Похідні гексафторізопропілкарбамату, їх одержання і їх терапевтичне застосування

Реферат: Винахід стосується похідних гексафторізопропілкарбамату загальної формули (І): UA 108240 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 108240 C2 CF3 O N m R-Z-A O CF3 n , (I) в якій R, Z, A, m і n мають значення, визначені в описі, в формі основи або адитивної кислотної солі. Ці сполуки можуть використовуватися як інгібітори ферменту MGL (моноацилгліцеринліпази). UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід стосується похідних гексафторізопропіл карбамату, їх одержання і їх терапевтичного застосування. Ці сполуки мають інгібуючу активність відносно ферменту MGL (моноацил гліцерин ліпази). У WO 2009141238 і WO 2010009207 розкриті агоністи рецептора GPR119, що можуть включати гексафторізопропіл карбамат. У «Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine carbamates as Inhibitors of Endocannabinoid Hydrolases» (J. Z. Long, X Jin, A. Adibekian, W. Li et al.) описані інгібітори ферменту MGL, що мають N-піперидинове кільце, що несе карбамат. У WO2009/052319 розкриті інші типи сполук, що є інгібіторами ферменту MGL. Об'єктом винаходу є сполука формули (I): , у якій: 1 2 3 R означає групу R , у разі потреби заміщену однією або більше групами R і/або R ; 1 R означає арил або гетероарил; 2 R означає атом або галогену ціано, нітро, оксо, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, гідроксил, (C14 5 4 5 C6)алкілтіо, (C1-C6)галогеналкіл, (C1-C6)галогеналкокси, (C1-C6)галогеналкілтіо, NR R , NR COR , 4 5 4 4 4 5 4 4 5 NR SO2R , COR , CO2R , CONR R , SO2R , SO2NR R , фенілокси або бензилоксигрупу; 3 R означає моноциклічну арильну або гетероарильну групу, що може бути заміщена однією 2 або більше групами R , що є однаковими або відмінними одна від одної; 4 5 R і R позначають, незалежно один від одного, атом або водню (C 1-C6) або алкіл утворюють з атомом азоту або фрагментом N-CO або N-SO2, що їх несе, гетероцикл, у разі потреби заміщений (C1-C6)алкільною або бензильною групою; Z означає зв'язок, (C1-C6)алкіленову групу, (C2-C6)алкеніленову групу, (C2-C6)алкініленову А групу, O-(C1-C6)алкіленову групу або N(R )-(C1-C6)алкіленову групу; А А A означає зв'язок, атом кисню, атом сірки, групу N(R ), N(R )-(C1-C6)алкіленову групу, групу А А А А CON(R ), CON(R )-(C1-C6)алкіленову групу, групу SO2N(R ), SO2N(R )-(C1-C6)алкіленову групу, А А B А B А групу OCON(R ), OCON(R )-(C1-C6)алкіленову групу, групу N(R )CON(R ), N(R )CON(R )-(C1B А B А C6)алкіленову групу, групу N(R )SO2N(R ), N(R )SO2N(R )-(C1-C6)алкіленову групу, O-(C1B B C6)алкіленову групу, групу N(R )CO2, N(R )CO2-(C1-C6)алкіленову групу, S-(C1-C6)алкіленову B B групу, групу SO2, SO2-(C1-C6)алкіленову групу, групу N(R )SO2, N(R )SO2-(C1-C6)алкіленову B B групу, групу СО, СО-(C1-C6)алкіленову групу, групу N(R )СО, N(R )CO-(C1-C6)алкіленову групу, B B B А групу SO2N(R )CO, SO2N(R )CO-(C1-C6)алкіленову групу, групу SO2N(R )CON(R ) або B A SO2N(R )CON(R )-(C1-C6)алкіленову групу; А B R і R позначають, незалежно один від одного, атом або водню (C 1-C6)алкільну групу; m і n позначають, незалежно один від одного, ціле число, що дорівнює 0 або 1, у формі основи або солі приєднання з кислотою. Сполуки формули (I) можуть включати один або більше асиметричних атомів вуглецю. Вони можуть, таким чином, існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Ці енантиомери, діастереоізомери і їхньої суміші, включаючи рацемічні суміші, знаходяться в рамках винаходу. Сполуки формули (I) можуть існувати у формі основ або солей приєднання з кислотами. Такі солі приєднання знаходяться в рамках винаходу. Ці солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятними кислотами, але солі інших кислот, наприклад, використовуваних у очищенні або виділенні сполук формули (I), також знаходяться в рамках винаходу. У контексті даного винаходу розуміють, що: - Ct-Cz, де t і z можуть приймати значення від 1 до 7, означає вуглецевий ланцюг або кільце, що може мати від t до z атомів вуглецю; наприклад, C1-C3 може характеризувати вуглецевий ланцюг, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю; - галоген означає фтор, хлор, бром або йод; - алкільна група означає насичену пряму, розгалужену або циклічну аліфатичну групу, у разі потреби заміщену насиченою прямою, розгалуженою або циклічною алкільною групою. Можна назвати, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропіл і циклопропілметил, і т. п.; - алкіленова група означає насичену пряму, розгалужену або циклічну двовалентну 1 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аліфатичну групу. Наприклад, (C1-C6)алкіленова група означає прямий, розгалужений або циклічний двовалентний вуглецевий ланцюг з 1-6 атомів вуглецю, таку як метиленіл (-CH2-), етиленіл (-CH2CH2-), 1-метилетиленіл (-CH(CH3)CH2-), пропіленіл (-CH2CH2CH2-), циклопропіленіл (-(c-проп)) і т. п.; - алкенільна група означає моно- або поліненасичену пряму або розгалужену аліфатичну групу, що включає, наприклад, один або два етиленові ненасичені зв'язки; - алкінільна група означає моно- або поліненасичену пряму або розгалужену аліфатичну групу, що включає, наприклад, один або два етиленові ненасичені зв'язки; - алкоксигрупа означає -O-алкільний радикал, де алкільна група має значення, визначені вище; - алкілтіогрупа означає -S-алкільний радикал, де алкільна група має значення, визначені вище; - галогеналкільна група означає алкільну групу, один або більше атомів водню якої були замінені одним або більше однаковими або різними атомами галогену. Можна назвати, наприклад, групи CF3, CH2CF3, CHF2 і CCl3; - галоген(C1-C6)алкокси означає -O-алкільний радикал, де алкільна група має значення, визначені вище, і який заміщений одним або більше однаковими або різними атомами галогену. Можна назвати, наприклад, групи -OCF3, -OCHF2 і -OCCl3; - арильна група означає ароматичну циклічну групу, що включає від 6 до 10 атомів вуглецю. Можна назвати, як приклади арильних груп, феніл або нафтил; ця арильна група може також існувати в частково ненасиченій формі; Можна назвати, наприклад, інденільну, інданільну або тетралінільну групи; - гетероарильна група означає моно- або біциклічну групу, що включає від 5 до 10 атомів, включаючи від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з N, O і S, причому ця група є ароматичною, ненасиченою або частково ненасиченою або частково окисненою. Можна назвати як приклади моноциклічних гетероарильних груп: пірол, фуран, тіофен, піразол, імідазол, триазол, тетразол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіазол, ізотіазол, тіадіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин або триазин. Можна назвати як приклади біциклічних гетероарильних груп фурофуран, тієнотіофен, піролопірол, піролоімідазол, піролопіразол, піролотриазол, імідазоімідазол, імідазопіразол, фуропірол, фуроімідазол, фуропіразол, фуротриазол, піролооксазол, імідазооксазол, піразолооксазол, фурооксазол, оксазолооксазол, оксазолоізоксазол, піролоізоксазол, імідазоізоксазол, піразолоізоксазол, ізоксазолоізоксазол, фуроізоксазол, ізоксазолооксадіазол, піролооксадіазол, фурооксадіазол, ізоксазолооксадіазол, тієнопірол, тієноімідазол, тієнопіразол, тієнотриазол, піролотіазол, імідазотіазол, піразолотіазол, триазолотіазол, фуротіазол, оксазолотіазол, оксазолоізотіазол, піролоізотіазол, імідазоізотіазол, піразолоізотіазол, ізоксазолоізотіазол, фуроізотіазол, піролотіадіазол, імідазотіадіазол, фуротіадіазол, ізоксазолотіадіазол, оксазолотіадіазол, ізотіазолотіадіазол, індол, ізоіндол, бензімідазол, індазол, індолізин, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен, піролопіридин, імідазопіридин, піразолопіридин, триазолопіридин, тетразолопіридин, піролопіримідин, імідазопіримідин, піразолопіримідин, піролопіразин, імідазопіразин, піразолопіразин, піролопіридазин, імідазопіридазин, піразолопіридазин, триазолопіридазин, піролотриазин, фуропіридин, фуропіримідин, фуропіразин, фуропіридазин, фуротриазин, оксазолопіридин, оксазолопіримідин, оксазолопіразин, оксазолопіридазин, ізоксазолопіридин, ізоксазолопіримідин, ізоксазолопіразин, ізоксазолопіридазин, оксадіазолопіридин, бензоксазол, бензізоксазол, бензоксадіазол, бензоксазин, бензодіоксол, бензодіоксин, бензодіоксепін, тієнопіридин, тієнопіримідин, тієнопіразин, тієнопіридазин, тієнотриазин, тіазолопіридин, тіазолопіримідин, тіазолопіразин, тіазолопіридазин, ізотіазолопіридин, ізотіазолопіримідин, ізотіазолопіразин, ізотіазолопіридазин, тіадіазолопіридин, тіадіазолопіримідин, бензотіазол, бензізотіазол, бензотіадіазол, хінолін, ізохінолін, цинолін, фталазін, хіноксалін, хіназолін, нафтиридин, бензотриазин, піридопіримідин, піридопіразин, піридопіридазин, піридотриазин, піримідопіримідин, піримідопіразин, піримідопіридазин, піразинопіразин, піразинопіридазин, піразинотриазин або піридазинопіридазин. Ці групи можуть існувати в ненасиченій або частково ненасиченій формі; можна назвати, наприклад: дигідробензофуран, дигідробензотіофен, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, індолін, дигідробензоксазин або дигідробензодіоксан. - гетероциклічна група означає насичену 3-7-членну циклічну групу, що включає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, O і S. Можна назвати, наприклад, піролідин, піперидин, морфолін, піперазин, азиридин, азетидин, азепін, тіоморфолін, N-метилпіперазин, гомопіперазин, азетидин-2-он, 1,2-тіазетидин-1,1-діоксид, піролідин-2-он, 1,2-ізотіазолідин-1,1-діоксид, піперидин-2-он, 1,2-тіазинан-1,1-діоксид, імідазолідин-2-он, оксазолідин-2-он, 1,2,5 2 UA 108240 C2 5 тіадіазолідин-1,1-діоксид, 1,2,3-оксатіазолідин-2,2-діоксид, тетрагідропіримідин-2-он, 1,3оксазинан-2-он, 1,2,6-тіадіазинан-1,1-діоксид, 1,2,3-оксатіазинан-2,2-діоксид, піперазин-2-он, морфолін-3-он, 1,2,5-тіадіазинан-1,1-діоксид або 1,3,4-оксатіазинан-3,3-діоксид. У контексті даного винаходу групи R, Z і А читаються зліва направо; ліва частина групи Z зв'язана з групою "R", і права частина "Z" зв'язана з групою "A"; аналогічно, ліва частина групи "A" зв'язана з групою "Z", і права частина "A" зв'язана з кільцевою системою: А 10 15 20 25 30 35 40 45 50 B 1 2 3 У різних групах, як визначено нижче, групи A, Z, R, R , R , R , R або R , коли вони не визначені, мають ті ж самі визначення, як зазначені вище. Серед сполук формули (I), що є об'єктами винаходу, перша група сполук складається зі сполук, для яких: 1 R означає феніл, нафтил, інданіл, бензоксазол, бензізоксазол, бензімідазол, бензотриазол, оксадіазол, індазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, тієніл, тіазол, бензотіофен, індол, дигідробензодіоксан, бензотіадіазол, піразол, дигідробензоксазин або індолін; 2 R означає одну або більше груп, вибраних з атома галогену або метилу, трифторметилу, метокси, трифторметокси, ціано, оксо, CH3NHCO, CH3SO2, NHCO, NHSO2 або групи піролідинSO2; 3 R означає групу, вибрану з фенілу або оксазолу; а також сполуки 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[3-(2-метилпіримідин-4іл)бензолсульфоніламіно]метил}піперидин-1-карбоксилат. Серед сполук формули (I), що є об'єктом винаходу, друга група сполук складається зі сполук формули (I), для яких: Z означає зв'язок або групу CH2, (CH2)2, CH=CH, C≡C, OCH2 або ОС(CH3)2. Серед сполук формули (I), що є об'єктом винаходу, третя група сполук складається зі сполук формули (I), для яких: A означає зв'язок, атома кисню, атом сірки, групу OCH2, групу O(CH2)2, групи NH, NHCH2 або NH(CH2)2, групу SO2 або СО, групу CONH, CONHCH2 або CONH(CH2)2, групу SO2NH, SO2NHCH2 або SO2NH(CH2)2, SO2NHCO, SO2NHCONH або SO2NHCONHCH2, групу OCONH, групу NHCONH, групу NHCONHCH2, N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 або N(CH3)CONH(CH2)2 або SO2N(CH3)CH2. Серед сполук формули (I), що є об'єктом винаходу, четверта група сполук складається зі сполук формули (I), для яких: m і n означають 1. Серед сполук формули (I), що є об'єктами винаходу, п'ята група сполук складається зі сполук формули (I), для яких: m означає 1, і n означає 0. Серед сполук формули (I), що є об'єктами винаходу, шоста група сполук складається зі сполук формули (I), для яких: m і n означають 0. Серед сполук формули (I), що є об'єктами винаходу, сьома група сполук складається зі сполук формули (I), для яких: 1 R означає феніл, нафтил, інданіл, бензоксазол, бензізоксазол, бензімідазол, бензотриазол, оксадіазол, індазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, тієніл, тіазол, бензотіофен, індол, дигідробензодіоксан, бензотіадіазол, піразол, дигідробензоксазин або індолін; 2 R означає одну або більше груп, вибраних з атома галогену або метилу, трифторметилу, метокси, трифторметокси, ціано, оксо, CH3NHCO, CH3SO2, NHCO, NHSO2 або групи піролідинSO2; 3 R означає групу, вибрану з фенілу або оксазолу; Z означає або зв'язок CH2, (CH2)2, CH=CH, C≡C, OCH2 або ОС(CH3)2; A означає зв'язок, атом кисню, атом сірки, групу OCH2, групу O(CH2)2, NH, NHCH2 або NH(CH2)2, групу SO2 або СО, групу CONH, CONHCH2 або CONH(CH2)2, групу SO2NH, SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2 або SO2NHC[CH2]2, SO2NHCO, SO2NHCONH або групу SO2NHCONHCH2, групу OCONH, групу NHCONH, групу NHCONHCH 2, N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, або N(CH3)CONH(CH2)2 або SO2N(CH3)CH2; 3 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 m і n означають, незалежно один від одного, ціле число, що дорівнює 0 або 1, у формі основи або солі приєднання з кислотою. Комбінації груп один-сім, як визначено вище, також знаходяться в рамках винаходу. Зокрема, серед сполук формули (I), що є об'єктами винаходу, можна назвати наступні сполуки: ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(м-толіл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(2-(трифторметил)феніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(2-метоксифеніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-(метилкарбамоїл) феніл) піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(нафт-1-ил)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(бензоксазол-2-іл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-фторбенз[d]ізоксазол-3-іл)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-фторбенз[d]ізоксазол-3-іл)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1іл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-(трифторметил)бензотриазол-1-іл)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[5-(4-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-фтор-1H-індазол-3-іл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(бензил)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(4-хлорфеніл)ізоксазол-5-ілметил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-хлорфеніл)етил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорфенілетиніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(4’-фторбіфеніл-3-ілокси)азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(3’-ціанобіфеніл-3-ілокси)азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-(S)-3-(4’-фторбіфеніл-3-ілокси)піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-(R)-3-(4’-фторбіфеніл-3-ілокси)піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-(S)-3-(3’-ціанобіфеніл-3-ілокси)піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-(R)-3-(3’-ціанобіфеніл-3-ілокси)піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-фторфенокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-карбамоїлфенокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3’-фторбіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4’-фторбіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3’-хлорбіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4’-хлорбіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3’-ціанобіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4’-ціанобіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-трифторметил)етил-4-(3’-ціанобіфеніл-4-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-трифторметил)етил-4-(4’-ціанобіфеніл-4-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3’-метоксибіфеніл-3-ілокси)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4’-метоксибіфеніл-3-ілокси)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорнафт-1-илокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(нафт-2-илокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-ціанонафт-2-илокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-метоксинафт-2-илокси)піперидин-1-карбоксилат 4 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(7-метоксинафт-2-илокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(піридин-4-ілокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[6-(3-ціанофеніл)піридин-2-ілокси]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[5-(3-ціанофеніл)піридин-3-ілокси]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[6-(3-ціанофеніл)піримідин-4-ілокси]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[6-(4-фторфеніл)піразин-2-ілокси]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[6-(3-ціанофеніл)піразин-2-ілокси]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорнафт-1-илоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3’-ціанобіфеніл-3-ілоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4’-ціанобіфеніл-3-ілоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3’-ціанобіфеніл-4-ілоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4’-ціанобіфеніл-4-ілоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(нафт-2-илоксиметил)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-метоксинафт-2-илоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(7-метоксинафт-2-илоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-ціанонафт-2-илоксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(біфеніл-4-ілокси)етил]-піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-хлорнафт-1-илокси)етил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-бромпіридин-2-іламіно)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-ціанопіридин-2-іламіно)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-карбамоїлпіридин-2-іламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-(трифторметил)піридин-2-іламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-трифторметилпіримідин-2-иламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(2-бромпіримідин-4-іламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[6-(4-фторфеніл)піридин-2-іламіно]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[6-(3-ціанофеніл)піридин-2-іламіно]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(3-ціанофеніл)піримідин-4-іламіно]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(6-хлорпіридин-2-іламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(піридин-4-ілсульфаніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(бензолсульфоніл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-фторбензоїл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорбензоїл)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорбензоїламіно)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-метилбензоїламіно)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-хлорбензо[b]тіофен-2-карбоніл)аміно] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламіно]піперидин-1карбоксилат 5 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(E)-(3-фенілакрилоїл) аміно] азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(E)-(3-фенілакрилоїл) аміно] піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-хлорбензоїламіно) метил] піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[(3-хлорбензо[b] тіофен-2-карбоніл) аміно]метил}піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[2-(4-хлорфенокси)ацетиламіно]метил}піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропіоніламіно] метил}піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{[(E)-(3-фенілакрилоїл)аміно]метил}піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[(E)-(3-фенілакрилоїл)аміно]метил}піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{[2-(4-хлорфенокси)ацетиламіно]метил}піролідин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(2-(фенілацетиламіно)етил)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{2-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламіно]етил}азетидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{2-[(E)-(3-фенілакрилоїл)аміно]етил}азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(5-бром-2-метоксибензолсульфоніламіно) азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(4-бром-2-фторбензолсульфоніламіно)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(індан-5-сульфоніламіно)азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(біфеніл-4-сульфоніламіно)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(4-метилнафталін-1-сульфоніламіно)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(5-бромтіофен-2-сульфоніламіно)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(бензо[b]тіофен-2-карбоніл)аміно]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3-хлорбензолсульфоніламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорбензолсульфоніламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-бром-2-метоксибензолсульфоніламіно) піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(нафталін-1-сульфоніламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(нафталін-2-сульфоніламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(фенілметансульфоніламіно)азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(фенілметансульфоніламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(4-хлорбензолсульфоніламіно)метил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(3-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(4-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(нафталін-1-сульфоніламіно)метил]піролідин-1 6 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(нафталін-2-сульфоніламіно)метил]піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-((бензолсульфоніламіно)метил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-фторбензолсульфоніламіно)метил]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(толуол-2-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(толуол-3-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(толуол-4-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-(трифторметил)бензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-(трифторметил)бензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-метоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-метоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-{трифторметокси}бензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-{трифторметокси}бензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-фтор-2-{трифторметил}бензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-ціанобензолсульфоніламіно)метил]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-фтор-4-метилбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3,4-дифторбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-[(3,4-дихлорбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-хлор-4-метилбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-хлор-4-{трифторметокси} бензолсульфоніламіно) метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3,4-диметилбензолсульфоніламіно) метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-фтор-4-метоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-фтор-3-метилбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-хлор-4-фторбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-фтор-3-метоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-фтор-3-{трифторметил}бензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-хлор-3-{трифторметил}бензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-{метансульфоніл}бензолсульфоніламіно) 7 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[4-(піролідин-1-сульфоніл)бензолсульфоніламіно] метил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(біфеніл-4-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(нафталін-1-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(нафталін-2-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3,5-диметилізоксазол-4-сульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-{оксазол-5-іл}бензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-хлорфенілметансульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[1-(4-хлорбензолсульфоніламіно)циклопропіл] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(3-хлорбензолсульфоніламіно)етил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)етил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(нафталін-1-сульфоніламіно)етил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(нафталін-2-сульфоніламіно)етил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(феноксикарбоніламіно)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3-фенілуреїдо)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(3-хлорфеніл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(4-хлорфеніл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(3-ціанофеніл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(4-ціанофеніл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(2,4-дифторфеніл)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(2,4-дихлорфеніл)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(2,5-дихлорфеніл)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(5-хлор-2-метоксифеніл)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(3-карбамоїлфеніл)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3-бензилуреїдо)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[3-(4-хлорфеніл)уреїдометил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[3-(3-хлорфеніл)уреїдометил]піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[3-(4-хлорфеніл)уреїдометил]піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[3-(4-ціанофеніл)уреїдометил]піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(4-хлорфеніл)уреїдометил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{3-[2-(4-{трифторметил}феніл)тіазол-4-ил] уреїдометил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(3-бензилуреїдометил)піролідин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3-бензилуреїдометил)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(3-метил-3-фенілуреїдометил)піролідин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{2-[3-(3-хлорфеніл)уреїдо]етил}азетидин-1карбоксилат 8 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{2-[3-(4-хлорфеніл)уреїдо]етил}азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-{2-[3-(4-ціанофеніл)уреїдо]етил}азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(3-метил-3-фенілуреїдо)етил]азетидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{2-[3-(4-хлорфеніл)уреїдо]етил}піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(3-бензилуреїдо)етил]азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорбензолсульфоніламінокарбоніл)піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-({[(4-хлорфеніл)сульфоніл]карбамоїл}аміно) піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[({[(4-хлорфеніл)сульфоніл]карбамоїл}аміно) метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3-карбамоїлфенокси)піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3-карбамоїлфеноксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(індол-1-карбоніл)аміно]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[(індол-1-карбоніл)аміно]метил}піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-фторбензолсульфоніламіно)метил]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-{трифторметил}бензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-метоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-ціанобензолсульфоніламіно)метил]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(3-хлор-2-фторбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(бензо[b]тіофен-3-сульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[1-(4-метоксибензолсульфоніламіно)циклопропіл] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{2-[(1H-індол-1-ілкарбоніл)аміно]етил}піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-({[3-(метилсульфоніл)феніл]карбамоїл}аміно) піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[(1H-бензімідазол-5-ілкарбамоїл)аміно]метил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[(1H-індазол-6-ілкарбамоїл)аміно]метил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-карбамоїлфеноксиметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(3-карбамоїлфенокси)етил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-карбамоїлфенокси)етил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-(метансульфоніл)бензолсульфоніламіно) піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(піридин-3-сульфоніламіно)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-{трифторметокси}бензолсульфоніламіно) метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-метокси-4-метилбензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2,4-диметоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2,5-диметоксибензолсульфоніламіно)метил] 9 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(5-фтор-2-метоксибензолсульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(5-метансульфоніл-2-метоксибензол сульфоніламіно) метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-хлор-2,5-диметилбензолсульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)бензол сульфоніламіно] метил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-сульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніламіно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-метил-3,4-дигідро-2H-бенз[1,4]оксазин-7сульфоніламіно) метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[3-(2-метилпіримідин-4-іл)бензолсульфоніламіно] метил}піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-піразол-4-сульфоніл аміно) метил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(піридин-3-сульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(6-хлорпіридин-3-сульфоніламіно)метил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[N-4-(хлорбензолсульфоніл)-N-метиламіно]метил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-(метансульфоніл)бензолсульфоніламіно) етил]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(піридин-3-сульфоніламіно)етил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[1-(4-хлорбензолсульфоніламіно)циклопропіл] азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[1-(5-метансульфоніл-2-метоксибензол сульфоніламіно) циклопропіл] азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[1-(піридин-3-сульфоніламіно)циклопропіл] азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[1-(4-{метансульфоніл}бензолсульфоніламіно) циклопропіл]азетидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-{метансульфоніл}феніламіно)метил]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-сульфамоїлфеніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2-карбамоїлпіридин-4-іламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-карбамоїлпіридин-2-іламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(5-карбамоїлпіридин-2-іламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(6-карбамоїлпіридин-2-іламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(5-карбамоїлпіразин-2-іламіно)метил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-карбамоїлпіразол-1-ілметил)піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(5-карбамоїлпіридин-2-іламіно)етил]піперидин1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-карбамоїлпіримідин-2-іламіно)етил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(5-карбамоїлпіразин-2-іламіно)етил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(6-карбамоїлпіразин-2-іламіно)етил]піперидин-1 10 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(2,3-дигідробенз[1,4]оксазин-4-карбоніл)аміно] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[(2,3-дигідробенз[1,4]оксазин-4-карбоніл)аміно] метил}піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(3-{метансульфоніл}бензоїламіно)етил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-{метансульфоніл}бензоїламіно)етил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(4-сульфамоїлбензоїламіно)етил]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{2-[(2,3-дигідробенз[1,4]оксазин-4-карбоніл)аміно] етил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(1H-бензімідазол-5-іл)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(1-метансульфоніл-2,3-дигідро-1H-індол-5іл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(1H-індазол-6-ил)уреїдо]піперидин-1карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(5-метансульфоніл-2-метоксифеніл) уреїдометил] піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{3-[2-метокси-5-(піролідин-1-сульфоніл)феніл] уреїдометил} піперидин-1-карбоксилат ● 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(1-метансульфоніл-2,3-дигідро-1H-індол-5іл)уреїдометил]піперидин-1-карбоксилат У наступному описі термін "захисна група Pg" означає групу, що дозволяє, з одного боку, захистити реактивну функціональну групу, таку як гідроксил або амін, протягом синтезу і, з іншого боку, регенерувати інтактну реактивну функціональну групу наприкінці синтезу. Приклади захисних груп і способів захисту і зняття захисту приведені в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons Inc., New York), 1991. Термін "відхідні група" у наступному описі означає групу, що може бути легко відщеплена від молекули шляхом розщеплення гетеролітичного зв'язку з відходом електронної пари. Ця група може, таким чином, бути легко замінена іншою групою, наприклад, протягом реакції заміщення. Відповідно до винаходу, сполуки загальної формули (I) можуть бути отримані відповідно до наступного способу: Загальний спосіб (схема 1) одержання сполук відповіднодо винаходу полягає у введенні аміну загальної формули (II), у формі основи або солі, у якій m, n, A, Z і R мають значення, визначені вище, у реакцію з похідним загальної формули (III), у якій X означає відхідну групу, таку як атом хлору, 4-нітрофеноксигрупа, імідазольна група, 1,2,4-триазольна група або Nоксисукциніміднау група. Реакцію здійснюють у розчиннику, такому як дихлорметан, ацетонітрил, N-метилпіролідинон, диметилсульфоксид, диметилформамід або суміші цих розчинників, у разі потреби в присутності основи, такої як піридин або діізопропілетиламін, і каталізатора, такого як 4-диметиламінопіридин, при температурі від 0 до 80°C. Схема 1 Сполуки загальної формули (II) доступні або комерційно описані в літературі, або можуть бути отримані відповідно до способів, що описані там або які відомі фахівцю в даній галузі техніки, як проілюстровано в прикладах, що йдуть далі. Сполуки загальної формули (III) одержують реакцією спирту 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанол із трифосгеном, 4-нітрофенілхлорформіатом, карбонілдіімідазолом, карбонілди(1,2,4триазолом) або карбонілди(N-оксисукцинімідом), у розчиннику, такому як дихлорметан, ацетонітрил або N-метилпіролідинон, у разі потреби в присутності основи, такої як піридин, і 11 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 каталізатора, такого як 4-диметиламінопіридин, при температурі від 0 до 80°C. Сполуки (III) звичайно одержують і використовують in situ. Про деякі зі сполук загальної формули (III) уже повідомлялося в літературі (X=хлор, Synthesis, 1993 (1), 103-106; X=імідазол, Tetrahedron Letters, 1982, 23 (20), 2113-2116; X=1,2,4-триазол, Chem. Pharm. Bull., 1983, 31 (12), 4578-4581). А А Альтернативно, сполуки загальної формули (Ia), у якій A означає CON(R ), CON(R )-(C1А А B А B А C6)алкілен, SO2N(R ), SO2N(R )-(C1-C6)алкілен, N(R )CON(R ), N(R )CON(R )-(C1-C6)алкілен, А А OCON(R ) або OCON(R )-(C1-C6)алкілен, і R, Z, m і n мають значення, визначені вище, можуть бути отримані (схема 2) уведенням похідного загальної формули (IV), у якій W означає карбонілхлоридну (COCl), сульфоніл хлоридну (SO 2Cl), ізоціанатну (NCO), карбамоїлхлоридну B (N(R )COCl) або хлорформіатну (OCOCl) функціональну групу, у реакцію з похідних загальної А А формули (V), у якій V означає амінну HN(R ) або HN(R )-(C1-C6)функціональну алкіленову групу. Це похідне формули (V) може являти собою: - похідне гексафторізопропіл піперидин-1-карбоксилату, коли m і n означають 1; - похідне гексафторізопропіл піролідин-1-карбоксилату, коли m означає 1, і n означає 0; - похідне гексафторізопропіл азетидин-1-карбоксилату, коли m і n означають 0. Схема 2 Реакцію здійснюють в розчиннику, такому як дихлорметан, ацетонітрил або Nметилпіролідинон, у разі необхідності в присутності основи, такої як піридин або діізопропілетиламін, і каталізатора, такого як 4-диметиламінопіридин, при температурі від 0 до 80°С. Сполуки загальної формули (IV) комерційно доступні або описані в літературі або можуть бути отримані згідно з способами, які описані там або які відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Сполуки загальної формули (V), в формі основи або солі, є новими і знаходяться в рамках винаходу. Вони можуть бути використані як проміжні сполуки в синтезі сполук формули (Ia) і можуть бути отримані як описано в прикладах, які йдуть далі. Приклади, які йдують далі, ілюструють отримання декількох сполук за винаходом. Ці приклади не обмежують об'єм домагань і служать тільки для ілюстрації винаходу. Мікроаналізи, спектри ІЧ і ЯМР і/або аналізи LC/MS підтверджують структури і чистоту отриманих сполук. Номери сполук в прикладах стосуються даних в таблиці, приведеній нижче, в якій проілюстровані хімічні структури і фізичні властивості декількох сполук згідно з винаходом. 1 Спектри протонного ядерного магнітного резонансу ( H ЯМР) реєстрували при 200 МГц або 400 МГц (хімічні зсуви в м. ч.) в d3-хлороформі (CDCl3), d6-(диметилсульфоксиді) (ДМСО) або d 4метанолі (CD3OD). Абревіатури, що використовуються для характеристики сигналів, є наступними: s=синглет, m=мультиплет, d=дублет, t=триплет, q=квартет, sept.=септет. Приклади способів аналізу LC/MS описані детально нижче. Часи утримування (Rt) виражені в хвилинах. Спосіб А: ВЕРХ/Пастка - градієнт 5 мМ ацетату амонію/ацетонітрил Т0: 100%A - T13 - T16 хв: 100%B - T16,5 - T20 хв: 100%A Шлях А: ацетат амонію + 3% ацетонітрилу; Шлях В: ацетонітрил Об'ємна швидкість потоку: 0,5 мл/хв - Т°=40°С Колонка: Kromasil C18 (50*2,1 мм; 3,5 мкм) Спосіб В: ВЕРХ/ZQ - градієнт вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота Т0: 100%A - T13 - T16 хв: 100%B - T16,5 - T20 хв,: 100%A Шлях А: вода + 0,05% трифтороцтової кислоти + 3% ацетонітрилу; Шлях В: ацетонітрил + 0,035% трифтороцтової кислоти Об'ємна швидкість потоку: 0,5 мл/хв - Т°=40°С Колонка: Kromasil C18 (50*2,1 мм; 3,5 мкм) Спосіб С: ВЕРХ/ZQ - градієнт 5% ацетату амонію/ацетонітрил Т0: 100%A - T5,5 - T7 хв: 100%B - T7,1 T10 хв: 100%A 12 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Шлях А: ацетат амонію + 3% ацетонітрил; Шлях В: ацетонітрил Об'ємна швидкість потоку: 0,8 мл/хв - Т°=40°С Колонка: Kromasil C18 (50*2,1 мм; 3,5 мкм) Спосіб D: UPLC/TOF - градієнт вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота Т0: 98%A - T1,6 - T2,1 хв: 100%B - T2,5 - T3 хв: 98%A Шлях А: вода + 0,05% трифтороцтової кислоти; Шлях В: ацетонітрил + 0,035% трифтороцтової кислоти Об'ємна швидкість потоку: 1,0 мл/хв - Т°=40°С Колонка: Acquity BEH C18 (50*2,1 мм; 1,7 мкм) Спосіб Е: ВЕРХ/TOF - градієнт вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота Т0: 95%A - T2,5 хв: 95%B Шлях А: вода + 0,05% трифтороцтової кислоти; Шлях В: ацетонітрил + 0,05% трифтороцтової кислоти Об'ємна швидкість потоку: 1,3 мл/хв - температура навколишнього середовища Колонка: YMC-Pack Jsphere H80 (33*2,1 мм; 4 мкм) Приклад 1 (сполука № 5) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-ціанофеніл)піперидин-1-карбоксилат Розчин 0,604 г (3,6 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2-пропанолу, 0,32 мл (3,96 ммоль) піридин і 0,014 г (0,12 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 9 мл дихлорметану додавали по краплях під атмосферою аргону до розчину, охолодженого до 0°С, 0,356 г (1,2 ммоль) трифосгену в 8 мл дихлорметану. Перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин. Потім додавали 0,670 г (3,6 ммоль) 4-(піперидин-4-іла)бензонітрилу і 1,31 мл (7,92 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш залишали для перемішування протягом ночі. Додавали 23 мл дихлорметану. Органічну фазу промивали 3 рази 40 мл крижаної води, висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 15:85 сумішшю етилацетату і циклогексану. Кристалізацію здійснювали з н-гексану, отримуючи 0,32 г (0,84 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 54-56 LC/MS (спосіб А): Rt 9,7 хв, m/z 398 (MNH4+) -1 ІЧ (KBr, см ): 2226, 1743 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 7,65 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 5,8 (септ, 1H), 4,35 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,8 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,8 (м, 2H). Приклад 2 (сполука № 10) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(6-фторбенз[d]ізоксазол-3-іл)піперидин-1карбоксилат Розчин 0,342 г (1,7 ммоль) 4-нітрофеніл хлорформіату в 6 мл дихлорметану додавали по краплях під атмосферою аргону до розчину, охолодженого до 0°С, 0,571 г (3,4 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2-пропанолу, 0,28 мл (3,4 ммоль) піридин і 0,011 г (0,1 ммоль) 4диметиламінопіридину в 5 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Потім додавали 0,374 г (1,7 ммоль) 6-фтор-3(піперидин-4-іл)бензол[d]ізоксазолу і потім 0,74 мл (4,25 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Додавали 4 г 13 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 діоксиду кремнію, і суміш упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 10:90 сумішшю і потім 15:85 сумішшю етилацетату і циклогексану. Кристалізацію здійснюють в н-гексані, отримуючи 0,45 г (1,09 ммоль) продукту в формі білих кристалів. Температура плавлення (°С): 91-93 + LC/MS (спосіб В): Rt 10,6 хв, m/z 415 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1741 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 8,0 (дд, 1H), 7,7 (дд, 1H), 7,3 (дт, 1H), 6,55 (септ, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,5 (м, 1H), 3,2 (м, 2H), 2,1 (м, 2H), 1,75 (м, 2H). Приклад 3 (сполука № 12) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигідробензімідазол-1іл)піперидин-1-карбоксилат 0,328 г (2 ммоль) карбонілди(1,2,4-триазолу) додавали до розчину 0,6725 г (4 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2-пропанолу і 0,012 г (0,1 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 10 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім додавали 0,503 г (2 ммоль) 5-хлор-1-піперидин-4-іл-1,3-дигідробензімідазол-2-ону. Перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища протягом 3 годин, і дихлорметан випаровували під вакуумом. Залишок забирали в суміші 50 мл етилацетату і 20 мл 1н. водного розчину соляної кислоти. Органічну фазу відділяли відстоюванням і потім промивали 2 рази 20 мл води і потім 20 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Продукт висушували над сульфатом натрію і упарювали під вакуумом. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 30:70, потім 40:60 і 50:50 сумішшю етилацетату і циклогексану. Перекристалізацію потім здійснювали в гарячих умовах для суміші етилацетату і циклогексану, отримуючи 0,28 г (0,62 ммоль) продукту в формі білого кристалічного порошку. Температура плавлення (°С): 231-233 + LC/MS (спосіб В): Rt 9,3 хв, m/z 446 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1751, 1697 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 8,6 (с, 1H), 7,15-6,95 (м, 3H), 5,85 (септ, 1H), 4,6-4,3 (м, 3Н), 3,1 (м, 2H), 2,4 (м, 2H), 1,95 (м, 2H). Приклад 4 (сполука № 75) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-хлорбензоїл)піперидин-1-карбоксилат 0,512 г (2 ммоль) карбонілди(N-оксисукциніміду) і 0,012 г (0,1 ммоль) 4диметиламінопіридину додавали до розчину 0,504 г (3 ммоль) 1,1,1,3,3,3-трифтор-2-пропанолу в 7 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Її охолоджували до 0°С і додавали 0,520 г (2 ммоль) (4-хлорфеніл)(піперидин4-іл)метанон гідрохлориду і потім 1,04 мл (6 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 20 мл крижаної води і 50 мл крижаного дихлорметану. Органічну фазу відділяли відстоюванням. Її промивали двічі крижаною водою і потім 20 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Продукт висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 5:95 і потім 10:90 сумішшю етилацетату і циклогексану, отримуючи 0,175 г (0,42 ммоль) продукту в формі безбарвного масла. + LC/MS (спосіб А): Rt 10,9 хв, m/z 418 (МН ) -1 ІЧ (плівка, см ): 1739, 1684 14 UA 108240 C2 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 7,8 (д, 2H), 7,4 (д, 2H), 5,7 (септ, 1H), 4,1 (д, 2H), 3,5 (м, 1H), 3,1 (м, 2H), 1,9-1,6 (м, 4H). Приклад 5 (сполука № 33) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3'-ціанобіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-карбоксилат 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5.1. 4-(3'-ціанобіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат Розчин 1,210 г (5,99 ммоль) діізопропіл азодикарбоксилату додавали по краплях, під атмосферою аргону, до розчину, охолодженого до 0°С, 0,974 г (4,99 ммоль) 3'-гідроксибіфеніл3-карбонітрилу 1,205 г (5,99 ммоль) 4-гідроксипіперидин-1-трет-бутилкарбоксилату і 1,570 г (5,99 ммоль) трифенілфосфіну в 12 мл тетрагідрофурану. Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 15 г діоксиду кремнію, і суміш упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 10:90 і потім 15:85 сумішшю етилацетату і циклогексану, отримуючи 1,538 г (4,06 ммоль) продукту в формі безбарвного масла. 5.2. 3'-(Піперидин-4-ілокси)біфеніл-3-карбонітрил 1,508 г (3,98 ммоль) 4-(3'-ціанобіфеніл-3-ілокси)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату, отриманого на стадії 5.1., розчиняли в 13 мл дихлорметану. Додавали 3,07 мл (39,84 ммоль) трифтороцтової кислоти, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Суміш упарювали досуха і потім спільно упарювали двічі з 12 мл 1,2дихлоретану. Залишок забирали в суміші 18 мл дихлорметану і 9 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію. Органічну фазу відділяли відстоюванням, і водну фазу екстрагували 12 мл дихлорметану. Органічні фази промивали 18 мл води і потім 18 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Їх висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха, отримуючи 1,026 г (3,68 ммоль) продукту в формі оранжевого масла. 5.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(3'-ціанобіфеніл-3-ілокси)піперидин-1карбоксилат Розчин 0,504 г (3 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу, 0,27 мл (3 ммоль) піридин і 0,012 г (0,1 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 6 мл дихлорметану додавали по краплях під атмосферою аргону до розчину, охолодженого до 0°С, 0,296 г (1 ммоль) трифосгена в 7 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Потім додавали розчин 0,835 г (3 ммоль) 3'-(піперидин-4-ілокси)біфеніл-3-карбонітрилу, отриманого на стадії 5,2., в 4,9 мл дихлорметану і потім 1,09 мл (6,6 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 11 мл дихлорметану, і органічну фазу промивали 3 рази 25 мл крижаної води. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 10:90 сумішшю етилацетату і циклогексану. Кристалізацію потім здійснювали з н-гексану, отримуючи 0,635 г (1,34 ммоль) продукту в формі твердої речовини білого кольору. Температура плавлення (°С): 80-82 + LC/MS (спосіб А): Rt 11,8 хв, m/z 473 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 2235, 1730 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 7,85 (м, 2H), 7,7-7,5 (м, 2H), 7,4 (т, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,0 (дд, 1H), 5,8 (септ, 1H), 4,65 (м, 1H), 3,85-3,55 (м, 4H), 2,0 (м, 4H). Приклад 6 (сполука № 65) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-(трифторметил)піридин-2-іламіно)піперидин-1карбоксилат гідрохлорид (1:1) 6.1. трет-бутил 4-(5-(трифторметил)піридин-2-іламіно)піперидин-1-карбоксилат 15 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Суміш 0,678 г (3 ммоль) 2-бром-5-(трифторметил)піридин, 0,901 г (4,5 ммоль) 4амінопіперидин-1-трет-бутилкарбоксилату і 0,829 г (6 ммоль) карбонату калію в 5 мл диметилсульфоксиду нагрівали при 100°С протягом 20 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім додавали 50 мл етилацетату і 15 мл води. Органічну фазу відділяли відстоюванням і промивали двічі 15 мл води і потім 15 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Її висушували над сульфатом натрію і упарювали під вакуумом. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 20:80 і потім 30:70 сумішшю етилацетату і циклогексану, отримуючи 0,864 г (2,5 ммоль) продукту в формі твердої речовини білого кольору. Температура плавлення (°С): 152 6.2. (Піперидин-4-іл)(5-(трифторметил)піридин-2-іл)амін 0,860 г (2,49 ммоль) 4-(5-(трифторметил)(піридин-2-іламіно)піперидин-1-третбутилкарбоксилату, отриманого на стадії 6.1., розчиняли в 8,5 мл дихлорметану. Додавали 1,91 мл трифтороцтової кислоти, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Дихлорметан випаровували, і потім залишок спільно упарювали двічі з 10 мл 1,2-дихлоретану. Залишок забирали в суміші 50 мл етилацетату, 10 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію і 5 мл 33%-ого водного розчину гідроксиду амонію. Органічну фазу відділяли відстоюванням. Продукт промивали 2 рази 10 мл води і потім 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Продукт висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха, отримуючи 0,572 г (2,33 ммоль) продукту в формі твердої речовини брудно-білого кольору. Температура плавлення (°С): 128 6.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-(трифторметил)(піридин-2-іламіно)піперидин1-карбоксилат Розчин 0,467 г (2,32 ммоль) 4-нітрофеніл хлорформіату в 3 мл дихлорметану додавали по краплях, під атмосферою аргону, до розчину, охолодженого до 0°С, 0,781 г (4,64 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу, 0,38 мл (4,64 ммоль) піридин і 0,014 г (0,11 ммоль) 4диметиламінопіридину в 1,5 мл дихлорметану. Суміш залишали при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім додавали 0,569 г (2,32 ммоль) (піперидин-4іл)(5-(трифторметил)піридин-2-іл)аміну, отриманого на стадії 6,2., і 1,22 мл (6,96 ммоль) діізопропілетиламіну в 5 мл дихлорметану. Суміш перемішували протягом 5 годин і потім упарювали. Залишок забирали в суміші 10 мл етилацетату, 50 мл простого діетилового ефіру і 20 мл води. Органічну фазу відділяли відстоюванням і потім промивали 3 рази 20 мл 1М водного розчину карбонату калію. Водні фази повторно екстрагували 20 мл простого діетилового ефіру. Органічні фази промивали 20 мл води і потім 20 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Їх висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 15:85 і потім 20:80 сумішшю етилацетату і циклогексану, отримуючи 0,766 г (1,74 ммоль) продукту в формі твердої речовини білого кольору. 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 8,3 (с, 1H), 7,55 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,75 (септ, 1H), 4,7 (д, 1H), 4,1 (м, 3H), 3,15 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 1,45 (м, 2H). 6.4. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-(трифторметил)(піридин-2-іламіно)піперидин1-карбоксилат гідрохлорид (1:1) 0,75 г (1,71 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(5-(трифторметил)піридин-2іламіно)піперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 6.3., розчиняли в 15 мл простого діізопропілового ефіру. Додавали 0,68 мл 5н. розчину соляної кислоти в ізопропанолі. Суміш упарювали досуха. Залишок перекристалізовували в гарячих умовах з суміші ацетону і простого діізопропілового ефіру, отримуючи 0,616 г (1,30 ммоль) продукту в формі білих кристалів. Температура плавлення (°С): 225-235 (розкладання) + LC/MS (спосіб В): Rt 9 хв, m/z 440 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1740, 1673, 1624 1 H ЯМР (CD3OD,  м. ч., 400 MГц): 8,25 (с, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,15 (септ, 1H), 4,2 (м, 2H), 4,0 (м, 1H), 3,2 (м, 2H), 2,1 (м, 2H), 1,6 (м, 2H). Приклад 7 (сполука № 120) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1карбоксилат 16 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 7.1. 4-[(4-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат Розчин 0,844 г (4 ммоль) 4-хлорбензолсульфонілхлориду в 5 мл дихлорметану додавали по краплях до розчину 0,857 г (4 ммоль) 4-(амінометил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату, 0,99 мл (6 ммоль) діізопропілетиламіну і 0,024 г (0,2 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 9 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Органічну фазу промивали 10 мл води і потім 4 мл 1н. водного розчину соляної кислоти, 2 рази 14 мл води, 2 рази 14 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію, 3 рази 14 мл води і 14 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Її висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха, отримуючи 1,371 г (3,52 ммоль) продукту в формі оранжевої пасти, що використовується в цьому вигляді на наступній стадії. 7.2. 4-Хлор-N-(піперидин-4-ілметил)бензолсульфонамід 1,364 г (3,51 ммоль) 4-[(4-хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1-третбутилкарбоксилату, отриманого на стадії 7.1., розчиняли в 11 мл дихлорметану. Додавали 2,7 мл (35 ммоль) трифтороцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 4 годин і потім упарювали досуха. Залишок забирали в 11 мл 1н. водного розчину соляної кислоти. Водну фазу промивали 3 рази 11 мл простого діетилового ефіру і потім додавали 1,6 мл 33%-ого водного розчину гідроксиду натрію. Здійснювали 3 рази екстракцію за допомогою 11 мл дихлорметану і потім 3 рази 15 мл хлороформу. Органічні фази висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха, отримуючи 0,847 г (2,93 ммоль) продукту в формі твердої речовини білого кольору. 7.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[(4хлорбензолсульфоніламіно)метил]піперидин-1-карбоксилат Розчин 0,59 г (2,93 ммоль) 4-нітрофеніл хлорформіату в 6 мл дихлорметану додавали по краплях під атмосферою аргону до розчину, охолодженого до 0°С, 0,984 г (5,86 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу, 0,48 мл (5,86 ммоль) піридин і 0,015 г (0,17 ммоль) 4диметиламінопіридину в 6 мл дихлорметану. Суміш залишали при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім додавали суміш 0,846 г (2,93 ммоль) 4-хлор-N-(піперидин-4ілметил)бензолсульфонаміду, отриманого на стадії 7.2., і 1,21 мл (7,33 ммоль) діізопропілетиламіну в 9 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і потім упарювали досуха. Залишок забирали в суміші 16 мл етилацетату і 56 мл простого діетилового ефіру. Органічну фазу промивали 4 рази 50 мл води і потім 70 мл 1М водного розчину карбонату натрію, 70 мл води і 70 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Її висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 25:75 сумішшю етилацетату і циклогексану. Кристалізацію здійснювали з н-гексану, отримуючи 0,849 г (1,75 ммоль) продукту в формі твердої речовини білого кольору. Температура плавлення (°С): 136-138 + LC/MS (спосіб С): Rt 6,4 хв, m/z 483 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 3272, 1726 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 7,85 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 5,75 (септ, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,20 (м, 2H), 2,90 (м, 4H), 1,75 (м, 3H), 1,15 (м, 2H). Приклад 8 (сполука № 166) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(3-хлорфеніл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат 8.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(трет-бутоксикарбоніламіно)піперидин-1 17 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 карбоксилат Розчин 3,02 г (15 ммоль) 4-нітрофенілхлорформіату додавали по краплях під атмосферою аргону до розчину, охолодженого до 0°С, 3,15 мл (30 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу, 2,42 мл (30 ммоль) піридин і 0,091 г (0,75 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 10 мл дихлорметану. Суміш залишали для реакції при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Її охолоджували до 0°С і додавали частинами 3,00 г (15 ммоль) (піперидин-4іл)трет-бутилкарбамату, і потім додавали по краплях 6,55 мл (37,5 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і упарювали. Залишок забирали в суміші 20 мл етилацетату, 30 мл води і 60 мл простого діетилового ефіру. Органічну фазу відділяли відстоюванням. Її промивали 30 мл води і потім 4 рази 30 мл 1М водного розчину карбонату натрію, 2 рази 30 мл води і 30 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Продукт висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха, отримуючи 5,18 г (13,1 ммоль) продукту в формі твердої речовини брудно-білого кольору. Температура плавлення (°С): 104-106 -1 ІЧ (KBr, см ): 1731, 1678 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 5,65 (септ, 1H), 4,3 (м, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,6 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,4-1,2 (м+с, 11H). 8.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-амінопіперидин-1-карбоксилат гідрохлорид 5,10 г (12,93 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(третбутоксикарбоніламіно)піперидин-1-карбоксилату, отриманого на стадії 8.1., розчиняли в 18 мл дихлорметану і додавали при перемішуванні 5,2 мл 5н. розчину соляної кислоти в ізопропанолі. Через 3 години додавали ще 2,6 мл розчину соляної кислоти. Перемішування продовжували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш упарювали досуха. Додавали 50 мл простого діізопропілового ефіру. Перемішування продовжували протягом 3 годин. Тверду речовину відфільтровувати і потім висушували під вакуумом в присутності пентоксиду фосфору, отримуючи 4,27 г (12,9 ммоль) продукту в формі брудно-білого порошку. Температура плавлення (°С): 204-206 -1 ІЧ (KBr, см ): 1731 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 8,2 (м, 3H), 6,6 (септ, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,4-2,9 (м, 3H), 2,0 (м, 2H), 1,45 (м, 2H). 8.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[3-(3-хлорфеніл)уреїдо]піперидин-1-карбоксилат 0,30 мл (1,72 ммоль) діізопропілетиламіну і потім 0,230 г (1,5 ммоль) 3-хлорфенілизоціанату в розчині в 3 мл дихлорметану додавали до суспензії 0,545 г (1,65 ммоль) 2,2,2-трифтор-1(трифторметил)етил-4-амінопіперидин-1-карбоксилат гідрохлориду, отриманого на стадії 8.2., в 3 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Її упарювали досуха. Залишок забирали в суміші 40 мл етилацетату і 10 мл води. Органічну фазу відділяли відстоюванням. Її промивали 10 мл води і потім 10 мл 1н. водного розчину соляної кислоти, 10 мл води і 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Продукт висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 30:70 і потім 40:60 сумішшю етилацетату і циклогексану. Перекристалізацію здійснювали в гарячих умовах з суміші етилацетату і н-гексану, отримуючи 0,51 г (1,14 ммоль) продукту в формі білого кристалічного порошку. Температура плавлення (°С): 204-206 + LC/MS (спосіб D): Rt 1,27 хв, m/z 448 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1725, 1683 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 8,55 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,95 (дд, 1H), 6,55 (септ, 1H), 6,35 (д, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,2 (м, 2H), 1,9 (м, 2H), 1,35 (м, 2H). Приклад 9 (сполука № 87) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[2-(4-хлорфенокси)-2метилпропіоніламіно]метил}піперидин-1-карбоксилат 9.1. гідрохлорид 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат 18 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Як описано в попередніх прикладах 2, 6.3. і 7.3., суміш 0,41 мл (3,91 ммоль) 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропанолу, 0,32 мл (3,91 ммоль) піридин, 0,023 г (0,19 ммоль) 4диметиламінопіридину і 0,75 г (3,72 ммоль) 4-нітрофенілхлорформіату в розчині в 13 мл дихлорметану залишали для реакції при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 0,84 г (3,90 ммоль) (піперидин-4-іл)метил-трет-бутилкарбамату і 2,1 мл (11,7 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Органічну фазу промивали 5 разів 25 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію і потім 2 рази 25 мл 1н. водного розчину соляної кислоти. Її висушували над сульфатом магнію, отримуючи 1,6 г продукту в формі масла. Продукт забирали в 9,7 мл (39 ммоль) 4н. розчину соляної кислоти в діоксані. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім упарювали досуха. Залишок забирали в простому діетиловому ефірі, і продукт фільтрували і висушували під вакуумом, отримуючи 0,91 г (2,64 ммоль) продукту в формі брудно-білого порошку. Температура плавлення (°С): 177-178 -1 ІЧ (KBr, см ): 1716 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 7,95 (м, 3H), 6,55 (септ, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,0 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 1,85 (м, 3H), 1,15 (м, 2H). 9.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-{[2-(4-хлорфенокси)][-2метилпропіоніламіно]метил}піперидин-1-карбоксилат 0,10 г (0,29 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(амінометил)піперидин-1карбоксилат гідрохлориду, отриманого на стадії 9.1., і 0,071 г (0,29 ммоль) 2-(4-хлорфенокси)-2метилпропіонілхлориду розчиняли в 1,5 мл дихлорметану. Додавали 0,13 мл (0,73 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали 1,5 мл дихлорметану. Органічну фазу промивали 2 мл 1н. водного розчину соляної кислоти, потім фільтрували через гідрофобний картридж і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з градієнтом від 10:90 до 40:60 етилацетату і циклогексану, протягом 15 хвилин, отримуючи 0,089 г (0,176 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 77-78 + LC/MS (спосіб D): Rt 1,44 хв, m/z 505 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1749, 1655 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 8,2 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 6,9 (д, 2H), 6,55 (септ, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,0-2,85 (м, 4H), 1,7 (м, 1H), 1,55 (д, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,0 (м, 2H). Приклад 10 (сполука № 191) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(3-метил-3-фенілуреїдо)етил]азетидин-1карбоксилат 10.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(2-аміноетил)азетидин-1-карбоксилат гідрохлорид Як описано в попередньому прикладі 9.1., суміш 1,65 мл (15,63 ммоль) 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропанолу, 1,27 мл (15,63 ммоль) піридин, 0,090 г (0,74 ммоль) 4диметиламінопіридину і 3,0 г (14,88 ммоль) 4-нітрофенілхлорформіату в розчині в 50 мл дихлорметану залишали для реакції при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Половину розчину видаляли. Додавали 1,853 г (7,83 ммоль) (2-(азетидин-3-іл)етил)третбутилкарбамату, 4,19 мл (23,49 ммоль) діізопропілетиламіну і 20 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Органічну фазу потім промивали 3 рази 50 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію і потім 50 мл 1н. водного розчину соляної кислоти. Її висушували над сульфатом магнію і упарювали досуха, отримуючи 3,00 г продукту. Продукт забирали в 19 мл (76 ммоль) 4н. розчину соляної кислоти в діоксані. Додавали додаткові 20 мл діоксану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Її упарювали досуха, отримуючи 2,50 г (7,56 ммоль) продукту в формі масла, 19 UA 108240 C2 5 10 15 20 яке тверділо. Температура плавлення (°С): 116-117 -1 ІЧ (KBr, см ): 1731 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 8,0 (м, 3H), 6,5 (септ, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 2,75 (м, 3H), 1,9 (м, 2H). 10.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[2-(3-метил-3-фенілуреїдо)етил]азетидин-1карбоксилат 0,112 г (0,34 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(2-аміноетил)азетидин-1карбоксилат гідрохлориду, отриманого на стадії 10.1., розчиняли в 2 мл дихлорметану. Додавали 0,054 г (0,32 ммоль) N-метил-N-фенілкарбамоїлхлориду і 0,15 мл (0,85 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Органічну фазу промивали 3 рази 2 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію і потім 2 мл 1н. водного розчину соляної кислоти. Її висушували фільтрацією через гідрофобний картридж і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з градієнтом від 15:85 до 45:55 етилацетату і циклогексану, протягом 15 хвилин, отримуючи 0,06 г (0,14 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 101-102 + LC/MS (спосіб D): Rt 1,2 хв, m/z 428 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 3353, 1738, 1643 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 7,4 (м, 2H), 7,25 (м, 3H), 6,45 (септ, 1H), 6,0 (т, 1H), 4,1 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 3,0 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 1,7 (м, 2H). Приклад 11 (сполука № 113) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(нафталін-1-сульфоніламіно)метил]піролідин-1карбоксилат 25 30 35 40 45 50 11.1. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(амінометил)піролідин-1-карбоксилат гідрохлорид Процедура є тією ж самою як описано в прикладі 10.1. Використовуючи 1,56 г (7,83 ммоль) (піролідин-3-ілметил)трет-бутилкарбамату (замість (2-(азетидин-3-іл)етил)третбутилкарбамату), отримують 1,51 г (4,56 ммоль) продукту в формі масла, що використовується в цій формі на наступній стадії. Твердий зразок отримують, розтираючи з етилацетату. Температура плавлення (°С): 190°С (розкладання) -1 ІЧ (KBr, см ): 1732 1 H ЯМР (CDCl3, м. ч., 200 MГц): 7,90 (м, 3H), 6,55 (септ, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,50 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,75 (м, 1H). 11.2. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[(нафталін-1-сульфоніламіно)метил]-піролідин1-карбоксилат Процедура є тією ж самою як описано в прикладі 10.2. Використовуючи 0,10 г (0,30 ммоль) 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)етил-3-(амінометил)піролідин-1-карбоксилат гідрохлориду, отриманого на стадії 11.2., 0,066 г (0,29 ммоль) нафталін-1-сульфонілхлориду і 0,13 мл (0,76 ммоль) діізопропілетиламіну, отримують, після очищення хроматографією на силікагелі, 0,096 г (0,20 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 135-136 + LC/MS (спосіб С): Rt 4,88 хв, m/z 485 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1732 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 8,65 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,15 (м, 3H), 7,75-7,60 (м, 3H), 6,45 (септ, 1H), 3,45-3,20 (м, 3H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,55 (м, 1H). Приклад 12 (сполука № 220) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[1-(4хлорбензолсульфоніламіно)циклопропіл]азетидин-1-карбоксилат 20 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 12.1. 3-(1-аміноциклопропіл)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат 10,5 мл (35 ммоль) тетраізопропоксиду титану (Ti(OiPr) 4) і потім, по краплях, 21 мл (63 ммоль) 3M розчин етилмагній броміду в простому діетиловому ефірі додавали, під атмосферою азоту, до розчину 4,8 г (26,34 ммоль) 4-ціаноазетидин-1-трет-бутилкарбоксилату в 150 мл простого діетилового ефіру. Суміш перемішували протягом 40 хвилин і потім додавали по краплях 9 мл (71 ммоль) комплексу трифториду бору і ефірату (BF 3·Et2O). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин. Додавали 100 мл 2M водного розчину гідроксиду натрію і 150 мл дихлорметану. Суміш фільтрували через целіт. Органічну фазу відділяли відстоюванням. Її висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 90:10 сумішшю дихлорметану і метанолу, отримуючи 1,91 г (9,0 ммоль) продукту в формі безбарвного масла, яке повільно тверділо. 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 3,65 (т, 2H), 3,35 (м, 2H), 2,30-2,20 (м, 1H), 1,45 (с, 2H), 1,15 (с, 9H), 0,35 (м, 2H), 0,20 (м, 2H). 12.2. 3-[1-(4-хлорбензолсульфоніламіно)циклопропіл]азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат 0,35 г (1,65 ммоль) 3-(1-аміноциклопропіл)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилату, отриманого на стадії 12,1., 0,6 мл (3,44 ммоль) діізопропілетиламіну і 0,34 г (1,61 ммоль) 4хлорбензолсульфоніл хлориду розчиняли в 4 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Додавали 20 мл дихлорметану і здійснювали промивання з використанням 10 мл 1н. водного розчину соляної кислоти, потім 10 мл 1н. водного розчину гідроксиду натрію і 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували через гідрофобний картридж і упарювали досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 95:5 сумішшю дихлорметану і метанолу, отримуючи 0,30 г (0,77 ммоль) продукту в формі твердої речовини білого кольору. 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 7,85 (м, 2H), 7,55 (м, 2H), 5,55 (с, 1H), 3,90 (т, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,15-3,00 (м, 1H), 1,50 (с, 9H), 0,80 (с, 4H). 12.3. N-(1-(Азетидин-3-іл)циклопропіл)-4-хлорбензолсульфонамід гідрохлорид 0,30 г (0,78 ммоль) 3-[1-(4-хлорбензолсульфоніламіно)циклопропіл]азетидин-1-третбутилкарбоксилату, отриманого на стадії 12.2., розчиняли в 10 мл метанолу. Додавали 0,2 мл (1,58 ммоль) триметилсилілхлориду. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Додавали додаткові 0,2 мл триметилсилилхлориду, і перемішування продовжували протягом 4 годин. Суміш концентрували під вакуумом, і потім залишок забирали в етилацетаті і упарювали досуха, отримуючи 0,28 г продукту в формі твердої речовини білого кольору, що використовується в цьому вигляді. 12.4. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-3-[1-(4хлорбензолсульфоніламіно)циклопропіл]азетидин-1-карбоксилат Розчин 2,0 г (9,9 ммоль) 4-нітрофеніл хлорформіату в 10 мл дихлорметану додавали по краплях до розчину 2,50 г (14,9 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу і 1,90 мл (23,5 ммоль) піридин в 40 мл дихлорметану. Суміш залишали для реакції при температурі навколишнього середовища протягом ночі. 5 мл цього розчину витягували і додавали 0,28 г (0,87 ммоль) N-(1-азетидин-3-илциклопропіл)-4-хлорбензолсульфонамід гідрохлориду, отриманого на стадії 12,3., і 1,3 мл (7,46 ммоль) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували протягом 8 годин. Промивання здійснювали 2 рази з використанням 10 мл 0,5н. водного розчину соляної кислоти і потім 3 рази з використанням 10 мл насиченого водного розчину карбонату натрію. Органічну фазу фільтрували через гідрофобний картридж і упарювали досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 95:5 сумішшю дихлорметану і метанолу, отримуючи 0,32 г (0,66 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 108-109 + LC/MS (спосіб С): Rt 4,97 хв, m/z 481 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1761, 1736 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 8,55 (с, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 6,45 (септет, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 2,85 (м, 1H), 0,65 (м, 2H), 0,60 (м, 2H). Приклад 13 (сполука № 231) 21 UA 108240 C2 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-карбамоїлпіразол-1-ілметил)піперидин-1карбоксилат 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 13.1. 4-(4-карбамоїлпіразол-1-ілметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат 2,15 г (10 ммоль) 4-(гідроксиметил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату, 2,11 мл (15 ммоль) триетиламіну і 0,06 г (0,5 ммоль) 4-диметиламінопіридину розчиняли в 15 мл дихлорметану під атмосферою аргону. Розчин охолоджували а ванні з льодом і додавали по краплях розчин 1,60 г (14 ммоль) метансульфонілхлориду в 5 мл дихлорметану. Суміш перемішували при температурі ванни з льодом протягом однієї години і потім при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Додавали 20 мл води і 20 мл дихлорметану. Органічну фазу відділяли відстоюванням і промивали 20 мл 0,5 н. водного розчину соляної кислоти, потім двічі 20 мл води і 20 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха, отримуючи 2,96 г (10 ммоль) мезилату в формі оранжевого масла. 1,76 г (6 ммоль) цього продукту повторно розчиняли в 6 мл N, N-диметилформаміду. 0,76 г (6,9 ммоль) 1H-піразол-4-карбоксаміду і 1,24 г (9 ммоль) карбонату калію додавали при перемішуванні, і суміш нагрівали при 70°С протягом ночі. Додавали 30 мл етилацетату, і тверду речовину відфільтровувати і промивали 6 мл 1:5 суміші N, N-диметилформаміду і етилацетату і потім 6 мл етилацетату. Фільтрати упарювали досуха. Залишок забирали в 50 мл 95:5 суміш хлороформу і метанолу. Нерозчинний матеріал відфільтровувати і промивали двічі 95:5 сумішшю хлороформу і метанолу. Фільтрати упарювали досуха, і залишок перекристалізовували в гарячих умовах з етилацетату, отримуючи 0,98 г (3,17 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 190-192 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 7,80 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 5,55 (м, 2H), 4,05 (уш. д, 2H), 3,95 (д, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,45 (уш. д, 2H), 1,80 (с, 9H), 1,20-1,00 (м, 2H). 13.2. 1-(Піперидин-4-ілметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід гідрохлорид Суспензію 0,96 г (3,11 ммоль) 4-(4-карбамоїлпіразол-1-ілметил)піперидин-1-третбутилкарбоксилату, отриманого на стадії 13.1., в 25 мл 5н. розчину соляної кислоти (124 ммоль) в ізопропанолі перемішували протягом ночі. Її упарювали досуха і потім спільно упарювали двічі з 25 мл етилацетату. Продукт повторно суспендували в 25 мл етилацетату. Продукт фільтрували, промивали двічі 10 мл етилацетату і висушували під вакуумом, отримуючи 0,91 г (3,23 ммоль) продукту в формі білого порошку. 1 H ЯМР (ДМСО+D2O,  м. ч., 200 MГц): 8,15 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,25 (уш. д, 2H), 2,80 (уш. т, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,60 (уш. д, 2H), 1,45-1,25 (м, 2H). 13.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-(4-карбамоїлпіразол-1-ілметил)піперидин-1карбоксилат Розчин 0,605 г (3 ммоль) 4-нітрофеніл хлорформіату в 5 мл дихлорметану додавали по краплях до розчину 1,00 г (6 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу, 0,49 мл (6 ммоль) піридин і 0,036 г (0,3 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 5 мл дихлорметану. Суміш залишали для реакції при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Цей розчин додавали по краплях, під атмосферою аргону, до розчину, охолодженого у ванні з льодом, 0,84 г (3 ммоль) 1-(піперидин-4-ілметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід гідрохлориду, отриманого на стадії 13.2., і 2,2 мл (13 ммоль) діізопропілетиламіну в суміші 15 мл Ν,Νдиметилформаміду і 7 мл диметилсульфоксиду. Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і упарювали під вакуумом. Залишок забирали в 50 мл етилацетату і додавали 2,8 г (20 ммоль) карбонату калію. Суміш перемішували енергійно протягом 2 годин. Тверду речовину відфільтровувати і промивали двічі 25 мл етилацетату. Фільтрат потім промивали двічі 10 мл напівнасиченого водного розчину хлориду натрію і потім двічі 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Фільтрат висушували над сульфатом натрію і випаровували досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 97:3, потім 95:5 і 92:8 сумішшю дихлорметану і метанолу, отримуючи 1,0 г продукту в формі твердої речовини білого кольору, забрудненого приблизно 3% мол. 4-нітрофеніл-4-(4-карбамоїлпіразол-1-ілметил)піперидин-1-карбоксилату. 22 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0,80 г цього продукту повторно розчиняли в 15 мл етилацетату. Додавали 0,2 г 10%-ого паладію на вугіллі, і суміш перемішували під атмосферою водню 2 бара протягом 3 годин. Потім її фільтрували через целіт. Обполіскування здійснювали 4 рази з використанням 10 мл етилацетату, і фільтрат упарювали досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 97:3, потім 95:5 і потім 92:8 сумішшю дихлорметану і метанола, отримуючи 0,75 г продукту в формі твердої речовини білого кольору. Перекристалізацію здійснювали в гарячих умовах з суміші етилацетату і простого діізопропілового ефіру, отримуючи 0,68 г (1,69 ммоль) продукту в формі білого порошку. Температура плавлення (°С): 98-118 + LC/MS (спосіб D): Rt 0,97 хв, m/z 403 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1722, 1656 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 7,90 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 5,75 (септет, 1H), 5,55 (м, 2H), 4,20 (уш. т, 2H), 4,05 (д, 2H), 2,90 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,25 (м, 2H). Приклад 14 (сполука № 234) 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(5-карбамоїлпіразин-2-іламіно)етил]піперидин-1карбоксилат 14.1. 4-[2-(5-карбамоїлпіразин-2-іламіно)етил]піперидин-1-трет-бутилкарбоксилат Суміш 1,12 г (7,15 ммоль) 5-хлорпіразин-2-карбоксаміду, 1,95 г (8,58 ммоль) 4-(2аміноетил)піперидин-1-трет-бутилкарбоксилату і 1,18 г (8,58 ммоль) карбонату калію в 1,4 мл диметилсульфоксиду, нагрівали протягом 5 годин при 100°С під атмосферою аргону і при перемішуванні. Після охолоджування до температури навколишнього середовища додавали 25 мл етилацетату і 25 мл води. Органічну фазу відділяли відстоюванням і промивали 3 рази 25 мл води і потім 25 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Її висушували над сульфатом натрію і упарювали досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 97:3, потім 95:5 і 93:7 сумішшю дихлорметану і метанолу, отримуючи 1,99 г (5,69 ммоль) продукту в формі світло-жовтої пасти. 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 200 MГц): 8,65 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 2,75 (т, 2H), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,50 (с, 9H), 1,35-1,10 (м, 2H). 14.2. 5-(2-(Піперидин-4-іл)етиламіно)піразин-2-карбоксамід дигідрохлорид 1,98 г (5,68 ммоль) 4-[2-(5-карбамоїлпіразин-2-іламіно)етил]піперидин-1-третбутилкарбоксилату, отриманого на стадії 14.1., розчиняли в 20 мл дихлорметану. Додавали 13 мл 5н. розчину соляної кислоти в ізопропанолі, і суміш перемішували протягом ночі. Її упарювали досуха і потім спільно упарювали двічі з 50 мл етилацетату. Залишок забирали в 17 мл етилацетату і перемішували протягом однієї години. Тверду речовину відфільтровувати, промивали 2 рази 5 мл етилацетату і висушували під вакуумом, отримуючи 1,78 г (5,54 ммоль) продукту в формі твердої речовини жовтого кольору. 1 H ЯМР (ДМСО+D2O,  м. ч., 200 MГц): 8,20 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 3,40 (т, 2H), 3,25 (уш. д, 2H), 2,80 (т, 2H), 1,90 (уш. д, 2H), 1,70-1,15 (м, 5H). 14.3. 2,2,2-Трифтор-1-(трифторметил)етил-4-[2-(5-карбамоїлпіразин-2іламіно)етил]піперидин-1-карбоксилат Розчин 1,01 г (5 ммоль) 4-нітрофеніл хлорформіату в 8,5 мл дихлорметану додавали по краплях до розчину, охолодженого під аргоном у ванні з льодом, 1,69 г (10 ммоль) 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропанолу, 0,82 мл (10 ммоль) піридин і 0,030 г (0,25 ммоль) 4диметиламінопіридину в 8,5 мл дихлорметану. Суміш залишали для реакції при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Цей розчин додавали по краплях, під атмосферою аргону і при перемішуванні, до суміші, охолодженої у ванні холодної води, 1,62 г (5,04 ммоль) 5-(2-(піперидин-4-іл)етиламіно)піразин-2карбоксамід дигідрохлориду, отриманого на стадії 14.2., і 3,75 мл (22 ммоль) діізопропілетиламіну в 11 мл диметилсульфоксиду. Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин і упарювалипід вакуумом. Залишок забирали в 110 мл етилацетату і додавали 4,7 г (34 ммоль) карбонату калію. Суміш перемішували енергійно протягом 4 годин. Тверду речовину відфільтровувати і промивали двічі 30 мл етилацетату. Фільтрат потім промивали 3 рази 16 мл напівнасиченого водного розчину 23 UA 108240 C2 5 10 15 20 25 30 35 хлориду натрію і потім 3 рази 16 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Фільтрат висушували над сульфатом натрію і випаровували досуха. Продукт очищали хроматографією на силікагелі, здійснюючи елюювання з 90:10 сумішшю етилацетату і циклогексану і потім з етилацетатом, отримуючи 1,6 г продукту. Його повторно розчиняли в 90 мл етилацетату і промивали 3 рази 7,5 мл 1М розчину водного карбонату калію і потім двічі 7,5 мл води. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію і упарювали, отримуючи 1,57 г продукту. Перекристалізацію здійснювали в гарячих умовах з суміші етилацетату і простого діізопропілового ефіру, отримуючи 1,31 г (2,95 ммоль) продукту в формі світло-жовтого порошку. Температура плавлення (°С): 156-158 + LC/MS (спосіб D): Rt 1,16 хв, m/z 444 (МН ) -1 ІЧ (KBr, см ): 1725, 1675 1 H ЯМР (CDCl3,  м. ч., 400 MГц): 8,65 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,45 (уш.с, 1H), 5,75 (септет, 1H), 5,55 (уш.с, 1H), 4,70 (уш.с, 1H), 4,15 (уш. т, 2H), 3,50 (уш.с, 2H), 2,90 (м, 2H), 1,80-1,20 (м, 7H). Хімічні структури і фізичні властивості декількох прикладів сполук згідно з винаходом проілюстровані в наступній таблиці 1. В цій таблиці: - Т. пл. (°С) означає температуру плавлення сполуки в градусах Цельсія; - (m/z) означає молекулярний іон, що спостерігається в мас-спектрометрії (LC/MS); + - (МН ) означає молекулярний іон з протонуванням; - ((М-Н)-) означає молекулярний іон зі втратою протона; - (М+), означає молекулярний іон зі втратою електрона; + - (MH ACN) означає молекулярний іон в формі аддукту з ацетонітрилом; - (MNH4+) означає молекулярний іон в формі аддукту з аміаком; - (МАCO2-) означає молекулярний іон в формі аддукту з ацетатним іоном; - в стовпцях "Z" і "A" "-" означає, що Z і/або А відсутні; - в стовпці "Сіль" "-" означає зв'язок в формі вільної основи, і "HCl" означає зв'язок в формі гідрохлориду; - "NC" означає ціаногрупу; - "-(с-проп)" означає циклопропіленільну групу; - "- NHC-(с-проп)-" означає групу: Сполуки, описані в таблиці 1, були отримані згідно зі способами, описаними вище. Часи утримування (Rt) декількох сполук таблиці 1, виміряні аналізом LC/MS згідно з одним зі способів А, В, С, D або Е, описаних вище, проілюстровані в таблиці 2. Обертання площини поляризації ([]D), отримані для енантіомерних сполук 22, 23, 24 і 25 з таблиці 1, і умови для вимірювання []D дані в таблиці 3. Таблиця 1 № 1. R 4-Cl-феніл Z A m 1 n 1 2. 3-CH3-феніл 1 1 масло 3. 2-CF3-феніл 1 1 масло 4. 2-CH3О-феніл 1 1 масло 5. 4-NC-феніл 4-CH3NHCOфеніл 1 1 54-56 LC/MS (m/z) + 390 (MH ) 411 + (MH ACN) 465 + (MH ACN) 427 + (MH ACN) 398 (MNH4+) 1 1 масло 413 (MH ) нафт-1-ил 1 1 масло 447 + (MH ACN) 6. 7. 24 Сіль Т. пл. (°C) 60-62 + UA 108240 C2 Таблиця 1 № 8. 15. R бензоксазол-2-іл 5-Fбенз[d]ізоксазол3-іл 6-Fбенз[d]ізоксазол3-іл 2оксобензімідазол1-іл 5-Cl-2оксобензімідазол1-іл 5-CF3бензoтриазол-1іл 5-(4-F-феніл1,3,4-оксадіазол2-іл 6-F-індазол-3-іл 16. феніл 9. 10. 11. 12. 13. 14. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 3-(4-Clфеніл)ізоксазол5-іл 4-Cl-феніл 4-Cl-феніл 3-(4-Fфеніл)феніл 3-(3-NCфеніл)феніл 3-(4-Fфеніл)феніл 3-(4-Fфеніл)феніл 3-(3-NCфеніл)феніл 3-(3-NCфеніл)феніл 4-F-феніл 3-H2NCO-феніл 4-H2NCO-феніл 3-(3-Fфеніл)феніл 3-(4-Fфеніл)феніл 3-(3-Clфеніл)феніл 3-(4-Clфеніл)феніл 3-(3-NCфеніл)феніл 3-(4-NCфеніл)феніл Сіль Т. пл. (°C) 71-73 Z A m 1 n 1 1 1 127-129 415 (MH ) 1 1 91-93 415 (MH ) 1 1 196-198 412 (MH ) 1 -I 231-233 446 (MH ) 1 1 127-129 465 (MH ) 1 1 113-115 442 (MH ) 1 1 137-141 CH2 1 1 масло 414 (MH ) 411 + (MH ACN) CH2 1 1 91-93 471 (MH ) (CH2)2 С=С 1 1 1 1 масло масло 435 (MNH4+) + 414 (MH ) О 0 0 68-69 438 (MH ) О 0 0 масло 444 (M+) О 0 1 72-73 452 (MH ) О 0 1 72-73 452 (MH ) О 0 1 масло 476 (MNH4+) О 0 1 масло 476 (MNH4+) О О О 1 1 1 1 1 1 масло 121-123 153-155 389 ((M-H) ) + 415 (MH ) + 415 (MH ) О 1 1 масло 466 (MH ) О 1 1 78-80 466 (MH ) О 1 1 70-72 482 (MH ) О 1 1 98-100 482 (MH ) О 1 1 80-82 473 (MH ) О 1 1 73-77 473 (MH ) 25 LC/MS (m/z) + 397 (MH ) + + + + + + + + + + + + + + + + + UA 108240 C2 Таблиця 1 № 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. R 4-(3-NСфеніл)феніл 4-(4-NCфеніл)феніл 3-(3-CH3Офеніл)феніл 3-(4-CH3Oфеніл)феніл 4-Cl-нафт-1-ил нафт-2-ил 6-NC-нафт-2-ил 6-CH3О-нафт-2ил 7-CH3О-нафт-2ил піридин-4-іл 6-(3-NCфеніл)піридин-2іл 5-(3-NCфеніл)піридин-3іл 6-(3-NСфеніл)піримідин4-іл 6-(4-Fфеніл)піразин-2іл 6-(3-NCфеніл)піразин-2іл 3-H2NCO-феніл 4-Cl-нафт-1-ил 3-(3-NCфеніл)феніл 3-(4-NCфеніл)феніл 4-(3-NCфеніл)феніл 4-(4-NCфеніл)феніл нафт-2-ил 6-CH3O-нафт-2ил 7-CH3О-нафт-2ил 6-NC-нафт-2-ил 4-феніл-феніл 4-Cl-нафт-1-ил 6-Br-піридин-2-іл 5-NC-піридин-2-іл 5-H2NCOпіридин-2-іл 5-CF3-піридин-2іл Сіль Т. пл. (°C) Z A m n О 1 1 87-89 473 (MH ) О 1 1 141-143 473 (MH ) О 1 1 масло 478 (MH ) О 1 1 масло 478 (MH ) О О О 1 1 1 1 1 1 88-90 113-115 127-129 514 (MACO2-) + 422 (MH ) + 447 (MH ) О 1 1 120-122 452 (MH ) О 1 1 98-100 452 (MH ) О 1 1 масло 373 (MH ) О 1 1 124-126 474 (MH ) О 1 1 138-140 474 (MH ) О 1 1 129-133 475 (MH ) О 1 1 107-109 468 (MH ) О 1 1 122-124 475 (MH ) ОCH2 OCH2 1 1 1 1 109-111 141-143 429 (MH ) + 470 (MH ) ОCH2 1 1 83-85 487 (MH ) OCH2 1 1 109-111 487 (MH ) OCH2 1 1 109-111 487 (MH ) OCH2 1 1 133-135 487 (MH ) OCH2 1 1 71-73 436 (MH ) OCH2 1 1 107-109 466 (MH ) ОCH2 1 1 120-122 466 (MH ) OCH2 О(CH2)2 О(CH2)2 NH NH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 HCl 106-108 97-99 86-88 163-167 138-140 461 (MH ) + 476 (MH ) 483 (M+) + 450 (MH ) + 397 (MH ) NH 1 1 193-195 415 (MH ) NH 1 1 HCl 225-235 440 (MH ) 26 LC/MS (m/z) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + UA 108240 C2 Таблиця 1 № 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. R Z 4-CF3-піримідин2-іл 2-Br-піримідин-4іл 6-(4-Fфеніл)піридин-2іл 6-(3-NCфеніл)піридин-2іл 2-(3-NCфеніл)піримідин4-іл 6-Cl-піридин-2-іл піридин-4-іл феніл 4-F-феніл 4-Cl-феніл 4-Cl-феніл 4-CH3-феніл індол-1-іл 3-Clбензo[b]тіофен-2іл 4-Cl-феніл OCH2 (Е)феніл CH=C H (Е)феніл CH=C H 4-Cl-феніл індол-1-іл 3-Clбензo[b]тіофен-2іл 4-Cl-феніл OCH2 OC(CH 4-Cl-феніл 3)2 (E)феніл CH=C H (E)феніл CH=C H 4-Cl-феніл OCH2 індол-1-іл феніл CH2 4-Cl-феніл OCH2 (E)феніл CH=C H 2-CH3О-5-Brфеніл 2-F-4-Br-феніл Сіль Т. пл. (°C) A m n NH 1 1 111-115 441 (MH ) NH 1 1 147-149 451 (MH ) NH 1 1 91-93 466 (MH ) NH 1 1 113-115 473 (MH ) NH 1 1 151-153 474 (MH ) NHCH2 S SO2 CO CО CONH CONH CONH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 масло масло масло масло 57-59 156-157 194-195 158-160 420 ((M-H) ) + 389 (МН ) 437 (MNH4+) + 402 (МН ) + 418 (MH ) 431 ((M-H) ) + 413 (MH ) 436 ((M-H) ) CONH 1 1 146-147 487 ((M-H) ) CONH 1 1 115-116 461 ((M-H) ) CONH 0 0 134-135 397 (MH ) CONH 1 1 143-145 425 (MH ) CONHCH2 CONHCH2 1 1 1 1 149-151 145-147 447 (MH ) + 452 (MH ) CONHCH2 1 1 126-127 503 (MH ) CONHCH2 1 1 81-82 477 (MH ) CONHCH2 1 1 77-78 505 (MH ) CONHCH2 0 1 125-126 425 (MH ) CONHCH2 1 1 137-138 439 (MH ) CONHCH2 CONH(CH2)2 CONH(CH2)2 CONH(CH2)2 0 1 0 0 1 1 0 0 масло масло 113-115 78-79 463 (MH ) + 466 (MH ) + 413 (MH ) + 463 (MH ) CONH(CH2)2 0 0 119-120 425 (MH ) SO2NH 0 0 61 515 (MH ) SO2NH 0 0 96-97 502 ((M-H) ) 27 LC/MS (m/z) + + + + + + + + + + + + + + + + UA 108240 C2 Таблиця 1 № 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. R індан-5-іл 4-феніл-феніл 4-CH3-нафт-l-ил 5-Cl-тієн-2-іл 5-Br-тієн-2-іл бензo[b]тіофен-2іл 3-Cl-феніл 4-Cl-феніл 2-CH3О-5-Brфеніл нафт-1-ил нафт-2-ил феніл феніл 4-Cl-феніл 3-Cl-феніл 4-Cl-феніл нафт-1-ил нафт-2-ил феніл 2-F-феніл 4-F-феніл 2-Cl-феніл 3-Cl-феніл 4- Cl-феніл 2-CH3-феніл 3-CH3-феніл 4-CH3-феніл 2-CF3-феніл 3-CF3-феніл 4-CF3-феніл 2-CH3O-феніл 3-CH3О-феніл 4-CH3О-феніл 3-CF3О-феніл 4-CF3О-феніл 3-NC-феніл 4-NC-феніл 2-F-3-Cl-феніл 2-Cl-3-Cl-феніл 2-CF3-4-F-феніл 3-F-4-F-феніл 3-F-4-CH3-феніл 3-Cl-4-F-феніл 3-Cl-4-Cl-феніл 3-Cl-4-CH3-феніл 3-Cl-4-CF3Oфеніл 3-CH3-4-CH3феніл 3-F-4-CH3О-феніл 3-CH3-4-F-феніл 3-CH3O-4-F-феніл Сіль Т. пл. (°C) 88-89 146-147 163-164 151-152 125-126 Z A SО2NH SО2NH SО2NH SO2NH SO2NH m 0 0 0 0 0 n 0 0 0 0 0 SO2NH 0 0 189-190 427 (MH ) SO2NH SО2NH 1 1 1 1 115-116 153-155 467 ((M-H) ) + 469 (MH ) SО2NH 1 1 149-150 541 ((M-H) ) CH2 CH2 SO2NH SO2NH SO2NH SO2NH SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SО2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 1 1 0 1 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 масло 117-118 157-158 118-119 143-145 98-99 61-62 117-118 135-136 134-135 82-84 108-110 103-105 98-100 59-60 136-138 81-83 96-98 115-117 83-85 103-105 115-117 86-88 98-100 131-133 109-110 118-120 148-150 98-100 88-90 110-111 118-119 94-96 144-146 105-106 99-100 483 ((M-H) ) 483 ((M-H) ) 419 ((M-H) ) + 449 (MH ) + 455 (MH ) + 469 (MH ) + 469 (MH ) + 485 (MH ) + 485 (MH ) + 449 (MH ) + 467 (MH ) + 467 (MH ) + 483 (MH ) 481 ((M-H) ) + 483 (MH ) + 463 (MH ) + 463 (MH ) + 463 (MH ) + 517 (MH ) 515 ((M-H) ) + 517 (MH ) + 479 (MH ) 477 ((M-H) ) + 479 (MH ) + 533 (MH ) + 533 (MH ) + 474 (MH ) 472 ((M-H) ) + 501 (MH ) + 517 (MH ) 533 ((M-H) ) 483 ((M-H) ) 479 ((M-H) ) + 499 (MH ) 515 ((M-H) ) 495 ((M-H) ) SO2NHCH2 1 1 101-103 565 ((M-H) ) SO2NHCH2 1 1 134-136 475 ((M-H) ) SO2NHCH2 SO2NHCH2 SO2NHCH2 1 1 1 1 1 1 115-116 117-119 131-132 497 (MH ) 479 ((M-H) ) + 497 (MH ) 28 LC/MS (m/z) 445 ((M-H) ) 481 ((M-H) ) + 471 (MH ) 445 ((M-H) ) 489 ((M-H) ) + +