Спосіб одержання гетероциклічних сполук

Спосіб одержання сполук формули (І) може бути заміщена алкілом, D являє собою нітро- або ціаногрупу, Х являє собою атом кисню або сірки або групу або NH CH R3 у якій R3 являє собою атом водню або алкільну групу, і Z означає 2-хлор-5-піридиніл, який відрізняється тим, що сполука формули (II) A HN X (ІІ), N A R1 N X (І), N D (11) 75061 у якій R1 являє собою атом водню, А являє собою етиленову групу, яка може бути заміщена алкілом, або триметиленову групу, яка у якій A, D і X мають зазначені вище значення, піддають взаємодії з основою в присутності розріджувача з наступною взаємодією реакційної суміші із сумішшю 2-хлор-5-хлорметилпіридин/2-хлор-5метилпіридину з відповідними гідрохлоридами. (13) CH C2 D Z (I) у якій R1 являє собою атом водню чи алкільну групу, А являє собою етиленову групу, яка може бути заміщена алкілом, чи триметиленову групу, яка може бути заміщена алкілом, D являє собою нітро чи ціано групу, X являє собою атом кисню чи сірки, чи групу UA Знайдено, що сполуки формули (І) (19) Даний винахід стосується нового способу одержання відомих гетероциклічних сполук. Відомий спосіб одержання ненасичених гетероциклічних сполук алкілуванням атомів незаміщених циклічних сполук, який може проводитися в тому числі в спирті [європейська заявка на патент ЕР-А-259 738]. Також відомі реакції алкілування в апротонних розчинниках [європейська заявка на патент ЕР-А259 738]. У цих випадках, щоб досягти достатньої чистоти, необхідне наступне очищення продукту, крім того, досягнуті у відомих процесах виходи цільового продукту є незадовільними. 3 NH 75061 або CH 4 R3 у якій R3 являє собою атом водню чи алкільну групу, і Ζ являє собою, при необхідності, заміщену 5чи 6-членну гетероциклічну групу, яка містить, принаймні, два гетероатома, обраних з атомів кисню, сірки й азоту, чи, при необхідності, заміщену 3чи 4-піридильну групу, одержують взаємодією сполук формули (II) (II) у який A, D і X мають зазначені вище значення, з основою в присутності розріджувача з наступною взаємодією реакційної суміші із сумішшю з ХХМП/ХМП (2-хлор-5-хлорметилпіридин/2-хлор-5метилпіридин) з відповідними гідрохлоридами. Згідно з винаходом неочікувано встановлено, що вищезгадані сполуки можуть вироблятися більш простим, з меншим числом стадій способом і з кращим виходом. У загальних формулах (І) і (II) зазначені радикали мають наступні значення R1 переважно означає водень чи алкіл з 1-3 атомами вуглецю, найкраще -водень; А переважно означає етиленову чи триметиленову групу, які відповідно можуть бути заміщені алкільними групами з 1-3 атомами вуглецю, найкраще - етиленову групу; D означає нітро чи ціано, X переважно означає атоми кисню чи сірки, чи групу , найкраще - атом кисню чи групу , Ζ переважно означає галогеновану 5- чи 6членну гетероциклічну групу, яка містить два гетероатома, обраних із групи кисню, сірки й азоту, чи галогенований 3- чи 4-піридил, найкраще - галогеновані триазоліл чи 3-піридил, ще краще - 2-хлорпірид-5-іл. Найкращою сполукою формули (І) є сполука формули (Іа) (Ia) отримана взаємодією сполуки формули (IIа) (IIa) з основою в присутності розріджувача з наступною взаємодією реакційної суміші із сумішшю з ХХМП/ХМП із відповідними гідрохлоридами. Найкращою сполукою формули (І) є сполука формули (Іb) (Ib) отримана взаємодією сполуки формули (lIb) (IIb) з основою в присутності розріджувача з наступною взаємодією реакційної суміші із сумішшю з ХХМП/ХМП із відповідними гідрохлоридами. У якості розбавника можуть використовуватися протонні і диполярно-апротонні розбавники, зокрема, вода, спирти, кетони (переважно МІБК метилізобутилкетон), складні ефіри (переважно бутиловий естер оцтової кислоти), нітрили (переважно ацетонітрил, н-пропіонітрил, бутиронітрил), піридин (переважно ХМП), аміди (ДМФ диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид) чи карбонати чи їх суміші з водою. При використанні спиртів в якості розбавників можна одержувати сполуки формули (І) вигідної модифікації і необхідної чистоти, які безпосередньо застосовуються в якості засобів захисту рослин. Прикладами використовуваних спиртів є: - первинні спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутанол, 2-метил-1-пропанол, 1пентанол, бензиловий спирт; - вторинні спирти, такі як ізопропанол, втор.бутанол, 2-пентанол, - третинні спирти, такі як трет.-бутанол. В якості розбавників найкращі спирти, що не змішуються з водою або тільки частково змішуються з водою, такі як н-бутанол, аміловий спирт, зокрема, н-бутанол, чи нітрили, такі як нпропіонітрил чи бутиронітрил, зокрема, нпропіонітрил. Процес проводять, при необхідності, у присутності основи. В якості прикладів можна вказати: лужні і лужно-земельні гідроксиди, такі як NaOH, KОН, Са(ОН)2, карбонати чи гідрокарбонати лужних металів, такі як Na2CO3, Li2CO3, K2CO3, Cs2CO3 чи NaHCO3 і KНСО3. Кращі згадані K2СО3, NaOH і KНСО3, зокрема, K2СО3. Сполуки загальної формули (II) можуть використовуватися також у вигляді лужних чи лужноземельних солей у твердій чи розчиненій формі. При проведенні процесу у водних, водноспиртових чи водно-нітрильних сумішах, процес здійснюють при рН між 6 і 13. У якості каталізаторів можуть використовуватися каталізатори міжфазного переносу, при необхідності, четвертинні галогеніди амонію, наприклад тетрабутил-амонійбромід чи хлорид, чи Cs-солі і так далі. При використанні сполук загальної формули (II), у разі необхідності, у вигляді лужної чи лужноземельної солі, реакцію можна проводити при нагріванні в присутності основи при температурі від 40°С до 130°С, при необхідності у вакуумі, переважно при від 100 до 500мбар, з наступним додаванням суміші ХХМП/ХМП при від 50 до 90°С, при необхідності у вакуумі, переважно при 60°С до 80°С. 5 75061 6 Реакцію доцільно проводити під атмосферним реакцію активної речовини. тиском, проте можна працювати також під зменСполуки формули (І) придатні, наприклад, для шеним чи підвищеним тиском. Найкраще провезастосування в якості інсектицидів [Європейські дення процесу у вакуумі. заявки на патент ЕР А2 0235 752, ЕР А2 0259 738]. При практичному проведенні процесу, приміНаступні приклади ілюструють об'єкт винаходу ром, 1моль суміші з ХХМП/ХМП піддають взаємобез будь-якого його обмеження. дії з 0,95-3 молями сполуки формули (II), переважПриклад 1 но 1,0-2,5 молями, у розбавнику, такому як бутанол, у присутність від 1 до 3 молів, переважно від 1,5 до 2,5 молей, основи, наприклад карбонату калію, і, при необхідності, у присутності каталізатора, такого як тетрабутиламонійбромід чи карбонат цезію. При використанні води в двофазній системі процес здійснюють переважно при рН 8-10. 0,615 Моля карбонату калію і 0,3моль 2Час реакції становить 3-12 годин, переважно ціанімінотіазолідину суспендують у 100мл нвід 5 до 10 годин. Після закінчення реакції можна бутанолу і перемішують 1 годину при 60°С. Протяздійснити, при необхідності, зміну розбавника. При гом 2 годин при 70°С додають 0,315моль 2-хлор-5цьому відганяють велику частину розріджувача хлорметилпіридину/2-хлор-5-метилпіридинуз відреакції у вакуумі (1-1000мбар) і доповнюють кільповідними гідро хлоридами (ΧΧΜΠ/ΧΜΠ, 23% кість одним з вищезгаданих розріджувачів. Заміна ХХМП у суміші), суспендованих у 100мл нрозбавника може відбуватися до чи після гідробутанолу, і 2 години перемішують при 72°С. Після лізу. охолодження до 65°С додають 400г води і фази Реакційну суспензію гідролізують при темперозділяють. Потім органічну фазу перемішують 3 ратурі від 50°С до 100°С і відокремлюють органічгодини при 50°С і потім 18 годин при -5°С. Прону фазу при 50°С-80°С. Потім охолоджують, відодукт, що випав в осад, відфільтровують і сушать; кремлюють активну речовину, що випала в осад, 59,6г (78% від теорії). промивають і перекристалізують. Приклад 2 ХМП, що присутній в лужному матковому роз0,615 Моля карбонату калію і 0,3моль 2чині, (температурний інтервал від 50°С до І30°С, ціанімінотіазолідину суспендують у 100мл нтиск 1-1000мбар) може бути знову виділений і побутанолу і перемішують 1 година при 60°С. Протявернутий назад у процес: в отриманий лужний гом 2 годин при 70°С додають 0,315 моль 2-хлорматковий розчин додають розріджувач кристаліза5-хлорметилпіридину/2-хлор-5-метилпіридину ції (1 частина лужного маткового розчину / 4 час(ХХМП/ХМП, 23% ХХМП у суміші), суспендованих тини розбавника - 1 частина лужного маткового у 100мл н-бутанолу, і 2 години перемішують при розчину / 0,5 частин розбавника), суспензію охо72°С. Після охолодження до 65°С додають 400г лоджують і активну речовину, що випадає в осад, води і фази розділяють. Потім органічну фазу певідфільтровують. ремішують 3 години при 50°С і потім 18 годин при Вихідні сполуки формули (II) відомі і/чи можуть 5°С. Продукт, що випав в осад, відфільтровують і бути отримані відомим способом (дивися JACS сушать. Лужний матковий розчин обробляють бу(ДжіАйСіС) 79, (1957), 3565; Arch. Pharm. танолом у співвідношенні 1:1 і охолоджують до (Арх.Фарм.) 305, (1972), 731-736; Heterocycles (Ге0°С, тверду речовину, що випадає в осад, відфільтероцикліс) 31 (1990), 1601-1604; Biosci. тровують і сушать. Загальний вихід: 66,1г (85% Biotechnol. Biochem. (Біосай. Біотехнол. Біохем.) виділеного продукту). 57, (1993), 127-128; Biosci. Biotechnol. Biochem. Приклад 3 (Біосай. Біотехнол. Біохем.) 56, (1992), 364-365). 0,3 Моля 2-ціанімінотіазолодіну і 4,2г тетрабу2-Хлор-5-хлорметилпіридин можна одержати тиламонійброміду суспендують у 300мл води і нааналогічно описаному процесу [європейські заявки грівають до 70°С. Додають 0,315моль суміші на патент ЕР-А-458 109, ЕР-А-260 485]. 2-хлор-5ХМП/ХХМП. За допомогою NaOH безперервно метилпіридин хлорують при кипінні в органічному підтримують величину рН реакційної суміші від 8 розбавнику (ацетонітрил, тетрахлорид вуглецю, до 8,5. Після 2 годин взаємодії при 60°С проводять вода з контрольованим рН) з радикальним ініціарозділення фаз і органічну фазу розбавляють тором (АІБН - азобіс-ізобутиронітрил). Щоб одер150мл бутанолу і перемішують. Протягом 3 годин жати високу селективність у відношенні 2-хлор-5охолоджують до 3°С і продукт, що випав в осад, хлорметилпіридину, реакцію припиняють при привідсмоктують; одержують 58,5г (76% від теорії). близно 40%-ому обміні. Потім органічний розбавПриклад 4 ник відганяють у вакуумі. Суміш ХХМП/ХМП після дистиляції розбавника містить 5-15% залишкового розбавника, 30-50% ХМП і 25-45% ХХМП із відповідними гідрохлоридами. Цю суміш з 2-хлор-5-метилпіридину і 2-хлор-5хлорметилпіридину і відповідних гідрохлоридів вводять у реакцію з активною речовиною. Цю су1,5 Моль етиленнітрогуанідину (вміст Н2О міш можна використовувати нерозбавленою чи в 16,5%) розводять у 600г н-пропіонітрилу і відганярозріджувачі, у якому також доцільно проводити 7 75061 8 ють водний азеотроп. Потім при 95°С додають від 6 до 7. З органічної фази відганяють пропіоніт342г карбонату калію (2,5моля). Потім додають 2г рил при 180мбар. Потім додають 500г н-бутанолу, карбонату цезію. Протягом 30 хвилин додають нагрівають до 80°С і розділяють фази. Органічну 521г ХМП/ХХМП (31% ХХМП) при 95-100°С. Після фазу охолоджують до 0°С. Продукт, що випав в 5 годин реакції при 100-105°С додають 1,2л води. осад, відфільтровують і сушать; 187,4г (73% від За допомогою НСІ доводять рН реакційної суміші теорії). Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601