(+)-(s)-2-(3-бензоїлфеніл) сіль трометаміну пропіонової кислоти, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб одержання знеболюючого та протизапального медпрепарату

1. (+)(S)-2-(3-бензоилфенил) соль трометамина пропионовой кислоты по существу свободная от (-) - (R) энантиомеров 2-(3бензоилфенил) солей трометамина пропионовой кислоты формулы (I) 2 UA 1 (+)-(5)-2-(3-Бензоилфенил) соль трометамина пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ получения утоляющего боль и противовоспалительного медпрепарата Это изобретение относится; к новым солям арилпропионовой кислоты, а именно к (+)-(S)-2-(3 бензоилфенил) соли трометамина пропионовой кислоты общей формулы (І) 3 44233 4 этих двух характеристик делает эту соль более предпочтительной, чем любую другую, например, соль L-лизина, которая также хорошо растворяется в воде, но значительно медленнее. Эти характеристики позволяют вводить этот состав внутримышечно или внутривенно, или в Это изобретение также относится к виде быстро растворимых таблеток. Кроме того, использованию этого нового соединения в что его легко принимать, состав быстрее начинает терапевтических целях. действовать как анальгетик, вызывает более Предпосылки изобретения сильную анальгетическую ответн ую реакцию, и 2-(3-Бензоилфенил) пропионовая кислота, действует дольше, чем рацемический иначе кетопрофен (II), -является известным', кетопрофен. нестероидным противовоспалительным Новое производное проявляет быструю и лекарственным средством, 'обладающим сильным полную усвояемость, как животными, так и анальгическим и антипиретическим действием. людьми. (+)-(S) - соль кетопрофена трометамина также действует быстрее и вызывает более сильную анальгетическую ответную реакцию, чем соль рацемического кетопрофена трометамина. Например, в условной анальгетической модели животного, при тесте на фенилбензохиноновую судорожную реакцию было Хотя кетопрофен появился на рынке как доказано, что состав (I) имеет тот же рацемическая смесь (+)-(S) и (-l)-(R) анальгетический эффект, что и двойная доза энантиомеров, было замечено, что его рацемического кетопрофена (таблицы 1 и 2), терапевтическое действие в основном зависит от будучи введенными внутривенно как соль и S энантиомера [JP.90 295 (1987)]. Кроме того, (+)перорально как свободная кислота. (S) энантиомер кетопрофена был заявлен как Очистка соли арилпропионовои кислоты более быстродействующий и сильный анальгетик аминокислотой, особенно натуральными чем рацемат при равных принимаемых дозах [WO аминокислотами (L форм), посредством 89/04658]. кристаллизации, как известно, затруднена [US Структурно кетопрофен подобно другим 427996]. В случае (S) - соли кетопрофена арилпропионбвым кислотам имеет липофильную трометамина, ее более высокая растворимость в ароматическую часть, которая - определяет его этаноле (10% в отношении веса к объему) по плохую растворимость в воде, и свободную сравнению, например, с солью L-лиэина (0.3% в карбоксильную группу, которая - якобы относится отношении веса к объему), позволяет легко к его ульцерогенной токсичности. Эти недостатки кристаллизоваться из смеси этанола и могут - ограничить его использование, причем органического растворителя, такого как плохая растворимость затрудняет его введение этилацетат чистой соли, совершенно свободной как перорально, так и другими способами. от кислоты или трометамина. Сообщалось, что недостатки арилпропиновых Благодаря описанным выше свойствам (S) кислот могут быть существенно преодолены соли кетопрофена трометамина неожиданно посредством их осоления основными устраняют недостатки кетопрофена как в. виде аминокислотами, например солями лизина с свободной кислоты, так и в ныне известных форибупрофеном [ЕР424028] и кетопрофеном [ЕР осоленных формах, а также (+)-(S) - кетопрофена, 136470, BE 882889]; или солями металлов, как в как в виде свободной кислоты, так и в осоленных случае с солями натрия кетопрофена или солями формах. Фактически состав согласно настоящему цинка [соответственно JP 13, 709(1977) и ES изобретению имеет более предпочтительные 2016503]. физико-химические характеристики, такие как: Использование в терапии солей металлов, очень высокую и чрезвычайно быструю например, соли натрия, может быть ограничено растворимость в воде при комнатной поскольку чрезмерное накопление этого металла температуре, легкость в приготовлении и очистке, в организме может быть вредным, особенно, когда очень низкую гигроскопичность, физиологически лекарство принимают часто. В случае соли натрия приемлемый показатель рН в водном растворе, ее высокая гигроскопичность может ограничить высокую стабильность как в виде водного пероральный прием в виде таблеток или других раствора, так и в твердом состоянии; отсутствие твердых форм, которые можно хранить термодеструкции (в пределах 15 - 75°С) или продолжительное время. разложения под действием света при длительном Состав в соответствии с настоящим хранении, изобретением является новой солью (+)-(S) Другие преимущества состава согласно энантиомера кетопрофена, которая не описана в изобретению по сравнению с другими литературе. Эту соль выбрали из ряда производными относятся к фармакологическим водорастворимых (+)-(S) - солей кетопрофена, свойствам, а именно: более низкое например, соли натрия, соли алюминия, соли Lнеблагоприятное воздействие на желудок, более лизина и др. Как ни странно, состав (I) низкая токсичность и более высокая растворяется в воде быстрее и в большем биологическая пригодность, благодаря более количестве (>100% веса к объему), чем любая высокой и быстрой поглощаемости. Неожиданно, другая (+)-(S)- соль кетопрофена. Комбинация 5 44233 6 было обнаружено, что (+)-(S)-соль кетопрофен Для терапевтического использования составу трометамина намного меньше гастроопасна у придают подходящие фармацевтические формы, животных, чем (+)-(S) - кетопрофен, (-)-(R) используя обычную технологию и наполнители как кетопрофен и рацемический кетопрофен. С другой описано в Remington's Pharmaceutical Science стороны, введение (+)-(S) - соли кетопрофен Handbook, Mack Publishing Co.N.Y.USA. Это могут трометамина согласно изобретению людям быть таблетки, гранулы, растворы, сиропы, обеспечивает более высокие плазматические инъекционные растворы и подобные формы, уровни активного (+)-(S) энантиомера за более содержащие от 1 до 1000мг на дозу. короткое время, чем уровни, достигаемые Следующие примеры показывают, как введением (+)-(S) - кетопрофена в виде свободной получают состав по настоящему изобретению и кислоты или двойной дозы рацемического результаты фармакологического действия. кетопрофена в виде свободной кислоты. Кроме Пример 1 того, благодаря вышеуказанным благоприятным Получение (+)-(S)-2-С3-бенэоилфенил) соли характеристикам состава согласно изобретению, траметамина пропионовой кислоты. он проявляет более высокое и ускоренное Раствор (+)-(S)-2-(3-бенэоилфенил) анальгетическое действие и может быть пропионовой кислоты (5.0г. 19.7ммол) в этаноле использован для приема пациентами, (15мл.) добавляют в раствор трометамина страдающими желудочно-кишечными (2,4г.,19.7ммол) в воде (8мл.). Смесь заболеваниями, при которых не допускается перемешивают при комнатной температуре в введение натрия. течение 0,5ч., затем выпаривают до сухого, чтобы Все характерные свойства состава (I) дают получить полутвердый остаток, который такой же терапевтический эффект как и растворяют в этаноле и затем выпаривают до анальгетик; но со значительно меньшей сухого, чтобы получить сыпучее твердое дозировкой, чем требуется при приеме как вещество , которое выкристаллизовывается из свободного, так и осоленного рацемического смеси этанол-этиловый ацетат, давая 6,8г. (92%) кетопрофена при этом он заметно менее указаного состава в виде белого кристаллического гастроопасен, чем соответствующие свободная твердого вещества с температурой плавления кислота или рацемический кетопрофен. 104,8 - 105,1°С. Подобным образом эти физико-химические и [а]D20 = -5,2° (с=1,47, метанол). фармакокинетические свойства характерны для IR(KBr):3060, 1650, 1570, -1400, 1360, 1290. состава (I), который имеет определенное 1020, 720, 650см -1. терапевтическое преимущество по сравнению с Я.М.Р. (300 Мгц, CD3OD) d млн -1: 1,45 (d,3H); использованием (+)-(S)-энантиомера кетопрофена 3,64(s,6H); 3,66(q,1H); 7,41-7,80(m,9H). в виде свободной кислоты, заявляемой в Поэлементный анализ C20H25NO6: упомянутом документе [WO 89/04658]. Вычислено: С, 63,99%; Н, 6,71%; N, 3.73%. (+)-(S)-2-(3-Бенэойлфенил) пропионовая Получено: С, 63.60%; Н, 6,40%; N. 3.73%. кислота может быть получена известным Пример 2. Анальгетическое, действие. Тест способом или энантиоселективным синтезом. на. Фенидбензохиноновую судорожную реакцию. [Fadel A. Synlett. 1,48(1992)] или разложением Это стандартный тест, основанный на рацемического кетопрофена посредством процедуре Siegmund efc al. [Proc.Soc.Exp.Biol. and кристаллизации хиральных аминов или энзиMed., 95, 729(1957)] позволяет оценить матическими методами [ЕР 423467, ЕР 227078, ES анальгетический эффект состава (I). В этом тесте No 9201189, 9201190 и 9201191]. использованы самцы швейцарских мышей массой Способ получения состава (I) отличается 20-25г., которых произвольно разделили на реакцией (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил) пропионовой группы по 6 в каждой. Исследуемое вещество кислоты (III). вводят вн утривенно со стороны хвоста. Вещество вводят растворенным в физиологической сыворотке в концентрации, соответствующей вводимой дозе и объемом 10 мл/кг. Непосредственно после инъекции внутрибрюшинно вводят 1,03ммол раствора фенилбенэохинона в пропорции 1:20 этанол:вода с трометамином, Н2NC(СН2ОH)3, в в объеме 10мл/кг. Параллельно каждой серии эквимолекулярных количествах. тестов, контрольной группе систематически Реакцию можно проводить в растворителе или вводят только сывороточный носитель. Через 5 в смеси полярных растворителей, таких как вода, минут после введения упомянутого средства в метанол, этанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран течение 5 минут подсчитывают количество или ацетон. Предпочтительно использовать животных, которые корчатся в судорогах. водно-метаноловую смесь или этанол. Отсутствие судорожной реакции свидетельствует Температура реакции может быть в пределах от о положительном результате. Степень 0°С до температуры конденсации растворителя, анальгезисной защиты может быть измерена предпочтительно 15 - 40°С в течение 1 - 24ч. количеством корчащихся в судорогах животных в Очистку состава осуществляют посредством сравнении с контрольной группой. В кристаллизации в смесях органических нижеприведенной таблице приведены показатели растворителей, таких как этанол-этилацетат или анальгетического эффекта, наблюдаемого после этанол-этиловый эфир. применения состава (I) а также, в сравнении с 7 44233 8 действием соли рацемического кетопрофена (-)-(R)-соль трометамина и (-)-(R) энантиомера. В таблице 2 0,15 кетопрофена 33,7 ± 9,4 приведены результаты, полученные от состава (I) трометамина растворенного в физиологической сыворотке, в сравнении с кетопрофеном в гомогенной а) Количество введенного кетопрофена в суспензии (например, двойная смесь каждой вводимой соли карбоксилметилцеллюлозы в физиологической сыворотке), причем оба состава были введены Таблица 2 перорально с помощью пищевого катетера за 30 Анальгетический эффект. Фенилбенэокиноновый мин. до фенилбензохиноновой инъекции. тест перорально) а) Степень Состав Таблица 1 Доза (мг/кг) ингибирования, % Анальгетический эффект. Фенилбензохиноновый І 0,15 53.0 ± 12,7 тест (вн утривенно). (R, S) 0,30 50,0 ± 7.8 Степень кетопрофен а)Доза Состав ингибирования, (мг/кг) % а) Количество введенного кетопрофена в. I 0,15 71,0 ± 6,6 каждой вводимой соли. (R,S)- соль 0,30 кетопрофена 62.9 ± 11.7 трометамина ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул. Сім’ї Хо хлових, 15, м. Київ, 04119, Україна (044) 456 – 20 – 90