Фармацевтична композиція та спосіб її одержання

1 Фармацевтична композиція для приготування таблеток пролонгованої дії, яка включає мікрокапсули, що містять неагломеровані частки водорозчинної лікарської речовини, покриті оболонкою з плівкотвірної речовини, а також змащувальну речовину і розпушувач, яка відрізняється тим, що додатково містить воду, вміст лікарської речовини і плівкотвірної речовини в мікрокапсулах складає ВІДПОВІДНО 96,0-99,2мас % та 0,8-4мас%, а як роз пушувач використовується вказана лікарська речовина при такому співвідношенні наступних компонентів суміші, мас % мікрокапсули 96,0-99,8 змащувальна речовина 0,1-1 вода 0,1-3 при додаванні розпушувача в КІЛЬКОСТІ 0,1-10 мас % від отриманої суміші 2 Фармацевтична композиція за п 1 , яка відрізняється тим, що розміри неагломерованих часток лікарської речовини складають 200 - 700 мкм 3 Фармацевтична композиція за пп 1 або 2, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ неагломерованих часток розміром менше 200 мкм не перевищує 10мас% 4 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що як плівкотвірна речовина використана фармацевтично придатна речовина, здатна до набрякання 5 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1- 4, яка відрізняється тим, що як лікарська речовина використана амінооцтова кислота 6 Фармацевтична композиція за пп 1-4, яка відрізняється тим, що як лікарська речовина використаний ксиліт 7 Фармацевтична композиція за пп1-6, яка відрізняється тим, що як плівкотвірна речовина використовуються розчинні у воді або в суміші води та органічного розчинника ефіри целюлози 8 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1-7, яка відрізняється тим, що як змащувальна речовина використовується стеаринова кислота або її фармацевтично придатна сіль, або їхня суміш 9 Спосіб одержання фармацевтичної композиції для виготовлення суміші для пресування таблеток пролонгованої дії, який включає отримання мікрокапсул шляхом нанесення оболонки з плівкотвірної речовини на неагломеровані частки водорозчинної лікарської речовини, додавання змащувальної речовини та розпушувача, який відрізняється тим, що у ході отримання мікрокапсул та/або їхнього проміжного зберігання вміст вологи в їхній оболонці доводять до концентрації не більш 0,5мас%, перед додаванням змащувальної речовини і розпушувача мікрокапсули зволожують водою до 0,1-Змас% до набрякання оболонки, а після введення змащувальної речовини в суміш вводять розпушувач у вигляді дрібнодисперсної фракції вказаної лікарської речовини 10 Спосіб за п 9 який відрізняється тим, що використовують неагломеровані частки лікарської речовини з розмірами 200-700мкм 11 Спосіб за пп9 або 10, який відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ використовуваних для покриття оболонкою неагломерованих часток лікарської речовини розміром 200 мкм не перевищує Юмас % 12 Спосіб за будь-яким з пп 9-11, який відрізняється тим, що нанесення полімерної оболонки на неагломеровані частки лікарської речовини здійснюють в апараті з псевдозрідженим шаром 13 Спосіб за будь-яким з пп 9-12, який відрізняється тим, що як плівкотвірну речовину використовують фармацевтично придатну речовину, здатну до набрякання 14 Спосіб за будь-яким з пп 9-13, який відрізняється тим, що як плівкотвірну речовину використовують розчинні у воді або в суміші води та органічного розчинника ефіри целюлози 15 Спосіб за будь-яким з пп 9-14, який відрізняється тим, що як змащувальну речовину використовують стеаринову кислоту або її фармацевтично придатну сіль, або їхню суміш 16 Спосіб за будь-яким з пп 9-15, який відрізняється тим, що як лікарську речовину використовують амінооцтову кислоту 17 Спосіб за будь-яким з пп 9-15, який відрізняється тим, що як лікарську речовину використовують КСИЛІТ о ю (О (О 61165 Винахід стосується галузі ХІМІКОфармацевтичної промисловості, а саме фармацевтичних композицій, призначених для виготовлення таблеток пролонгованої дії, зокрема таблеток для сублінгвального застосування, і способів отримання таких фармацевтичних композицій Відома лікарська форма пролонгованої дії (патент США №4036207, кл 128-26, 1984), що представляє собою капсулу, заповнену мікрокапсулами з активно діючою речовиною (лікарською речовиною) Мікрокапсули утворені нанесеним на нерозчинне ядро активним початком, покритим полімерною оболонкою Ця лікарська форма призначена для перорального використання і розрахована на тривалість розпаду протягом 15 годин Структура лікарської форми і тривалість розпаду не дозволяють використовувати це рішення для лікарських форм, застосовуваних сублінгвально Спосіб виготовлення мікрокапсул не передбачає якихось особливостей, що б дозволяли забезпечити регулювання тривалості розпаду лікарської форми Регулювання тривалості розпаду можливе лише за рахунок змінення параметрів мікрокапсули та її оболонки ВІДОМІ КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ приготування таблеток (патент США №3873713, кл 424/184, 1975, патент США №4016254, кл 424/497, 1977), які включають мікрокапсули, що складаються з кристалів лікарської речовини, покритих оболонкою полімерного матеріалу 3 мікрокапсул, змішаних з допоміжними речовинами (ексципієнтами), пресуються таблетки Способи приготування композиції включають нанесення на кристали лікарської речовини оболонок з плівкотвірної речовини, додавання змащувальних компонентів і подальше пресування таблеток В цих рішеннях не ставиться задача регулювання швидкості розпаду лікарської форми Тривалість розпаду визначається структурою отриманої лікарської форми і додаванням стандартних допоміжних речовин Задача винаходу полягає у створенні фармацевтичної композиції для виготовлення таблеток пролонгованої дії з часом розпаду до ЗОхв і способу отримання такої композиції, що дозволяє в зазначеному діапазоні керувати часом розпаду таблеток, зокрема при їхньому сублінгвальному застосуванні, з використанням лікарської речовини і води Для вирішення цієї задачі пропонується фармацевтична композиція, що включає мікрокапсули, кожна з яких являє собою неагломеровану частку водорозчинної лікарської речовини, покриту полімерною оболонкою з плівкотвірної речовини, розпушник (кристали лікарської речовини), змащувальну речовину і воду Згідно З винаходом зазначена фармацевтична композиція готується при такому співвідношенні компонентів, мас % Мікро капсули 96,0-99,8 змащувальна речовина 0,1-1 вода 0,1-3 при ВМІСТІ розпушника в КІЛЬКОСТІ 0,1-10мас% від отриманої суміші, причому вміст у мікрокапсулі лікарської речовини і плівкотвірної речовини складає ВІДПОВІДНО 96,0-99,2мас % та 0,8-4мас % Згідно З винаходом для покривання плівкою беруть неагломеровані частки водорозчинної лікарської речовини з розмірами від 200 до 700мкм Використання часток великого розміру дозволяє уповільнити процес розчинення, а також зменшити концентрацію допоміжних речовин, необхідних при пресуванні таблеток Змінюючи розмір часток, можна варіювати швидкість розпаду і розчинення таблетки Згідно З винаходом КІЛЬКІСТЬ часток розміром 200мкм і нижче в загальній масі речовини, як правило, не повинна перевищувати 10% При приготуванні композиції спочатку одержують мікрокапсули шляхом нанесення оболонки з натуральних або синтетичних полімерів на неагломеровані частки водорозчинної лікарської речовини В процесі отримання мікрокапсул вміст вологи в оболонці доводять до концентрації не більш 0,5мас % Можливим є зменшення вологості мікрокапсул в процесі їхнього проміжного зберігання Для приготування фармацевтичної композиції згідно з винаходом мікрокапсули з вологістю не вище 0,5мас% зволожують до вмісту води 0,1Змас % Зволожування проводять до набрякання полімерної оболонки мікрокапсул Після цього вводять змащувальний компонент, а потім розпушник у вигляді дрібнодисперсної фракції лікарської речовини Висушування і наступне зволожування мікрокапсул у ході приготування таблеткової суміші надає оболонці мікрокапсул більш правильну форму і позитивно впливає на однорідність структури виготовлюваних лікарських форм, що забезпечує можливістьстабілізуванняпоказників розпаду таблеток Вміст ВОЛОГИ В діапазоні 0,1-Змас % забезпечує набрякання полімерної оболонки і призводить до того, що структура полімерної оболонки, яка після нанесення в апараті з псевдозрідженим шаром являла собою лускату структуру, стає нерозривною Така структура полімерної оболонки зберігається і в отриманій таблетці, що забезпечує збільшення тривалості розпаду таблетки завдяки зниженню проникності оболонки Введення в композицію розпушника надає виготовлюваним таблеткам пористість і сприяє зменшенню часу їхнього розпаду У той же час змінення концентрації розпушника і використання як розпушника дрібнодисперсної фракції лікарської речовини дозволяє без додавання традиційних допоміжних речовин регулювати час розпаду лікарської форми і зберігати високий вміст лікарської речовини в препараті Згідно З винаходом функцію розпушника виконує лікарська речовина Таким чином, і речовина, яка є активним початком таблетки, і розпушник мають однакові фізичні параметри За рахунок цього (зокрема, за рахунок однакової розчинності розпушника і лікарської речовини в складі мікрокапсули) 61165 забезпечується не швидка руйнація таблетки на складові її частки, а її поступове розчиненнявивільнення лікарської речовини-без збільшення сумарної поверхні розчинення Для отримання оболонки можуть бути використані ефіри целюлози, розчинні у воді або в суміші води та органічного розчинника Неагломеровані частки лікарської речовини покриваються оболонкою в апараті з псевдозрідженим шаром Як змащувальний компонент можуть бути використані стеаринова кислота або її солі, придатні з фармацевтичної точки зору, а також суміші стеаринової кислоти та її солей Як лікарська речовина може бути використана амінооцтова кислота або ксиліт, або ІНШІ кристалічні водорозчинні речовини Для отримання згідно з винаходом фармацевтичної композиції для виготовлення лікарської форми препарату, яка містить як лікарську речовину, зокрема, амінооцтову кислоту (кристалічну водорозчинну речовину), спочатку одержують мікрокапсули, кожна з яких являє собою неагломеровану частку амінооцтової кислоти, покриту оболонкою плівкотвірної речовини, причому як плівкотвірна речовина використовується, наприклад, метилцелюлоза, згідно зтаким здійснюють підготовку сировини для отримання мікрокапсул, при цьому на 100кг амінооцтової кислоти беруть 1,24кг метилцелюлози, у реакторі, обладнаному обігрівальною оболонкою і мішалкою, або в ємності з ручним перемішуванням готують 1,2%-ний водний розчин метилцелюлози, отриманий розчин витримують до повного набрякання метилцелюлози, а потім охолоджують і відфільтровують від грудочок, здійснюють готування лікарської речовини шляхом просіювання сировини з відділенням часток заданого розміру, переводять амінооцтову кислоту в стан псевдозрідження, потім в апарат з псевдозрідженим шаром при температурі 35-42°С подають розчин метилцелюлози, розпиляючи його за допомогою пневматичних форсунок і забезпечуючи нанесення оболонки з метилцелюлози на неагломеровані частки амінооцтової кислоти, після закінченні подавання розчину метилцелюлози масу висушують до залишкової вологості не більше 0,5%, продукт вивантажують і відокремлюють від агломератів і грудок При цьому може бути відділена фракція заданого розміру Отриманий описаним способом готовий продукт завантажується в тару для тимчасового зберігання перед подальшим перероблянням Вміст метилцелюлози в готовому продукті складає 1±0,1%, вологи-не більше 0,5% від загальної маси Потім на основі отриманих мікрокапсул формують суміш для пресування таблеток (таблеткову суміш) Формування цієї суміші проводять порціями по 10кг Для цього просіяні мікрокапсули з розмірами 200-700мкм зволожують водою в змішувачі, після чого кладуть в закриту ємність на достатній час до набрякання полімерної оболонки та отримання напівпродукту з залишковою вологістю від 0,2 до 0,8% Після зволоження здійснюють підготовку маси для таблетування Для цього із зволоженої маси мікрокапсул відбирають частину (приблизно 1кг), яку в окремій ємності змішують із змащувальним компонентом, яким може бути магній стеариновокислий, що вводиться невеличкими порціями при ретельному перемішуванні При цьому загальна маса змащувального компонента звичайно складає 0,097кг Потім суміш, що містить мікрокапсули, змащувальний компонент, змішують з рештою зволожених мікрокапсул (приблизно 9кг) З метою регулювання часу розпаду таблеток в таблеткову масу вводиться розпушник у КІЛЬКОСТІ 0,1-10%, тобто на 1кг маси можна ввести від 10 до 100г розпушника Як розпушник використовується дрібнодисперсна фракція лікарської речовини, що є активним початком Підготовлену таким чином масу потім просівають Просіювання може здійснюватися також після введення змащувального компонента, перед введенням розпушника Обидва компоненти можуть бути введені також після просіювання Приготовлену таблеткову масу пресують на автоматичному таблетковому пресі з діаметром пуансона 6мм, що забезпечує отримання таблетки з масою 0,102±7,5% В процесі пресування не менше одного разу на годину здійснюється контроль середньої маси таблеток, геометричних розмірів таблеток, їхнього зовнішнього вигляду, а також часу розпаду При відхиленні від заданих параметрів проводять регулювання преса затиском і масою Виготовлена описаним способом таблетка містить амінооцтову кислоту - 0,1г, водорозчинну метилцелюлозу - 0,001г та магній стеариновокислий (магній стеарат) - 0,001г Середня маса отриманої таблетки складає 0,102г±7,5%, таблетка має плоскоциліндричну форму висотою 2,6±0,Змм при діаметрі 6±0,2мм Таблетки, отримані способом згідно з винаходом, за ЗОВНІШНІМ виглядом відповідають установленим вимогам Характерною ознакою отриманої таблетки є забарвлення білого кольору з елементами мармуровості Час розпаду отриманих заявленим способом таблеток амінооцтової кислоти складає до ЗОхв Описана технологічна схема є спільною для різних водорозчинних кристалічних лікарських речовин, і в конкретних випадках можуть варіюватися окремі параметри, такі як температура псевдозрідження, концентрація зволожуючої рідини, час обробки для покривання кристалів оболонкою Можливість реалізації цього винаходу підтверджується такими прикладами Приклад 1 100кг амінооцтової кислоти кладуть в апарат з псевдозрідженим шаром для нанесення оболонки Субстанція зволожується 1,2%-ним розчином метилцелюлози (марки М-100) протягом 4-5 годин при температурі 42 С Після закінчення процесу продукт висушується до вмісту залишкової вологи 0,1 мас %, опудрюється стеаратом магнію і змішується з розпушником, який являє собою дрібнодисперсну фракцію активного початку, в КІЛЬКОСТІ 5мас % Склад отриманого напівпродукту-суміші для таблетування (таблеткової суміші) наведений в 61165 таблиці 1 ВІДПОВІДНІ фізико-хімічні показники таблеток (6мм, 0,102г) відображені в таблиці 2 Таблиця 1 Інгредієнт Склад, мас % Амінооцтова 97,9 кислота Метилцелюлоза Магнію стеарат Вода МІЦНІСТЬ, Н МІЦНІСТЬ на стирання ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД Таблиця 5 Інгредієнт 0,1 Таблиця 2 ФІЗИКО-ХІМІЧНІ показники таблеток Розпад, хв 8 тилцелюлози (марки М-16) аналогічно описаному в прикладі 1 Після закінчення процесу продукт висушується до вологості не більш 0,1мас% і опудрюється стеаратом магнію Потім вводиться розпушник аналогічно описаному в прикладі 1 Склад отриманої композиції представлений в таблиці 5, фізико-хімічні властивості ВІДПОВІДНИХ таблеток-в таблиці 6 Результат аналізу 8 25 0,3 білого кольору з елементами мармуровості таблиці 3 ФІЗИКО-ХІМІЧНІ властивості ВІДПОВІДНИХ таблеток (6мм, 0,102г) представлені в таблиці 4 Таблиця З Інгредієнт Амінооцтова кислота Метилцелюлоза Магнію стеарат Вода Таблиця 6 ФІЗИКО-ХІМІЧНІ показники таблеток Розпад, хв таблеток Розпад, хв МІЦНІСТЬ на стирання ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД 10 22 0,3 білого кольору з елементами мармуровості Приклад 4 Напівпродукт, отриманий аналогічно описаному в прикладі 3, зволожують до вмісту вологи О.Змас % і опудрують стеаратом магнію Склад отриманої композиції представлений в таблиці 7, ВІДПОВІДНІ фізико-хімічні властивості в таблиці 8 Таблиця 7 97,3 1 1 0,7 Результат аналізу Інгредієнт Склад, мас,% 96,5 3 0,2 0,3 Ксилгг Метилцелюлоза Магнію стеарат Вода 22 ЗО МІЦНІСТЬ, Н ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД МІЦНІСТЬ на стирання Результат аналізу Склад, мас % Таблиця 4 ФІЗИКО-ХІМІЧНІ показники 96,7 3 0,2 0,1 Ксилгг Метилцелюлоза Магнію стеарат Вода МІЦНІСТЬ, Н Приклад 2 Мікрокапсули, отримані аналогічно вказаному в прикладі 1, зволожують до вмісту вологи 0,7мас,%, опудрюють стеаратом магнію, а потім вводять дрібнодисперсну фракцію активного початку в КІЛЬКОСТІ 5мас % Склад отриманої композиції наведений в Склад, мас % Таблиця 8 0,1 білого кольору з елементами мармуровості ФІЗИКО-ХІМІЧНІ показники таблеток Розпад, хв МІЦНІСТЬ, Н Приклад З 100кг ксиліту кладуть в апарат з псевдозрідженим шаром Для нанесення плівкового покриття субстанція зволожується 3,0%-ним розчином ме Комп'ютерна верстка О Воробей МІЦНІСТЬ на стирання ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД Підписне Результат аналізу 12 32 0,15 білого кольору з елементами мармуровості Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119