“спосіб здобування n-(гамма-амінобутирил)-1-аза-4,7, 10,13-тетраоксациклопентадекана гідрохлоріда”

'* ДЛЯ СЛУЖЕБНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗ. № СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН С51) 4 ; С 07 D 273/01 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГТИЯМ ПРИ ГННТ СССР к (2.1) (22) (71) им. (72) (53) 1 4276ПЗУ31-04 06.07.87 Физико-химический институт А.В.Богатского Н.Г.Лукьяненко и С.С„Басок 547.841.07(088.8) (56) Chadwick D.T1. et. al. "The formation of complexes between aza derivates of crown ethers and primary alky1ammonium salts. Part 7 chiral derivates of aza crowh ethers", J. Chem. S o c , Perkin Trans. I, 1984, № 8, p. 4707. Лукьяненко Н.Г 0 и др. Макрогетероциклы. XXIII. Антигипоксические и антиамнестические свойства азакраунэфиров с фармакоформными группами,-. Хим.-фарм. журнал, 1985, т. 19, № 6, стр. 691. Авторское свидетельство СССР № 1197407, кл. С 07 D 273/01, 1985 (непублик.). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-fy-АМИНОБУТИРИЛ)-1-АЗА-4,7,10,13-ТЕТРАОКСАЦИКЛОПЕНТАДЕКАНА ГИДРОХЛОРИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическому соединению, в частности Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N- ($ -аминобутирил)-1-аэа-4,7,10,13тетраоксациклопентадекана гидрохлорида, обладающего антиамнестическим, антигипоксическим и противосудорожным действием, который может найти применение в медицине. Цель изобретения - упрощение и интенсификация за счет использования 26-89 к получению N-(y-aMHHo6yTHpnji)-l-аяа 4,7,10,13-тетраоксациклопентадекана гидрохлорида, обладающего антиамнестическим, антигипоксическим и противосудорожным действием, что может быть использовано в медицине. Цель упрощение и интенсификация процесса. Синтез ведут реакцией 1-аза-4,7,10, 13-тетраоксациклопентадекана с 11,2-молярными эквивалентами хлорангидрида N-фталоил-^-аминомасляной кислоты в присутствии 1-2 молярных эквивалентов триэтиламина при •0-20"С в инертном органическом -растворителе. Затем удаляют _ за_ щитную N-фталоильную группу кипячением промежуточного 1^-(^-фталимидобутирил)-1-аза-4,7,10,13-тетраоксациклопентадекана с гидразин-гидратом и обрабатывают полученный М-0[і-аминобутирил)~1-аза-4(7,10,13тетраоксициклопентадекан спиртовым раствором хлористого водорода. Выход целевого продукта до 83% в Эти условия позволяют сократить продолжительность процесса с 16-17 до 7 ч„ 1 з 0 п. ф-лы, 1 табл„ в качестве ацилирующего агента хлорангидрида К-фталоил-^-аминомасляной кислоты и удалением фталоильной груп пы гидразин-гидратом. П р и м е р 1. В стеклянный реактор (SijL,ai(C) емкостью 15 л, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 1095 г (5 моль) аза-15-краун-5; 3,5л сухого хлороформа и 606г 3 1494489 Примеры 3-11 выполняют аналогично (6 моль) трнэтиламнна, LMecb охлажпримеру 1 о дают до 0-5''с и прикапывают в течение 2 ч раствор 1320 г (5,25 моль) Сведелия о режимах выполнения и хлорангидрида N-фталоил-^-амигіомасрезультатах эксперимента приведены 5 ляной кислоты з 3 л сухого хлорофорв таблице• ма так, чтобы температура реакционной Соотношения 1-аза-4,7,10,13-тетра массм не превышала IS °С. После оконоксациклопентадекана хлорангидрида чания прибавления хлораигидрида смесь М-фталоил-У-аминомасляной кислоты, перемешивают при комнатной темпера- \Q триэтиламина 1 * (1 - 1,2) : ( 1 - 2 ) . туре 3 ч. Затем реакционную смесь не существенны для достижения цели последовательно промывают 4 л воды, изобретения,, Уменьшение соотношения 4 л 3%-ного раствора соляной кислохлорангидрида (см. пример 6) ниже указанного не приводит к увеличению ты, 4 л $7«~'лого раствора карбоната длительности процесса, так как обнатрия и 4 л воды. Отделяют органи1 5 щее время реакции определяется вреческий слой и отгоняют хлороформ на менем его прибавления. Однако при ротационном испарителе. Остаток растэтом уменьшается выход целевого проворяют в 15 л этанола и переносят дукта в связи с тем, что ацилируюраствор в 25-литровый стеклянный реактор, снабженный обратным холо20 щий агент используется в недостатке в сравнении с расчетным„ При уменьдильником, мешалкой и капельной вошении концентрации триэтиламина ниже ронкой. Реакционную смесь доводят указанного предела (см. примеры 7,9) до кипения и прибавляют 254 мл гидв качестве акцептора хлористого вораз ин-гидрата. Кипятят смесь 2 ч. дорода выступает исходный аза-15-кра После окончания реакции отгоняют ун-5, что также приводит к снижению этанол на ротационном испарителео выхода целевого продукта. При увелиОстаток обрабатывают 2750 мл 2 н в чении соотношения выше указанного соляной кислоты при 40~50'3С. Выпавтакже не изменяется длительность ший осадок- отфильтровывают, солянокислый раствор подщелачивают гидрок- 30 процесса и выход целевого продукта. Однако, при этом неоправданно увелисидом натрия до рН 9-10 и экстрагичивается расход реагентов (см. прируют хлороформом (15X1000 мл). Отгомеры 5,8). Соотношения указанных реняют хлороформ, остаток растворяют агентов являются наиболее оптимальв 4 л этанола и прибавляют к полуными, так как при этом достигается ченному раствору 1,2 л спиртового 35 максимальный выход целевого продукта раствора НС1. Отгоняют спирт на ропри сохранении указанной длительностационном испарителе, к остатку прити процесса. бавляют 5 л сухого этилацетата и отфильтровывают выпавший продукт. Выход 1350 г (79%). Таким образом, предлагаемый споСпектр ПМР ($, м.д., СХ)С1ЭУ.' соб позволяет значительно упростить 8,27 м (ЗН, N H 5 ) ; 3,56 м (2ОН, СНрО, процесс получения №~({£-аминобутиC H ? N ) ; 3,06 м