подвійного зв'яобмежують його. зку, що знаходиться, переважно, між атомами вугПриклади лецю, що несуть замісники R4 і R1, здійснюють У зазначених прикладах використовують надією галогенпохідного селену з наступним окисступні скорочення: люванням відомими фахівцю способами. Приклад DEAD: діетиловий ефір азо-дикарбонової киснаведений далі в експериментальній частині. лоти Утворення карбамідної групи, що відноситься TEA: триетиламін до замісника R8, здійснюють, переважно, дією відDMAP: 4-диметиламінопіридин повідного ізоціанату на вільну гр упу NH. Приклад EDCI: гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)наведений далі в експериментальній частині. 3-етилкарбодііміду Уведення тетразольної групи здійснюють дією THF: тетрагідрофуран (ТГФ) галогенпохідного, переважно, фторпохідного заAIBN: 2,2'-азо-біс-ізобутиронітрил хи щеного або заміщеного тетразолу. Видалення М: молярна маса захисту можна здійснити гідрогенолізом. МС: мас-спектрометрія Відновлення кислот у спирти можна здійснити ЕІ: електронний удар дією борану або, через стадію утворення проміжSIMS: мас-спектрометрія на вторинних іонах ного змішаного ангідриду, дією боргідриду лужного (ВІМС) металу. Змішаний ангідрид готують, наприклад, за FAB: бомбардування швидкими атомами допомогою алкілхлорформіату. Пояснення навеПриклад 1 дені далі в експериментальній частині. Дифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1Дегідратація аміду в нітрил може проходити в азабіцикло[3.2.1]октан-4-пропанової кислоти умовах реакцій карбонілування і циклізації. Змішують 3,16г (10,6ммоль) гідрохлориду 3Окислювання сульфідів у сульфоксид і/або оксо-1-(фенілметил)-4-піперидинпропанової киссульфон можна здійснити дією надкислоти, такої лоти (М=297,7г) [наводиться в заявці на патент як мета-хлорнадбензойна або надфталева кислоЯпонії J54098-772] і 100мл етанолу і охолоджують та, або будь-якого іншого реагенту, відомого фахідо температури 10°С. У потоці азоту додають провцю. тягом 15хв. 1,84г NaBH4, при цьому температуру Одержання солей кислот у випадку необхіднопідтримують в інтервалі від 8 до 13°С. Дають насті здійснюють додаванням кислоти в розчинній грітись до кімнатної температури і залишають на 1 фазі до сполуки. Утворення солей з основами могодину 30хв. Додають ще 380мг NaBH4, і залишаже бути здійснене для сполук, що містять кислотну ють на ніч при кімнатній температурі. груп у, зокрема, карбоксильну груп у, або для споВипарюють розчинник при зниженому тиску, лук, що містять сульфоксигрупу або похідне фосзалишок розчиняють у 50мл води і знижують рН з форної кислоти, або для сполук, що містять гете10 до 2 за допомогою концентрованої соляної кисроцикл, який володіє кислотними властивостями. лоти. Знову випарюють при зниженому тиску. ТвеУ першому випадку реакцію здійснюють додаванрдий залишок (приблизно 10,8г) промивають два ням відповідної основи, наведеної вище. В другорази 100мл етанолу, потім розчинник випарюють му випадку одержують безпосередньо сіль піридипри зниженому тиску. нію під час дії комплексу SО3-піридин і одержують Таким чином одержують 3,10г гідрохлориду 3інші солі із зазначеної солі піридинію. В тому або гідрокси-1-(фенілметил)-4-піперидинпропанової іншому випадку можна також здійснити іонний обкислоти (М=299,7г), що відповідає виходу 97%. мін на смолі. Приклади одержання солей наведені Розводять 3,10г (10,3ммоль) раніше одержадалі в експериментальній частині. ної сполуки в 100мл етанолу, потім додають 900мг Поділ енантіомерів і діастереоізомерів можна попередньо насиченого воднем 10%-ного Pd/C у здійснити відповідно до методів, відомих фа хівцю, 30мл етанолу. зокрема, хроматографією. Залишають на ніч в атмосфері водню при ноКрім способів, описаних вище, сполуки форрмальному тиску, потім видаляють каталізатор мули (І) можуть бути одержані способами, в яких фільтруванням, а етанол випарюють при знижеспочатку використовують сполуку формули (II), де ному тиску. R'1, A', R'2, R3 і HZ мають такі значення, що привоОдержують 1,90г гідрохлориду транс-3дять безпосередньо (без трансформації) до знагідрокси-4-піперидинпропанової кислоти чень у сполуках, які хочуть одержати. У випадку (М=209,6г), ви хід 88%. необхідності ті з зазначених значень, що містять Змішують 1,79г (8,54ммоль) раніше одержаної реакційноздатні функціональні групи, згадані висполуки з 20мл етанолу і 20мл води. ще, захи щають, при цьому видалення захисту відПотім додають концентрований розчин гідробувається після стадії циклізації b або у будь-який ксиду натрію доти, доки рівень рН не складе приінший придатний момент при проведенні синтезу. близно 8,5. Захист групи і видалення захисту здійснюють як Потім додають 1мл алілового ефіру хлормуописано вище. рашиної кислоти і концентрований розчин гідроПодібні способи наведені далі в експерименксиду натрію, щоб зберігати рН в інтервалі від 8 тальній частині. до 9. Продукти формули (II) відомі або їх одержують Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, 17 80271 18 потім водну фаз у підкисляють до рівня рН 2 додаелююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат ванням концентрованої соляної кислоти і повторно 95/5 з додаванням 0,1% води. екстрагують етилацетатом. Після сушіння і випаОдержують 184мг цільової сполуки рювання розчинника при зниженому тиску одер(М=365,43г), ви хід 50%. жують 1,69г сирого продукту, що знову вміщують у Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 300Мгц), хімічні зрусуміш дихлорметану і етанолу, потім відфільтрошення в м.ч. і мультиплетність піків: вують і випарюють розчинник при зниженому тис1,60-1,88 (м): NCH2-CH2-CH; 2,48 (м): СН2-СН2ку. СО; 2,78 (д) - 2,90 (м) - 3,33-3,47 (м): CH2-N-CH2; Таким чином одержують 1,40г транс-34,50 (д): СНО-СН2; 6,89 (с): СО2СН(С6Н5)2; 7,33 гідрокси-1-[(2-пропенілокси)карбоніл]-4(м): (С6Н5)2. піперидинпропанової кислоти (М=257г) з виходом ІЧ-спектр (СНСІ3): 1784, 1734, 1600, 1585, 1496 60%. см -1 Розчиняють 3,24г (12,6ммоль) одержаної раМас-спектр (електрозпилення з позитивною ніше гідроксикислоти і 6,4г грифенілфосфіну в іонізацією) m/z: [M]+=365 60мл ТГФ при температурі 0°С в атмосфері азоту. Приклад 1 bis Потім додають 2,5мл DEAD і через 15хв. реакційну Цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-4суміш випарюють при зниженому тиску і одержупропанова кислота ють 12г сирого продукту. Очи щають хроматограРозчиняють 176мг (0,482ммоль) одержаного фією на силікагелі з елююванням сумішшю дихлораніше продукту в 10мл ацетону. Додають 90мг рметану і етилацетату в градієнті 9/1, 8/2, 7/3, щоб 10%-ного Pd/C. відокремити цис- і транс-лактони. Залишають взаємодіяти в атмосфері водню Одержують 2,72г цис-лактону в суміші з невепри нормальному тиску протягом 3 годин. Далі ликою кількістю DEAD і оксидом фосфіну. додають ще 25мг каталізатора і проводять реакцію Зазначений продукт розчиняють у 10мл димеще протягом 1год. 15хв. токсіетану і додають 8мл розчину 1н. NaOH. Після Каталізатор відфільтровують, потім випарювзаємодії протягом 1год., реакційну суміш екстрають розчинник при зниженому тиску і одержують гують два рази етилацетатом, потім підкисляють 146мг продукту. до рівня рН 2 2н. НСI і повторно екстрагують етиПовторюють реакцію в 10мл ацетону з 35мг лацетатом. Після сушіння і випарювання розчин10%-ного Pd/C в атмосфері водню і проводять ника при зниженому тиску одержують 1,07г гідрореакцію протягом 1год. до її завершення. ксикислоти. Потім каталізатор відокремлюють фільтруван1,0г сирої гідроксикислоти розчиняють у суміші ням і фільтрат упарюють при зниженому тиску. 5мл дихлорметану і 2мл метанолу, потім обробОдержують 137мг сирого продукту, що перекрисляють надлишком дифенілдіазометану в дихлорталізовують із суміші етилового ефіру і петролейметані до зникнення вихідного продукту. Розчинного ефіру. Таким чином одержують 75мг цільовоник випарюють при зниженому тиску і продукт го продукту (М=199г) з ви ходом 78%. очищають хроматографією, одержуючи 1,39г диСпектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зруфенілметилового ефіру цис-3-гідрокси-1-[(2шення в м.ч. і мультиплетність піків: пропенілокси)карбоніл]-4-піперидинпропанової 1,30-1,63 (м) і 1,88 (м): NCH2-CH2-CH; 2,25 (т): кислоти (М=423г) із загальним виходом 26%. СН2-СН2-СО; 3,06 (т) і 3,38 (м): CH2-N-CH2; 4,65 Далі в атмосфері азоту розчиняють 1,2г (д): С-СНО-СН 2; 12,08 (с): Η рухливий. (2,83ммоль) одержаного раніше продукту в 23мл ІЧ-спектр (вазелінове масло): 1785, 1717 см -1 дихлорметану. Потім додають 390мкл оцтової кисМас-спектр (FAB) m/z: [M+H]+ = 200; 159 лоти, 860мкл Bu3SnH і 70мг Pd(PPh3)4. Приклад 2 Розчинник випарюють при зниженому тиску і Дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-оксаодержують 3,82г сирого продукту, що промивають 1-азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти петролейним ефіром. Одержують 1,27г продукту, Змішують в інертній атмосфері 94мг що фільтр ують на силікагелі з використанням дих(0,259ммоль) гідрохлориду дифенілметилового лорметану, потім із сумішшю дихлорметану і меефіру транс-З-гідрокси-4-піперидиноцтової кислотанолу 95/5, потім 90/10. Таким чином одержують ти (М=361,87г) [описано в Eur. J. Med. Chem 0,87г дифенілметилового ефіру цис-3-гідрокси-4Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5] і 7мл дихлорметану. піперидинпропанової кислоти (М=339г) з виходом Охолоджують на бані з льодом і вносять 77%. 19мкл дифосгену. Перемішують протягом 25хв., Розчиняють 400мг (1,00ммоль) раніше одерпотім додають 72мкл TEA. Перемішують при кімжаної сполуки в 25мл дихлорметану, додають натній температурі протягом 30хв. і розчинник ви80мкл дифосгену (СI3СОСОСI), 336мкл TEA, 144мг парюють при зниженому тиску. Потім додають 7мл DMAP. толуолу. Додають 36мкл TEA, потім 31мг DMAP. Залишають взаємодіяти при кімнатній темпеНагрівають протягом 15хв. до температури ратурі протягом 5год. 30хв., потім розбавляють 100°С, потім залишають при кімнатній температудихлорметаном. Промивають 10%-ним водним рі. Далі промивають 2 рази по 4мл 10%-ним розрозчином винної кислоти, потім фосфатним буфечином винної кислоти у воді, потім 4мл насиченого рним розчином натрію з рН 7, органічну фазу сурозчину хлориду натрію у воді. шать над сульфатом натрію, потім випарюють Сушать над суль фатом магнію, фільтрують і розчинник при зниженому тиску. Таким чином одерозчинник випарюють при зниженому тиску. ржують 380мг сирого продукту. Одержують 78мг олії, що хроматографують на Очищають хроматографією на силікагелі з силікагелі, використовуючи як елюент суміш 95/5 19 80271 20 дихлорметану і етилацетату. і через 15хв. додають 1мл дихлорметану. Таким чином одержують 35,7мг цільової споЩе через 15хв. реакційну суміш упарюють при луки (М=351,405г) у вигляді кристалів білого козниженому тиску. льору (вихід 39%). Знову додають ди хлорметан, потім знову упаПриклад 2 bis рюють. Цю операцію повторюють кілька разів. Транс-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октанПотім продукт перекристалізовують з етилово4-оцтова кислота го ефіру. Змішують в інертній атмосфері 38,7мг Таким чином, одержують 0,44г гідрохлориду (0,110ммоль) продукту, одержаного в прикладі 2, а дифенілметилового ефіру цис-3-гідрокси-4також 2мл ацетону і 38мг 10%-ного Pd/C як каталіпіперидиноцтової кислоти із загальною формулою затор. C20H23NO 3, HCI (М=361,871г) з виходом 86%. Вміщують в атмосферу водню при нормальЗазначена реакція приводить також до утвоному тиску. рення різних кількостей лактону гідрохлориду Залишають взаємодіяти протягом 45хв., потім (3а.альфа.,7а.альфа.)-гексагідрофуро[2,3видаляють каталізатор фільтруванням і розчинник с]піридин-2(3Н)-ону, (М=177,6г). випарюють при зниженому тиску. Змішують в інертній атмосфері 0,28г Таким чином одержують 32,6мг сирого продук(0,77ммоль) раніше одержаної сполуки C20H23NO3, ту. HCI і 19мл дихлорметану. Перекристалізовують в етиловому е фірі і одеДодають при температурі 0°С 60мкл дифосгержують 14,2мг цільової сполуки у вигляді кристалів ну і перемішують. Через 25 хвилин вводять 0,32мл білого кольору (C8H10NO4 - М=185,181г) з виходом TEA. Потім додають 94мг DMAP і ви тримують при 69%. кімнатній температурі. Приклад 3 Перемішують протягом 4год. 15хв., потім поДифенілметиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1слідовно промивають 10%-ним водним розчином азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти винної кислоти і насиченим розчином хлориду наЗмішують 1,5г (5,78ммоль) транс-1-[(1,1трію у воді. диметилетокси)карбоніл]-3-гідрокси-4Потім сушать над сульфатом магнію, фільтпіперидиноцтової кислоти [наводиться в Eur. J. рують і розчинник випарюють при зниженому тисMed. Chem - Chim. Ther - 1982 - 17(6)531-5], 7мл ку. дихлорметану, 3,03г трифенілфосфіну і 22мл тетТаким чином одержують 0,265г цільової спорагідрофурану. луки із загальною формулою C21H21NO4 Додають розчин 0,91мл DEAD у 2,5мл тетрагі(M=351,405г) з виходом 98%. дрофурану. Залишають взаємодіяти протягом Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зру3год. 20хв., потім додають 8,7мл 1н. гідроксиду шення в м.ч. і мультиплетність піків: натрію і перемішують протягом 1год. 15хв. 1,82 (м): NCH2-CH2; 2,30-2,70 (м): СО-СН 2-СН; Реакційну суміш екстрагують 2 рази етилаце2,93 (д) -2,99 (дт) і 3,45 (м): CH2-N-CH2; 4,60 (д): татом, потім доводять до рН 2 за допомогою 2н. СН-СНО-СН2; 6,87 (с): СО 2СН(С6Н5)2; 7,10-7,35 (м): соляної кислоти. Потім екстрагують три рази ети(С6Н5)2. лацетатом. ІЧ-спектр (СНСІ3): 1786, 1734; 1600, 1587, 1496 Органічні фази поєднують і промивають у насм -1. сиченому розчині хлориду натрію у воді, потім суМас-спектр (ВІМС) m/z: [М+Na]+=374+. шать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинПриклад 3 bis ник випарюють при зниженому тиску. Цис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-4Таким чином одержують 1,37г кристалів білого оцтова кислота кольору 1,1-диметилетил-(3а.альфа.,7а.альфа.)Змішують 55мг (0,156ммоль) продукту, одергексагідро-2-оксо-фуро[2,3-с]піридин-6(2Н)жаного в прикладі 3, 3мл етилацетату і 55мг катакарбоксилату (C12H21NO5 - М=259, 304г) з виходом лізатора 10%-ного Pd/C. 91%. Вміщують в атмосферу водню при нормальЗмішують в інертній атмосфері 1,37г ному тиску. (5,28ммоль) раніше одержаної сполуки і 32мл дихЗалишають взаємодіяти протягом 1год. 30хв., лорметану. потім каталізатор відфільтровують і випарюють Вводять надлишок розчину дифенілдіазомерозчинник при зниженому тиску. тану в ди хлорметані до зникнення вихідного проТаким чином одержують 38мг сирого продукту, дукту. що перекристалізовують із суміші пентану і етилоПотім випарюють розчинник при зниженому вого ефіру. тиску і, таким чином, одержують 2,81г сирого проТаким чином одержують 16мг цільової сполуки дукту, який очищають хроматографією на силікау ви гляді кристалів білого кольору (М=185,181г) з гелі, використовуючи як елюент дихлорметан, а виходом 55%. потім суміш 95/5 дихлорметан/етилацетат. Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зруОдержують 2,00г дифенілметилового ефіру шення в м.ч. і мультиплетність піків: цис-1-[(1,1-диметилетокси)карбоніл]-3-гідрокси-41,63-1,86 (м) і 1,91 (м): NCH2-CH2; 2,27-2,49 (м) піперидиноцтової кислоти у вигляді кристалів білоі 2,54 (дд): СО-СН2-СН; 2,98 (д) і 3,54 (д): CH2-Nго кольору (М=425,528г) з виходом 89%. CH2-CH2; 3,04 (дт) і 3,41 (дд): CH2-N-CH2-CH2; 4,71 Вміщують 0,6г (1,41ммоль) раніше одержаної (д): СН-СНО-СН2. сполуки і 1,93мл 7,3Μ розчину хлориду водню в ІЧ (вазелінове масло): 1784, 1734, 1686 см-1. метанолі. Перемішують при кімнатній температурі Мас-спектр (ВІМС) m/z: [М+Н]+ = 186+, 167+. 21 80271 22 Приклад 3 ter льфатом магнію, фільтрують і видаляють дихлорМетиловий ефір цис-7-оксо-6-окса-1метан випарюванням при зниженому тиску. азабіцикло[3.2.1]октан-4-оцтової кислоти Одержують 1,30г 1,1-диметилетилового ефіру Розчиняють 78мг (0,421ммоль) сполуки, одер3-(бензоїламіно)-1-піролідин-карбонової кислоти жаної в прикладі 3bis, у 1мл дихлорметану. (М=292,36г) у вигляді олії жовтого кольору. Ви хід Краплями додають надлишок діазометану до82%. ти, доки не з'явиться жовте фарбування, потім Змішують 1,30г (4,46ммоль) зазначеної сполурозчинник випарюють при зниженому тиску. ки з 10мл метанолу. Одержують 80мг сирого продукту, який очиРозчин охолоджують до температури 0°С, пощають хроматографією на силікагелі з елюювантім поступово вводять 6,12мл 7,3Μ розчину хлориням сумішшю ди хлорметан/етилацетат 95/5. стого водню в метанолі. Зазначеним чином одержують 8,2мг цільової Потім розчинник випарюють при зниженому сполуки (М=199,208г) з виходом 10%. тиску. Приклад 4 Таким чином одержують 1,01г гідрохлориду NЦис-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-4(3-піролідиніл)бензаміду (М=226,707г), що має ацетонітрил вигляд олії каштанового кольору з виходом, блиРозчиняють 67мг (0,38ммоль) гідрохлориду зьким до 100%. (3а.альфа.,7а.альфа.)-гексагідрофуро[2,3Змішують в інертній атмосфері 1,01г с]піридин-2(3Н)-ону, (М=177,6г), одержаного в при(4,46ммоль) раніше одержаної сполуки, а також кладі 3, у 1мл 4,17Μ розчину аміаку в метанолі. 10мл дихлорметану. Перемішують протягом 5год., розчинник випаОхолоджують до температури 0°С, потім крарюють при зниженому тиску, потім знову додають плями додають 1,36мл TEA. 1мл розчину аміаку в метанолі і продовжують реаПеремішують протягом 15хв., потім краплями кцію протягом 18год. додають 1,44мл дифосгену. Розчинник випарюють при зниженому тиску і Підтримують температуру 0°С протягом 30хв., одержують таким чином 79мг цис-3-гідрокси-4потім дають піднятись до кімнатної температури. піперидинацетаміду із загальною формулою Далі розбавляють дихлорметаном, промиваC7H14O2N 2 (M=158г). ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, Змішують в інертній атмосфері 75мг одержапотім водою. ної раніше сполуки в 9мл дихлорметану. Сушать над суль фатом магнію, фільтрують і Охолоджують на бані з льодом і вводять концентрують випарюванням розчинника при зни30мкл дифосгену. женому тиску і одержують 0,615г сирого продукту. Витримують при температурі від 0 до 5°С проОчищають хроматографією на силікагелі з тягом 40хв., потім додають 0,16мл TEA і через 5 елююванням сумішшю 90/10 дихлорметан/ацетон. хвилин 46мг DMAP. Зазначеним чином виділяють 0,320г хлориду Перемішують протягом 4год. при кімнатній те3-(бензоїламіно)-1-піролідинкарбонової кислоти, мпературі. що перекристалізовують. Ви хід 28%. Промивають два рази по 2мл 10%-ним розчиДалі розчиняють в інертній атмосфері 0,585г ном винної кислоти у воді, потім 2 мл насиченого (2,31ммоль) зазначеної вище сполуки в 18 мл тетрозчину хлориду натрію у воді. рагідрофурану. Сушать над MgSO4, фільтрують, розчинник Розчин охолоджують до температури -78°С, випарюють при зниженому тиску. Одержують 35мг потім додають краплями 2,55мл 1М розчину сирого продукту, що розчиняють у суміші 30/70 біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. етилацетату і ди хлорметану. Осад відфільтровуОдержують розчин жовтого кольору, темперають і фільтрат упарюють при зниженому тиску. туру якого підтримують на рівні -78°С протягом Зазначеним чином одержують 23мг цільової 20хв., потім продовжують перемішувати протягом сполуки (М=166,18г) у вигляді олії з виходом при1год., підвищуючи температуру. Додають при темблизно 26%. пературі 0°С 350мкл оцтової кислоти, потім 5мл ІЧ (вазелінове масло): 2241, 1777 см -1. 10%-ний розчин винної кислоти у воді. Розчиняють Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 166, 137, 82, 55, 42. в етилацетаті, потім промивають 10%-ним розчиПриклад 5 ном винної кислоти, фосфатним буферним розчи3-бензоїл-1,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-2-он ном із рН=7, потім водою. Змішують в інертній атмосфері 1,01г Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, (5,43ммоль) 1,1-диметилетилового ефіру 3-амінофільтрують і концентрують випарюванням розчин1-піролідинкарбонової кислоти (М=186,25г) [навоника при зниженому тиску. диться у міжнародній заявці на патент WO Одержують 0,315г сирого продукту у вигляді 9801426] і 10мл дихлорметану, розчин охолоджутвердої речовини жовтого кольору. ють до температури 0°С, потім краплями додають Зазначений сирий продукт очищають хромато0,76мл TEA. графією на силікагелі з елююванням сумішшю Перемішують протягом 15хв., підтримуючи те90/10 дихлорметану і етилацетату. мпературу 0°С, потім додають 0,63мл хлористого Зазначеним чином одержують 0,140г цільової бензоїлу. сполуки C12H12N2O2 (M=216,24г) у вигляді твердої Витримують при кімнатній температурі, потім речовини білого кольору з виходом 28%. розбавляють додаванням 10мл дихлорметану. ІЧ (СНСІ3): 1801, 1775, 1675; 1620, 1603, 1582 Далі промивають 10%-ним водним розчином см -1. винної кислоти, потім 10мл води. Сушать над суМас-спектр (електророзпилення з позитивною 23 80271 24 іонізацією) m/z: [M]+ = 216, 105, 77. гелі з елююванням сумішшю дихлормеПриклад 6 тан/етилацетат 8/2 і одержують 19мг 2Калієва сіль транс-6-[(фенілметокси)карбоніл]пропенілового ефіру транс-62-оксо-1,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-3-оцтової кис[(фенілметокси)карбоніл]-2-оксо-1,3лоти діазабіцикло[2.2.1]гептану-3-ацетату із загальною Змішують 1г (3,12ммоль - М= 186,25г) 1-(1,1формулою C18H20N2O 5 (M=344,57г) з виходом 17%. диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру Потім розчиняють 24мг (0,069ммоль) вищетранс-4-аміно-1,2-піролідиндикарбонової кислоти вказаної сполуки в 250мкл дихлорметану. Додають [наводиться у J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016], 3мг Pd(PPh3)4 в атмосфері азоту, потім додають 10мл тетрагідрофурану, 560мкл алілбромацетату і 150мкл 0,5Μ розчину етил-2-гексаноату калію в 660мкл TEA. етилацетаті. Через кілька хвилин утворюється Перемішують при кімнатній температурі протяосад, який центрифугують і промивають два рази гом 14год. потім протягом 3год. при температурі 500мкл етилацетату. 50°С. Одержують 24мг цільової сполуки, Потім розчиняють в етилацетаті і промивають C15H15КN2 O5 (M=342г), з кількісним виходом. 10%-ним водним розчином винної кислоти, потім Спектр 1H -ЯМР (D MSO, 300Мгц), хімічні зрунасиченим розчином хлориду натрію у воді. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, 1,83 (ддд) і 2,56: N-CH 2-CHN-CH 2; 2,50 і 2,79 фільтрують, потім випарюють розчинник при зни(д): N-CH2-CHN-CH2; 3,23 (д) і 3,41 (д): =C-N-CH 2женому тиску. C=O; 3,62 (ддд): O=C-CHN-CH 2; 4,13 (с): N-CH2Таким чином одержують 1,21г сирого продукCHN-CH2; 5,16 (с): =С-О-СН 2-С6Н5; 7,38 (м): С6Н5ту, який очищають хроматографією на силікагелі з СН2. елююванням сумішшю 80/20 дихлорметану і етиМас-спектр (електророзпилення з позитивною лацетату. іонізацією) m/z: [2MК+Н]+=723, [2 МК+Na]+=707, Таким чином одержують 0,99мг 1-(1,1[МК+К]+=381, [МК+Na]+=365; [МК+Н]+=343. диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру Приклад 7 транс-4-[[[(2-пропенілокси)карбоніл]метил]аміно]Метиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо-1,31,2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною діазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислоти формулою C12H30N2O 6 (M=418г). Змішують в атмосфері азоту 0,471г До 0,99г (2,36ммоль) раніше одержаної сполу(1,93ммоль) 1-(1,1-диметилетил)ового і 2ки в атмосфері азоту і при температурі 0°С додаметилового ефіру транс-4-аміно-1,2ють 6мл 4М розчину хлористого водню в етилацепіролідиндикарбонової кислоти [наводиться у J. таті. Потім залишають взаємодіяти при кімнатній Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016] і 3,5мл сухого дитемпературі протягом 15хв. хлорметану для його розчинення. Розчинник випарюють при зниженому тиску. Розчин охолоджують до температури 0°С, поОдержують сирий продукт, що перекристалізовутім додають краплями 269мкл TEA. ють з етилового ефіру і одержують 0,95г дихлоргіПеремішують протягом 15хв., підтримуючи тедрату фенілметилового ефіру транс-4-[[[(2мпературу при 0°С, потім додають краплями пропенілокси)карбоніл]метил]аміно]-2-піролідин224мкл хлористого бензоїлу. дикарбонової кислоти із загальною формулою Потім дають температурі піднятись до 20°С C17H23N2 O4, 2HCI (М=394г). протягом години. 0,5г зазначеного продукту розчиняють у 20мл Розбавляють 30мл дихлорметану, потім продихлорметану і додають 1,3мл 2н. гідроксиду намивають 10%-ним водним розчином винної кислотрію і 3мл води. Декантують, екстрагують дихлорти, потім насиченим розчином бікарбонату натрію, метаном, сушать над сульфатом магнію, потім потім водою. фільтрують і випарюють розчинник при зниженому Сушать над сульфатом магнію, фільтрують, тиску. концентрують випарюванням дихлорметану при Таким чином одержують 339мг вільного діамізниженому тиску. ну. Ви хід складає 83%. Таким чином одержують 0,6г олії жовтого коРозчиняють 100мг (0,314ммоль) раніше одерльору, яку очищають хроматографією на силікагежаного діаміну в 5мл ацетонітрилу при температулі, використовуючи як елюент суміш дихлормері 0°С і в атмосфері азоту. тан/метанол 99/1. Додають 21мкл дифосгену. Після взаємодії Таким чином виділяють 0,499г 1-(1,1протягом 15хв. до зазначеного розчину в атмосдиметилетил)ового і 2-метилового ефіру транс-4фері азоту і протягом 4год. додають суміш, що (бензоїламіно)-1,2-піролідиндикарбонової кислоти містить 38мг DMAP, 88мкл TEA у 10мл ацетонітіз загальною формулою C18H24N2O5 (M=348г) з рилу, нагріту до температури 70°С. виходом 74%. Після завершення додавання реакційну суміш Змішують в атмосфері азоту 0,400г знову нагрівають протягом години, потім охоло(1,15ммоль) раніше одержаної сполуки з 3мл етиджують, розбавляють етилацетатом і промивають лацетату, щоб розчинити зазначену сполуку, потім послідовно 10%-ним водним розчином винної кисрозчин охолоджують до температури 0°С, додають лоти, потім насиченим, розчином хлориду натрію у 2,89мл 4Μ розчину хлористого водню в етилацеводі. Після сушіння над сульфатом натрію, фільттаті. рування і випарювання розчинників при зниженому Через 15хв. продовжують перемішувати при тиску одержують 58мг сирого продукту. Зазначекімнатній температурі протягом 1 години. Потім ний продукт очищають хроматографією на силікарозчинник видаляють випарюванням при зниже 25 80271 26 ному тиску. карбонової кислоти Таким чином одержують 0,350г гідрохлориду Змішують в а тмосфері азоту 2,97г 1-(1,1метилового ефіру транс-4-(бензоїламіно)-2диметилетил)ового і 2-метиловий ефіру піролідиндикарбонової кислоти із загальною фор(9,26ммоль) транс-4-аміно-1,2мулою C13H15N2 O3, HCI (М=284,744г) у вигляді піролідиндикарбонової кислоти [наводиться у J. твердої речовини бежевого кольору. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016] із загальною фоЗмішують 0,327г (1,15ммоль) раніше одержармулою C17H24N2O 4 (M=320,392г) і додають 25 мл ної сполуки, вміщеної в атмосферу азоту, з 4мл дихлорметану. Охолоджують до температури 5°С і дихлорметану. додають 1,3мл TEA. Перемішують протягом 10хв. і Суспензію охолоджують до температури 0°С, потім додають 1,63г бензолсульфохлориду. потім додають 352мкл TEA. Перемішують протяПродовжують перемішувати при температурі гом 15хв. при температурі 0°С, потім додають 5°С протягом 15хв., потім температуру реакційної 138мкл дифосгену. Продовжують перемішува ти суміші піднімають до 20°С протягом 45хв. протягом 5хв. при температурі 0°С, потім реакційРозбавляють за допомогою дихлорметану, ній суміші дають нагрітись до кімнатної темперапромивають 10%-ним водним розчином винної тури і залишають на 30хв. кислоти, потім фосфатним буферним розчином із Далі розбавляють дихлорметаном і промиварН=7,0, потім насиченим розчином хлориду натрію ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, у воді. Сушать над сульфатом магнію і розчинник потім водою і сушать над сульфатом магнію. випарюють при зниженому тиску. Фільтрують і видаляють розчинник випарюТаким чином одержують 4,5г сирого продукту, ванням при зниженому тиску. Таким чином одерщо хроматографують на силікагелі з елююванням жують 0,360г сирого продукту, який очищають сумішшю 90/10 дихлорметану і етилацетату. хроматографією на силікагелі з елююванням суТакож виділяють 4,06г 1-(1,1мішшю дихлорметан/ацетон 95/5. диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру Зазначеним чином одержують 93,7мг гідротранс-4-[(фенілсульфоніл)аміно]-1,2хлориду метилового ефіру транс-4-(бензоїламіно)піролідиндикарбонової кислоти із загальною фор1-(хлоркарбоніл)-2-піролідиндикарбонової кислоти мулою C23H28N 2O6S (M=460,552г), що відповідає (С14Н14Ν2 Ο4, НСI (М=310,74г)) з виходом 26%. виходу 95%. Змішують 93,7мг (0,301ммоль) раніше одерЗмішують 3,83г (8,31ммоль) одержаного раніжаної сполуки в атмосфері азоту з 3мл тетрагідше сульфонаміду з 10мл безводного метанолу. рофурану. Знижують температуру розчину до Розчин охолоджують до температури 0°С і до78°С, потім краплями додають 332мкл дають при зазначеній температурі 8,2мл 10Μ розбіс(триметилсиліл)аміду літію в 1М розчині в тетчину соляної кислоти в метанолі. рагідрофурані і температуру реакційної суміші підЗалишають перемішувати при температурі 0°С тримують при -78°С ще протягом 5хв. протягом 5хв., потім температуру підвищують до Перемішують протягом 30хв. при кімнатній текімнатної. мпературі. Через 30хв. випарюють метанол при зниженоПотім розчин охолоджують до температури му тиску, розчиняють кілька разів у метанолі, потім 0°С і додають 55мкл оцтової кислоти. Додають у ди хлорметані. Потім перекристалізовують гідро20мл етилацетату і 4мл фосфатного буферного хлорид з етилового ефіру. розчину з рН=7,0. Декантують, промивають водою, Таким чином одержують 3,2г гідрохлориду сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концефенілметилового ефіру транс-4нтрують випарюванням. Таким чином одержують [(фенілсульфоніл)аміно]-2-піролідиндикарбонової 76мг піни, яку очищають хроматографією на силікислоти із загальною формулою C18H20N2O 4S, HCI кагелі з елююванням сумішшю дихлорме(М=396,896г), що відповідає виходу 96%. тан/ацетон 97/3. Змішують 2,78г (7ммоль) одержаного раніше Виділяють 5мг чистої цільової сполуки із загагідрохлориду в інертній атмосфері з 28мл дихлорльною формулою (C14H14N2O4 , НСI (М=274,279г)) з метану. виходом 6%. Потім охолоджують до температури від 0 до ІЧ (СНСІ3): 1805, 1779, 1743, 1669; 1603, 1589, 5°С, потім додають 2,15мл TEA. 1486 см -1. Продовжують перемішувати протягом 15хв. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 274, 215, 169, 105, при температурі в інтервалі від 0 до 5°С, потім 77. додають 0,46мл дифосгену. Приклад 7 bis Зазначену температуру підтримують протягом Фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксо4хв., потім додають 10%-ний водний розчин винної 1,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислоти кислоти, розбавляють дихлорметаном, декантуПовторюють умови прикладу 7, взявши як виють, промивають насиченим розчином хлориду хідне 0,92г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2натрію у воді, сушать над сульфатом магнію і конметилового ефіру транс-4-аміно-1,2центрують при зниженому тиску. піролідиндикарбонової кислоти [наводиться у J. Таким чином одержують 3,1г олії жовтого коOrg. Chem. 1991, 56, 3009-3016], і одержують цільору, що очищають хроматографією на силікагелі льову сполуку із загальним виходом 5,4% у 4 стаз елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат дії. 9/1. Приклад 8 Виділяють 1,82г фенілметилового ефіру Фенілметиловий ефір транс-2-оксо-3транс-1-(хлоркарбоніл)-4-[(фенілсульфоніл)аміно](фенілсульфоніл)-1,3-діазабіцикло[2.2.1]гептан-62-піролідиндикарбонової кислоти із загальною фо 27 80271 28 рмулою C19H19CIN2 O5S (M=422,89г), що відповідає 1,2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною виходу 61%. формулою C18H25NO 5 (М=335,404г) з виходом Змішують 1,81г (4,28ммоль) одержаного рані36%, а також 2,5г епімерного спирту. ше карбамоїлхлориду в інертній атмосфері і 31мл Змішують в інертній атмосфері 3,17г тетрагідрофурану. (9,45ммоль) раніше одержаної сполуки і 70мл дихОдержаний розчин охолоджують до темпералорметану. Охолоджують до температури 5°С і тури -70°С, потім при зазначеній температурі прокраплями додають 2,3мл TEA, потім 1,28мл метатягом 10хв. додають 4,7мл 1М розчину нсульфонілхлориду. біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Перемішують протягом 45хв. при температурі Перемішують протягом 45хв. при температурі 5°С. 70°С, потім підвищують температуру до 0°С. РеаПромивають 10%-ним водним розчином винкційну суміш витримують при зазначеній темпераної кислоти, потім фосфатним буферним розчитурі протягом 2год. 30хв. ном із рН 7, потім водою. Потім додають 295мкл оцтової кислоти. Органічну фаз у суша ть над сульфатом магнію Розбавляють дихлорметаном, потім промиваі упарюють досуха при зниженому тиску. ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, Таким чином одержують 3,9г олії, яку очи щафосфа тним буферним розчином із рН=7 і насичеють хроматографією на силікагелі з елююванням ним розчином хлориду натрію у воді. сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10. Сушать над сульфатом магнію і упарюють доОдержують 2,75г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2суха при зниженому тиску. (фенілметил)ового ефіру цис-4-метил-4Сирий продукт очищають хроматографією на [(метилсульфоніл)окси]-1,2-піролідиндикарбонової силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихкислоти із загальною формулою C19H27NO7S лорметан/етилацетат 95/5. (M=413,494г), що відповідає виходу 70%. Таким чином одержують 244мг цільової сполуОдержують розчин з 2,54г (6,14ммоль) одерки із загальною формулою C19H18N2O5S жаного раніше мезилату в 40мл диметилформамі(M=386,429г), що відповідає виходу 14%. ду. Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 400Мгц), хімічні зруПотім при температурі 20°С додають 519мг шення в м.ч. і мультиплетність піків: (7,98ммоль) NaN3, нагрівають до 50°С протягом 2,15 (м): О=С-СН-СН 2; 2,85 і 3,08 (д): O=C-N2год. Після охолодження, виливають у 250мл води CH2; 3,62 (м): O=C-CH-N-CH2; 4,94 (с): O2S-N-CHі екстрагують 250мл дихлорметану. Органічну фаCH2; 5,16: CO2-CH2-C6H5; 7,34 (м): C6H5; 7,57 (м) зу промивають водою. Сушать над сульфатом 7,68 (м) і 8,03 (м) SO2C6H5. магнію і упарюють досуха при зниженому тиску. ІЧ (СНСІ3): 1780, 1743; 1586, 1499 см-1. Одержують 2,4г сирого продукту, який очищаМас-спектр (електророзпилення з позитивною ють хроматографією на силікагелі, використовуюіонізацією) m/z: [2 M+Na]+=795, чи як елюент суміш ди хлорметан/етилацетат 95/5. + + [M+Na+CH3CN] =450; [Μ+Na] =409; [Μ+H]+=387. Таким чином одержують 1,66г 1-(1,1Приклад 9 диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру Фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-4транс-4-азидо-4-метил-1,2-піролідиндикарбонової метил-2-оксо-1,3-діазабіцикло[2.2.1]-гептан-6кислоти із загальною формулою C18H24N4O4 карбонової кислоти (M=360,42г), (титр приблизно 30%ваг.), що відпоЗмішують в інертній атмосфері 18,69г відає виходу приблизно 25%. (58,52ммоль) 1-(1, 1-диметилетил)ового і 2Розчиняють 1,85г одержаного раніше азиду (фенілметил)ового ефіру 4-оксо-1,2(тобто приблизно 1,7ммоль) у 18мл толуолу. піролідиндикарбонової кислоти [наводиться у Потім додають при температурі 20°С 1,38мл Chem. Pharm. Bull. 43(8)1302-1306 (1995)] із загаBu3SnH і 84мг AIBN. льною формулою C17H21NO5 (M=319,361г) і 500мл Температуру доводять до 75°С і підтримують безводного етилового ефіру. її протягом 2год. Додають до одержаного розчину суспензію 10г Випарюють толуол і повторно розчиняють у СеСI3 у 50мл безводного етилового ефіру. етилацетаті. Додають насичений водний розчин Перемішують суспензію протягом 30хв. при фториду калію і перемішують протягом 30хв. при температурі 20°С, потім охолоджують до -60°С. кімнатній температурі. Далі додають 20мл 3М розчину Me MgBr в етиФільтрують через кларсель, декантують і суловому ефірі. шать органічну фазу над суль фатом магнію. Залишають взаємодіяти протягом 1год. при Після випарювання розчинника при зниженому температурі -60°С, потім протягом 30хв. підвищутиску, одержують 3г олії, яку хроматографують на ють температуру до 0°С. Нейтралізують 10%-ним силікагелі з елююванням сумішшю дихлормеводним розчином NH4CI. Екстрагують дихлорметан/метанол 9/1. таном, фільтрують, органічну фазу промивають Одержують 560мг 1-(1,1-диметилетил)ового і водою, сушать над сульфатом магнію і упарюють 2-(фенілметил)ового ефіру транс-4-аміно-4-метилдосуха при зниженому тиску. 1,2-піролідиндикарбонової кислоти із загальною Таким чином одержують 19,33г олії, яку очиформулою C18H26N2 O4 (M=334,419г). Вихід кількісщають хроматографією на силікагелі з елююванний. ням сумішшю ди хлорметан/бутилметиловий ефір Змішують в інертній атмосфері 578мг 90/10. (1,72ммоль) одержаного раніше аміну в 30мл дихОдержують 7,21г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2лорметану. (фенілметил)ового ефіру цис-4-гідрокси-4-метилОхолоджують до температури 5°С і додають 29 80271 30 краплями 290мкл TEA, потім 240мкл хлористого потім фосфатним буферним розчином із рН=7,0 і бензоїлу. насиченим розчином хлориду натрію у воді. Продовжують перемішування при температурі Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, 5°С протягом 30хв. упарюють досуха при зниженому тиску, щоб одерРозбавляють дихлорметаном, промивають жати 330мг сирого продукту, який очищають хро10%-ним водним розчином винної кислоти, насиматографією на силікагелі з елююванням сумішшю ченим водним розчином карбонату натрію, потім дихлорметан/етилацетат 98/2, що містить 0,1% об. водою, органічну фазу суша ть над сульфатом маTEA. гнію і розчинник випарюють при зниженому тиску. Таким чином одержують 123мг цільової сполуТаким чином одержують 950мг олії, яку очики із загальною формулою C21Η20Ν2O4 щають хроматографією на силікагелі з елююван(Μ=364,404г), що відповідає виходу 36%. ням сумішшю ди хлорметан/етилацетат 90/10. Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 300Мгц), хімічні зруТаким чином одержують 732мг 1-(1,1шення в м.ч. і мультиплетність піків: диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру 1,76 (с): СН3; 2,11 (дд) і 2,73 (ддд): N-CH-CH 2; транс-4-(бензоїламіно)-4-метил-1,22,93 (дт) і 3,00 (д): N-CH2; 3,96 (ддд): N-CH-CH 2; піролідиндикарбонової кислоти із загальною фор5,21: СО2СН2С6Н5; 7,36 (м): СН2С6Н5; 7,43 (т) і 7,57 мулою C25H30N 2O5 (M=438,528г), що відповідає (тт) і 7,72 (д): СОС6Н5. виходу 97%. ІЧ (СНСІ3): 1776, 1745, 1682; 1601, 1580, 1498 Розчиняють 636мг (1,45ммоль) одержаного см -1. раніше аміду в 1,9мл етилацетату, охолоджують Мас-спектр (електророзпилення з позитивною до температури від 0 до 5°С на бані з льодом, поіонізацією) m/z: [2 M+Na]+=751; [2М+Н]+=729; тім додають 3,2мл 4,6Μ розчину хлористого водню [М+Na]+=387; [Μ+Н]+=365. в етилацетаті. Приклад 10 Підвищують температуру до 20°С, потім через 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілме1 годину розчинник випарюють при зниженому тилового ефіру транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3тиску. діазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислоти Потім гідрохлорид перекристалізовують з етиРозчиняють в інертній атмосфері 15г лового ефіру. (46,71ммоль) 1-(1,1-диметилетил)ового і 2Таким чином одержують 570мг гідрохлориду (фенілметил)ового ефіру цис-4-гідрокси-1,2транс-4-(бензиламіно)-4-метил-2піролідинкарбонової кислоти (промисловий пропіролідинкарбоксилату фенілметилу із загальною дукт) із загальною формулою C17H23NO5 формулою C20H22N2O 3, HCI (М=374,87г) у вигляді (М=321,377г) у 255мл безводного дихлорметану. порошку білого кольору. Ви хід, таким чином, є кіДо розчину додають 5,42мл 2,6-лутидину. лькісним. Охолоджують до температури -70°С, потім протяРозчиняють в інертній атмосфері 100мг гом 5хв. вводять 8,25мл ангідриду трифторметан(0,267ммоль) одержаного раніше гідрохлориду в сульфокислоти. 1,5мл дихлорметану. Перемішують протягом 10хв. при температурі Охолоджують до температури від 0 до 5°С, 70°С, потім вводять при -70°С 4,43г Опотім додають 90мкл TEA. алілгідроксиламіну. Перемішують протягом 15хв. при температурі Потім реакційну суміш залишають при кімнат5°С, потім додають 20мкл дифосгену. ній температурі протягом 27год. Продовжують перемішувати протягом 30хв. Розбавляють дихлорметаном, потім промивапри температурі 5°С. ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, Потім обробляють 10%-ним водним розчином насиченим водним розчином NaHCO3 і водою. винної кислоти, екстрагують дихлорметаном, орОрганічну фаз у сушать над сульфатом натрію ганічну фаз у промивають насиченим розчином і випарюють розчинник при зниженому тиску. хлориду натрію у воді, сушать над сульфатом магТаким чином одержують 23г сирої олії, яку нію і розчинник випарюють при зниженому тиску. очищають хроматографією на силікагелі, викорисТаким чином одержують 130мг олії, яку очитовуючи як елюент суміш дихлорметан/етилацетат щають хроматографією на силікагелі з елюювану градієнті 95/5,90/10, потім 80/20. ням сумішшю ди хлорметан/етилацетат 9/1. Одержують 7,18г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2Таким чином одержують 72мг фенілметилово(фенілметил)ового ефіру транс-4-[(2го ефіру транс-4-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)пропенілокси)аміно]-1,2-піролідинкарбонової кис4-метил-2-піролідинкарбонової кислоти із загальлоти із загальною формулою C20H28N2O5 ною формулою C21H21N2O 4Cl (M=400,865г), що (M=376,456г), що відповідає виходу 40%. відповідає виходу 67%. 3,25г (8,63ммоль) раніше одержаної сполуки Розчиняють 373мг (0,930ммоль) одержаної розчиняють у 3,5мл етилацетату. раніше сполуки в 9мл тетрагідрофурану. Охолоджують до температури від 0 до 5°С, Потім розчин охолоджують до температури потім додають 19мл 4,6Μ розчину хлористого вод70°С і додають протягом 5хв. 1мл 1М розчину ню в етилацетаті. біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. Залишають взаємодіяти, перемішуючи при Реакційну суміш залишають нагріватись до температурі від 0 до 5°С протягом 40хв. температури 0°С протягом 45хв., потiм додають Розчинник випарюють при зниженому тиску, 69мкл оцтової кислоти. потім розчиняють кілька разів у діетиловому ефірі і Потім розбавляють дихлорметаном, промивазбирають рідину над осадом. ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, Таким чином одержують 2,54г гідрохлориду у 31 80271 32 вигляді осаду білого кольору, який розчиняють у позитивною іонізацією) m/z: 55мл дихлорметану при перемішуванні. Додають [Маніон]-=341 7,3мл 2н. гідроксиду натрію. Після декантування [Мкатіон]+=303 органічну фазу сушать над суль фатом натрію. Приклад 11 Дихлорметан випарюють при зниженому тис1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль метилку. ового ефіру транс-2-оксо-3-(сульфокси)-1,3Таким чином одержують 2,12г фенілметиловодіазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислоти го ефіру транс-4-[(2-пропенілокси)аміно]-2Повторюють умови прикладу 10, взявши як піролідинкарбонової кислоти із загальною формувихідне 207мг 1-(1,1-диметилетил)ового і 2лою C15H20N2O 3 (М=276,337г) у вигляді олії з вихометилового ефіру цис-4-гідрокси-1,2дом 89%. піролідинкарбонової кислоти. Розчиняють в інертній атмосфері 4,14г Таким чином одержують 12мг цільового про(15ммоль) раніше одержаної сполуки в 1,5л ацедукту із загальною формулою C7H10N2O7S тонітрилу. (M=266,231г). Охолоджують до температури від 0 до 5°С і Мас-спектр (електророзпилення з негативною і додають 1,14мл дифосгену. Перемішують протяпозитивною іонізацією) m/z: гом 15хв., потім послідовно додають 4,6мл TEA і [Маніон]-=265 1,83г DMAP у 80мл ацетонітрилу. [Мкатіон]+=303 Температуру підвищують до кімнатної і залиПриклад 12а шають взаємодіяти протягом 26год., потім половиДифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-оксану розчинника випарюють при зниженому тиску. 1-азабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти Далі обробляють 10%-ним розчином винної Змішують в інертній атмосфері 8мл дихлормекислоти, потім екстрагують дихлорметаном. Оргатану і 347мг (1ммоль) гідрохлориду дифенілметинічну фазу промивають насиченим розчином хлолового ефіру цис-5-гідрокси-3риду натрію у воді, сушать над сульфатом магнію і піперидинкарбонової кислоти [наводиться у Acta розчинник випарюють при зниженому тиску. Chem. Scand. Ser. В 35(4) 289-294]. Таким чином одержують 43г сирого продукту, Охолоджують до температури 0°С, потім доякий очищають хроматографією на силікагелі з дають 346мкл TEA і 72мкл дифосгену. елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат Залишають взаємодіяти протягом 15хв., під90/10, з додаванням 0,1% TEA. тримуючи температуру 0°С, потім випарюють розОдержують 312мг фенілметилового ефіру чинник при зниженому тиску. Розчиняють у 25мл транс-2-оксо-3-(2-пропенілокси)-1,3сухого толуолу. Фільтрують, щоб видалити гідродіазабіцикло[2.2.1]гептан-6-карбонової кислоти із хлорид TEA. загальною формулою C16H18N2 O4 (M=302,33г), що До фільтрату додають 553мкл TEA і нагрівавідповідає виходу 7%. ють до кипіння протягом 4год. Розчиняють в інертній атмосфері 70,2мг Потім розбавляють етилацетатом і промива(0,232ммоль) раніше одержаної сполуки в 2,3мл ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, дихлорметану. Потім вводять 26,5мкл оцтової киспотім насиченим розчином хлориду натрію у воді і лоти і 134мг Pd(P(Ph)3)4. сушать органічну фазу над суль фатом магнію. Залишають взаємодіяти протягом 40хв. при Потім упарюють при зниженому тиску і одеркімнатній температурі, потім знижують температужують 339мг сирого продукту. який очищають хрору до -20°С і додають 2,96мл 0,314Μ розчину комматографією на силікагелі з елююванням сумішшю плексу SO 3-піридин. Залишають взаємодіяти протолуол/етилацетат 70/30. тягом 2,5 годину, потім додають дихлорметан і Таким чином одержують 146мг цільової сполуреакційну суміш випарюють при зниженому тиску. ки (М=337,378г), що відповідає виходу 43%: Потім розчиняють у 40мл дихлорметану і промиСпектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зрувають 5мл води. Відокремлюють органічну фазу і шення в м.ч. і мультиплетність піків: сушать над сульфатом натрію, потім розчинник 2,15 (ддд) і 2,73 (д кв): N-CH2-CHO-CH2; 2,92 випарюють при зниженому тиску. (тт): О2С-СН-; 3,00 (д) і 3,45 (д): N-CH2-CHO; 3,48 Таким чином одержують 280мг сирого продук(дд) і 4,07 (дд): N-CH2-CH-CO2; 4,79 (дт): N-CH2ту, який очищають хроматографією на силікагелі з CHO; 6,90 (с): СО2-СН-(С6Н5)2 ; 7,33 (м): (С6Н5)2 . елююванням послідовно сумішшю дихлормеІЧ (СНСІ3): 1792, 1734; 1600, 1585, 1497 см -1. тан/ацетон 80/20 з додаванням 0,1% TEA, потім Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 337, 292, 183, 167. сумішшю ди хлорметан/ацетон 50/50 з додаванням Приклад 12b 0,1% TEA. Транс-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октанОдержують 34,0мг цільової сполуки із загаль3-карбонова кислота ною формулою C34H33N2O 7SP (М=644,689г) у виЗмішують 320мг сполуки, одержаної в прикладі гляді олії жовтого кольору з виходом 23%. 12а, 17мл ацетону і 70мг 20%-ного Pd/C як каталіСпектр 1H-ЯМР (CDCI3, 400Мгц), хімічні зрузатора. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Перемішують в атмосфері водню при норма2,00 (м) і 2,48 (м): СН2-СН-С=О; 2,72 (д) і 3,12 льному тиску. (с): CH-CH 2-N; 3,75 (м): СН2-СН-С=О2; 4,71 (с): CHЧерез 2год. 30хв. знову додають 70мг каталіCH2-N; 5,18 [АВ] СН2-Сб Н5; 3,75 (м): СН2-Сб Н5 і 2,29 затора і залишають взаємодіяти протягом 1год. (м): СН3-СН=СН ; 6,62 і СН3-СН=СН ; 7,21 СН330хв., потім фільтрують реакційну суміш. СН=СН; 7,60-7,85 Ρ (Сб Н5)3. Розчинник випарюють при зниженому тиску і Мас-спектр (електророзпилення з негативною і таким чином одержують 350мг сирого продукту, 33 80271 34 що перекристалізовують з пентану. роксиді алюмінію. Гідрують в атмосферу водню з Фільтрують і, таким чином, одержують 158мг тиском 60-110бар протягом 15год. цільового продукту із загальною формулою Реакційну суміш фільтрують, ополіскують меC7H9NO4 (М=171,154г) у вигляді твердої речовини танолом, потім фільтрат концентрують при знижесірого кольору. Вихід 89%. ному тиску. Гідрохлорид наведеного продукту Спектр 1H-ЯМР (ДМСО, 300Мгц), хімічні зруодержують у суміші з 10%-ним гідрохлоридом вишення в м.ч. і мультиплетність піків: хідного продукту. 2,10 (ддд) і 2,43 (дм): N-CH2-CHO-CH2; 2,83 Розчиняють продукт 250мл хлориду метилену (тт): О2С-СН-; 3,13 (д) і 3,27 (дм): N-CH2-CHO; 3,40 і додають 1,1 еквівалента 1н. гідроксиду натрію. (дд) і 3,72 (д): N-CH2-CH-CO2H; 4,81 (м): N-CH2Після перемішування протягом 15хв. хлорид меCHO; 12,54 (уш.с): СО 2Н. тилену декантують, органічну фазу промивають ІЧ (вазелінове масло): 1782, 1692 см -1. водою, сушать і упарюють при зниженому тиску. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 177, 155, 127, 82, Залишок хроматографують на силікагелі з елюю70. ванням сумішшю хлорид метилену-метанолПриклад 12с триетиламін 92/8/3. (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-7-оксо-6Одержують 7,4г цільового продукту у вигляді окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислокристалів з виходом 72%. ти Стадія С: N-(фенілметил)-3-піперидинамін Змішують в інертній атмосфері 30мг Розчиняють 20г продукту, одержаного як опи(0,175ммоль) кислоти, одержаної в прикладі 12b, і сано на стадії В, у 600мл 1,2-диметоксіетану. До 0,5мл дихлорметану. Потім додають 26,8мг 4розчину протягом 30хв. додають 14,86г алюмогіднітробензилового спирту, 2,2мг DMAP і 37мг EDCI. риду літію. Нагрівають при перемішуванні в інертЗалишають взаємодіяти протягом 2год. при ному газі при температурі 75-80°С протягом 16 кімнатній температурі. годину, потім охолоджують до температури 0°С і Потім органічну фазу розбавляють дихлормепротягом 45хв., стежачи за тим, щоб температура таном, промивають 10%-ним водним розчином не перевищувала 12°С, додають 11мл води. Певинної кислоти і фосфатним буферним розчином ремішують протягом 10хв., фільтрують і залишок із рН 7. промивають хлоридом метилену. Фільтрат концеПісля сушіння органічної фази над сульфатом нтрують при зниженому тиску. Одержують 17,8г натрію і випарювання розчинника при зниженому цільового продукту у вигляді олії, що переганяють тиску одержують 57мг сирого продукту, який очипри зниженому тиску (температура кипіння: 114щають хроматографією на силікагелі з елююван121°С/0,8мбар). Одержують 16г цільового продукням сумішшю толуол/е тилацетат 85/15. ту з ви ходом 86%. Потім продукт перекристалізовують із суміші Стадія D: 6-(фенілметил)-1,6етилового ефіру і пентану і одержують 34мг крисдіазабіцикло[3.2.1]октан-7-он талів білого кольору цільової сполуки Розчиняють 1,06г продукту, одержаного на (М=306,277г). Вихід складає 63,5%. стадії С, у 28см 3 толуолу, потім охолоджують до Спектр 1Н-ЯМР (CDCI3, 300Мгц), хімічні зру0°С і додають в інертному газі 337мкл дифосгену. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Підвищують температуру і витримують 2год. при 2,14 (ддд) і 2,84 (дм): N-CH2-CHO-CH2; 2,90 температурі 20°С. Концентрують при зниженому (тт): О 2С-СН-; 3,10 і 3,49 (дм): N-СН2-СНО; 3,43 тиску, потім залишок хроматографують на силіка(дд) і 4,14 (уш.д): N-CH 2-CH-CO2; 5,27 [АВ]: СО2гелі з елююванням послідовно сумішшю хлорид СН2-С6Н5; 5,56 і 8,24 [ΑA'BΒ']: C6H5-NO 2. метилен-ацетон 95/5, потім 80/20 і, нарешті, суміІЧ (СНСІ3): 1799, 1789, 1741; 1609, 1526, 1495 шшю хлорид метилену-метанол-триетиламін см -1. 92/8/3 і одержують 362мг цільового продукту Мас-спектр (El) m/z: [М]+ = 306, 170, 136, 126, C13H16N2 O (M=216,85г) з виходом 30%. 106, 82. CPV Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 216, 125, 91. Приклад 13 ІЧ (СНСІ3): 1718; 1498 см-1. 6-(Фенілметил)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-7Приклад 14 он 6-бензоїл-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он Стадія А: Стадія А: 3-(бензиламіно)-1До розчину 20,71г 3-амінопіридину в 200мл піперидинкарбонова кислота хлориду метилену додають при температурі від 0 Розчиняють 5г продукту, одержаного на стадії до 5°С 30,7мл TEA. Потім краплями додають проВ прикладу 13, у 1,25л безводного толуолу в аттягом 15хв. 25,5мл хлористого бензоїлу і залишамосфері азоту, потім додають 3,4мл TEA і вводять ють при кімнатній температурі. Через 1 годину при при температурі від 0 до 5°С протягом 3хв. 1,47мл перемішуванні промивають водою, потім насичедифосгени. Через 20хв. при температурі від 0 до ним розчином бікарбонату натрію, потім органічну 5°С її підвищують до 20°С, підтримують при перефазу суша ть над сульфатом натрію і випарюють мішуванні протягом 75хв., потім розчинник випарозчинник при зниженому тиску. Одержують 42,29г рюють при зниженому тиску. Залишок хроматогцільового продукту у вигляді кристалів рафують на силікагелі з елююванням сумішшю (М=198,226г). хлорид метилен-ацетон 8/2. Одержують 3,44г ціСтадія В: льового продукту (вихід 52,6%). До розчину 10г продукту, одержаного на стадії Стадія В: 6-бензоїл-1,6А, у 200мл метанолу додають 4,3мл концентровадіазабіцикло[3.2.1]октан-7-он ної соляної кислоти і 500мг 5%-ного родію на гідВводять в атмосфері азоту 48мг гідриду на 35 80271 36 трію у вигляді 50%-ний дисперсії в олії і 20мл ТГФ. 15мл етилацетату і додають 5мл водного фосфатОхолоджують до температури від 0 до 5°С, потім ного буферного розчину з рН=7. Декантують, пододають в один прийом 266мг продукту, одержавторно екстрагують етилацетатом, органічну фазу ного на стадії А. промивають водою, сушать над сульфатом натрію Температуру підвищують до кімнатної, потім і розчинник випарюють при зниженому тиску. Задодають 60мкл оцтової кислоти і 10мл фосфатнолишок у вигляді олії хроматографують на силікаго буферного розчину з рН 7. гелі з елююванням сумішшю хлорид метиленДалі додають небагато етилацетату, потім деацетон 8/2 з додаванням 10% води. Одержують кантують і повторно екстрагують етилацетатом. 140мг цільового продукту. Ви хід складає 9%. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, ІЧ (СНСІ3): 1746; 1720 см-1. потім розчинники випарюють при зниженому тиску. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 274, 183, 155, 139, Сирий продукт хроматографують на силікагелі 91, 83. з елююванням з додаванням 2%-ного ацетону. Стадія С: 7-оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октанТаким чином одержують 143мг цільового про6-оцтова кислота дукту C13H12N2 O2 (Μ: 228,25г). Ви хід 62%. Розчиняють 137мг продукту, одержаного на Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зрустадії В, у 1,5мл етилацетату, потім до розчину шення в м.ч. і мультиплетність піків: додають 14мг 10%-ного Pd/C і вміщують в атмос1,20-2,15 (м) і 2,42 (м): NCH-CH2-CH2-; 2,80 (д) феру водню. Через 15хв. знову додають 15мг Pd/C - 2,93 (д); 3,11 (м); 3,28-3,58 (м): CH2-N; 4,54 (м): і перемішують протягом 15хв. Каталізатор відфільCH-N; 7,43 (м); 7,55 (м); 7,69 (м): С6Н5. тровують, ополіскують етилацетатом, потім ацетоІЧ (СНСІ3): 1758, 1672; 1605, 1586, 1492 см -1. ном і метанолом і розчинник випарюють при зниМас-спектр (El) m/z; [M]+ = 230, 125, 105, 77. женому тиску. Одержують сумарно 68мг сирого Приклад 15 продукту, що перекристалізовують з ефіру. Одер7-Оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-6-оцтова жують 58мг цільового продукту із загальною форкислота мулою C15H18N2 O3 (М=274,321г). Вихід складає Стадія А: 5-[(1,1-диметилетил)диметилсиліл]63%. 1,6-діазабіцикло[3-2-1]октан-7-он Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 400Мгц), хімічні зруВміщують в атмосферу азоту 843мг літію і шення в м.ч. і мультиплетність піків: конденсують при температурі -70°С 320мл аміаку. 1,48 (м), 1,63 (м), 1,73 (м) і 1,86 (м): N-CH-CH2Додають при температурі -70°С протягом 10хв. CH2; 2,85-3,00 (м); 3,14 (дм) і 3,64 (м): CH2-N-CH2 і 7,56г (34,8ммоль) продукту, одержаного в прикладі CH-N; 3,78 і 4,14 [АВ]: CON-CH 2-CO. 13, у 160мл тетрагідрофурану. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 184, 139, 125, 111, Перемішують протягом 5хв., потім аміак відга97, 83. няють у потоці азоту, повільно підвищуючи темпеПриклад 16 ратур у до 20°С. В одержану суспензію повільно 7-оксо-N-феніл-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-6додають при 20°С 7,9г (1,1карбоксамід диметилетил)диметилсилілхлориду в 10см 3 тетраЗмішують в інертному газі 1мл тетрагідрофугідрофурану, потім перемішують протягом 10хв. рану і 99мг (0,41ммоль) сполуки, одержаної на Далі додають 160см 3 етилацетату, потім 60см 3 стадії А прикладу 15. 10%-ного водного розчину винної кислоти. ДеканДодають послідовно 50мкл фенілізоціанату, тують, повторно екстрагують етилацетатом, оргапотім 450мкл 1М розчину фториду тетрабутиланічну фазу промивають водою, сушать над сульмонію в ТГФ. фатом натрію і розчинник випарюють при Залишають взаємодіяти протягом 10хв., потім зниженому тиску. Одержану олію хроматографурозбавляють етилацетатом, промивають водою. ють на силікагелі з елююванням хлоридом метилДекантують, органічну фазу сушать над сульфаену, що містить 10% води, потім сумішшю хлорид том магнію. Розчинник випарюють при зниженому метилен-ацетон 8/2 і одержують 3,04г цільового тиску. Зазначеним чином одержують 140мг сирого продукту (ви хід: 36,2%). продукту, який очищають хроматографією на силіСпектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зрукагелі, взявши як елюент суміш дихлормешення в м.ч. і мультиплетність піків: тан/етилацетат 90/10. 0,21 (с) і 0,40 (с): SiCH 3; 0,97 (с): SitBu; 1,5-1,8 Одержують 21мг цільової сполуки із загальною (м) і 2,07 (м): N-CH-CH 2-CH2-; 2,85 (д) і 3,32 (м); формулою C13H15N3O (М=245,283г), що відповідає CH-CH2-N; 2,93 (дт) і 3,32 (м): CH2-CH2-N; 3,65 (м): виходу 20%. CH-N. Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зру-1 ІЧ (СНСІ3): 1710; 842 см . шення в м.ч. і мультиплетність піків: Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 240, 225, 183, 100, 1,78 (м), 2,02 (м) і 2,17 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,88 83, 57. (д), 3,13 (дт) і 3,42 (м): CH2-N-CH2; 4,49 (м): CH-N; Стадія В: Фенілметиловий ефір 7-оксо-1,67,11 (т); 7,34 (т) і 7, 54 (д): С6Н5 ; 10,05: NH. діазабіцикло[3.2.1]октан-6-оцтової кислоти ІЧ (СНСІ3): 3302, 3266; 1734; 1700; 1602, 1553, Розчиняють в атмосфері азоту 1,44г 1501 см -1. (5,99ммоль) продукту, одержаного на стадії А, у Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 245, 153, 126, 119, 14,4мл тетрагідрофурану, потім додають 941 мкл 98, 92. фенілметилового ефірубромоцтової кислоти і Приклад 17а потім краплями 6мл 1Μ розчину фториду тетра-н6-[1-(Фенілметил)-1Н-тетразол-5-іл]-1,6бутиламонію в тетрагідрофурані. Перемішують діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он 10хв. при температурі 20°С, потім розбавляють Вміщують в інертному газі 480мг (2ммоль) 37 80271 38 сполуки, одержаної на стадії А прикладу 15. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Потім додають розчин 712мг 5-фторо-11,65-2,20 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,54 (с): CH3CO(фенілметил)-1Н-тетразолу в 1,5мл тетрагідрофуN; 2,83 (д), 3,33 (дм), 3,10 (м) і 3,45 (дд) CH2-Nрану, потім 2мл 1Μ розчину фториду тетрабутиCHa; 4,55 (м): O=C-N-CH. ламонію в ТГФ. Залишають взаємодіяти протягом ІЧ (СНСІ3): 1758, 1696 см-1. 1хв. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 168, 140, 126, 98, Потім розбавляють етилацетатом, промива43. ють водою, декантують. Органічну фазу сушать Приклад 19а над сульфатом магнію і розчинник випарюють при 6-(Фенілметокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октанзниженому тиску. 7-он Зазначеним чином одержують 1,06г маслянисРозчиняють 44,02г (0,22моль) 1,1того продукту, який очищають хроматографією на диметилового ефіру 3-оксо-1-піперидинкарбонової силікагелі сумішшю дихлорметан/етилацетат кислоти (C1OH17NO3, М=199,251г) [наводиться у J. 90/10. Med. Chem. 1986, 29, 224-229] у 440мл етанолу. Таким чином одержують 143мг цільової сполуПотім додають 38,79г гідрохлориду Оки із загальною формулою C14H16N+O (М=284,324г) бензилгідроксиламіну. Далі краплями до суспензії у вигляді аморфного продукту білого кольору. Видодають 54мл піридину. хід складає 25%. Залишають взаємодіяти, перемішуючи протяСпектр 1H-ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зругом 4год. при температурі приблизно 25°С, потім шення в м.ч. і мультиплетність піків: розчинник випарюють при зниженому тиску. За1,80 (м), 2,04 (м) і 2,67 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,83 лишок розчиняють у суміші дихлорметану і етила(д), 2,85 (дм), 3,10 (дд) і 3,44 (дд): CH2-N-CH2; 3,99 цетату, поті\г фільтрують і споліскують фільтр ди(м): CH-N; 5,63 і 5,88 [АВ]: С6Н5-СН2 ; 7,18 (м) і 7,32 хлорметаном, далі сумішшю дихлорметану і (м): С6Н5. етилацетату. Потім фільтрат упарюють досуха при Приклад 17b зниженому тиску. 6-(1Н-тетразол-5-іл)-1,6Таким чином одержують 69,8г прозорої олії діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он жовтого кольору, що очи щають хроматографією Змішують 120мг продукту, одержаного в прина силікагелі. Як елюент використовують суміш кладі 17а, і 2,4мл суміші метанол/етилацетат циклогексан/етилацетат 80/20. 90/10, потім додають 2,4мл ТГФ до одержання Одержують 57,21г 1,1-диметилового ефіру 3прозорого розчину. [(фенілметокси)іміно]-1-піперидинкарбонової кисДалі додають 24мг 10%-ного Pd/C як каталізалоти із загальною формулою C17H24N2O3 тор і перемішують в атмосфері водню. Після 3год. (Μ=304,39г) у вигляді олії блідо-жовтого кольору. взаємодії каталізатор відфільтровують, ополіскуВихід складає 85%. ють сумішшю те трагідрофуран/метанол, потім Розчиняють 24,82г (0,0815ммоль) одержаного розчинник випарюють при зниженому тиску. Далі раніше оксиму в 163мл етанолу, о холодженого до продукт перекристалізовують з етилового ефіру. температури -10°С під азотом. Потім додають Таким чином одержують 72мг цільової сполуки 25мл комплексу боран-піридин, а далі краплями із загальною формулою C7H10N6O (М=194,198г) у протягом 1 годину 15хв. додають 204мл 2н. солявигляді продукту білого кольору у вигляді кристаної кислоти. Розчин перемішують протягом 1год. лів. Вихід складає 88%. 15хв. при температурі -5°С, потім промивають Спектр 1H-ЯМР (ДМСО, 300Мгц), хімічні зру100мл насиченого розчину бікарбонату натрію і шення в м.ч. і мультиплетність піків: далі маленькими порціями додають 35г карбонату 1,63 (м), 1,89 (м) і 2,07 (м): N-CH-CH2-CH2; натрію, доводячи рівень рН до 7-8. 3,14-3,20 (м) і 3,43 (м): CH 2-N-CH2; 4,51 (м): CH-N. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. ІЧ (вазелінове масло): 1744; 1594 см -1. Органічні фази поєднують, сушать над сульМас-спектр (El) m/z: [M]+ = 194,165, 124, 111, фатом натрію, розчинник випарюють при зниже98, 83, 68, 56, 41. ному тиску. Таким чином одержують 39,0г безбарПриклад 18 вної маслянистої рідини, що розчиняють у 400мл 6-ацетил-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он етилацетату. Розчиняють у 1,4мл ТГФ 140мг (0,582ммоль) Розчин промивають водним розчином 0,05н. сполуки, одержаної на стадії А прикладу 15. соляної кислоти, потім органічні фази поєднують і До одержаного розчину послідовно додають розчинник випарюють при зниженому тиску. 55мкл оцтового ангідриду, потім 0,58мл 1Μ розчиОдержують 35,5г безбарвної маслянистої ріну фториду тетрабутиламонію в ТГФ. дини, що очищають хроматографією на силікагелі Потім розбавляють етилацетатом, промиваз елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат ють водою, декантують, органічну фазу сушать 95/5, потім сумішшю дихлорметан/етилацетат над сульфатом магнію, потім розчинник випарю80/20. ють при зниженому тиску. Таким чином одержують 17,89 1,1Зазначеним чином одержують 116мг сирої диметилового ефіру 3-[(фенілметокси)аміно]-1олії, яку хроматографують на силікагелі з викориспіперидинкарбонової кислоти із загальною формутанням суміші дихлорметан/ацетон 80/20. лою C17H26N2O3 (М=306,41г) у вигляді безбарвної Таким чином одержують 18мг цільової сполуки олії. Вихід складає 72%. із загальною формулою C8H12N2O2 (M=168,196г), Розчиняють 6,72г (21,9ммоль) одержаного ращо відповідає виходу 18%. ніше піперидину в 22мл етилацетату, о холодженоСпектр 1H -ЯМР (ДМСО, 300Мгц), хімічні зруго до -10°С. Протягом 30хв. краплями додають 39 80271 40 28мл 4,0Μ розчину безводної хлористоводневої Одержують 49мг цільової сполуки (М=184,20г) кислоти в етилацетаті. у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід Через 1 годину при температурі 0°С додають складає 65%. 40мл етилового ефіру, залишок дигідрохлориду Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 300Мгц), хімічні зрувідфільтровують і промивають етиловим ефіром. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Таким чином одержують 3,87г твердої речови1,60-2,2: N-CH-CH2-CH2; 2,24 (с): СН3; 2,95 (д) і ни білого кольору. 3,54 (дм): N-CH2-CH; 3,07 (дт) і 3,54 (уш.дд): NКристалізацією фільтрату одержують ще 1,80г CH2-CH2; 3,94 (уш.т): O-C-N-CH· цільового продукту. ІЧ (СНСІ3): 1798; 1764 см-1. Одержаний продукт вміщують у 60мл 1н. гідМас-спектр (El) m/z: [M]+ = 184,142, 125, 43. роксиду натрію і 120мл етилацетату. Після деканПриклад 19с тування водну фазу насичують хлоридом натрію, 6-(Бензоїлокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-7потім екстрагують два рази етилацетатом. Органіон чні фази поєднують і сушать над сульфатом магПовторюють умови прикладу 19b, взявши як нію, потім упарюють досуха при зниженому тиску. вихідне 205 мг сполуки, одержаної у прикладі 19а, Зазначеним чином одержують 3,67г Nі 200мг бензойного ангідриду. (фенілметокси)-3-піперидіаміну із загальною форТаким чином одержують 64мг цільової сполуки мулою C12H18N 2O (М=206,29г), що відповідає виіз загальною формулою C13H14N2 O3 (M=246,27г) з ходу 81%. виходом 30%. Розчиняють 518мг (2,5ммоль) одержаної раСпектр 1H -ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зруніше сполуки в 5мл безводного дихлорметану, шення в м.ч. і мультиплетність піків: потім додають 0,5мл TEA. 1,64-1,95 (м) і 2,10-2,35 (м): СН-СН2-CH2; 3,02 Одержану білувату суспензію охолоджують до (д) і 3,65 (дм): N-CH2-CH; 3,13 (дт) і 3,55 (уш.дд): N-65°С, потім протягом 15хв. додають 12,5мл 0,10Μ CH2-CH2; 4,09 (уш.т): O=C-N-CH; 7,49 (м): 7,65 (тт); розчину дифосген у в ди хлорметані. 8,12 (м): С5Н5. Після взаємодії протягом 45хв. безбарвний ІЧ (СНСІ3): 1774, 1756; 1602, 1585, 1495 см -1. розчин розбавляють 15мл дихлорметану і обробМас-спектр (El) m/z: [M]+ = 246, 105, 77. ляють 15мл води. Приклад 19d Суміш декантують, потім водну фазу екстра6-(1-оксопропокси)-1,6гують 20мл дихлорметану. діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он Об'єднані органічні фази сушать над сульфаПовторюють умови прикладу 19с, взявши як том магнію, потім концентрують досуха при знижевихідне 163мг сполуки, одержаної в прикладі 19а, і ному тиску. Таким чином одержують олію блідо70мкл хлориду пропіонілу. жовтого кольору, яку очищають хроматографією Таким чином одержують 17мг цільової сполуки на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату із загальною формулою C9H14N2O3 (М=198,23г) з 90/10, потім сумішшю дихлорметан/етилацетат виходом 12%. 80/20. Спектр 1H-ЯМР (CDCI3, 300Мгц), хімічні зруТаким чином одержують 196мг цільової сполушення в м.ч. і мультиплетність піків: ки із загальною формулою C13H16N2O 2, (М=232,28г) 1,25 (т): О=С-СН 2-СН3; 1,65 (м), 1,78 (м) і 2,10 у вигляді безбарвної олії. Вихід складає 34%. (м): N-CH-CH2-CH2; 2,52 (м) О=С-СН 2-СН3; 2,94 (d) Спектр 1H -ЯМР (CDCI3, 300Мгц), хімічні зруі 3,55 (уш.д): N-CH 2-CH; 3,07 (дт) і 3,48 (дд): N-CH 2шення в м.ч. і мультиплетність піків: CH2; 3,93 (м): N-CH 2-CH. 1,59 (м) і 1,93-2,18 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,73 ІЧ(СНСІз): 1792; 1763 см-1. (дт), 2,94 (дт), 3,17 (дт) і 3,40 (дд): CH2-N-CH2; 3,29 Мас-спектр (El) m/z: [М]+ = 198, 170, 142, 125, (т): N-CH; 4,89 (д): N-O-CH 2-(C6H5); 7,38: С6Н5 . 97, 57. ІЧ (СНСІ3): 1747; 1498 см-1. Приклад 19е Мас-спектр (El) m/z: [M]+ =232, 91. 6-[[(4-метилфеніл)сульфоніл]окси]-1,6Приклад 19b діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он 6-(Ацетилокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-7Повторюють умови прикладу 19d, взявши як он вихідне 139мг сполуки. одержаної в прикладі 19а, і Розчиняють 95мг (0,41ммоль) сполуки, одер126мг тозилхлориду. жаної в прикладі 19а, у 5мл метанолу, додають Таким чином одержують 77мг цільової сполуки 8мг 10%-ного Pd/C, потім суспензію вміщують в із загальною формулою C13H16N2O4S (М=296,35г) з атмосферу водню при нормальному тиску протявиходом 44%. гом 1год. при температурі 25°С, далі каталізатор Спектр 1H -ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зрувідфільтровують. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Після випарювання розчинника при зниженому 1,55 і 2,99 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,45 (с): СН3; тиску одержують 70мг кристалів білого кольору. 2,89 (д), 3,00 (дт), 3,29 (дт) і 3,39 (дд): CH2-N-CH2; Кристали розчиняють у 2мл безводного дих4,04 (м): N-CH; 7,35 і 7,91 [АА'ВВ'] CH3-C6H4-SO2. лорметану. Розчин охолоджують до -10°С під азоІЧ (СНСІ3): 1775; 1599, 1495, 1383; 1193, 1180 том. Далі додають 70мкл піридину, потім 40мкл см -1. оцтового ангідриду і перемішують протягом 20хв. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 296, 155, 141, 125, Концентрують при зниженому тиску і одержують 91. 75мг кристалів білого кольору, що очищають хроПриклад 19f матографією на силікагелі з елююванням сумішшю 6-[(Метилсульфоніл)окси]-1,6дихлорметан/етилацетат 80/20. діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он 41 80271 42 Повторюють умови прикладу 19е, взявши як Таким чином одержують 4,48г 1,1вихідне 211мг сполуки, одержаної на стадії 19а, і диметилового ефіру 3-[2-[(480мкл мезилхлориду. метилфеніл)сульфоніл]гідразино]-1Таким чином одержують 50мг цільової сполуки піперидинкарбонової кислоти із загальною формуіз загальною формулою C17H12N2O4S (М=220,25г) з лою C17H27N3O 4S (M=369,486г). Вихід складає виходом 25%. 99%. Спектр 1H -ЯМР (CDCI3, 250Мгц), хімічні зруЗмішують в інертному газі при температурі 0°С шення в м.ч. і мультиплетність піків: 4,48г одержаної раніше сполуки і 9мл етилацетату. 1,56 і 2,38 (м): N-CH-CH2-CH2; 3,00 (д), 3,12 Додають 30мл 4Μ розчину газоподібного хло(дт) і 3,49 (м): N-(CH2)2; 3,26 (с): СН3; 4,12 (м): Nриду водню в етилацетаті. перемішують протягом CH. 15хв., потім фільтрують і промивають гідрохлорид ІЧ (СНСІ3): 1775; 1381, 1187 см -1. етилацетатом. Сушать при зниженому тиску і одеМас-спектр (ЕІ) m/z: [M]+ = 220, 141, 125, 97, ржують 3,48г дигідрохлориду 2-(379. піперидинил)гідразиду 4-метилПриклад 19g бензолсульфонової кислоти із загальною форму6-[[(4-нітрофеніл)сульфоніл]окси]-1,6лою Ci2H19N3O2S, 2HCl (М=342,289г). Вихід відподіазабіцикло[3.2.1]октан-7-он відає 84%. Повторюють умови прикладу 19f, взявши як Потім розчиняють 3,48г раніше одержаної вихідне 270мг сполуки, одержаної в прикладі 19а, і сполуки і 5мл деіонізованої води. При інтенсивно283мг 4-нітробензолсульфонілхлорщгу. му перемішуванні додають 10,2мл водного розчиТаким чином одержують 205,5мг цільової спону 2н. гідроксиду натрію. луки із загальною формулою CI2H13N3O6S Після 1-2хв. взаємодії утворюється осад. Далі (М=327,32г) з виходом 54%. перемішують протягом 10хв., потім осад відфільтСпектр 1H-ЯМР (CDCl3, 250Мгц), хімічні зруровують і промивають водою, потім етилацетатом. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Одержану тверду речовину сушать при зниже1,64 (дт), 1,84 (м), 1,99 (м), 2,31 (дм): NCHному тиску. CH2-CH2; 2,94 (д), 3,30 (дт), 3,04 (дт), 3,40 (уш. дд): Таким чином одержують 2,21г 2-(3N(CH2)2; 4,14: O=C-N-CH; 8,25 і 8,41 [АА'ВВ']: NO2піперидинил)гідразиду 4-метилC6H4SO2. бензолсульфонової кислоти із загальною формуІЧ (СНСІ3): 1776; 1610, 1590, 1538; 1393, 1191 лою C12H19N3O2S (M=269,328г). Відповідний вихід см -1. 81%. Мас-спектр (ЕІ) m/z: [M]+ = 327, 186, 141, 125, Змішують в інертному газі 500мг (1,85ммоль) 111. одержаного раніше аміну і 20мл тетрагідрофурану. Приклад 20 До одержаної суспензії додають при темпера6-[[(4-метилфеніл)сульфоніл]аміно]-1,6турі в інтервалі від 0 до 5°С 112мкл дифосгену, діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он потім 517мкл TEA і 23мг DMAP. Розчиняють 5г (25,1ммоль) 1,1Залишають взаємодіяти при перемішуванні і диметилетилового ефіру 3-оксо-1підвищують температуру до 20°С. піперидинкарбонової кислоти [наводиться у J. Далі розбавляють етилацетатом, потім промиMed. Chem. 1986, 29, 224-229] (C10H17NO3, вають 10%-ним водним розчином винної кислоти, Μ=199,251г) у 50мл дихлорметану. потім демінералізованою водою. Потім до розчину додають 4,67 тозилгідразину Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, і залишають взаємодіяти протягом 2год. при пепотім розчинник випарюють при зниженому тиску. ремішуванні, потім розчинник випарюють при зниОдержують 769мг сирого продукту, що розчиженому тиску. няють у 7мл дихлорметану і 517мкл ТЕА. Таким чином одержують з кількісним виходом Залишають взаємодіяти на ніч при перемішу9,56г 1,1-диметилетилового ефіру 3-[2-[(4ванні. метилфеніл)сульфоніл]гідразоно]-1Розбавляють дихлорметаном, промивають піперидинкарбонової кислоти із загальною формуводою, сушать над сульфатом натрію і розчинник лою C17H25N3 O4S (M=367,47г). випарюють при зниженому тиску. Змішують в інертному газі 4,5г одержаної раОдержану піну (395мг) очищають хроматограніше сполуки (12,2ммоль), 90мл суміші метафією на силікагелі з використанням суміші дихлонол/тетрагідрофуран 50/50 і кілька кристаликів рметан/етилацетат 80/20. бромкрезолового зеленого. Одержують 44мг цільової сполуки із загальною Далі додають 1,62г NaBH3CN, охолоджують до формулою C13H17N3O 2S (М=295,362г). Вихід відпотемператури від 0 до 5°С і вводять, підтримуючи відає 8%. рівень рН середовища в інтервалі від 3,8 до 5,4, Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 250Мгц), хімічні зру0,7 Μ розчину газоподібного хлориду водню в мешення в м.ч. і мультиплетність піків: танолі. 1,55-1,80 (м) і 2,18 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,42 (с): Залишають взаємодіяти протягом 2,5год. СН3; 2,88 (д) і 2,93 (м); N-СН2-СН; 3,18-3,32 (м): NВипарюють при зниженому тиску 2/3 розчинCH2-CH2; 4,08 (м): N-CH-CH 2; 6,98 (уш.с): NH. ників, потім додають 200мл дихлорметану і проІЧ (СНСІ3): 3264, 1737, 1599,1490 см-1. мивають насиченим водним розчином бікарбонату Мас-спектр (електророзпилення з позитивною натрію. іонізацією) m/z: [Μ+Na]+=318, [М+Н]+=296. Органічну фаз у сушать над сульфатом натрію Приклад 21 і розчинник випарюють при зниженому тиску. 6-[(4-метилфеніл)сульфоніл]-1,6 43 80271 44 діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он 2мл фосфатного буферного розчину з рН=7. Розчиняють у 3мл безводного дихлорметану Перемішують ще протягом 5хв., потім додають 305мг (1,52ммоль) 1,1-диметилетилового ефіру 35мл етилацетату, декантують, потім повторно ексаміно-1-піперидинкарбонової кислоти [наводиться трагують етилацетатом. Розділяють і сушать оргау J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343], із загальною нічну фазу над сульфа том магнію, фільтрують, формулою C10H20N2O 2 (M=200,282г). випарюють розчинник при зниженому тиску. Далі додають 212мкл TEA, потім охолоджують Зазначеним чином одержують 65мг сирого до 5°С і додають 278мг тозилхлориду. Перемішупродукту, який очищають хроматографією на силіють, підвищуючи температуру до 20°С і залишакагелі з елююванням сумішшю дихлормеють взаємодіяти протягом 2год. тан/ацетон 95/5. Далі розбавляють дихлорметаном і промиваТаким чином одержують 40мг цільової сполуки ють спочатку 10%-ним водним розчином винної із загальною формулою C13H16N2O 3S (M=280,348г). кислоти, а потім буферним розчином із рН=7. Вихід складає 64%. Розділяють і сушать органічну фазу над сульСпектр 1H-ЯМР (CDCl3, 250Мгц), хімічні зруфатом магнію, потім випарюють розчинник при шення в м.ч. і мультиплетність піків (два конфомезниженому тиску. Таким чином одержують олія, що ри присутні в пропорції 90/10): очищають хроматографією на силікагелі з елюю1,46 (м), 1,76 (м) і 2,08 (дм): NCH-CH2-CH2; ванням сумішшю ди хлорметан/етилацетат 9/1. 2,44 (с) і 2,45 (с): СН3; 2,82 (д) і 2,98 (м) і 3,28-3,50 Одержують 440мг 1,1-диметил етилового ефі(м): -N-(CH2)2; 4,55 (м) і 4,65(м): CO-N-CH; 7,33 і ру 3-[[(4-метилфеніл)сульфоніл]аміно-17,78, 7, 35 і 8,02 [ΑΑ'BΒ'] CH3-C6H4-SO2 . піперидинкарбонової кислоти [наводиться у J. ІЧ (СНСІ3): 1758, 1598, 1995, 1367, 1169 см -1. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343] із загальною фоМас-спектр (El) m/z: [M]+ = 280, 216, 155, 125, рмулою C17H26N2O 4S, (M=354,472г). Відповідний 97, 91. вихід 82%. Приклад 22 Суміш 425мг одержаної раніше сполуки і 2,1мл 6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ен-7-он суміші трифтороцтова кислота/дихлорметан 50/50 Змішують в інертному газі 5мл дихлорметану і охолоджують до температури від 0 до 5°С. 68мг гідрохлориду 1,2,3,6-тетрагідро-піридин-3-олу Витримують, перемішуючи, при температурі (М=135,5г) [наводиться Chem. Pharm. Bull. 30(10) 5°С протягом 30хв. 3617-3623 (1982)). Потім розчинник випарюють при зниженому Додають 33мкл дифосгену і перемішують протиску і одержують 403мг трифторацетату 4-метилтягом 5хв. при температурі 0°С. Потім додають N-(3-піперидиніл)-бензолсульфонаміду із загаль140мкл TEA і 61мг DMAP. ною формулою C14H19 F3N2 O4S (M=368,377г). Залишають взаємодіяти при кімнатній темпеСуспендують 228мг раніше одержаної сполуки ратурі протягом 2 годину, далі розбавляють дихв 2 мл метанолу. Обробляють надлишком смоли лорметаном і промивають 10%-ним водним розчиDOWEX 21K 20-50 Mesh, активованої гідроксидом ном винної кислоти, потім водою. Декантують і натрію. сушать органічну фазу над сульфатом магнію. Фільтрують, ополіскують смолу в метанолі, поРозчинник випарюють при зниженому тиску. Таким тім фільтрат упарюють при зниженому тиску. чином одержують 5мг сирого продукту, який очиТаким чином одержують 123мг 4-метил-N-(3щають хроматографією на силікагелі з елююванпіперидиніл)-бензолсульфонаміду із загальною ням сумішшю ди хлорметан/етилацетат 95/5. формулою C12H18N2O 2S (M=254,353г). Зазначеним чином одержують 3мг цільові споРозчиняють в інертному газі 118мг раніше луки із загальною формулою C6H7NO2 (M=125г). одержаного аміну в 1,2мл дихлорметану. Вихід складає 5%. Далі послідовно вводять 98мкл TEA, потім Приклад 23 28мкл дифосгену. Залишають взаємодіяти при Фенілметиловий ефір транс-3-бензоїл-2-оксоперемішуванні протягом 30хв. при температурі від 4-окса-1,3-діазабіцикло[3.2.1]-октан-7-карбонової 0 до 5°С. Розбавляють дихлорметаном, органічну кислоти фазу промивають 10%-ним розчином винної кисЗмішують в інертному газі 5,50г (13,7ммоль) 1лоти, потім водою. Після сушіння над сульфатом (1,1-диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового натрію, фільтрування і випарювання розчинника ефіру цис-4-[(метилсульфоніл)окси]-1,2при зниженому тиску сирий продукт очищають піролідинкарбонової кислоти [наводиться у J. Org. хроматографією на силікагелі, взявши як елюент Chem. 1991, 56, 3009-3016] із загальною формусуміш ди хлорметан/ацетон 95/5. лою C18H25NO7S (М=399,466г) і 110мл диметилфоТаким чином одержують 112мг хлориду 3-[[(4рмаміду, потім додають 2,58г N-гідроксифталіміду, метилфеніл)сульфоніл]аміно]-1потім 1,52г бікарбонату калію. піперидинкарбонової кислоти із загальною формуНагрівають при перемішуванні до температури лою С 13Н17СIN2О 3S (М=316,308г). Вихід складає 100°С і підтримують реакційну суміш при зазначе76%. ній температурі протягом 4год. В інертній атмосфері змішують 10мг гідриду Охолоджують до 20°С, додають суміш 220мл натрію (55-65%-на суспензія в олії) і 2мл безводноводи і льоду, потім екстрагують ізопропіловим го тетрагідрофурану. ефіром. Потім додають 71мг раніше одержаного проСушать над сульфатом магнію, потім упарюдукту. ють досуха при зниженому тиску. Перемішують при кімнатній температурі протяЗалишок хроматографують на силікагелі з гом 15хв., потім додають 12мкл оцтової кислоти і елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат 45 80271 46 90/10. піролідинкарбонової кислоти у вигляді пухкої піни Таким чином одержують 3,06г 1-(1,1білого кольору із загальною формулою диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру C19H20N2 O4, НСI (М=376,84г). транс-4-[(1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-ізоіндол-2Вихід є кількісним. іл)окси]-1,2-піролідинкарбонової кислоти із загальРозчиняють 47мг (0,125ммоль) одержаного ною формулою C25H26N2O 7 (М=466,494г). Вихід раніше гідрохлориду в інертному газі в 0,5мл дихвідповідає 47%. лорметану. Додають 25,2мкл піридину, потім охоРозчиняють 3,24г (6,94ммоль) фталаміду, лоджують до температури від 0 до 5°С і додають одержаного як зазначено раніше, у 33мл дихлор9,5мкл дифосгену. метану. Підвищують температур у до 20°С, розбавляДодають 372мкл гідрату гідразину. ють дихлорметаном, потім реакційну суміш промиПеремішують ще протягом 2год. 30хв. при тевають 10%-ним водним розчином винної кислоти і мпературі 20°С. потім водою. Осад, що утворився, відфільтровують, ополісОрганічну фаз у декантують і сушать над сукують дихлорметаном, потім розчинник випарюють льфатом натрію. Потім розчинник випарюють при при зниженому тиску. зниженому тиску. Одержують 2,91г сирого продукту, який очиТаким чином одержують 43,8мг сирого продукщають хроматографією на силікагелі з елююванту, який очищають хроматографією на силікагелі з ням сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10, поелююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат тім 80/20 і 50/50. 90/10. Таким чином одержують сумарно 942мг 1-(1,1Одержують 34,9мг фенілметилового ефіру диметилетил)ового і 2-(фенілметил)ового ефіру транс-4-[(бензоїламіно)окси]-1-(хлоркарбоніл)-2транс-4-(аміноокси)-1,2-піролідинкарбонової киспіролідинкарбонової кислоти із загальною формулоти із загальною формулою C17H24N2O5 лою C20H19CIN2 O5 (M=402,83г). Ви хід складає 69%. (М=336,39г). Вихід відповідає 40%. Розчиняють 13мг (0,032ммоль) раніше одерЗмішують в інертному газі 853мг раніше одержаної сполуки в 4 мл толуолу. жаної сполуки (2,53ммоль) і 8,5мл безводного диДодають 9мкл TEA і 7,8мг DMAP. хлорметану. Залишають на ніч при нагріванні до темпераОхолоджують до температури від 0 до 5°С, тури 100°С. потім додають 706мкл TEA і 588мкл бензоїлхлоРозчинник випарюють при зниженому тиску, риду. потім залишок очищають хроматографією з елююПеремішують протягом 10хв. при температурі ванням дихлорметаном. від 0 до 5°С, потім температуру підвищують до Таким чином одержують 4,3мг цільові сполуки 20°С і залишають взаємодіяти ще протягом 30хв. із загальною формулою C20H18N2O 5 (М=336,37г). Органічну фаз у промивають 10%-ним водним Вихід складає 40%. розчином винної кислоти, потім водою. ДекантуСпектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зрують і суша ть органічну фазу над сульфатом нашення в м.ч. і мультиплетність піків: трію, розчинник випарюють при зниженому тиску. 1,97 (ддд) і 2,85 (ддд): N-O-CH-CH2-CH; 3,80 Таким чином одержують 1,38г продукту, що (дд) і 4,14 (дд): N-O-CH-CH 2-N; 4,75 (дд): N-CHзмішують з 25мл дихлорметану. Охолоджують до CH2; 4,93 (т): N-O-CH-CH 2; 5,04 і 5,31 [АВ]: О-СН 2температури від 10 до 15°С і додають 123мкл гідС6Н5; 7,77: і 7,25-7,50 (м) СН2-СбН5 і ОС-С 6Н5. разингідрату. ІЧ (СНСІ3): 1735; 1612, 1575, 1496 см-1. Залишають взаємодіяти при перемішуванні Приклад 24 при температурі 20°С протягом 2,5год. 3-бензоїл-1,3-діазабіцикло[2.2.2]октан-2-он Розчинник випарюють при зниженому тиску. В атмосфері азоту розчиняють 2,4г (10ммоль) Зазначеним чином одержують 1,13г сирого гідрохлориду N-4-(піперидинил)-бензаміду [навопродукту, який очищають хроматографією на силідиться у J. Med. Chem. EN. 17(1974), 736-739], із кагелі з елююванням сумішшю дихлормезагальною формулою C12H16N2O у 30мл дихлортан/етилацетат 80/20. метану. Одержують 948мг 1-(1,1-диметилетил)ового і Охолоджують до температури 0°С і при пере2-(фенілметил)ового ефіру транс-4мішуванні додають 2,8мл TEA і 0,66мл дифосгену. [(бензоїламіно)окси]-1,2-піролідинкарбонової кисЧерез кілька хвилин розбавляють дихлормелоти із загальною формулою C24H28N2O6 таном, потім промивають 10%-ним водним розчи(M=440,50г). Загальний вихід 85%. ном винної кислоти і водою. Органічну фазу декаРозчиняють при перемішуванні 948мг раніше нтують, сушать над сульфа том магнію і розчинник одержаної сполуки в 2мл етилацетату. випарюють при зниженому тиску. Очищають на Охолоджують до температури від 0 до 5°С, силікагелі з елююванням сумішшю дихлормепотім додають в один прийом 4,7мл приблизно тан/етилацетат 90/10. 4,6Μ розчину газоподібного хлориду водню в етиОдержують 1,62г хлориду 4-(бензоїламіно)-1лацетаті. піперидин-карбонової кислоти із загальною форЧерез 1 годину розчинник випарюють при знимулою C13H15ClN2O5 (M=266,5г). Ви хід відповідає женому тиску і продукт промивають 3 рази етило61%. вим ефіром. В атмосфері азоту розчиняють 1,21г Розчинник випарюють при зниженому тиску. (48ммоль) одержаної раніше сполуки в 37мл тетТаким чином одержують 842мг фенілметилового рагідрофурану. ефіру транс-4-[(бензоїламіно)окси]-1,2Розчин охолоджують до температури -78°С, 47 80271 48 потім додають краплями 5мл 1М розчину (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-7-оксо-6біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. окса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоПідтримують при температурі -78°С протягом ти 15хв., потім підвищують температуру до кімнатної і Змішують в інертній атмосфері 66мл дихлорзалишають взаємодіяти ще протягом 1год. метану і 1г (3,56ммоль) (4-нітрофеніл)метилового Розчин охолоджують до температури 0°С, поефіру транс-5-гідрокси-2-піперидинкарбонової китім додають 720мкл оцтової кислоти, при цьому слоти із загальною формулою C13H16N2O5 утворюється осад. Розбавляють етилацетатом, (M=280,282г). промивають 10%-ним водним розчином винної Охолоджують до температури 0°С, потім докислоти і фосфатним буферним розчином із дають 0,24мл дифосгену. Залишають взаємодіяти рН=7,0. при перемішуванні протягом 10хв. при температурі Органічну фаз у декантують і сушать над су0°С. потім температур у підвищують до кімнатної. льфатом магнію. Фільтрують і розчинник випарюРозчинник випарюють при зниженому тиску. ють при зниженому тиску. Сирий продукт очищаОсад розчиняють у 66мл толуолу і додають ють хроматографією на силікагелі з елююванням 0,99мл TEA. сумішшю дихлорметан/етилацетат 90/10. Колбу вміщують на масляну баню з темпераЗазначеним чином після перекристалізації з турою 110°С і витримують протягом 15хв. Потім етилового ефіру одержують 0,214г цільової сполудають суміші остудитись до кімнатної температуки із загальною формулою C18H14N2O 2 (M=230г). ри. Вихід складає 20%. Промивають 10%-ним водним розчином винСпектр 1H-ЯМР (ДМСО, 250Мгц), хімічні зруної кислоти, потім насиченим розчином хлориду шення в м.ч. і мультиплетність піків: натрію у воді. 1,71-2,02 (м): (CH2)2-CHN; 3,14 (т): N-(CH2)2; Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, 4,84 (м): (CH 2)2-CHN; 7,39-7,65 (м): СбН5. потім розчинник випарюють при зниженому тиску. ІЧ (СНСІ3): 1735, 1682; 1618, 1602, 1582; 1488 Зазначеним чином одержують 0,885г сирого см -1. продукту, який очищають хроматографією на силіМас-спектр (електророзпилення з позитивною кагелі з елююванням сумішшю дихлормеіонізацією) m/z: [2 M+Na]+=483; тан/етилацетат 85/15. + + [Μ+Na+CH3CN] =294; [Μ+Na] =253. Таким чином одержують 0,184г цільової споПриклад 25 луки із загальною формулою CI4H14N2O6 Дифенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-окса(М=306,276г) у вигляді олії жовтого кольору. 1-азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти Вихід відповідає 17%. Змішують в інертній атмосфері 15мл дихлорСпектр 1H-ЯМР (CDCl3, 400Мгц), хімічні зруметану і 197мг/(0,633ммоль) дифенілметилового шення в м.ч. і мультиплетність піків: ефіру транс-5-гідрокси-2-піперидинкарбонової ки1,92 (м) і 2,07 (м): N-CH-CH2-CH2-CO; 2,22 (м) і слоти [наводиться у Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 2,30 (м): N-CH-CH 2-CH2-CO; 3,17 (д) і 3,35 (дм): N648-658] із загальною формулою C19H21NO 3. CH2-CHO; 4,28 (дд): N-CH-CH2; 4,79 (м): N-CH2Охолоджують до температури 0°С, потім поCHO; 5,33 [АВ]: CO2-CH2-C6H4NO2 ; 7,56 і 8,25 слідовно додають 42мкл дифосгену, 177мкл TEA і [АА'ВВ']: CH 2-C6H4-NO2 . далі 77мг DMAP. Залишають взаємодіяти 4год. ІЧ (СНСІ3): 1791, 1745; 1609, 1526, 1495 см -1. при кімнатній температурі. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 306, 262, 136, 126, Далі реакційну суміш промивають 10%-ним 82, 55. водним розчином винної кислоти, потім насиченим Приклад 26b розчином хлориду натрію у воді. Транс-7-оксо-6-окса-1-азабіцикло[3.2.1]октанОрганічні фази поєднують і сушать над суль2-карбонова кислота фатом магнію, розчинник випарюють при знижеЗмішують 140мг (0,457ммоль) складного ефіному тиску і одержують 195мг сирого продукту, ру, одержаного в прикладі 26а, 7мл ацетону і 28мг який очищають хроматографією на силікагелі з 20%-ного Pd/C як каталізатор. елююванням дихлорметаном з додаванням 0,1% Залишають взаємодіяти при перемішуванні води. протягом 25хв. в атмосфері водню при нормальОдержують олію, яку перекристалізовують із ному тиску. суміші пентан/етиловий ефір. Каталізатор відфільтровують і потім розчинник Зазначеним чином одержують 108мг цільової випарюють при зниженому тиску. сполуки у вигляді кристалів білого кольору із загаТаким чином одержують 137мг цільової сполульною формулою C20H19NO4 (M=337,338г). Вихід ки із загальною формулою C7H9NO4 (М=171,152г) у складає 51%. вигляді масла в суміші з 1моль п-толуїдину. Ви хід Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 400Мгц), хімічні зрускладає 97%. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Спектр 1H-ЯМР (D MSO, 400Мгц), хімічні зру1,86 (м) і 2,03 (м): N-CH-CH 2-CH2-CO; 2,27 (м): шення в м.ч. і мультиплетність піків: N-CH-CH2-CH2-CO; 3,07 (д) і 3,29 (м): N-CH2-CHO; 1,84 (м) і 1,95-2,05 (м): N-CH-CH2-CH2-CO; 3,13 4,31 (дд): N-CH-CH 2; 4,73 (м): N-CH2-CHO; 6,93 (с): (д) і 3,24 (дд): N-CH2-CHO; 4,02 (дд): N-CH-CH 2; СО2-СН-(С6Н5)2; 7, 27-7, 41 (м): СН(С 6Н5)2. 4,81 (дм): N-CH2-CHO. ІЧ (СНСІ3): 1788, 1736; 1496 см -1. Приклад 26с Мас-спектр (ВІМС) m/z: [Μ+Na]+=360; Метиловий ефір транс-7-оксо-6-окса-1[Μ+li]+=344; [Μ]+ = 337, 167. азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти Приклад 26а Розчиняють 17,25мг (0,1ммоль) кислоти, оде 49 80271 50 ржаної в прикладі 26b, у 3мл дихлорметану. 9,5мл TEA, потім краплями 6,46мл трифтороцтоОбробляють надлишком діазометану в розчині вого ангідриду. дихлорметану, потім розчинник випарюють при Залишають взаємодіяти при перемішуванні зниженому тиску. при температурі 5°С протягом 1 години, потім розЗазначеним чином одержують 30мг сирого бавляють дихлорметаном, промивають послідовно продукту, який очищають хроматографією на силі10%-ним водним розчином винної кислоти, водним кагелі з елююванням сумішшю толуол/етилацетат фосфа тним буферним розчином із рH=7 і насиче90/10. ним розчином хлориду натрію у воді. Одержують 6,7мг цільової сполуки Органічну фаз у декантують і сушать над су(М=485,187г). Вихід складає 36%. льфатом магнію. Потім розчинник випарюють при Приклад 27 зниженому тиску. (4-нітрофеніл)метиловий ефір цис-7-оксо-6Таким чином одержують 10г олії червоного коокса-1-азабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислольору, що розчиняють у 100мл метанолу. Охолоти джують до температури 10°С і повільно додають В атмосфері азоту вводять 0,802г при максимальній температурі 20°С 6,8г (78ммоль) (2,034ммоль) трифторацетату (4бікарбонату натрію в розчині в 100мл води. нітрофеніл)метилового ефіру цис-5-гідрокси-2Залишають взаємодіяти при перемішуванні піперидинкарбонової кислоти [наводиться у Rec. при температурі 20°С протягом 30хв., екстрагують Trav. Chim. (1959), 78, 648-658] із загальною фордихлорметаном. мулою C13H16N2 O5 , CF3CO 2H (М=394,303г) у 40мл Органічну фазу декантують, промивають надихлорметану і охолоджують до температури 0°С. сиченим розчином хлориду натрію у воді і сушать Додають 0,135мл дифосгену. Перемішують протянад сульфатом магнію. гом 15хв. при температурі 0°С, підвищують темпеРозчинник випарюють при зниженому тиску і ратур у до кімнатної і продовжують перемішування таким чином одержують 7,6г олії жовтогарячого протягом 35хв. кольору, яку очищають хроматографією на силікаРозчинник випарюють при зниженому тиску. гелі з елююванням сумішшю дихлормеРозчиняють зазначений продукт у 40мл толутан/етилацетат 95/5. олу і 1,1мл триетиламіну. Реакційну суміш нагріТаким чином одержують 6г цільової сполуки із вають протягом 35хв. до температури 100°С, потім загальною формулою C15H16F3NO 4 (M=331,294г). залишають охолоджуватись до кімнатної темпераВихід складає 68%. тури. Стадія В: Фенілметиловий ефір транс-5-[(2Промивають водою, потім фосфатним буферпропенілокси)аміно]-1-(трифторацетил)-2ним розчином із рН=7. піперидинкарбонової кислоти Органічну фаз у сушать над сульфатом натрію Вводять 1,74г (5,26ммоль) одержаного раніше і розчинник випарюють при зниженому тиску. спирту в 29мл ацетонітрилу. Охолоджують до теЗазначеним чином одержують 0,56г сирого мператури -40°С і додають при зазначеній темпепродукту, який очищають хроматографією на силіратурі 0,61мл 2,6-лутидину (C5H3N(CH3)2), потім кагелі з елююванням сумішшю дихлорме0,91мл трифторметансульфонового ангідриду. тан/ацетон 95/5. Залишають взаємодіяти при перемішуванні Таким чином одержують 110мг цільової сполупротягом 30хв. при температурі -40°С. Потім доки із загальною формулою C14H14N2O6, дають при тій же температурі протягом 1хв. 0,7мл (М=306,275г) у вигляді олії. Ви хід складає 17%. (10,52ммоль) 0-алілгідроксиламіну. Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зруТемпературу підвищують до 0°С, потім додашення в м.ч. і мультиплетність піків: ють ще 0,61мл 2,6-лутидину і залишають взаємо1,80-1,94 і 2,10-2,45: N-CH-CH 2-CH2-CO; 3,07 діяти на ніч (15год.) при температурі приблизно (д), 3,04 (дм) і 3,86 (дд): CH-N-СН2; 4,80 (т): О=С 5°С, потім ще на 2год. при температурі 20°С. О-СН; 5,28 і 5,43 [АВ]: О=С-О-СН 2-С6Н5; 7,61 і 8,24 Далі розбавляють дихлорметаном, промива[АА'ВВ'] C6H4NO2 . ють водним розчином бікарбонату натрію, потім ІЧ (СНСІ3): 1801, 1794, 1745, 1704; 1609, 1525, 10%-ним водним розчином винної кислоти і наси1498 см -1. ченим розчином хлориду натрію у воді. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 306, 262, 136, 126, Органічну фазу декантують, сушать над суль83, 55. фатом магнію і розчинник випарюють при знижеПриклад 28а ному тиску. 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль фенілмеТаким чином одержують 2,1г олії жовтого котилового ефіру транс-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6льору, що очищають хроматографією на силікагелі діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти з елююванням сумішшю толуол/етилацетат 90/10. Стадія А: Фенілметиловий ефір цис-5-гідроксиОдержують 1,23г цільової сполуки із загаль1-(трифтороацетил-2-піперидинкарбонової кислоною формулою C19H21 F3N2 O4 (М=386,374г). Ви хід ти складає 61%. Розчиняють в інертній атмосфері 6,19г Стадія С: Фенілметиловий ефір транс-5-[(2(22,77ммоль) гідрохлориду фенілметилового ефіпропенілокси)аміно]-2-піперидинкарбонової кислору 5-гідрокси-2-піперидинкарбонової кислоти із ти загальною формулою C13H18ClNO3 (М=271,746г) Розчиняють в інертній атмосфері 1,41г [наводиться у Rec. Trav. Chim. (1959), 78, 648-658] (3,65ммоль) одержаної раніше сполуки в 25мл у 80мл безводного дихлорметану. безводного метанолу. Охолоджують до температури 5°С і додають Охолоджують до температури від 0 до 5°С, 51 80271 52 потім роблять 3 додавання 145мг NaBH4 з інтерРозчиняють 50мл дихлорметану і промивають валами в 45хв. водою. Органічну фазу суша ть над сульфатом Потім реакційну суміш підкисляють до рН=2 магнію і випарюють дихлорметан при зниженому попередньо охолодженим до 5°С 1н. водним розтиску. чином соляної кислоти. Зазначеним чином одержують 650мг сирого Екстрагують етилацетатом. продукту, який очищають хроматографією на силіВодну фазу охолоджують до температури 5°С, кагелі з елююванням сумішшю дихлормедодають 100мл етилацетату і обробляють насичетан/ацетон 60/40 з додаванням 0,1% об. TEA. ним розчином карбонату натрію до одержання рН Таким чином одержують 280мг наведеної в в інтервалі від 8,5 до 9. назві солі фосфонію із загальною формулою Потім амін екстрагують етилацетатом. ОрганіC35H35N2 O7PS (M=646,705г). Ви хід складає 68%. чну фазу промивають насиченим розчином хлориСпектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зруду натрію у воді, потім сушать над сульфатом магшення в м.ч. і мультиплетність піків: нію і упарюють розчинник при зниженому тиску. 2,05 (м), 2,22 (дм) і 2,33 (м): N-CH-CH 2-CH2; Таким чином одержують 0,628г цільового про2,95 (д) і 3,30 (дт), -O=C-N-CH 2; 4,10 (м) і 4,32 (м): дукту із загальною формулою C16H22N2O3 O=C-N-CH і O=C-N-CH2-CH; 5,12 (с): СОО-СН2(М=290,364г). Сб Н5; 7,36: С6Н5 і 2,30 (м): СН3-СН=СН; 6,65 і 7,20 Вихід складає 59%. СН3-СН-СН; 7,65-7,85 Р(С6Н5)3. Стадія D: Фенілметиловий ефір транс-7-оксоІЧ (СНСІ3): 1746; 1638, 1605, 1587, 1495 см -1. 6-(2-пропенілокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]окстан-2Мас-спектр (електророзпилення з негативною і карбонової кислоти позитивною іонізацією) m/z: [Маніон ]-=355; [Мкаті+ Розчиняють в інертній атмосфері 103мг он] =303. (0,35ммоль) одержаного раніше аміну в 35мл безПриклад 28b водного дихлорметану. Натрієва сіль фенілметилового ефіру транс-7Розчин охолоджують до температури від 0 до оксо-6-(сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-25°С і додають краплями при зазначеній темперакарбонової кислоти турі 0,1мл TEA, потім 21мкл дифосгену. Розчиняють 236мг (0,364ммоль) фосфонієвої Залишають взаємодіяти при перемішуванні солі, одержаної на стадії Ε прикладу 28а, у 0,8мл протягом 15хв. при температурі від 0 до 5°С, потім тетрагідрофурану і додають 4 краплі води. температуру піднімають до 20°С і додають 42мг Одержаний розчин пропускають через стовпDMAP. Продовжують перемішувати при темперачик зі смолою DOWEX 5OWX8 у формі Na+ при турі 20°С протягом приблизно 5год. елююванні водою. Розбавляють дихлорметаном, промивають Після ліофілізації одержують 127мг цільової 10%-ним водним розчином винної кислоти, потім натрієвої солі із загальною формулою водою. C14H15N2 O7SNa (М=378,339г). Вихід складає 92%. Органічну фаз у суша ть над сульфатом магнію Спектр 1H-ЯМР (ДМСО, 300Мгц), хімічні зруі упарюють розчинник при зниженому тиску. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Таким чином одержують 70мг сирого продукту, 1,65-2,02: N-CH-CH2-CH2; 2,91 (д) і 3,04 (дт): який очищають хроматографією на силікагелі з O=C-N-CH2; 4,00-4,05: O=C-N-СН і O=C-N-CH 2-CH; елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат 5,20 [АВ]: СОО-СН 2-С6Н5 ; 7,39 (м): С6Н5. 98/2. ІЧ (вазелінове масло): 1744; 1495 см -1. Одержують 48мг цільового продукту із загальМас-спектр (електророзпилення з негативною ною формулою C17H20N2O 4 (М=316,36г). Ви хід іонізацією) m/z: [M]-=355. складає 43%. Приклад 28с ІЧ (СНСІ3): 1750; 1642; 1600, 1496 см-1. Фенілметиловий ефір транс-7-оксо-6Мас-спектр (електророзпилення з позитивною [(фенілсульфоніл)окси]-1,6-діазабіцикло[3.2.1 ]окіонізацією) m/z: [Μ+Na+CH3CN]+=380; [Μ+Na]+=339; тан-2-карбонової кислоти [Μ+H]+=317. Розчиняють 48мг (0,152ммоль) похідного, одеСтадія Ε: 1-пропенілтрифенілфосфонієва сіль ржаного на стадії D у прикладі 28а, у 1,2мл дихлофенілметилового ефіру транс-7-оксо-6рметану. (сульфокси)-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2До суміші додають при температурі 20°С карбонової кислоти 26мкл оцтової кислоти, потім 88мг Pd(PPh3)4 і заРозчиняють в інертній атмосфері 202мг лишають взаємодіяти при перемішуванні протягом (0,638ммоль) сполуки, одержаної на стадії D, у 2год. при температурі 20°С. 5,5мл безводного дихлорметану. Розбавляють толуолом і випарюють розчинниДо одержаного розчину при температурі 20°С ки при зниженому тиску. додають 73мкл оцтової кислоти, потім 369мг До одержаного сирого продукту додають 1,5мл Pd(P(C6H5)3)4. дихлорметану, 25мкл піридину і 24мкл бензолсуПісля перемішування протягом 30хв. при кімльфонілхлориду. натній температурі N-гідроксисечовину, що утвоЗалишають взаємодіяти при температурі 20°С рилась, обробляють 5,5мл піридину і 358мг компри перемішуванні протягом 1 години, потім поплексу SО 3-піридин. вторно додають 12,5мкл піридину і 10мкл бензоЗалишають взаємодіяти при перемішуванні лсульфонілхлориду. протягом 18год. при температурі 20°С, потім реакПеремішують протягом 15хв. при температурі ційну суміш концентрують випарюванням розчин20°С і розбавляють дихлорметаном. ника при зниженому тиску. Потім послідовно промивають 10%-ним вод 53 80271 54 ним розчином винної кислоти, фосфатним буфер64мкл бромацетату алілу. ним розчином із рН=7 і насиченим розчином хлоПеремішують при температурі 20°С протягом риду натрію у воді. 3,5год. Органічну фаз у суша ть над сульфатом магнію Промивають послідовно 10%-ним водним розі розчинник випарюють при зниженому тиску. Одечином винної кислоти, водним буферним розчиржують 180мг олії жовтого кольору, що очищають ном із рН=7 і водою. хроматографією на силікагелі з елююванням суОрганічну фазу сушать і випарюють розчинник мішшю дихлорметан/метил-трет-бутилового ефіру при зниженому тиску. 95/5. Таким чином одержують 60мг сирого продукту, Таким чином одержують 20мг цільової сполуки який очищають хроматографією на силікагелі з із загальною формулою C20H20N2O 6S (M=416,456г). елююванням сумішшю дихлорметан/метил-третВихід складає 31%. бутилового е фіру 90/10 з додаванням 0,1% TEA. Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зруОдержують 22мг цільової сполуки із загальною шення в м.ч. і мультиплетність піків: формулою C19H22N2O 6, (М=374,396г). Вихід скла1,83 (м) і 2,00-2,25 (м): N-CH-CH2-CH2; 3,02 (д) дає 39%. і 3,16 (дм): O=C-N-CH 2; 4,04 (м) і 4,11 (дд): O=C-NСтадія В: Фенілметиловий ефір транс-6-(2CH і O=C-N-CH2-CH; 5,21 (с): СОО-СН2-С6Н5; 7,34 гідроксі-2-оксоетокси)-7-оксо-1,6(м): С6Н5; 7,56 (м), 7,70 (м) і 8,03 (м): O2S-C6H5. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти ІЧ (СНСІ3): 1780, 1738; 1600, 1585, 1498; 1386, Розчиняють в інертній атмосфері 22мг 1193 см -1. (0,0587ммоль) одержаної раніше сполуки в 1мл Мас-спектр (електророзпилення з позитивною безводного дихлорметану. іонізацією) m/z: [2 M+Na]+=855; Додають при температурі 20°С 10мкл оцтової [Μ+Na+СН3СН]+=480; [Μ+Na]+=439; [MH]+=417. кислоти і 34мг Рd(Р(С6Н5)3)4 і залишають взаємоПриклад 28d діяти при температурі 20°С, перемішуючи протяФенілметиловий ефір транс-7-оксо-6-[(2гом 30хв. тієнілсульфоніл)окси]-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октанРеакційну суміш упарюють і розчиняють у то2-карбонової кислоти луолі для видалення оцтової кислоти. Взявши як вихідне 100мг (0,316ммоль) сполуТаким чином одержують 49мг сирого продукту, ки, одержаної на стадії D у прикладі 28а, повтодо якого додають 2мл фосфатного буферного рюють умови попереднього прикладу, за винятком розчину з рН 7, потім промивають 2 рази по 1мл того, що замість бензолсульфохлориду викорисдихлорметану. товують 2-тієнілсульфонілхлорид. Випарюють розчинник і одержують 46мг сироТаким чином одержують 8мг цільової сполуки го продукту, який очищають хроматографією на із загальною формулою C18H18N2O 6S2 силікагелі з елююванням спочатку сумішшю дих(M=422,481г). Вихід складає 30%. лорметан/трет-бутилметиловий ефір 90/10, потім Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зрусумішшю дихлорметан/етанол 60/40. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Зазначеним чином одержують 4,5мг цільової 1,84 (м) і 2,10-2,25: N-CH-CH 2-CH2; 3,02 (д) і сполуки із загальною формулою C37H37N 2O6P 3,24 (дт): O=C-N-CH 2; 4,06 (м): O=C-N-CH 2-CH; (M=636,691г). Вихід складає 12%. 4,14 (дд): O=C-N-CH, 5,22 (с): СОО-CH2-С6Н5; 7,17 Приклад 29а (дд): SO3-C-S-СН=СН ; 7,35 (уш.с): С6Н5; 7,80 (дд): (4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-6SO3-C=CH; 7,87 (м): SO3-C-S-CH. бензоїл-7-оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2ІЧ (СНСІ3): 1780, 1739; 1600, 1503, 1495 см -1. карбонової кислоти Мас-спектр (електророзпилення з позитивною Стадія А: 1-(1,1-диметилетиловий ефір) і 2-[(4іонізацією) m/z: [Μ+Na+CH3CN]+=867; [2M+Na]+ = нітрофеніл)метиловий ефір]цис-5445; 339, 298, 91. (метилсульфоніл)окси-1,2-піперидинкарбонової Приклад 28е кислоти Фенілметиловий ефір транс-6-(2-гідроксі-2Розчиняють в інертній атмосфері 112мл дихoксоетокси)-7-оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2лорметану, 11,25г (29,5ммоль) 1-(1,1карбонової кислоти диметилетилового ефіру) і 2-[(4Стадія А: Фенілметиловий ефір транс-7-оксонітрофеніл)метилового ефіру] цис-5-гідрокси-1,26-[2-оксо-2-(2-пропенілокси)етокси]-1,6піперидинкарбонової кислоти [наводиться у Rec. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти Trav. Chim. (1959), 78, 648-658] із загальною форРозчиняють в інертній атмосфері 48мг мулою C18H24N 2O7 (М=380,398г). (0,15ммоль) сполуки, одержаної на стадії D у приОхолоджують до температури від 0 до 5°С, кладі 28а, у 1,5мл безводного дихлорметану. потім вводять послідовно 5мл TEA, далі 2,44мл Додають при температурі 20°С 18мкл оцтової метансульфохлориду. кислоти, потім 88мг Рd(Р(С6Н5)3)4 і залишають взаТемпературу при перемішуванні підвищують ємодіяти при температурі 20°С перемішуючи продо 20°С і залишають взаємодіяти протягом 1год. тягом 1год. Потім розбавляють дихлорметаном, промивають 2 Фільтрують на силікагелі з елююванням сумірази водою, сушать над сульфатом натрію і випашшю дихлорметан/трет-бутилметилового ефіру рюють розчинник при зниженому тиску. 7/3. Таким чином одержують 16г сирої олії, яку Розчинник випарюють при зниженому тиску і очищають хроматографією на силікагелі з елююодержують 70мг гідроксисечовини, що розбавляванням дихлорметаном, що містить 2% етилацеють 2мл дихлорметану, потім додають 85мкл TEA і тату. 55 80271 56 Одержують 9,14г цільового продукту із загальТемпературу підвищують до 20°С і залишають ною формулою C19H26N2O 9S (М=458,491г). Вихід взаємодіяти протягом 3год. Потім додають 1,15мл складає 67%. розчину хлориду водню в метанолі. Стадія В: 1-(1,1-диметил етиловий ефір) і 2Перемішують протягом 20хв. при температурі [(4-нітрофеніл)метиловий ефір]транс-5-азидо-1,220°С, потім випарюють розчинник при зниженому піперидинкарбонової кислоти тиску. Розчиняють в інертній атмосфері 11,1г Потім здійснюють дві відгонки дихлорметаном, (24,2ммоль) одержаного раніше мезилату в 111мл потім дві відгонки етиловим ефіром. диметилформаміду. Продукт кристалізують в етиловому е фірі. Потім додають 1,73г азиду натрію NaN3. Таким чином одержують 715мг цільової сполуНагрівають при перемішуванні до температури ки із загальною формулою C20H22CIN3O5 80°С і витримують при зазначеній температурі (М=419,967г). Вихід складає 96%. протягом 18год. Температуру доводять до 20°С, Стадія F: (4-нітрофеніл)метиловий ефір транспотім диметилформамід випарюють при знижено5-(бензоїламіно)-1-(хлоркарбоніл)-2му тиску до одержання невеликого обсягу, далі піперидинкарбонової кислоти розбавляють етилацетатом і промивають 2н. розЗмішують 1,08г (2,58ммоль) одержаного ранічином гідроксиду натрію і водою. Сушать над суше гідрохлориду і 11мл дихлорметану. льфатом магнію, потім випарюють розчинники при Одержану суспензію охолоджують до темпезниженому тиску. ратури від 0 до 5°С і додають 791мкл TEA, потім Одержаний сирий продукт у вигляді олії очидо одержаного розчину додають 161мкл дифосгещають хроматографією на силікагелі з елююванну. ням дихлорметаном, що містить 2% етилацетату. Перемішують протягом 5хв. при температурі Таким чином одержують 7,34г цільової сполувід 0 до 5°С, потім підвищують температуру до ки із загальною формулою Ο18Η23Ν 5Ο6 20°С і залишають при перемішуванні протягом ще (М=405,413г) у вигляді олії жовтого кольору, що 30хв. кристалізується. Далі розбавляють дихлорметаном, промиваВихід складає 75%. ють 10%-ним водним розчином винної кислоти, Стадія С: 1-(1,1-диметилетиловий ефір) і 2-[(4потім водою. нітрофеніл)метиловий ефір]транс-5-аміно-1,2Сушать над сульфатом натрію і випарюють піперидинкарбонової кислоти розчинник при зниженому тиску. Вводять 7,34г (18,1ммоль) одержаного раніше Сирий продукт очищають хроматографією на азиду в 150мл тетрагідрофурану і 30мл води. силікагелі з елююванням сумішшю дихлорметану, Додають 7,2г трифенілфосфіну, потім залищо містить 5% ацетону. шають на ніч при перемішуванні при температурі Одержують 969мг цільової сполуки із загаль20°С. ною формулою C21H20CIN3 O6 (М=445,862г). Потім розчинник випарюють при зниженому Вихід відповідає 84%. тиску і проводять дві відгонки етилацетатом. Стадія G: (4-нітрофеніл)метиловий ефір Таким чином одержують безводний екстракт, транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6що очищають хроматографією на силікагелі з діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти " елююванням дихлорметаном, що містить 5% меЗмішують в інертному газі 928мг (2,08ммоль) танолу. раніше одержаної сполуки і 27мл тетрагідрофураОдержують 5,62г цільової сполуки із загальну. ною формулою C18H25N3 O6 (М=379,416г). Ви хід Одержаний розчин охолоджують до -78°С при складає 82%. перемішуванні, далі вводять 2,1мл 1М розчину Стадія D: 1-(1,1-диметил етиловий ефір) і 2біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. [(4-нітрофеніл)метиловий ефір]транс-5Залишають при перемішуванні протягом 10хв. (бензоїламіно)-1,2-піперидинкарбонової кислоти при температурі -78°С, потім додають 130мкл оцРозчиняють 700мг (1,84ммоль) одержаного тової кислоти і перемішують, підвищуючи темпераніше аміну в 8мл дихлорметану. ратур у до 15°С. Охолоджують до температури 0°С, потім ввоРозбавляють етилацетатом, потім послідовно дять 257мкл TEA і 214мкл бензоїлхлориду. промивають 10%-ним водним розчином винної Температуру підвищують до 20°С. кислоти, фосфатним буферним розчином із рН=7 і Після 40хв. взаємодії розбавляють дихлормеводою. таном, промивають насиченим розчином бікарбоСушать над сульфатом магнію і випарюють нату натрію, потім водою. розчинник при зниженому тиску. Сушать над сульфатом натрію, розчинник виТаким чином одержують 1,6г сухого екстракту, парюють при зниженому тиску. що очищають хроматографією на силікагелі з Таким чином одержують 867мг цільової сполуелююванням сумішшю дихлорметан/ацетон 98/2. ки із загальною формулою C25H29N3O7 Потім продукт кристалізують в етиловому ефі(M=483,525г). Вихід складає 97%. рі і одержують 204мг цільової сполуки із загальною Стадія Е: Гідрохлорид (4формулою C21H19N3O 6 (М=409,441г). нітрофеніл)метилового ефіру транс-5Вихід відповідає 24%. (бензоїламіно)-2-піперидинкарбонової кислоти Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 250Мгц), хімічні зруЗмішують 861мг (8ммоль) одержаного раніше шення в м.ч. і мультиплетність піків: аміду, 9мл метанолу і 2,3мл 8Μ розчину газоподі1,98 (м), 2,22 (м) і 2,40 (м): N-CH-CH2-CH2; 3,08 бного хлориду водню в метанолі. (д) і 3,42 (дт): O=C-N-CH 2; 4,23 (дд): O=C-N-CH; 57 80271 58 4,53 (м): O=C-N-CH 2-CH; 5,34 [АВ]: СОО-СН 2-С6Н5, графією на силікагелі з елююванням сумішшю ди7,69 (м): 8,25 (м): 7,44 (м) і 7,56 (м): С6Н5 і хлорметан/ацетон 98/2. C6H4NO2. Таким чином одержують 19,5мг цільової споІЧ (СНСІ3): 1763, 1744, 1676; 1609, 1603, 1583, луки із загальною формулою C21H21N 3O3 1526, 1492 см-1. (M=363,419г). Вихід складає 49%. Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 409, 304, 273, 201, Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зру105, 77. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Приклад 29b 1,97 (м), 2,34 (м) і 2,59 (м): N-CH-CH2-CH2, 2,90 Транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6(д), 3,33 (м), 3,99 (уш.д) і 4,50 (м): OON-CH, O=Cдіазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонова кислота N-CH2-CH, O=C-N-CH 2, CO-NH-CH2-C6H5; 6,94 Змішують 89мг складного ефіру, одержаного в (уш.т): NH; 7,24-7,58 (м) і 7,68 (м): С6Н5-СО і С6Н5прикладі 29а, 4мл ацетону і 6мг 10%-ного Pd/C як СН2. каталізатор. ІЧ (СНСІ3): 3411, 1763, 1680; 1603, 1583, 1519, Залишають взаємодіяти при температурі 20°С 1498 см -1. при перемішуванні в атмосфері водню протягом Приклад 29е 2год. 45хв., потім каталізатор відфільтровують і 6-Бензоїл-N-[метил(фенілметил)]-7-оксо-1,6фільтрат упарюють при зниженому тиску. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід Зазначеним чином одержують 88мг смоли, що Повторюють умови прикладу 29d, взявши 50мг кристалізують у 0,5мл етилового ефір у. (0,182ммоль) кислоти, одержаної в прикладі 29b, і Таким чином одержують 54мг цільової сполуки 45мкл N-метилбензиламіну. із загальною формулою C14H14N2O 4 (M=274,278г). Одержують 12мг цільової сполуки із загальною Вихід складає 91%. формулою C22H23N 3O3 (М=377,45г). Вихід складає Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 250Мгц), хімічні зру17%. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 377, 272, 105. 1,96 (м), 2,10 (м) і 2,37 (м): N-CH-CH2-CH2; 3,13 Приклад 29f (д) і 3,41 (дм): O=C-N-CH 2; 4,10 (уш.д): O=C-N-CH; 6-бензоїл-2-(гідроксиметил)-1,64,52 (м): O=C-N-CH 2-CH; 7,44 (м): 7,56 (тт) і 7,69 діазабіцикло[3.2.1]октан-7-он (дд) Сб Н5. Розчиняють в інертній атмосфері в 3мл тетраМас-спектр (El) m/z: [M]+ = 274, 229, 169, 105, гідрофурану 100мг (364ммоль) транс-6-бензоїл-777. оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової Приклад 29с кислоти, одержаної в прикладі 29b. Метиловий ефір транс-6-бензоїл-7-оксо-1,6Охолоджують до температури -10°С і додають діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти 40мкл метилморфоліну, потім 38мкл етилхлорфоДо 28мг (0,102ммоль) кислоти, одержаної в рміату. прикладі 29b, додають при перемішуванні 2мл Залишають взаємодіяти протягом 15хв. при діазометану в ди хлорметані з концентрацією температурі -10°С, потім підвищують температуру 12,7г/л. до 0°С і додають 27мг NaBH4, потім додають крапРозчинник випарюють при зниженому тиску, і лями 1,5мл метанолу. залишок очищають хроматографією на силікагелі з Перемішують при температурі 0°С протягом елююванням сумішшю дихлорметан/етилацетат 2год. потім температуру підвищують до кімнатної. 98/2. Додають 3мл води, перемішують протягом Одержують 18,4мг цільові сполуки із загаль15хв., потім додають декілька крапель хлориду ною формулою C15H16N2O 4 (М=288,305г). Вихід амонію. Екстрагують етилацетатом, суша ть над складає 63%. сульфатом магнію, фільтрують і випарюкгагрюзСпектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зручинник при зниженому тиску. шення в м.ч. і мультиплетність піків: Зазначеним чином одержують 85мг сирого 1,90-2,42: N-CH-CH2-CH2; 3,12 (д) і 3,44 (дт): продукту, який очищають хроматографією на силіO=C-N-CH2; 3,83 (с): СН3; 4,17 (уш.д): O=C-N-CH; кагелі з елююванням сумішшю дихлорме4,54 (м): O=C-N-CH 2-CH; 7,44 (т), 7,56 (т) і 7,69 (д): тан/метанол 98/2. С6Н5. Таким чином одержують 25мг цільової сполуки Мас-спектр (El) m/z: [M]+ = 288, 229, 183, 155, із загальною формулою C14H16N2O 3 (М=260,3г). 105, 77. Вихід складає 26%. Приклад 29d Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зруТранс-6-бензоїл-7-оксо-N-(фенілметил)-1,6шення в м.ч. і мультиплетність піків: діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбоксамід 1,61 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н) 2,30 (м, 1Н): СН-СН2Змішують 30мг (0,109ммоль) транс-6-бензоїлСН2-СН; 2,19:3,23 (д) і 3,26 (дт): N-CH2; 3,60 (м): N7-оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової CH-CH2-OH; 3,70 (м) і 3,77 (дд): СН-СН2-О; 4,56 кислоти, одержаної в прикладі 29b, 0,5мл дихлор(м): N-CH-CH 2-N. метану, 23мг EDCI і 13мкл бензиламіну. Мас-спектр (ВІМС) m/z: [Μ+Na]+=283, + + Залишають взаємодіяти протягом 30хв. при [Μ+Η] =261, [Μ] = 260, 229, 105. перемішуванні. Потім розбавляють дихлорметаПриклад 30 ном, промивають 10%-ним водним розчином вин(4-нітрофеніл)метиловий ефір транс-6-ацетилної кислоти, декантують і суша ть органічну фазу 7-оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової над сульфатом натрію. кислоти Розчинник випарюють при зниженому тиску і Розчиняють 1г (2,63ммоль) продукту, одержаодержують сирий продукт, що очищають хроматоного на стадії С в прикладі 29, у 12мл дихлорме 59 80271 60 тану. Додають 250мкл оцтового ангідриду, залиЗмішують в інертній атмосфері 200мг фенілшають взаємодіяти протягом 10хв. при перемішуметилового ефіру транс-5-(бензоїламіно)-1ванні, потім розбавляють дихлорметаном і проми(хлоркарбоніл)-2-піперидинкарбонової кислоти із вають насиченим розчином бікарбонату натрію. загальною формулою C21H21ClN2O4 (M=400,87г), Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, одержаної способом, аналогічним способу на стаупарюють досуха при зниженому тиску і одержудіях з А по F у прикладі 29а, у 6мл безводного тетють 1,2г 1-(1,1-диметилетил)ового і 2-[(4рагідрофурану і о холоджують до -78°С. нітрофеніл)метил]ового ефіру транс-5Додають краплями 0,55мл 1Μ розчину (ацетиламіно)-1,2-піперидинкарбонової кислоти із біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані. загальною формулою C20H27N3O 7 (М=421,453г). Залишають взаємодіяти при температурі -78°С Зазначений продукт використовують без очипри перемішуванні протягом 10хв., потім додають щення на стадіях, аналогічних стадіям з Ε по G 25мкл оцтової кислоти. прикладу 29, і в такий спосіб одержують 14мг ціТемпературу підвищують до кімнатної, потім льової сполуки із загальною формулою C16H17N3O6 додають 10мл 10%-ного водного розчину винної (М=347,330г). Вихід складає 17%. кислоти. Екстрагують етилацетатом, промивають Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зруводним фосфатним буферним розчином із рН=7, шення в м.ч. і мультиплетність піків: потім водою і сушать над сульфатом магнію. 1,87 (м), 2,00-2,30 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,54 (с): Розчинник упарюють досуха при зниженому N-CO-CH3; 2,95 (д) і 3,21 (м): О-С-N-CH2; 4,26 тиску. (уш.д): O=C-N-CH; 4,55 (м): O=C-N-CH 2-CH; 5,34 Одержують 158мг сирого продукту, який очи[АВ]: СО 2-СН2-С6Н4; 7,57 і 8,25 [АА'ВВ']: C6H4-NO 2. щають хроматографією на силікагелі з елююванМас-спектр (El) m/z: [М]+ = 347, 304, 211, 169, ням сумішшю ди хлорметан/ацетон 98/2. 125, 43. Зазначеним чином одержують 70мг цільової Приклад 31 сполуки із загальною формулою C21H20N 2O4 (4-нітрофеніл)метиловий і 2-пропеніловий (M=364,40г). Вихід складає 39%. ефір транс-7-оксо-1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2,6Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 400Мгц), хімічні зрудикарбонової кислоти шення в м.ч. і мультиплетність піків: Розчиняють у 8мл дихлорметану в атмосфері 2,15 (м) і 2,25 (м): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 1,94 азоту 1,24г (3,278ммоль) продукту, одержаного на (м) і 2,36 (м); NCH-CH 2-CH2-СН-СО2; 4,20 (д) N-CHстадії С прикладу 29а. CO2; 4,50 (кв): NCH-CH2-CH2-CH-CO2; 3,08 (д) і Розчин охолоджують до 0°С, потім додають 3,40 (дт): N-CH2; 5,25 [АВ]: СО 2-СН2-С6Н5; 7,38 краплями 0,45мл TEA, 0,35мл алілхлорформіату. (уш.с): СН2-С6Н5 ; 7,43 (уш.т) і 7,55 (уш.т) і 7,69 Підтримують при температурі 0°С протягом (уш.т) С6Н5-СО. 15хв., потім залишають взаємодіяти при переміІЧ (СНСІ3): 1764, 1744, 1675; 1602, 1584, 1498 шуванні протягом 1год. при кімнатній температурі. см -1. Потім розбавляють 20мл дихлорметану, проМас-спектр (ВІМС) m/z: [Μ+Na]+=387, [Μ+Η]+ = мивають водним розчином бікарбонату натрію і 365, 259, 257, 229, 105, 91. два рази водою. Приклад 31 ter Сушать над сульфатом магнію і випарюють Фенілметиловий ефір 6-бензоїл-7-оксо-1,6розчинник при зниженому тиску. діазабіцикло[3.2.1]октан-2-ен-2-карбонової кислоти Зазначеним чином одержують 1,5г 1-(1,1Змішують в атмосфері азоту 46мг диметилетил)ового і 2-[(4-нітрофеніл)метил]ового (0,126ммоль) продукту, одержаного в прикладі 31 ефіру транс-5-[[(2-пропенілокси)карбоніл]аміно]bis, і 0,5мл безводного тетрагідрофурану. 1,2-піперидиндикарбонової кислоти із загальною Охолоджують до температури -70°С і додають формулою C22H28N3O 8 (M=462,486г). Вихід складає 0,31мл 1Μ розчину біс(триметилсиліл)аміду літію в 99%. тетрагідрофурані. Зазначений продукт використовують на стадіЗалишають взаємодіяти при температурі -70°С ях, аналогічних стадіям з Ε по G прикладу 29а, і при перемішуванні протягом 2 годин, потім підвиодержують 30,6мг цільової сполуки із загальною щують температуру до -15°С і додають при зазнаформулою C18H19N3 O7 , (М=389,368г) у вигляді твеченій температурі 0,41мл 0,7Μ розчину C6H5-SeCl рдої речовини білого кольору. Ви хід складає 40%. у тетрагідрофурані. Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, 300Мгц), хімічні зруПеремішують при температурі -15°С протягом шення в м.ч. і мультиплетність піків: 15хв., потім температуру підвищують до кімнатної 1,91 (м), 2,00-2,29 (м): N-CH-CH2-CH2; 2,98 (д) і протягом 15хв. і виливають у суміш води і льоду, 3,25 (уш.д): O=C-N-CH 2; 4,27 (т) O=C-N-CH; 4,37 що містить декілька крапель насиченого водного (уш.с): O=C-N-CH 2-CH; 4,77 (уш.д): СОО-СН2-СН=; розчину бікарбонату натрію. 5,33 (с): COO-CH2-C6H4; 5,29-5,46: СН2=СН ; 5,98 Екстрагують етилацетатом, промивають во(м): СН2=СН; 7,96 і 8,29 [АА'ВВ']: С6Н4-NO 2. дою, суша ть і випарюють розчинник при зниженоІЧ (СНСІ3): 1801, 1775, 1738, 1724; 1649; 1608, му тиску. 1595, 1526 см-1. Залишок очищають хроматографією на силікаМас-спектр (електророзпилення з позитивною гелі з елююванням сумішшю ди хлорметан/ацетон іонізацією) m/z: [2 M+Na]+=801, 98/2 і одержують 15мг фенілметилового ефіру 6+ + [Μ+Na+CH3CN] =453, [Μ+Na] =412. бензоїл-7-оксо-2-(фенілселеніл)-1,6Приклад 31 bis діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти із Фенілметиловий ефір транс-6-бензоїл-7-оксозагальною формулою C27H24N2O 4Se (M=519,46г). 1,6-діазабіцикло[3.2.1]октан-2-карбонової кислоти Вихід складає 23%.