Тієно[2,3-d]піримідинова сполука, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, що її містить, і спосіб її одержання, спосіб здійснення імуносупресії і спосіб лікування

1 Тієно[2,3-сі]піримідинова сполука формули R являє собою -C(O)Ar 1 , -C(R 4 )(R 5 )Ar 1 або Аг 2 , Аг 1 являє собою нафтил, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, індоліл, бензофураніл або бензотієніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу, Сі &,алкокси, галогену або трифторметилу, або Аг 1 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, галогену, трифторметилу, аміно, нітро, ціано, трифторметокси, фенокси, -CH2N(R6)2, NHSO2CF3, С і 4-алкілсульфоніламшо, -NHC(O)R , -CO2R7 або -C(O)NR 8 R , R4 являє собою Н або Сі 4-алкіл, R5 являє собою Н або ОН, кожен R6, незалежно, являє собою Н або Сі &,алкіл, R 6a являє собою Н, Сі 6-алкіл, арил або ар-Сі &,алкіл, де арильна група або арильна частина в аралкільній групі являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з Сі &,алкіл, Сі 4-алкокси, Сі 4-алкілкарбоніламшо, галогену або трифторметилу, R являє собою Н або Сі 4-алкіл, R8 і R8a, кожен незалежно, являють собою Н, Сі &,алкіл, феніл або піридил, Аг 2 являє собою аценафтеніл, інданіл, ІМІНОДИПДробензофураніл або флуореніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, Сі 4-алкілу, Сі &,алкокси, галогену або трифторметилу, R1 і R2, незалежно, являють собою Н, Сі є-алкіл, Сз б-алкеніл, СН2-С3 5-Циклоалкіл або Сз %циклоалкіл, R3 являє собою Н, X-R 9 або Х-Аг 3 , X являє собою S(O) n , C(O)NR 1 0 , C(O)O, 10 NH(CO)NR , NH(CO)O або SO 2 NR 1 0 , п дорівнює 0, 1 або 2, R являє собою метильну групу, необов'язково заміщену одним чи кількома замісниками, вибраними з CN, СОгН, Сі 5-алкоксикарбонілу 5тетразолілу, S O 2 N H 2 або C(O)NR 1 1 R 1 2 , або R являє собою Сг б-алкіл або Сз є-алкеніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, CN, СОгН, Сі 5-алкокси, Сі 5-алкоксикарбонілу, 5-тетразолілу, 11 12 13 азиду, фталімідо, SO 2 NH 2 , C(O)NR R , NR R , 15 16 11 12 13 NHC(O)R або NHSO 2 R , де R , R , R і R14, кожен незалежно, являють собою Н або Сі 4-алкіл, 15 R являє собою Сі 4-алкіл, Сі 4-алкокси, ді(Сі &,алкіл)аміно або алкоксіалкілен, що містить аж до 6 атомів вуглецю, і R 16 являє собою Сі 4-алкіл або трифторметил, або, додатково, у випадку, де X являє собою C(O)NR 1 0 , NH(CO)NR 1 0 або SO 2 NR 1 0 , R9 і R 10 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-членне гетероциклічне кільце, що може бути, необов'язково, заміщене однією або кількома ОН-групами, R 10 являє собою Н, Сі 6-алкіл або зв'язаний з R9, як визначено вище, і Аг 3 являє собою феніл, піридил або N-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, NO 2 , NH 2 , NHSO2CF3, Сі 4-алкокси, біс-Сі 4 алкансульфоніламшо, Сі 4-алкілкарбоніламшо або Сі 4-алкоксикарбоніламшо, або и фармацевтично прийнятна сіль чи сольват 2 Сполука за п 1, де Аг 1 являє собою нафтил, ХІНОЛІЛ або бензофураніл або фенільну групу, не О (О 61111 обов'язково заміщену одним чи двома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, галогену, трифторметилу, нітро, аміно, ціано, фенокси або NHC(O)R6a 3 Сполука за п 1 або 2, де R4 являє собою Н, метил або етил 4 Сполука за будь-яким одним з пп 1-3, де Аг2 являє собою інданіл, імшодипдробензофураніл або пдроксизаміщений інданіл 5 Сполука за будь-яким одним з пп 1-4, де R1 і R2 являють собою, незалежно, Н, Сі 4-алкіл, Сз 4алкеніл або Сз є-циклоалкіл 6 Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де R9 являє собою метильну групу, необов'язково заміщену СОгН, чи C(O)NR11R1 , або С2 4-алкільну групу, яка може бути необов'язково заміщена одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, СОгН, Сі 5-алкоксикарбонілу, азиду, фталімідо, NR13R14, NHC(O)R15 або NHSO2R16, або R9 і R10 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке може бути необов'язково заміщене ОН-групою 7 Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де R10 являє собою Н, метил, або зв'язаний з R9, як визначено у п 1 8 Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де кожен з R11, R12, R1 і R14 являє собою водень 9 Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де R15 являє собою метил, метокси, диметиламшо або метоксиметилен 10 Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де R16 являє собою метил аботрифторметил 11 Сполука за будь-яким одним з попередніх пунктів, де Аг3 являє собою феніл, піридил або Nоксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, NO2, NH2, метокси, бісметансульфоніламіно, метилкарбоніламшо або метоксикарбоніламіно 12 Сполука за п 1, вибрана з групи, що включає 6-(4-метоксифенілметил)-3-метилтієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-(4-метоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метил-2пропеніл)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)тієно-[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)5-[(2-піридиніл)тю]тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 5-[(3-пдроксипропіл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, метил-4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1 -(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл)тю]бутаноат, 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3сІ]піримідин-5-іл)тю]бутанова кислота, метил-4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1 -(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4 дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл)сульфшіл]бутаноат, метил-4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1 -(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл)сульфоніл]бутаноат, 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3d]пlpимlдин-5-lл)cyльфoнlл]бyтaнoвa кислота, 6-бензил-3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-метил-1-(1-метилетил)-6-(фшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -феніл)метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, (±)-5-[(2-пдроксипропіл)тю]-3-метил-1-(2мeтилпpoпlл)-6-(1-нaфтaлlHlлмeтил)тlєнo[2,3-d] піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 1,2,3,4-тетрапдро-г\І-(2-пдроксіетил)-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]mpHMiflHH-5-Kap6oKcaMifl, ^)-1-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл]карбоніл}піролідин3-ол, 1-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3сІ]піримідин-5-іл]карбоніл}піперидин-4-ол, (3R)-1-{[1,2,3,4-TeTpariflpo-3-MeTnn-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]mpHMiflHH-5іл]карбоніл}піперидин-3-ол, 1,2,3,4-теграпдро-М-(2-пдроксіетил)-3,М-диметил1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]mpHMiflHH-5-Kap6oKcaMifl, 2-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3d]пlpимlдин-5-lл]кapбoкcaмlдo}oцтoвa кислота, 3-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3d]mpHMiflHH-5-in]Kap6oKcaMiflo}nponaHOBa кислота, 2-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3сІ]піримідин-5-іл]карбоксамідо}ацетамід, 1-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3d]mpHMiflHH-5-in]Kap6oHin}mponiflHH, 1,2,3,4-тетрапдро-М-(2-пдроксіетил)-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-сульфонамід, 5-[(3-метоксифеніл)тю]-3-метил-1-(2-метилпропіл)6-(1-нaфтaлlHlлмeтил)тlєнo[2,3-d]пlpимlдин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-пдроксифеніл)тю]-3-метил-1-(2-метилпропіл)6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3^]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-пдроксифеніл)сульфініл]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшіл метил) тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-пдроксифеніл)сульфоніл]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшіл метил) TieHo[2,3-d] піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)5-[(3-нітрофеніл)тю]тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 61111 5-[(3-амшофеніл)тю]-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-{[3-{(бісметансульфоніл)амшо}феніл]тю}-3метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 5-[(3-метоксикарбоніламшофеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-ацетамідофеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)5-[(4-нітрофеніл)тю]тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(4-амшофеніл)тю]-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)5-[(5-нітропіридин-2-іл)тю]тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, N-оксид 2-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл]тіо}піридину, 5-[(3-азидопропіл)тю)]-3-метил-1-(2-метилпропіл)6-нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-амшопропіл)тю]-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6(1-нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, М-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5іл)тю]пропіл}ацетамід, М-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4діоксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл)тіо]пропіл}-М'М'диметилсечовина, М-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]mpHMiflHH-5іл)тю]пропіл}метоксіацетамід, метил-М-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл)тю]пропіл}карбамат, М-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл)тю]пропіл}метансульфонамід, М-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл)тю]пропіл}трифторметансульфонамід, 5-{[3-(1,3-дипдро-1 ,3-ДІОКСО-2Н-ІЗОІНДОЛ-2 іл)пропіл]тю}-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1нафталшілметил)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, М-(2-пдроксіетил)-М'-(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл)]сечовина, 2-пдроксіетил[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл]карбамат, N-(2-riflpoKcieTHn)-N-MeTHn-N'-[(1,2,3,4-TeTpariflpo3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталінілметил)2,4-дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл]сечовина, 6-[(1 -пдрокси-1 -(3-фторфеніл))метил]-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 6-[(3-фторфеніл)метил]-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1 -пдрокси-1 -(2-бромфеніл))метил]-3-метил-1 (2-MeTHnnpomn)TieHo[2,3-d]nipHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(2-метилфеніл))метил]-3-метил-1 (2-MeTHnnpomn)TieHo[2,3-d]nipHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(3-ціанофеніл))метил]-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 6-[(1-пдрокси-1-(3-трифторметилфеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(3-фенілоксифеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(1 -нафталшіл))метил]-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(6-хшолшіл))метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1 -пдрокси-1 -(4-хшолшіл))метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, (±)-6-[1 -(бензо[Ь]фуран-2-іл)-1 -пдроксиметил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(2-хлор-6-фтор-6фторфеніл))метил]-3-метил-1-(2MeTHnnpomn)TieHo[2,3-d] піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -феніл)етил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1-пдрокси-1-(4-трифторметилфеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, (±)-6-(2,3-дипдро-1 -пдрокси-1 Н-шденіл)-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 6-[(1 -пдрокси-1 -(2-хшолшіл))метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1 -пдрокси-1 -(3-хшолшіл))метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(2-бромфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)дюн, 6-(2-метилфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-ціанофенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-фенілоксифенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(4хінолшілметил)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(6xiHoniHinMeTHn)TieHo[2,3-d]nipHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, 61111 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(2хінолінілметил)тієно[2,3-с!]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, сіль трифтороцтової кислоти, 6-(2-бензо[Ь]фуранілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-с!]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(2-хлор-6-фторфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(1 -фенілетил)-3-метил-1 -(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(4-трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, (±)-6-(2,3-дипдро-1 Н-шден-1 -іл)-3-метил-1 -(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-ІМІНО-1 ,3-дипдробензо[с]фуран-1 -іл)-3-метил1-(2-метилпропіл)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 2-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)2,4-дюксотієно[2,3-сі]-піримідин-6іл)метил]бензамід, (±)-6-(1 -пдрокси-1 -[1 -нафталшіл]метил)-5-([3пдроксипропіл]тю)-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, З-метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілкарбоніл)тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, (±)-5-[(3-пдроксибутил)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-(3-фторфеніл)метил-5-[(3-пдроксипропіл)тю]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-сІ]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(5-амшо-2-піридиніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, етил 1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)6-фенілметил-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5карбоксилат, 1,2,3,4-тетрапдро-3,г\І,г\І-триметил-1-(2метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-дюксотієно[2,3сі]піримідин-5-карбоксамід, 6-[1 -пдрокси-(4-нітрофеніл)метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(4-нітрофенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно-[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(4-амшофенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 4-(3,4-диметоксифеніл)-І\І-{4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3метил-1-(2-метилпропіл)-2,4-дюксотієно[2,3-сі] піримідин-6-іл)метил]феніл}бутанамід і 3-ацетамідо-М-(4-[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-6іл)метил]феніл)бензамід 13 Сполука формули (І) або и фармацевтично прийнятна сіль чи сольват за будь-яким одним з пп 1-12 для використання в терапії 14 Спосіб одержання сполуки формули (І), як и визначено у п 1, що включає одержання сполуки формули (І), де X являє собою C(=O)R10, реакцією сполуки загальної формули СО 2 Н , (VII) де R, R1 і R2 мають значення, зазначені в п 1, з сполукою загальної формули нк н , ( II VI) 9 де R і R10 мають значення, зазначені в п 1, і, необов'язково, після перетворюють одержану сполуку формули (І) на іншу сполуку формули (І) і/або утворюють и фармацевтичну сіль або сольват 15 Спосіб одержання сполуки формули (І), як и визначено у п 1, що включає одержання сполуки формули (І), де X являє собою SO2NR10, реакцією сполуки загальної формули 0 $O2L' де І_1 являє собою відщеплювану групу, та R, R1 і R2 мають значення, подані в п 1, з сполукою формули (VIII), визначеною вище, і, необов'язково, після перетворюють одержану сполуку формули (І) на іншу сполуку формули (І) і/або утворюють и фармацевтичну сіль або сольват 16 Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) або и фармацевтично прийнятну сіль чи сольват за будь-яким одним з пп 1-12 в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм 17 Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п 16, який включає змішування сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким з пп 1-12 з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм 18 Спосіб здійснення імуносупресм, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким одним з пп 1-12 19 Спосіб для лікування або зниження ризику оборотної обструкції дихальних шляхів у пацієнта, який страждає на зазначену хворобу або має ризик такої хвороби, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату за будь-яким одним з пп 1-12 61111 Даний винахід стосується фармацевтично корисних сполук, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, і способів лікування, які включають їх використання Т-клітини відіграють важливу роль в імунній реакції, проте в автоімунній хворобі Т-клітини активуються проти певних тканин, наприклад, викликаючи запалення, пов'язане з ревматоїдним артритом Інтерлейкш-2 (ІЛ-2) являє собою основний аутокринний фактор росту для Т-клітин і, отже, інгібування транскрипції ІЛ-2 є сприятливим для модуляції автоімунної хвороби Утворення транскрипційного комплексу білкового ядерного фактора активованих Т-клітин (NFAT-1) на промоторі ІЛ2 є істотним для транскрипції ІЛ-2 Тому NFAT-1медійована транскрипція була запропонована в якості підхожої молекулярної мішені для імуномодуляцм, Y, Вате et al , J Immunol , 1955, 154, 3667-3677 W F Michne et al , в J Med Chem (1995), 38, 2557-2569 описали ряд хіназолш-2,4-дюнів і піроло[3,4-сі]піримідин-2,4-дІОНІВ, які інгібують транскрипцію регульованої ДНК області, зв'язаної NFAT1-білком Нами тепер виявлені нові тієно[2,3с^піримідин-дюни, які виявляють фармакологічну активність, особливо імуносупресивну активність В першому аспекті даний винахід, отже, пропонує сполуку формули (І) О (І) R являє собою -C(O)Ar1, -C(R4)(R5)Ar1 або Аг2, Аг1 являє собою нафтил, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, індоліл, бензофураніл або бензотієніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу Сі 4-алкокси, галогену або трифторметилу, або Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з Сі &,алкілу, Сі 4-алкокси, галогену, трифторметилу, аміно, нітро, ціано, трифторметокси, фенокси, CH2N(R6)2, -NHSO2CF3, Сі 4-алкілсульфоніламшо, NHC(O)R6a, CO2R7 або -C(O)NR8R8a, R4 являє собою Н або Сі 4-алкіл, R5 являє собою Н або ОН, кожен R6, незалежно, являє собою Н або Сі &,алкіл, більш прийнятно метил або етил, 6a R являє собою Н, Сі 6-алкіл, арил або арСі 4-алкіл, де арильна група або арильна частина в аралкільній групі являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з Сі 4-алкіл, Сі 4-алкокси, Сі 4-алкілкарбоніламіно, галогену або трифторметилу, R7 являє собою Н або Сі 4-алкіл, більш прийнятно метил або етил, 8 8a R і R , кожен незалежно, являють собою Н, Сі 4-алкіл, більш прийнятно метил або етил, феніл 10 або піридил, Аг являє собою аценафтеніл, інданіл, ІМІНОДИпдробензофураніл або флуореніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, галогену або трифторметилу, R1 і R2, незалежно, являють собою Н, Сі %алкіл, Сзє-алкеніл, СН2-С3 є-циклоалкіл або Сз %циклоалкіл, R3 являє собою Н, X-R9 або Х-Аг3, X являє собою S(O)n, C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10, NH(CO)O або SO2NR1 , п дорівнює 0, 1 або 2, R являє собою метильну групу, необов'язково заміщену одним чи кількома замісниками, вибраними з CN, СОгН, Сі 5-алкоксикарбонілу 5тетразолілу, SO2NH2 або C(O)NR11R12, або R являє собою Сг б-алкіл або Сз є-алкеніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, CN, СОгН, Сі 5-алкокси, Сі 5-алкоксикарбонілу, 5-тетразолілу, азиду, фталімідо, SO2NH2, C(O)NR11R12, NR13R14, NHC(O)R15 або NHSO2R16, де R11, R12, R13 і R14 кожен незалежно, являють собою Н або Сі 4-алкіл, R15 являє собою Сі 4-алкіл, Сі 4-алкокси, ді(Сі &,алкіл)аміно або алкоксіалкілен, що містить аж до 6 атомів вуглецю, і R16 являє собою Сі 4-алкіл або трифторметил, або, додатково, у випадку, де X являє собою C(O)NR10, NH(CO)NR10 або SO2NR10, R9 і R10 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-7-членне гетероциклічне кільце, що може бути, необов'язково, заміщене однією або кількома ОН-групами, R10 являє собою Н, Сі 6-алкіл або зв'язаний з R9, як визначено вище, і Аг3 являє собою феніл, піридил або N-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з ОН, NO2, NH2, NHSO2CF3, Сі 4-алкокси, бісСі 4-алкансульфоніламшо, Сі 4-алкілкарбоніламіно або Сі 4-алкоксикарбоніламшо, або и фармацевтично прийнятну сіль чи сольват В даному описі, якщо не застережено особливо, алкільна чи алкенільна група або алкільна чи алкенільна частина в групі-заміснику може бути нерозгалуженою або розгалуженою Коли замісник в алкенільній групі являє собою ОН, фталімідо, NR R або NHC(O)R , цей замісник не може бути з'єднаний з ненасиченим атомом вуглецю АлКІЛЬНІ частини в ді(Сі 4-алкіл)аміногрупі можуть бути однаковими або різними 1 4 5 1 Група R являє собою -C(O)Ar , -C(R )(R )Ar або Аг Група R являє собою Н або Сі 4-алкіл, більш прийнятно метил або етил, і група R5 являє собою Н або ОН 1 Аг , більш прийнятно, являє собою нафтил, хіноліл, ІЗОХІНОЛІЛ, ІНДОЛІЛ, бензофураніл або бензотієніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним або двома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі &,алкокси (наприклад, метокси або етокси), галогену 61111 11 (наприклад, фтор, хлор або бром) або трифторметилу, або Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним або двома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі 4-алкокси (наприклад, метокси або етокси), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром), трифторметилу, аміно, нітро, ціано, трифторметокси, фенокси, -CH2N(R6)2, -NHSO2CF3, Сі 4-алкілсульфоніламіно, -NHC(O)R6a, CO2R7 або -C(O)NR8R , Вельми прийнятним є, коли Аг1 являє собою нафтил, ХІНОЛІЛ або бензофураніл або фенільну групу, необов'язково заміщену одним або двома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси, галогену, трифторметилу, нітро, аміно, ціано, фенокси або -NHC(O)R6a Група Аг2, більш прийнятно, являє собою аценафтеніл, інданіл, імшодипдробензофураніл або флуореніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, Сі 4-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі 4-алкокси (наприклад, метокси або етокси), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром), трифторметилу Особливо прийнятні інданіл, ІМІНОДИПДробензофураніл або гироксизаміщені інданільні групи R6a, більш прийнятно, являє собою Н, Сі еалкіл, особливо, Сі 4-алкіл, арил або ар- Сі 4-алкіл, де арильна група або арильна частина в аралкільній групі являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, особливо одним чи двома замісниками, вибраними з Сі 4-алкілу (наприклад, метил або етил), Сі 4-алкокси (наприклад, метокси або етокси), Сі 4-алкілкарбоніламіно (наприклад, метил- або етил-карбоніламшо), галогену (наприклад, фтор, хлор або бром) або трифторметилу Дуже прийнятним є, коли R6a являє собою феніл або феніл-Сі 4-алкільну групу, заміщену в ароматичному КІЛЬЦІ одним або двома замісниками, вибраними з метокси і метилкарбоніламіно Більш прийнятно, R1 і R2, незалежно, являють собою Н, Сі4-алкіл, Сз4-алкеніл або Сзє-циклоалкіл Більш прийнятним є, щоб R1 являв собою Сз-4алкіл або С^-алкеніл, особливо 1-метилетил, 2метилпропіл або 2-метилпропеніл Більш прийнятним є, щоб R2 являв собою Н або, особливо, метил R3 являє собою Н, X-R9 або Х-Аг3 X являє собою S(O)n, де п дорівнює 0, 1 або 2, C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NRl0, NH(CO)O або SO2NR10, R9 більш прийнятно являє собою метильну групу, необов'язково заміщену CN, СО2Н, Сі 5алкоксикарбонілом, 5-тетразолілом, SO2NH2 або C(O)NR11R12, або R9 більш прийнятно являє собою С2 6-алкіл або Сз є-алкеніл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, більш прийнятно одним або двома замісниками, вибраними з ОН, CN, СО2Н, Сі 5алкокси, Сі 5-алкоксикарбонілу, 5-тетразолілу, азиду, фталімідо, SO2NH2, C(O)NR11R12, NR13R14, NHC(O)R15 або NHSO2R16, де R11, R12, R13 і R14, 12 кожен незалежно, являють собою Н або Сі 4-алкіл, особливо метил або етил, R15 являє собою Сі &,алкіл, особливо метил або етил, Сі 4-алкокси, особливо метокси або етокси, ді(Сі 4-алкіл)аміно, особливо диметиламшо або діетиламшо, або алкоксіалкілен, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю, і R16 являє собою Сі 4-алкіл, більш прийнятно метил або етил, або трифторметил, або додатково, у випадку, де X являє собою C(O)NR , NH(CO)NR1U 1ҐІ Q 1ҐІ або SO2NR , R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати 5- або 6членне гетероциклічне кільце, яке може бути, необов'язково, заміщене однією або двома ОНгрупами Ще більш прийнятно, R9 являє собою метильну групу, необов'язково заміщену СО2Н або C(O)NR11R12, або С24-алкільну групу (наприклад, етил, пропіл чи бутил), яка може бути необов'язково заміщена одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, СО2Н, Сі 5-алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), азиду, фталімідо, NR13R14, NHC(O)R15 або NHSO2R16, або R9 і R10 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, що може бути необов'язково заміщене ОНгрупою 10 Більш прийнятно, R являє собою Н, Сі 2алкіл, особливо метил, або зв'язаний з R9, як визначено вище Дуже прийнятно, коли кожен з R11, R12, R13 і 14 R являє собою водень Дуже прийнятно, R15 являє собою метил, метокси, диметиламшо або метоксиметилен Дуже прийнятно, R16 являє собою метил або трифторметил Більш прийнятно, Аг3 являє собою феніл, піридил або N-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений замісниками від одного до чотирьох, більш прийнятно одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, NO2, NH2, NHSO2CF3, Сі 4-алкокси (особливо, метокси або етокси), біс-Сі 2-алкансульфоніламшо (особливо, біс-Сі 2-алкансульфоніламшо), Сі 4-алкілкарбоніламіно (особливо, Сі 2-алкілкарбоніламіно) або Сі &,алкоксикарбоніламшо (особливо, Сі 2-алкоксикарбоніламшо) Найбільш прийнятно, коли група Аг3 являє собою феніл, піридил або N-оксид піридину, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним чи двома замісниками, вибраними з ОН, NO2, NH2, метокси і бісметансульфоніламшо, метилкарбоніламіно або метоксикарбоніламшо Особливо прийнятними сполуками винаходу є сполуки 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метилтієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метил-1-(2-метил2-пропеніл)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон, 1 -(2-Метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)тієно-[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)-5-[(2-піридиніл)тю]тієно[2,3 61111 13 с1]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-Пдроксипропіл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3с1]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, Метил-4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4діоксотієно[2,3^]піримідин-5-іл)-тю]бутаноат, 4-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4діоксотієно[2,3^]піримідин-5-іл)тю]-бутанова кислота, Метил 4-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл)сульфшіл]бутаноат, Метил 4-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5іл)сульфоніл]бутаноат, 4-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5іл)сульфоніл]бутанова кислота, 6-Бензил-3-метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-Метил-1 -(1 -метилетил)-6(фенілметил)тієно[2,3-Ь]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -феніл)метил]-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, (±)-5-[(2-Гідроксипропіл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 1,2,3,4-Тетрапдро-І\І-(2-пдроксіетил)-3-метил1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-карбоксамід, (3R)-1 -{[1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1 -(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл]карбоніл}піролідин3-ол, 1-{[1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл]карбоніл}піперидин-4-ол, (3R)-1 -{[1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1 -(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл]карбоніл}піперидин-3-ол, 1,2,3,4-TeTpariflpo-N-(2-riflpoKcieTHn)-3,Nдиметил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3^]піримідин-5-карбоксамід, 2-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл]карбоксамідо}оцтова кислота, 3-{[1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл]карбоксамідо}пропанова кислота, 2-{[1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5іл]карбоксамідо}ацетамід, 1-{[1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл]карбоніл}піролідин, 1,2,3,4-Тетрапдро-М-(2-пдроксіетил)-3-метил 14 1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-сульфонамід, 5-[(3-Метоксифеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-Гідроксифеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-Гідроксифеніл)сульфшіл]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-пдроксифеніл)сульфоніл]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)-5-[(3-нітрофеніл)тю]тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-Амшофеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-{[3-{(Бісметансульфоніл)амшо}феніл]тю}-3метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)тієно[2,3^]піримідин-2,4-(1Н,ЗН)дюн, 5-[(3-Метоксикарбоніламшофеніл)тю]-3-метил1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4-(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-ацетамідофеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)-5-[(4-нітрофеніл)тю]тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(4-Амшофеніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)-5-[(5-нітропіридин-2іл)тіо]тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюн, N-Оксид 2-{[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]nipHMiflHH-5-in]Tio}nipHflHHy, 5-[(3-Азидопропіл)тю)]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(3-Амшопропіл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, М-{3-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл)тю]пропіл}ацетамід, М-{3-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]nipHMiflHH-5-in)-Tio]nponin}-N'N'диметилсечовина, І\І-{3-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]mpHMiflHH-5-in)тю]пропіл}метоксіацетамід, Метил І\І-{3-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4flioKCOTieHo[2,3-d]mpHMiflHH-5іл)тю]пропіл}карбамат, І\І-{3-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4 15 дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл)тю]пропіл}метансульфонамід, |\|-{3-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл)тю]пропіл}трифторметансульфонамід, 5-{[3-(1,3-Дипдро-1 ,3-ДІОКСО-2Н-ІЗОІНДОЛ-2 іл)пропіл]тю}-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, М-(2-Гідроксіетил)-І\Г-[1,2,3,4-тетрапдро-3метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3^]піримідин-5-іл)]сечовина, 2-Пдроксіетил[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл] карбамат, І\І-(2-Гідроксіетил)-М-метил-М'-[(1,2,3,4Тетрапдро-З-метил-1 -(2-метилпроліл)-6-(1 нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин5-іл]сечовина, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(3-фторфеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(3-Фторфеніл)метил]-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(2-бромфеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(2-метилфеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(3-ціанофеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1-Гідрокси-1-(3трифторметилфеніл))метил]-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3^]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(3-фенілоксифеніл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(1 -нафталшіл))метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(6-хшолшіл))метил]-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(4-хшолшіл))метил]-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, (±)-6-[1 -(Бензо[Ь]фуран-2-іл)-1 -пдроксиметил]3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин2,4(1 Н,ЗН)дюн, 6-[(1 -Пдрокси-1 -(2-хлор-6-фтор-6фторфеніл))метил]-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3^]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-[(1 -Гідрокси-1 -феніл)етил]-3-метил-1 -(2метилпропіл)-тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюн, 6-[(1-Пдрокси-1-(4трифторметилфеніл))метил]-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3^]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, (±)-6-(2,3-Дипдро-1 -пдрокси-1 Н-шденіл)-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-[(1 -Гідрокси-1 -(2-хшолшіл))метил]-3-метил-1 (2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, 61111 16 6-[(1 -Гідрокси-1 -(3-хшолшіл))метил]-3-метил-1 (2-MeTHnnpomn)TieHo[2,3-d]nipHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, 6-(2-Бромфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(2-Метилфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-Ціанофенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(2-Трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-Фенілоксифенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(4xiHoniHinMeTHn)TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(6xiHoniHinMeTHn)TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(2хінолшілметил)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн, сіль трифтороцтової кислоти, 6-(2-Бензо[Ь]фуранілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(2-Хлор-6-фторфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(1 -Фенілетил)-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(4-Трифторметилфенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, (±)-6-(2,3-Дипдро-1 Н-шден-1 -іл)-3-метил-1 -(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(3-Імшо-1,3-дипдробензо[с]фуран-1 -іл)-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 2-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-2,4-дюксотієно[2,3^]піримідин-6іл)метил]бензамід, (±)-6-(1-Гідрокси-І-[1-нафталшіл]метил)-5-([3пдроксипропіл]тю)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, З-Метил-1 -(2-Метилпропіл)-6-(1 нaфтaлlнlлкapбoнlл)тlєнo[2,3-d]пlpимlдин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, (±)-5-[(3-Гідроксибутил)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 6-(3-Фторфеніл)метил-5-[(3-пдроксипропіл)тю]3-метил-1-(2-метилпропіл)тієно[2,3^]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюн, 5-[(5-Амшо-2-піридиніл)тю]-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дюн, Етил 1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-дюксотієно[2,3d]mpHMiflHH-5-Kap6oKCHnaT, 1,2,3,4-Тетрапдро-3,М,ІЧ-триметил-1-(2метилпропіл)-6-фенілметил-2,4-дюксотієно[2,3d]mpHMiflHH-5-Kap6oKcaMifl, 6-[1-Гідрокси-(4-нітрофеніл)метил]-3-метил-1(2-MeTHnnpomn)TieHo[2,3-d]nipHMiflHH-2,4(1H,3H)дюн, 6-(4-Нітрофенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 6-(4-Амшофенілметил)-3-метил-1-(2метил пропіл )TieHo[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-д іон, 17 61111 18 4-(3,4-Диметоксифеніл)-ІЧ-{4-[(1,2,3,4со,н тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-2,4дюксотієно[2,3-сі]піримідин-6-іл)(VII) метил]феніл}бутанамід і 3-Ацетамідо-І\І-(4-[1,2,3,4-тетрапдро-3-метил1-(2-метилпропіл)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідинде R, R1 і R2 мають значення, зазначені вище, 6-іл)метил]феніл)бензамід з сполукою загальної формули Згідно З даним винаходом пропонується також спосіб одержання сполуки формули (І), який вклю(VIII) чає (a) одержання сполуки формули (І), де X являє R собою SO2, окисленням сполуки формули (І), де X де R і R мають значення, зазначені вище, в являє собою S(O)n, і п дорівнює 0 або 1, в присутприсутності 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарності підхожого окислювального агента (наприбодмміду і гідрату 1-пдроксибензотриазолу, клад, 3-хлорпероксибензойноі кислоти) і підхожого (f) одержання сполуки формули (І), де X являє розчинника (наприклад, дихлорметану), наприсобою NH(CO)NR10, реакцією сполуки загальної клад, при температурі від 0°С до кімнатної темпеформули ратури (20°С), або N=00 (b) одержання сполуки формули (І), де X являє собою SO, окисленням сполуки формули (І), де X (IX) являє собою S, в присутності підхожої КІЛЬКОСТІ підхожого окислювального агента (наприклад, пероксимоносульфату калію, який комерційно проде R, R1 і R2, мають значення, зазначені вище, дається під товарним знаком "OXONE") в підхожоз сполукою формули (VIII), як описано вище, в му розчиннику (наприклад, водному метанолі), присутності розчинника, такого як толуол, або наприклад, при кімнатній температурі, або (д) одержання сполуки формули (І), де X являє (c) одержання сполуки формули (І), де X являє собою NH(CO)O, реакцією сполуки формули (IX), собою S, реакцією сполуки загальної формули визначеної вище, з сполукою загальної формули 0 Н (X) R9OH, де значення R вказані вище, в присутності розчинника, такого як толуол, або (h) одержання сполуки формули (І), де X являє собою SO2NR10, реакцією сполуки загальної формули 1 ? де R, R і R мають значення, що їх подано вище, з сполукою загальної формули (III), R17-S-SR17, де обидві групи R17 являють собою R9 або Аг3, визначені вище, або з сполукою загальної формули (IV), L-S-R 7, де L являє собою відщеплювану групу, таку як арилсульфінатну групу, і значення 1 R вказане вище, в присутності дизопропіламіду ЛІТІЮ при температурі від -78°С до 50°С, або (d) одержання сполуки формули (І), де R3 являє собою Н, реакцією сполуки загальної формули (V) Де R18 і R'", кожен незалежно, являють собою алкільну (наприклад, етил) або арильну групу і R та R1 мають значення, які подано вище з сполукою загальної формули (VI), R2NH2, де R має значення, зазначене вище, в присутності підхожого розчинника (наприклад, етанол), наприклад, за підвищеної температури і тиску, або (є) одержання сполуки формули (І), де X являє собою C(O)R реакцією сполуки загальної формули (XI) О де І_1 являє собою відщеплювану групу, таку як атом галогену (наприклад, хлор) і R, R і R2 мають значення, зазначені вище, з сполукою формули (VIII), визначеною вище, в присутності розчинника, такого як дихлорметан, або (і) одержання сполуки формули (І), де X являє собою С(0)0, реакцією сполуки загальної формули -3 , (Va) R'4 о "о де R являє собою CO2R9 або СО2Аг3 і R, R1, R і R19 мають зазначені вище значення, з сполукою формули (VI) як визначено тут раніше, в присутності підхожого розчинника (наприклад, етанол), наприклад, за підвищеної температури та тиску, і, необов'язково після (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) або (j) перетворюють одержану сполуку формули (І) на іншу сполуку формули (І) і/або утворюють и фармацевтично прийнятну сіль або сольват 18 61111 20 19 О Сполуку формули (II), де R являє собою С(=О)Аг1, можна у зручний спосіб одержати реакX (XVII) R« цією сполуки загальної формули 0 Hal де значення R вказані вище і Hal являє соО бою атом галогену (наприклад, хлор), в присутності підхожої основи (наприклад, (XII) триетиламш) в розчиннику, такому як дихлорметан Сполуки формули (XVI), де R1 являє собою Н, можна одержати реакцією сполуки загальної фор1 ? мули (XVIII), R-CH2CHO, де R має значення, заде значення R та R , вказані вище, значені вище, з сполукою загальної формули з сполукою загальної формули (XIII), Аг1СОСІ, в присутності хлориду алюмінію (III) і розчинника, 0 (XIX) такого як 1,2-дихлоретан, при температурі кипіння N із зворотним холодильником, або, альтернативно, де R18 визначений вище, окисленням сполуки загальної формули 1 з елементною сіркою у підхожому розчиннику, наприклад, диметилформаміді Сполуки формули (XVI), де R1 являє собою (XIV) СН2С15-алкіл, СН2С2 5-алкеніл або СН2С3 5циклоалкіл, можна у підхожий спосіб одержати реакцією відповідної сполуки формули (XVI), де R1 R 4 5 де R являє собою Н, R являє собою ОН і являють собою Н, з сполукою загальної формули значення R1 і R2 вказані вище, (XX) R20CO2H, де R20 являє собою Сі 5-алкіл, С2 5в присутності перманганату калію і алкеніл або Сз 5-Циклоалкіл, і з відновлювальним 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекану (комерагентом, таким як боропдрид натрію, за відсутності ційно продається як "18-краун-6") в розчиннику, розчинника такому як дихлорметан, при температурі довкілля Сполуки формули (XVI), де R1 являє собою Сі Сполуки формули (XIV) де R являє собою б-алкіл або Сз є-циклоалкіл, можна у зручний споf ОН і R1, R2 4 сіб одержати реакцією відповідної сполуки формуR і Аг мають значення, зазначені вили (XVI), де R1 являє собою Н, в присутності розще, можна одержати реакцією сполуки формули чинника, такого як толуол, і каталітичної толуолсу(XII), як визначено вище, з сполукою загальної льфонової кислоти при температурі кипіння із звоформули ротним холодильником з сполукою загальної Р (XV) формули Аг де R такий, як визначено тут раніше, в присутності дизопропіламіду ЛІТІЮ при температурі від 78°С до 50°С Сполуки формули (XIV), де R5 являє собою Н і R1, R2, R4Ta Аг1 визначені вище, можна легко одержати відновленням відповідної сполуки формули (XIV), де R являє собою ОН, в присутності триетилсилану і трифтороцтової кислоти при температурі ДОВКІЛЛЯ Сполуки формули (II), де R являє собою Аг2 можна одержати реакцією сполуки формули (XII), визначеної вище, з 1-шданоном, 2-шданоном, 9флуореноном або 1-аценафтеноном в присутності дмзопропіламіду ЛІТІЮ І, необов'язково, хлориду церію(ІІІ) при температурі від -78°С до 50°С з подальшою реакцією відновлення, наприклад, в присутності триетилсилану та трифтороцтової кислоти Сполуки формули (V) можна у зручний спосіб одержати реакцією сполуки загальної формули О (XVI) де R, R1 і R18 мають значення, які подано вище, з сполукою загальної формули ~2і f~ "^х^ 2 OR ' (XXI) де обидві групи R являють собою метильні або етильні групи і R22 та R23, кожен незалежно, являють собою атом водню або алкільну групу або разом утворюють вуглеводневе кільце, причому загальне число атомів вуглецю в R22 і R23, взятих разом, не перевищує п'яти, з подальшою реакцією з відновлювальним агентом, таким як боропдрид натрію Сполуки формули (Va) можна одержати у спосіб, аналогічний способу одержання сполук формули (V), але з використанням замість сполуки формули (XVI) сполуки загальної формули (XXII) де R, R1, R3 і R18 визначені раніше Сполуки формули (XXII), де R1 являє собою Н, можна одержати реакцією сполуки загальної формули (XXIII), RCH2C(O)R3', де R і R3' такі, як визначено раніше, з сполукою формули (XIX), визначеною вище, і також з елементною сіркою у підхожому розчиннику Сполуки формули (XXII), де R1 інший, ніж водень, можна одержати способами, аналогічними способам, описаним вище для одержання сполук 61111 21 формули (XVI), де R1 інший, ніж водень Сполуки формули (VII) можна у підхожий спосіб одержати реакцією сполуки вищезазначеної формули (II) з дюксидом вуглецю в присутності дмзопропіламіду ЛІТІЮ, наприклад, в тетрапдрофурані при температурі від -78°С до 50°С під тиском Сполуки формули (IX) можна легко одержати реакцією сполуки формули (VII), як описано вище, з дифенілфосфорилазидом, (СбН5О)2Р(О)І\Із, в присутності розчинника, наприклад, суміші триетиламшу і толуолу Сполуки формули (XI), де І_1 являє собою атом галогену, такий як хлор, можна одержати реакцією сполуки формули (II), як визначено вище, з дмзопропіламідом ЛІТІЮ і дюксидом сірки з утворенням проміжної сполуки, яку потім піддають подальшій реакції з N-хлорсукцинімідом та водною хлористоводневою кислотою в присутності розчинника, такого як дихлорметан Сполуки формули (І) можуть потім перетворюватись на такі сполуки формули (І) з використанням стандартних методик Наприклад, сполуки формули (І), де Аг3 являє собою нітрофеніл, можна перетворити на сполуки формули (І), де Аг3 являє собою амінофеніл, шляхом відновлення з використанням порошку заліза та хлориду амонію в етанолі при температурі кипіння із зворотним холодильником, або сполуки формули (І), де Аг3 являє собою піридил, можна перетворити на сполуки формули (І), де Аг3 являє собою N-оксид піридину, реакцією з 3-хлорпероксибензойною кислотою в розчиннику, такому як дихлорметан Сполуки формул (III), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) і (XXIII) або комерційно доступні, добре ВІДОМІ В літературі, або можуть бути легко одержані з використанням відомих методик Фахівці у цій області повинні враховувати, що у способах, описаних вище, може бути необхідно захистити функціональні групи (наприклад, гідрокси, аміно або карбоксильні групи) проміжних сполук захисними групами Кінцева стадія при одержанні сполук винаходу може включати вилучення однієї або кількох захисних груп Захист і зняття захисту функціональних груп повністю описані у "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), та "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 n d edition, T W Green and P G M , Wuts, Wiley-lnterscience (1991) Сполуки вищезазначеної формули (І) можна перетворити на їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, більш прийнятно кислотно-адитивну сіль, таку як пдрохлорид, пдробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метан сул ьфонат або п-толуол сул ьфонат, або сіль лужного металу, таку як сіль натрію або калію Деякі сполуки формули (І) здатні існувати в стереоізомерних формах Повинно бути зрозуміло, що даний винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати Таутомери і їх суміші також утворюють аспект даного винаходу Ізомери можна розщепити або поділити загальноприйнятими методиками, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією Енан 22 тюмери можна виділити шляхом поділу рацемічної або іншої суміші цих сполук з використанням загальноприйнятих методик (наприклад, хіральної ВЕРХ) Альтернативно, ЦІЛЬОВІ ОПТИЧНІ ізомери можна одержати реакцією підхожих оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не викликають рацемізацію, або перетворенням на похідну, наприклад, за допомогою гомохіральної кислоти з подальшим розподілом діастереомерних похідних загальноприйнятими способами (наприклад, ВЕРХ, хроматографією на дюксиді кремнію), або їх можна одержати з ахіральних вихідних матеріалів і хіральних реагентів Всі стереоізомери включено до обсягу даного винаходу Сполуки цього винаходу можна виділити з їх реакційних сумішей з використанням загальноприйнятих методик Сполуки винаходу корисні, оскільки вони виявляють фармакологічну активність на людині і тварині Отже, вони показані в якості фармацевтичних засобів для використання при (профілактиці) лікуванні автоімунних, запальних, проліферативних і пперпроліферативних хвороб та імунолопчно-медійованих хвороб, включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і Синдрому Набутого Імунодефіциту (СНІД) Приклади цих станів такі (1) (дихальні шляхи) оборотні обструкції дихальних шляхів, включаючи астму, таку як бронхіальна, алергічна, набута бронхіальна, спадкова бронхіальна і пилова астма, особливо хронічна або запущена астма (наприклад, пізня астма або пперчутливість дихальних шляхів), бронхіт, гострий, алергічний, атрофічний риніт і хронічний риніт, включаючи хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт і медикаментозний риніт, мембранозний риніт, включаючи крупозний, фібринозний і псевдомембранозний риніт і скрофулезний риніт, сезонний риніт, включаючи нервовий риніт (сінна пропасниця) та вазомоторний риніт, саркоідоз, легені фермера і споріднені хвороби, пневмофіброз та ідюпатична штерстиціальна пневмонія, (2) (кістки І суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативна спондилоартропатія (включаючи анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит і хвороба Рейтера), хвороба Бехчета, синдром Шегрена і системний склероз, (3) (шкіра) псоріаз, атонічний дерматит, контактний дерматит та ІНШІ екзематозні дерматити, себорейна екзема, червоний плескатий лишай, пухирчатка, булезна пухирчатка, вроджений булезний епідермоліз, кропивниці, запалення шкірних судин, васкуліти, еритеми, еозинофілія, увеїт, гніздова алопеція і весняний кон'юнктивіт, (4) (шлунково-кишковий тракт) хвороба черевної порожнини, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, харчова алергія, що має дії, віддалені від травного тракту, наприклад мігрень, риніт і екзема, (5) (ІНШІ тканини і системна хвороба) розсіяний склероз, атеросклероз, Синдром Набутого Імунодефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний червоний вовчак, еритематоз, тиреоідит Хашимото, тяжка міастенія, діабет типу І, нефротичний синд 23 ром, еозинофілія fascitis, стан імунодефіциту з високим рівнем ІдЕ у плазмі крові, порушенням хемотаксису лейкоцитів і повторними стафілококовими ураженнями, лепроматозна лепра, ретикулярна еритродермія та ідюпатична тромбоцитопенічна пурпура, (6) (відторгнення алотрансплантату) гостре і хронічне відторгнення після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, кісткового мозку, шкіри і рогівки та хронічна гомологічна хвороба Сполуки цього винаходу показані також для використання в якості антимікробних агентів, таким чином, їх можна використовувати при лікуванні хвороб, викликаних патогенними мікроорганізмами Згідно З ЦИМ, даний винахід пропонує сполуку формули (І) або и фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, як тут визначено раніше, для використання в терапії В іншому аспекті даний винахід пропонує використання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як тут визначено раніше, при виготовленні лікарського засобу для використання в терапії Даний винахід пропонує далі спосіб впливу на імуносупресію, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як визначено тут раніше Винахід ще далі пропонує спосіб лікування або зниження ризику оборотної закупорювальної хвороби дихальних шляхів у пацієнта, який страждає на цю хворобу або який має ризик зазначеної хвороби, що включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як визначено тут раніше Для вищезазначених терапевтичних використань дози для введення, звичайно, будуть змінюватися залежно від використовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування і зазначеного порушення Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати можна використовувати на свій розсуд, але їх як правило будуть вводити у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходиться в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде, більш прийнятно включати від 0,05 до 99%мас (відсоток за масою), ще більш прийнятно менше від 80%мас, наприклад від 0,10 до 70%мас, і ще більш прийнятно менше від 50%мас активного інгредієнта, причому всі відсотки за масою грунтуються на загальній композиції Таким чином, даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) або и фармацевтично прийнятну сіль чи сольват, як визначено тут раніше, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм Даний винахід далі пропонує спосіб приготування фармацевтичної композиції винаходу, який включає змішування сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі чи сольвату, як 61111 24 визначено тут раніше, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм Фармацевтичну композицію даного винаходу можна вводити локально (наприклад, в легені і/або дихальні шляхи, або шкіру) у формі розчинів, суспензій, аерозолів з гептафторалканом і сухих порошків, як готових препаративних форм, або системно, наприклад, пероральним введенням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним введенням у формі розчинів чи суспензій, або підшкірним введенням, або ректальним введенням у формі супозиторіїв, або черезшкірно Винахід буде ілюструватися наведеними далі прикладами, в яких використовують таку абревіатуру т пл - температура плавлення, ЯМР = ядерний магнітний резонанс, МС = мас-спектрометрія і год = години) ПРИКЛАД 1 6-(4-Метоксифенілметил)-3метилтієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон а) 3-(4-метоксифеиіл)пропаналь Розчин 3-(4-метоксифеніл)пропан-1-олу (15,02г) в дихлорметані (ЮОмл) додають до перемішуваної суспензії хлорхромату піридинію (29г) у дихлорметані (250мл) Суміш перемішують протягом 2 годин, потім фільтрують через подушку кізельгуру Залишок промивають ефіром (Зх500мл) і об'єднані рідини випарюють за пониженого тиску Залишок очищають вакуумною дистиляцією, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (6,81г) у вигляді масла МС(ЕІ) 164 (М+), 121 (ВР) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 2,75 (2Н, т), 2,91 (2Н, т), 3,79 (ЗН, с), 6,84 (2Н, д), 7,12 (2Н, д), 9,81 (1Н, с) (b) Етил 2-амшо-5-(4-метоксифенілметил)-3тюфенкарбоксилат 3-(4-метоксифеніл)пропаналь (5,17г) додають частинами протягом 20 хвилин до перемішуваного розчину етилціаноацетату (3,4г), сірки (0,975г) і триетиламшу (3,00мл) в диметилформаміді (Юмл) Через наступні 3 години суміш розбавляють водою (400мл) і екстрагують етилацетатом (2х250мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією на дюксиді кремнію, елююючи сумішшю етилацетат петролейний ефір (1 3), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (7,08г) МС (ЕІ) 291 (М+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,33 (ЗН, т), 3,79 (ЗН, с), 3,85 (2Н, с), 4,24 (2Н, к), 5,79 (2Н, с шир), 6,68 (1Н, с), 6,84 (2Н, д), 7,13 (2Н, д) (c) І\І-[3-Етоксикарбоніл-5-(4-метоксифенілметил)-2-тієніл]-О-етилкарбамат Етилхлорформіат (1,00мл) додають до перемішуваного розчину етил 2-амшо-5-(4-метоксифенілметил)-3-тюфенкарбоксилату (3,00г) і піридину 25 61111 (4,00мл) в дихлорметані (30мл) при 0-5°С Через 45 хвилин суміш промивають хлористоводневою кислотою (10%, 50мл) Водну фазу екстрагують додатковим дихлорметаном (ЗОмл) Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією на дюксиді кремнію з градієнтним елююa) 3-(1-нафтил)пропанова кислота ванням (від 1 19 до 1 3) сумішшю ета10% Паладій на вугіллі (1,00г) додають до сунол дихлорметан, одержуючи зазначену в підзагоспензії 3-(1-нафтил)акриловоі кислоти (50,0г) у ловку сполуку (5,61 г) тетрапдрофурані (500мл) Суміш гідрують при тис1 ку 6 атмосфер протягом 18 годин, потім фільтруН ЯМР (CDCI3) 5 1,29-1,37 (6Н, м), 3,79 (ЗН, ють через подушку кізельгуру, промиваючи етилас), 3,95 (2Н, с), 4,22-4,32 (4Н, м), 6,82-6,85 (ЗН, м), цетатом (ЗхЮОмл) Фільтрат упарюють за пониже7,15 (2Н, д), 10,13 (1Н, с шир) ного тиску, одержуючи зазначену в підзаголовку (d) 6-(4-Метоксифенілметил)-3-метилтієно[2,3сполуку (50,0г) у вигляді твердого продукту сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-дюн 1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 2,65 (2Н, т), 3,30 (2Н, т), Метиламін (8мл) конденсують в охолодженому 7,37-7,46 (2Н, м), 7,49-7,60 (2Н, м), 7,79 (1Н, д), розчині І\І-[3-етоксикарбоніл-5-(4-метоксифенілме7,93 (1Н, д), 8,07 (1Н, д), 12,10 (1Н, с шир,) тил)-2-тієніл]-О-етилкарбамату (0,93г) в етанолі b) Етил-2-аміно-5-(1-нафталшілметил)-3-тю(15мл) Одержаний розчин нагрівають при 120°С в фенкарбоксилат герметизованому автоклаві протягом 16 годин Розчин оксалілхлориду (7,40мл) в безводному Розчинник упарюють за пониженого тиску і залидихлорметані (50мл) додають краплями до перешок розтирають з простим ефіром, одержуючи мішуваної суспензії 3-(1-нафтил)пропановоі кислоназвану в заголовку сполуку (0,31г) у вигляді тверти (8,50г) в безводному дихлорметані (ЮОмл) і дого продукту диметилформаміді (0,1 мл) Через 2 додаткових МС (ЕІ) 291 (М+) години одержуваний розчин упарюють за пониже1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 3,17 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с), ного тиску і залишкове масло сушать у вакуумі при 4,01 (2Н, с), 6,87-6,91 (ЗН, м), 7,19 (2Н, д), 12,10 50°С протягом 4 годин (1Н, с шир) Масло знову розчиняють в безводному тетраПРИКЛАД 2 6-(4-Метоксифенілметил)-3пдрофурані (45мл) і додають до суміші 10% паламетил-1-(2-метил-2-пропеніл)тієно[2,3^]піримідиндію на вугіллі (0,50г) безводного 2,6-лутидину 2,4(1 Н,ЗН)-дюн (5,82мл) в безводному тетрапдрофурані (ЗОмл) Суміш гідрують при тиску 2 атмосфери протягом 4 днів і фільтрують через подушку кізельгуру Фільтрат упарюють за пониженого тиску і залишкове масло сушать у вакуумі, одержуючи твердий продукт Цей твердий продукт знову розчиняють в безводному диметилформаміді (20мл) Додають етиолціаноацетат (4,53мл) і сірку (1,36г) та суміш пе1-Бром-2-метил-2-пропен (0,055мл) додають ремішують при 50°С в атмосфері азоту протягом 2 до перемішуваної суспензії карбонату калію годин Додають воду (ЗООмл), потім насичений (0,203г) і 6-(4-метоксифенілметил)-3-метилтієрозчин хлориду натрію (50мл) і суміш екстрагують Ho[2,3-d]mpHMiflHH-2,4(1H,3H)-flioHy (0,15г) в ацеефіром (ЗхЗООмл) Об'єднані органічні екстракти тоні (5мл) Після 16 годин витримування при кімсушать над безводним сульфатом магнію, фільтнатній температурі суміш розбавляють насиченим рують і упарюють за пониженого тиску Залишок водним розчином хлориду натрію і екстрагують очищають колонковою хроматографією на дюксиді етилацетатом Органічні екстракти сушать над кремнію при елююванні сумішшю ефір гексан (2 3), безводним сульфатом магнію, фільтрують і концеодержуючи зазначену в підзаголовку сполуку нтрують за пониженого тиску Залишок очищають (11,00г) колонковою хроматографією на дюксиді кремнію при елююванні сумішшю етилацетат петролейний МС(АРСІ) 312,1 ((М+Н)+), 1 ефір (1 3, потім 3 7, потім 7 13), одержуючи назваН ЯМР (ДМСО-De) 5 1,20 (ЗН, т), 4,12 (2Н, к), ну в заголовку сполуку (0,11г) 4,35 (2Н, с), 6,56 (1Н, с), 7,08 (2Н, с шир), 7,417,56 (4Н, м), 7,84 (1Н, д), 7,90-7,96 (1Н, м), 8,09Т пл 111 °С 8,13 (1Н, м) МС (ЕІ) 356 (М+) 1 c) Етил 2-(2-метилпропіл)амшо-5-(1Н ЯМР (CDCI3) d 1,75 (ЗН, с), 3,43 (ЗН, с), 3,81 нафталшілметил)-3-тюфенкарбоксилат (ЗН, с), 4,00 (2Н, с), 4,48 (2Н, с), 4,83 (1Н, с), 4,98 Боропдрид натрію (1,3г) додають у вигляді 10 (1Н, с), 6,86 (2Н, д), 7,02 (1Н, с), 7,14 (2Н, д) порцій протягом 5 годин до перемішуваного розПРИКЛАД 3 1-(2-Метилпропіл)-6-(1-нафталічину етил 2-амшо-5-(1-нафталшілметил)-3ніл-метил)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюн тюфенкарбоксилату (5,50г) в 2-метилпропановій кислоті (40мл) при 0°С Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім протягом 8 годин додають додатковий боропдрид натрію (1,8г) у вигляді 10 порцій і перемішування 28 27 61111 продовжують протягом додаткових 16 годин Розчин виливають у воду (ЮООмл), нейтралізують бікарбонатом натрію і екстрагують етилацетатом (2х500мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією на дюксиді кремнію при елююванні сумішшю ефір гексан (1 3), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (6,20г) Етоксид натрію (0,18г) додають до перемішуТ пл 57-59°С ваного розчину г\Г-ацетил-М-(2-метилпропіл)-г\І-[3+ МС(АРСІ) 368,1 ((М+Н) ) етоксикарбоніл-5-(1-нафталшілметил)-2-тієніл]се1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 0,86 (6Н, д), 1,22 (ЗН, т), човини (приклад 3, стадія d) (0,30г) в етанолі 1,66-1,92 (1Н, м), 2,91 (2Н, дд), 4,14 (2Н, к), 4,40 (бмл) Через 6 годин додають йодметан (0,165мл) (2Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,43-7,57 (4Н, м), 7,84 (1Н, дд), Після додаткових 16 годин додають йодметан 7,92-7,95 (1Н, м), 8,11-8,14 (1Н, м) (0,165мл) Після додаткових 24 годин реакційну d) М'-Ацетил-г\І-(2-метилпропіл)-г\І-[3-етоксисуміш виливають на хлористоводневу кислоту (2М, карбоніл-5-1-нафталшілметил)-2-тієніл]сечовина ЗОмл) і екстрагують етилацетатом (2х30мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом Ацетилхлорид (1,08г) додають до перемішувамагнію, фільтрують і упарюють за пониженого тисної суспензії ціанату срібла (2,37г) в безводному ку Залишок очищають колонковою хроматографітолуолі (50мл) Через 1 годину додають етил 2-(2єю на дюксиді кремнію, елююючи сумішшю метилпропіл)амшо-5-(1-нафталінілметил)-3ефір гексан (1 1) і потім розтирають з ефіром, одетюфенкарбоксилат (4,646г) і перемішування проржуючи названу в заголовку сполуку (0,24г) довжують протягом 16 годин Суміш фільтрують і твердий залишок промивають простим ефіром Т пл 137-138°С (50мл) Об'єднані рідини упарюють за пониженого МС(АРСІ) 379,1 ((М+Н)+) 1 тиску і залишок очищають колонковою хроматогН ЯМР (CDCI3) 5 0,93 (6Н, д), 2,18-2,32 (1Н, рафією на дюксиді кремнію з елююванням сумішм), 3,38 (ЗН, с), 3,68 (2Н, д), 4,52 (2Н, с), 7,04 (1Н, шю ефір гексан (1 1), одержуючи зазначену в підт), 7,40-7,52 (4Н, м), 7,82 (1Н, д), 7,86-7,90 (1Н, м), заголовку сполуку (5,05г) у вигляді масла 7,95-8,02 (1Н, м) + МС(АРСІ) 453,1 ((М+Н) ) ПРИКЛАД 5 3-Метил-1-(2-метилпропіл)-6-(11 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,87 (6Н, д), 1,29 (ЗН, т), нафталшілметил)-5-[(2-піридиніл)тю]тієно[2,31,78-1,92 (1Н, м), 2,44 (ЗН, с), 3,06-3,80 (2Н, шир), d]mpHMiflHHin-2,4(1 Н,ЗН)-дюл 4,24 (2Н, к), 4,53 (2Н, с), 7,09 (1Н, с), 7,30 (1Н, с шир), 7,41-7,58 (4Н, м), 7,84 (1Н, д), 7,90 (1Н, дд), 7,99(1Н,дд) є) 1-(2-Метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3-с!]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон Етоксид натрію (0,036г) додають до розчину г\Г-ацетил-М-(2-метилпропіл)-г\І-[3-етоксикарбоніл5-(1-нафталшілметил)-2-тієніл]сечовини (0,20г) в етанолі (4мл) Суміш перемішують протягом 3 гон-Бутиллітій (2,ОМ розчин в гексанах, 0,32мл) дин, потім додають додатковий етоксид натрію додають краплями до розчину дмзопропіламіну (0,036г) Після наступних 3 годин суміш виливають (0,093мл) в безводному тетрапдрофурані (5мл) у хлористоводневу кислоту (2М, 20мл) і екстрагупри 0°С в атмосфері азоту Розчин перемішують ють етилацетатом (2х20мл) Органічні екстракти протягом 5 хвилин, потім охолоджують до -78°С і сушать над безводним сульфатом магнію, фільтдодають розчин 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1рують і упарюють за пониженого тиску Твердий нафталшілметил)тієно[2,3^]піримідин-2,4(1Н,ЗН)залишок перекристалізовують з суміші етилацедюну (0,20г) в безводному тетрапдрофурані (5мл) тат гексан, одержуючи названу в заголовку сполуЧерез 15 хвилин додають розчин 2,2'ку (0,105г) дипіридилдисульфіду (0,145г) в безводному тетрапдрофурані (2мл) Суміш додатково перемішують Т пл 189-190°С ще протягом 1 години при -78°С, потім залишають МС(АРСІ) 365,1 ((М+Н)+) 1 для нагрівання до кімнатної температури РеакційН ЯМР (ДМСО-De) 5 0,84 (6Н, д), 2,02-2,18 ну суміш виливають на насичений водний розчин (1Н, м), 3,57 (2Н, д), 4,60 (2Н, с), 7,01 (1Н, с), 7,48бікарбонату натрію (ЗОмл) і потім екстрагують ефі7,59 (4Н, м), 7,87 (1Н, дд), 7,95 (1Н, дд), 8,16 (1Н, ром (2х30мл) Органічні екстракти сушать над бездд), 11,34 (1Н, с шир) водним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють ПРИКЛАД 4 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1за пониженого тиску Залишок очищають колонконафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)вою хроматографією на дюксиді кремнію, елюююдюн чи сумішшю ацетон гексан (1 2), і потім перекристалізацією з суміші етилацетат/гексан, одержують названу у заголовку сполуку (0,172г) Т пл 148-149°С МС(АРСІ) 488,1 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,89 (6Н, д), 2,10-2,25 (1Н, м), 3,31 (ЗН, с), 3,63 (2Н, д), 4,73 (2Н, с), 7,05 (1Н, 29 дд), 7,17 (1Н, д), 7,36 (1Н, тд), 7,40-7,58 (4Н, м), 7,81 (1Н, дд), 7,85 (1Н, д), 7,98 (1Н, д), 8,42-8,45 (1Н, м) ПРИКЛАД 6 5-[(3-Гідроксипропіл)тю]-3-метил1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3d]mpHMiflHH-2,4(1 Н,ЗН)-дієно Одержують ВІДПОВІДНО до методики, описаної в прикладі 5, з н-бутиллітію (2,ОМ розчин в гексанах, 0,32мл) і дмзопропіламіну (0,093мл) в безводному тетрапдрофурані (5мл), 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюну (0,20г) в безводному тетрапдрофурані (5мл) і 3-{[диметил-(1,1-диметилетил)силіл]окси}пропіл-4-метилфенілтюсульфонату (0,19г, J, Med Chem 1995, 38, 2557) в безводному тетрапдрофурані (2мл) Сирий адукт розчиняють в тетрапдрофурані (бмл) і обробляють гідратом фториду тетрабутиламонію (0,20г) Через 16 годин розчин розбавляють водою (ЗОмл) і екстрагують ефіром (2х30мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією на дюксиді кремнію, елююючи ефіром, і потім перекристалізацією з суміші етилацетат гексан одержують зазначену в заголовку сполуку (0,098г) Т пл 130-131 °С МС (АРСІ) 469 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,88 (6Н, д), 1,90 (2Н, квін ), 2,10-2,24 (1Н, м), 2,84 (1Н, т), 3,17 (2Н, т), 3,42 (ЗН, с), 3,63 (2Н, д), 3,89 (2Н, к), 4,78 (2Н, с), 7,35 (1Н, д), 7,44 (1Н, т), 7,45-7,56 (2Н, м), 7,82 (1Н, д), 7, 847, 92 (1Н, м), 8,01-8,07 (1Н, м) ПРИКЛАД 7 Метил 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3-Ь]піримідин-5-іл)тю]бутаноат о а) 4,4,4-Триметоксибутил-пара-толуолтюсульфонат Суспензію калієвої солі пара-тол уолтюсульфонової кислоти (8,77г), триметил-4-бромортобутират (8,00г) і 18-крауна-6 (10,24г) в безводному тетрапдрофурані (60мл) обробляють ультразвуком протягом 5 хвилин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 днів Суміш виливають у насичений водний розчин бікарбонату натрію (200мл) і екстрагують ефіром (2х200мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом на 61111 ЗО трію, фільтрують та упарюють за пониженого тиску, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (10,52г) у вигляді масла 1 Н ЯМР (C6D6) 5 1,57-1,62 (2Н, м), 1,64-1,75 (2Н, м), 1,86 (ЗН, с), 2,88 (2Н, т), 3,06 (9Н, с), 6,73 (2Н, д), 7,84 (2Н, д) Ь) Метил 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл-6-(1-нафталшілметил)-2,4дюксотієно[2,3-Ь]піримідин-5-іл)тю]бутаноат Одержують ВІДПОВІДНО до методики, описаної в прикладі 5, з н-бутиллітію (2,5М розчин в гексанах, 0,77мл) і дмзопропіламіну (0,277мл) в безводному тетрапдрофурані (5мл), 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3-Ь]-піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дюну (0,20г) в безводному тетрапдрофурані (10мл) та 4,4,4-триметоксибутил-паратолуолтюсульфонату (0,799г) в безводному тетрапдрофурані (5мл) Реакційну суміш гасять хлористоводневою кислотою (0,5М, 20мл), розбавляють ефіром (20мл) і перемішують протягом 10 хвилин Фази поділяють і водну фазу екстрагують додатково ефіром (20мл) Об'єднані органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією на дюксиді кремнію з елююванням сумішшю простий ефір гексан (1 1), одержуючи названу в заголовку сполуку (0,365г) у вигляді твердої речовини Т пл 111-112°С МС (АРСІ) 511,0 ((М+Н)+), 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,87 (6Н, д), 1,98 (2Н, квін ), 2,10-2,20 (1Н, м), 2,52 (2Н, т), 3,10 (2Н, т), 3,42 (ЗН, с), 3,62 (2Н, д), 3,67 (ЗН, с), 4,76 (2Н, с), 7,35 (1Н, д), 7,45 (1Н, т), 7,48-7,55 (2Н, м), 7,81 (1Н, д), 7,867,92 (1Н, м), 7,99-8,04 (1Н, м) ПРИКЛАД 8 4-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-Ь]піримідин-5-іл)тю]бутанова кислота но =0 Водний розчин гідроксиду натрію (1М, 4мл) додають до розчину метил 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3-Ь]піримідин-5-іл)тю]бутаноату (0,382г) в метанолі (8мл) і тетрапдрофурані (4мл) Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин, розбавляють водою (50мл), підкислюють хлористоводневою кислотою (2М) і екстрагують сумішшю простий ефір етилацетат (5 З, 80мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Перекристалізацією залишкового твердого продукту з суміші етилацетат гексан одержують зазначену в заголовку сполуку (0,19г) Т пл 172-173°С МС (АРСІ) 497 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 0,80 (6Н, д), 1,78 (2Н, квін), 1,97-2,15 (1Н, м), 2,37 (2Н, т), 3,04 (2Н, т), 61111 32 31 3,24 (ЗН, с), 3,58 (2Н, д), 4,76 (2Н, с), 7,42 (1Н, д), пониженого тиску Залишок кристалізують з суміші 7,49 (1Н, т), 7,53-7,59 (2Н, м), 7,88 (1Н, д), 7,96 етилацетат гексан, одержуючи названу в заголов(1Н, дд), 8,06 (1Н, д), 12,12 (1Н, с шир) ку сполуку (0,182г) ПРИКЛАД 9 Метил 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3Т пл 122-124°С метил-1-(2-метилпропіл-6-(1-нафталшілметил)-2,4МС (АРСІ) 543,0 ((М+Н)+) 1 дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл)сульфініл]бутаноат Н ЯМР (CDCI3) 5 0,81 (6Н, д), 1,98-2,15 (1Н, о _/ м), 2,30 (2Н, квін), 2,61 (2Н, т) 3,40 (ЗН, с), 3,54 (2Н, д), 3,71 (ЗН, с), 3,94 (2Н, т) 5,10 (2Н, с), 7,437,58 (4Н, м), 7,96-7,94 (ЗН, м) ПРИКЛАД 11 4-[(1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1(2-метилропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-іл)сульфоніл]бутанова кислота О Пероксимоносульфат калію (0,163г) додають до перемішуваної суспензії метил 4-[(1,2,3,4тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин5-іл)тю]бутаноату (0,246г) в метанолі (Змл), тетрапдрофурані (Змл) і воді (Змл) Через 1 годину реакційну суміш виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію (20мл) і екстрагують етилацетатом (2х20мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю гексан етилацетат (1 1) з подальшим розтиранням із сумішшю етилацетат гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,80г) Т пл 160-161 °С МС (АРСІ) 527,1 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 0,77 (ЗН, д), 0,79 (ЗН, д), 1,95-2,09 (2Н, м), 2,10-2,25 (1Н, м), 2,56 (2Н, т), 3,19 (ЗН, с), 3,20-3,33 (2Н, м), 3,46 (1Н, дд), 3,583,64 (4Н, м), 4,74 (1Н, д), 5,58 (1Н, д), 7,50-7,59 (4Н, м), 7,90 (1Н, д), 7,97 (1Н, д), 8,21 (1Н, д) ПРИКЛАД 10 Метил 4-[(1,2,3,4-тетрапдро-3метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5іл)сульфоніл]бутаноат Розчин гідроксиду натрію (1М, 1мл) додають до перемішуваної суспензії метил 4-[(1,2,3,4тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин5-іл)сульфоніл]бутаноату (0,10г) в метанолі (Змл) і тетрапдрофурані (Змл) Через 4 години реакційну суміш розбавляють водою (20мл), підкислюють хлористоводневою кислотою (2М) і екстрагують етилацетатом (2х30мл) Органічні екстракти упарюють за пониженого тиску Залишок розподіляють між ефіром (ЗОмл) і водним розчином гідроксиду натрію (0,1 М, ЗОмл) Водну фазу підкислюють хлористоводневою кислотою (2М) і екстрагують етилацетатом (2х30мл) Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок розтирають із сумішшю етилацетат гексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (0,028г) Т пл 174-175°С МС (АРСІ) 529,0 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 0,77 (6Н, д), 1,95-2,05 (ЗН, м), 2,43 (2Н, т), 3,24 (ЗН, с), 3,55 (2Н, д), 3,85 (2Н, т), 5,10 (2Н, с), 7,46-7,61 (4Н, м), 7,95 (1Н, д), 7,97-8,04 (2Н, м), 12,22 (1Н, с шир) ПРИКЛАД 12 6-Бензил-3-метил-1-(2метил пропіл )тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1 Н,ЗН)-д іон З-Хлорпероксибензойну кислоту (57-86%, 0,366г) додають до розчину метил 4-[(1,2,3,4тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин5-іл)тю]бутаноату (0,36г) в дихлорметані (20мл) Через 1 годину розчин розбавляють етилацетатом (40мл) і потім промивають насиченим водним розчином метаб і сульфіту натрію (20мл), потім насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20мл) Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють за а) Етил 2-амшо-5-(фенілметил)тюфен-3карбоксилат Триетиламш (10,40мл) додають до розчину 3фенілпропаналю (Ю,0г), етилціаноацетату (7,95мл) і сірки (2,40г) в диметилформаміді (ЗОмл) Суміш нагрівають при 50°С в атмосфері азоту протягом 3 годин, потім розбавляють водою (350мл) і екстрагують чотири рази діетиловим ефіром Ор 33 61111 ганічні екстраісги сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір ізогексан (1 3), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (14,2г) МС (АРСІ) 262 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,33 (ЗН, т), 3,91 (2Н, с), 4,25 (2Н, к), 5,78 (2Н, шир с), 6,70 (1Н, с), 7,20-7,33 (5Н, м) b) Етил 2-(2-метилпропіламшо)-5-(фенілметил)тюфен-3-карбоксилат Боропдрид натрію (3,0г) додають у вигляді 6 порцій протягом 3 годин до перемішуваного розчину етил 2-амшо-5-(фенілметил)тюфен-3-карбоксилату в 2-метилпропановій кислоті в атмосфері азоту Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин і потім розбавляють водою, нейтралізують бікарбонатом натрію і екстрагують чотири рази етилацетатом Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір ізогексан (1 19), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (2,80г) МС (АРСІ) 318 ((М+Н)+) 1 НЯМР(СОСІ 3 )5 0,96(6Н, д), 1,32 (ЗН, т), 1,93 (1Н, м), 2,97 (2Н, дд), 3,92 (2Н, с), 4,23 (2Н, к), 6,75 (1Н, с), 7,20-7,34 (5Н, м), 7,46 (1Н, м) c) г\Г-Ацетил-М-(2-метилпропіл)-г\І-[3-етоксикарбоніл-5-(фенілметил)-2-тієніл]сечовина Ацетилхлорид (0,69мл) додають до перемішуваної суспензії ціанату срібла (1,51 г) в безводному толуолі (30мл) в атмосфері азоту Через 1 годину додають етил 2-(2-метилпропіламіно)-5-(фенілметил)тюфен-3-карбоксилат (2,55г) і перемішування продовжують протягом 20 годин Суміш фільтрують і твердий залишок промивають діетиловим ефіром Об'єднані рідини упарюють за пониженого тиску і залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір ізогексан (1 1), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (3,08г) МС (АРСІ) 403 ((М+Н)+) 1 НЯМР(СОСІ 3 )5 0,88(6Н, д), 1,31 (ЗН, т), 1,92 (1Н, м), 2,46 (ЗН, с), 2,80-3,90 (2x1 Н, 2 колив с), 4,08 (2Н, с), 4,27 (2Н, к), 7,08 (1Н, с), 7,25-7,39 (5Н, м), 7,46 (1Н, м) (d) З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6(фенілметил)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон Етоксид натрію (1,96г) додають до розчину N'ацетил-г\І-(2-метилпропіл)-г\І-[3-етоксикарбоніл-5(фенілметил)-2-тієніл]сечовини (2,90г) в етанолі (40мл) в атмосфері азоту Суміш перемішують протягом 20 годин, потім додають йод метан (1,80мл) Суміш нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 3 годин і потім залишають для охолоджування до кімнатної температури і упарюють за пониженого тиску Залишок розбавляють водою і екстрагують ДВІЧІ етилацетатом Органічні екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску Залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір ізогексан (1 1), одержуючи масло, яке 34 перекристалізовують з суміші діетиловий ефір ізогексан, одержуючи названу в заголовку сполуку (1,70г) Т пл 72-73°С МС (АРСІ) 329 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,95 (6Н, д), 2,28 (1Н, м), 3,41 (ЗН, с), 3,72 (2Н, д), 4,07 (2Н, с), 7,05 (1Н, с), 7,23-7,37 (5Н, м) ПРИКЛАД 13 З-Метил-1 -(1 -метилетил)-6(фенілметил)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон О a) 2-(1-Метилетиламшо)-5-(фенілметил)тюфен-3-карбонова кислота, етиловий ефір До розчину етилового ефіру, 2-аміно-5(фенілметил)тюфен-З-карбоновоі кислоти (2,61г) і 4-метилбензолсульфоновоі кислоти (30мг) в сухому толуолі (50мл) додають 2,2-диметоксипропан Розчин нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 5 годин і потім залишають для охолоджування до кімнатної температури До розчину додають розчин боропдриду натрію (800мг) в етанолі (ЮОмл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин в атмосфері азоту Суміш розбавляють водою і потім екстрагують тричі етилацетатом Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом і потім сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиску, одержуючи масло Залишок очищають колонковою хроматографією на дюксиді кремнію з елююванням сумішшю діетиловий простий ефір ізогексан (1 1), одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (550мг) МС (АРСІ) 304 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,25 (6Н, д), 1,31 (ЗН, т), 3,41 (1Н, м), 3,93 (2Н, с), 4,22 (2Н, к), 6,74 (1Н, с), 7,207,33 (5Н, м) b) г\Г-Ацетил-г\І-(1-метилетил)-г\І-[3-етоксикарбоніл-5-(фенілметил)-2-тієніл]сечовина Зазначену в підзаголовку сполуку одержують з етилового ефіру 2-(1-метилетиламшо)-5(фенілметил)тюфен-З-кабоновоі кислоти (550мг), ціанату срібла (340мг) і ацетилхлориду (0,155мл) у спосіб прикладу 12, стадія с МС (АРСІ) 389 ((М+Н)+) c) 3-метил-1-(1-метилетил)-6-(фенілметил)тієно[2,3-сі]пірмідин-2,4(1М,ЗН)-діон Зазначену в заголовку сполуку одержують з г\Г-ацетил-М-(1-метилетил)-г\І-[3-етоксикарбоніл-5(фенілметил)-2-тієніл]сечовини (700мг), етоксиду натрію (400мг) і йодметану (0,45мл) у спосіб прикладу 12, стадія d) Т пл 91-93°С МС (АРСІ) 315 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,55 (6Н, д), 3,38 (ЗН, с), 4,07 (2Н, с), 4,60 (1Н, шир с), 7,07 (1Н, с), 7,23-7,37 (5Н, м) ПРИКЛАД 14 6-[(1-Гідрокси-1-феніл)метил]-3метил-1-(2-метил пропіл )тієно[2,3-d]mpHMiflHH2,4(1 Н,ЗН)-дюн 35 ОН Розчин 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(фенілметил)тієно[2,3-с!]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону (приклад 12, 0,150г) і N-бромсукциніміду (0,090г) в безводному хлороформі (5мл) нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері азоту Суміш упарюють за пониженого тиску і залишок очищають колонковою хроматографією з елююванням сумішшю діетиловий ефір ізогексан (1 1), одержуючи названу в заголовку сполуку (0,085г) Т пл 140-142°С МС (АРСІ) 345 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,97 (6Н, д), 2,31 (1Н, м), 2,57 (1Н, д), 3,39 (ЗН, с), 3,77 (2Н, ддд), 5,97 (1Н, д), 7,03 (1Н, с), 7,33-7,46 (5Н, м) ПРИКЛАД 15 (±)-5-[(2-Гідроксипропіл)тю]-3метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)-дієн О a) (±)-1 мезо Біс-2-пдроксипропілдлсульфід 1-Меркаптопропан-2-ол (2мл) розчиняють в дихлорметані (Юмл) Додають бікарбонат натрію (2,67г) і воду (Юмл) Суспензію енергійно перемішують і охолоджують на крижаній бані До суспензії краплями додають розчин брому (0,59мл) в дихлорметані (5мл) Суміш перемішують протягом 10 хвилин після того, як додання закінчується, і фази поділяють Водну фазу екстрагують дихлорметаном, фази дихлорметану об'єднують, потім сушать, фільтрують і упарюють, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку (2,56г) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,29 (6Н, д), 2,33 (2Н, шир), 2,67-2,75 (2Н, м), 2,83-2,92 (2Н, м), 4,05-4,12 (2Н, м) b) (±)- і мезо Біс-2-[(1,1-диметилетил)(диметил)силілокси]пропілдисульфід (±)- і мезо Біс-2-пдроксипропілдисульфід (2,56г) розчиняють в диметилформаміді (20мл) Додають імідазол (1,60г) і диметил (1,1диметилетил)силілхлорид (3,46г) і одержуваний розчин перемішують протягом ночі Реакційну суміш виливають на воду (ЮОмл) і екстрагують тричі ефіром Ефірні екстракти об'єднують, промивають розсолом, сушать, фільтрують і упарюють Хроматографія з елююванням сумішшю ізогексан ефір (991) дає зазначену в підзаголовку сполуку (3,90г) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,08 (6Н, с), 0,09 (6Н, с), 0,89 (18Н, с), 1,24 (6Н, д), 2,63-2,70 (2Н, м), 2,79-2,87 (2Н, м), 4,00-4,07 (2Н, м) c) (±)-5-[(2-Гідроксипропіл)тю]-3-метил-1-(2 61111 36 метил пропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3сі]піримідин-2,4[1 Н,ЗН)-дюн З-Метил-1 -(2-метилпропіл)-6-(1 нафталшілметил)тієно-[2,3-сі]піримідин-2,4(1Н,ЗН)дюн (приклад 2) (220мг) розчиняють в тетрапдрофурані (1мл) і охолоджують до -78°С Краплями додають LDA (1M розчин в суміші тетрапдрофуран гексан) до появи сталого червоного кольору Розчин перемішують протягом 1 години, потім додають розчин (±)-мезо біс-2-[диметил(1,1диметилетил)силілокси]пропілдисульфід (298мг) в тетрапдрофурані (Змл) та розчину дають нагрітися до 0°С Через 65 хвилин додають бікарбонат натрію (водний) і суміш екстрагують три рази етилацетатом Фази етилацетату об'єднують, промивають розсолом, сушать, фільтрують і упарюють Хроматографія з елююванням сумішшю ізогексан етилацетат (від 9 1 до 4 1) дає силіловий ефір зазначеної в заголовку сполуки (МС (+ve АРСІ) 583 (М+Н)') Силіловий ефір розчиняють в ацетонітрилі (Змл), додають фтористоводневу кислоту (40% водна, 0,6мл) і розчин перемішують протягом 40 хвилин Додають бікабонат натрію (водний) і реакційну суміш екстрагують три рази етилацетатом Фази етилацетату об'єднують, промивають розсолом, сушать, фільтрують і упарюють Хроматографія з елююванням сумішшю ізогексан етилацетат (3 1), склад якої змінюють до етилацетату, з подальшою ВЕРХ (ізогексан етилацетат, від 50 50 до 0 100) дає зазначену в заголовку сполуку (28мг) Т пл 126-128°С МС (+ve АРСІ) 469 ((М+Н)+) 1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 0,81 (6Н, д), 1,17 (ЗН, д), 1,98-2,11 (1Н, м), 2,89-2,95 (1Н, м), 3,00-3,06 (1Н, м), 3,25 (ЗН, с), 3,59 (2Н, д), 3,70-3,81 (1Н, м), 4,79 (2Н, с), 4,84 (1Н, д), 7,41 (1Н, д), 7,49 (1Н, т), 7,527,58 (2Н, м), 7,88 (1Н, д), 7,93-7,98 (1Н, м) і 8,088,11 (1Н, м) ПРИКЛАД 16 1,2,3,4-TeTpariflpo-N-(2пдроксіетил)-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1нафаталінілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин5-карбоксамід а) 1,2,3,4-Тетрапдро-3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3сі]піримідин-5-карбонова кислота н-Бутиллітій (2,ОМ розчин в гексанах, 1,90мл) додають краплями до розчину дмзопропіламіну (0,069мл) у безводному тетрапдрофурані (ЗОмл) при 0°С в атмосфері азоту Розчин перемішують протягом 5 хвилин, потім охолоджують до -78 °С і краплями додають розчин 3-метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)тієно[2,3-сі]піримідин2,4(1 Н,ЗН)-дюну (1,50г) в безводному тетрапдрофурані (15мл) Через 15 хвилин колбу переносять в герметизований автоклав, що містить гранули дюксиду вуглецю (2г) і нагрівають до 50°С протя 61111 38 37 гом 18 годин Реакційну суміш охолоджують до аміноетанолу (14мкл) в дихлорметані (2мл) додакімнатної температури, потім додають до водного ють гідрат 1-пдроксибензотриазолу (48мг), потім розчину гідроксиду натрію (0.25М, 75мл) і промипдрохлорид 1-(3-диметиламшопропіл)-5-етилкарвають ефіром (2х75мл) Водний шар підкислюють бодмміду (45мг) Реакційну суміш перемішують при концентрованою хлористоводневою кислотою і кімнатній температурі протягом 18 годин, потім екстрагують ефіром (2х75мл) Органічні екстракти додають хлористоводневу кислоту (1М, 20мл) і сушать над безводним сульфатом магнію, фільтсуміш екстрагують ефіром (ЗОмл) Органічні екструють і упарюють за пониженого тиску Залишок ракти промивають водою, потім 1М розчином гідочищають колонковою хроматографією на ДІОКСИДІ роксиду натрію, сушать над безводним сульфатом кремнію з елююванням сумішшю ізогекмагнію, фільтрують і упарюють за пониженого тиссан етилацетат (3 1), що містить 1% оцтову кислоку Залишок пе ре кристал і зо вують з суміші етилату, одержуючи зазначену в підзаголовку сполуку цетат ізогексан, одержуючи названу в заголовку (0,337г) у вигляді твердої речовини сполуку (28мг) + МС (+ve АРСІ) 423 ((М+Н) ) МС 1 Н ЯМР (ДМСО-De) 5 0,79 (6Н, д), 1,96-2,10 (1Н, м), 3,25 (ЗН, с), 3,58 (2Н, д), 4,75 (2Н, д), 7,497,55 (4Н, м), 7,88-7,91 (1Н, м), 7,95-7,98 (1Н, м), 8,09-8,12 (1Н, м) Ь) 1,2,3,4-Тетрапдро-г\І-(2-пдроксієтил)-3метил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-карбоксамід До розчину 1,2,3,4-тетрапдро-3-метил-1-(2метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)-2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-карбоновоі кислоти (50мг) і 2Приклад Сполука Т пл 193-194°С + МС (+ve АРСІ) 466 ((М+Н) ) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 0,84 (6Н, д), 2,05-2,20 (1Н, м), 3,41 (ЗН, с), 3,57-3,70 (5Н, м), 3,91 (2Н, к), 4,92 (2Н, с), 7,42-7,52 (4Н, м), 7,82-7,90 (2Н, м), 8,048,08 (1Н, м), 8,38 (1Н,т, шир) Подані далі сполуки одержують у спосіб прикладу 16 з використанням 1,2,3,4-тетрапдро-Зметил-1-(2-метилпропіл)-6-(1-нафталшілметил)2,4-дюксотієно[2,3-сі]піримідин-5-карбоновоі кислоти (приклад 15а) і ВІДПОВІДНОГО аміну Шї. (°С) АРСІЦ ((М*И)і (3R)—1—([1,2,3 f і 4™тетраі ідро-'3~~ метил-1-(2-метилпрспіл)-б-{1нафталхнілметил)-2,4 17 у'СР 198199 492 сі]піримідин~5іл]карбоніл . : піролідин-3ол •>-b рапдро-J-метил 1 1-{2-мещилпроп±Л} -ь- [і-из.фта.'л і н х л м е т и л ) - 2 , 4~ 1 уО"* д і о к с о т і є ь о [ 2 , 3 d] піриьіідим-5 І іл]карбонілїnine ркдин-4-ол Ш ЯМР 5 (ДМСО-ds) 0г79~ 0,86 (6Н, и) ; 1,55-2,15 (ЗН,м); 2 , 7 0 - 2 , 9 7 flH r M) ; 3,1Э ЕЗН,с); 3,19-3,30 (1Н,м); 3 , 4 0 - 3 , 6 3 (4Н,м); 3,97-4,58 (ЗН#и); 4 , 8 3 - 5 , С7 7,43-7,58 і'1Н,м; ; J4H,v); 7,83-7,98 8,10-8,22