Спосіб одержання 3-[2-(діметіламіно)-етіл]-n-метіл-1н-індол-5-метансульфонаміда або його солей, або сольватів

Изобретение касается гетероцик Изобретение относится к способу получения нового 3-[2-(диметиламино) этил]-ТТ-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида формулы н или его солей, или гольватов, которые обладают сосудосужающим действием и могут найти применение в медицине о Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих сосудосужающим действием J П р и м е р I„ Предложенное соединение с янтарной кислотой ( і : і ) . ТЕНИЯ 2 •лических веществ, в частности получения 3- [2-(диметиламино)-этил 3-Nметил-1Н-индол-5-метансульфонамида или его сспей, или сольватов, обладающих сосудосуживающим действием, и может быть использовано в медицине,, Цель изобретения - создание новогоболее активного и малотоксичного соединения указанного класса„ Синтез ведут реакцией формальдегида с 3 - [ 2 этиламино] -К-метип-1 Н-индогі-5-метансульфонамидом и боргидридом или цианборгидридом натрия с последующим выделением целевого продукта или превращением его в необходимую соль или сольват о Новые вещества могут быть использованы для лечения боли, в о з никающей при расширении черепной с о судистой системы, без побочных действий „ 1 табл. Раетвор 2 г 3-(2-аминоэтил)-И-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида и ' 0,564 г цианоборгидрида натрия в 37,5 мл метанола и 2,246 г уксусной кислоты обрабатывают примерно при 12°С раствором (36%-ного м а с . / о б и ) водного формальдегид,і (1,25 мл) в 8,85 мл метанола, Попученный раствор перемешивают 2 ч при 2? С,после чего добавляют 6,5 мл ?н„ раствора гидроокиси натрия и 0,1 г боргидрида натрия, К реакционной смеси добавляют 7 мл 2 н соляной киспоты, метанол испаряют, разбавляют водой до 2 5 ил. Для достижения рП 7 добавляют т в е р дый карбонат калия, рас гвпр промывают этиллцетспом и 'мип.тетатнме экст (Л СО 00 00 00 4 1498 3 86 одной порцией горячего растиора ракты промывают водой. Водный спой и промывные воды объединяют, насыща244 мг бензойной кислоты в 2 мл И М С . ют карбонатом калия и экстрагируют Раствор охлаждают до 25 С , Полученэтипацетатом t 3типацетатные экстракную суспензию перемешивают 20 мин ты сушат над сульфатом магния и испапри охлаждении льдом и фильтруют. ряют с получением 1,8 г твердого осОсадок на фильтре промывают 0,5 мл т а т к а . 1 v 67 г остатка перекристаллиИМС и высушивают в вакууме с получезовывают из 16,7 мл и-чопропанола с нием 633 мг соединения с т.пл. 173 получением 1,307 г кристаллического 175°С. основания, 1,297 г которого растворяНайдено,%: С 6 0 , 3 ; Н 6 , 6 ; N 9 , ^ . ют в 1 3 мл И С и обрабатывают г о р я М П ТІ М А С П И П чим раствором 0,S18 г янтарной кислоВычислено,%: С 6 0 , 4 ; H 6 , 5 ; ты в 13 мл ИМС. Полученный раствор ft 10 I охлаждают, выпавший осадок отфильтроП p и M e p 5. Предложенное с о е вывают и высушивают с получением динение с метансульфоновои кисло1,737 г соли 3-[2-(диметиламино)той (1 :1 1. этил ]~1й-метил~1 Н-ийдол-5-метансульфо~ Горячий раствор 0,213 г метансуль™ намида с янтарной кислотой ( l : l ) , фоновой кислоты в 3 мл И С добавляют М т о п л . 1б5-168°С. 1 20 при перемешивании к раствору 0,597 і продукта примера 3 в 9 мл горячего П р и м е р 2О Предложенное соедиИМСD Полученный перемешиваемый р а с т нение „ вор охлаждают в течение часа до комРаствор 7,1 г боргидрида натрия натной температуры, охлаждают 20 мни в воде и 50 мл формалина (36Z м а е . / /обе) в 50 мл метанола добавляют к 25 на бане со льдом и затем фильтруют 0 Соль получена в виде твердого вещестраствору 10 г 3-(2-аминоэтил)-Ива 0,642 г, т.плс 186-188,5°С. метил-1Н-индол-5-метансульфонамида в 200 мл метанола при 15-21 С в т е ч е НайденоД: С 46; Н 6 , 6 ; К 10,6. ние 0,75 ч о Затем прибавляют 75 мл C H H a i N 3 0 2 B - CH4O3S 2н о соляной кислоты и смесь концент- 30 Вычислено,%: С 46; Н 6 , 4 ; N 10,7 о рируют в вакууме до 150 мл * К смеси П р и м е р 6 . Предложенное с о е добавляют 60 г карбоната калия и динение с янтарной кислотой и этаноэкстрагируют этилацетатом (2x150 м л ) а лом. Объединенные экстракты сушат над Горячий осветленный раствор 1,26 г сульфатом магния и концентрируют в янтарной кислоты в 10 мл И С добавМ вакууме с получением 10,7 г 3-[?.--(ди~ 35 ляют к перемешиваемому осветленному метиламино)-этил]-^Г-метил-1Н-индолраствору 3,14 продукта примера 3 в 5-метансульфонамид, т о пл„ 169-171° 0 60 мл И С при 70 С. Почти сразу начиМ П р и м е р 3 , Предложенное с о е нается кристаллизация твердого в е динение с фумаровой кислотой ( 2 : 1 ) . щества и смесь охлаждают до 30°С„ Пеi Горячий раствор 590,8 мг продукта примера 2 в 7 мл И С обрабатывают М одной порцией горячего раствора 128 мг фумаровой кислоты*в 8 мл ИМС, после чего смесь охлаждают до 25 Си Полученную суспензию перемешивают 30 мин при охлаждении льдом и затем фильтруют с Осадок на фильтре Промывают 2 мл И С и высушивают в вакууМ ме с получением 619 мг соединения, т . п л . 204,5-206°С (с р а з л . ) Найдено,%: С 5 4 , 1 ; Н 6,7; N 7. ремешиваемую смесь продолжают охлаждать в течение 45 мин на бане со льдом й Твердое вещество отфильтровывают, промывают 36 мл холодного э т а нола и сушат в вакууме с.получением 4,17 г соединения, т . п л , 164-165°С. Продукт содержит 5,52 м а с Д / м а с , этанола (0,52 моль) а Найдено,%: С 5 1 , 7 ; Н 6 , 9 5 ; Ъ 9,8 О Вычислено,%: С 5 2 , 2 5 ; Н 6 , 9 5 ; N 9,6 О П р и м е р 7 0 Предложенное соедиВычислено,%: С 5 4 , 4 ; Н 6,6; нение с хлористым водородом ( і : і ) . N 11,9, гг К перемешиваемому раствору 504 мг П р и м е р 4, Предложенное соепродукта примера 3 в 4 мл И С добавМ ляют при 65°С 0,18 мл концентрировандинение с бензойной кислотой (1 :1 ) . ной соляной кислоты,. Затем раствор Горячий раствор 590,8 мг продукта охлаждают до 25 С, при этом наблюдяпримера 3 в 7 мл И С обрабатывают М 6 49R386 ется кристаллизация твердого веществ а . Продолжают охлаждать ]іа бане со льдом, затем твердое вещество собирают фильтрованием, Осадок на фильтре промывают ІІМС (2x1 мл) и сушат при пониженном давлении с получением 517 мг соединения, т.шт. 214-215°С. Найдено,Z: С 5 0 , 7 5 ; И 6 , 8 ; N 12,6 С и Н 2 1 М 3 0 . 2 Я • НС1 Вычислено,%: С 50,5; Н 6,7; N 12,7 0 Токсикологические данныеj Проведены следующие испытания с использованием соли 3-Г2-(диметиламино)-этил J-N-метил-ІН-индол-З-метансульфонамида, с янтарной кислотой (і:і). Вводимые дозы эквивалентны весу свободного основания о Ю .г Определение действенности,следующей после интрадуоденального введения. Соединение вводят интрадуоденально 5 анестезированным гончим собакам при разовой дозе, эквивалентной 10xCD 5 0 (измеренной, следуя внутривенному введению, как описано выше), и каротидный ток крови измеряют с применением электромагнитной поточной пробыо Показатели Действие в живом организме: • '- кумулятивная Сокращение каротидного кровяного русла у собак. Показатель C D ^ , т.е а кумулятивная доза, требуемая для достижения 50% от максимального прироста каротидной вескулярной сопротивляемости, опредепяют внутривенным введением соединения анестезированным гончим собакам с интервалами 15 мин,начиная с дозировки 1 мкг/кг с последующим введением прогрессивно возрастающих доз вплоть до кумулятивной дозы 300 мкг/кг, когда достигается максимальное возрастание каротидной васкулярной сопротивляемости о Каротидный ток крови измеряют посредством электромагнитной поточной пробы,причем регистрируют пиковое возрастание клротидной васкулярной сопротивляемости при каждой доэе„ 40 Соединения , Предложенное 3-(2-аминоэтил)-!*метил-1Ниндол-5метансульфонамид 35,8 . 23 45 50 55 возрастание пика при каро тидной васкулярной устойчивос доза при внутривенном введении для достижения 50%-ного '. максимальноти, % го увеличения каротидной васкулярной устойчивости,мкг/кг 20 Соединение вводят орально группе по десять крыс в каждой в дозах 2 г/кг. В каждой группе половину животных обследуют через 3 дня, а оставшуюся часть через 14 дней. В тече- 25 ние периодов обследования половина животных выжила„ L D 5 o 2 г/кга Испытание тоже проводят при внутривенном введении соединения в дозах 32 мг/кг. При таком же периоде 30 обследования половина животных выжила. LDjjo 32 мг/кг. Проведены биологические испытания соединения, показавшие его сосудосуживающее действие. Сравнение про35 водилось с 3-(2-аминозтил)-її-метил1Н-индол-5-метансульфонамидом. Данные сравнения приведены в таблице, Интрадуоденальное введение: Критерий для прогрессии к следующему испытанию Более 78 345 63 Более 80 134 125 72 63 22 Более 3£ 34 ' 33 Менее 50 Более 50 Из таблицы видны преимущества предложенного соединения в отношении -эффективной и устойчивой абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Кроме чого, соединение не проявля ет каких-пи^о неблагоприятных побочных действий в ходе испледовании IT о му-і агенногти а Таким обрядом,соединение проЯРлиет сосудосужающую активность и может найти применение в МЄДШЇИНЄ при п е чении боли, обусловленной нарушениями сосудистой системы, в частности мигрени, и других аналогичных нарушениях о Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил1^-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида формулы Редактор О.Спесивых 4A63/S8 н 15 игти его солей, или с о л ь в а т о в , о т л и ч а ю і ц и й с я тем, что 3 - ( 2 аминоэтил)-Н~метип-1Н-ивдол-5-метансульфонамид подвергают взаимодействию с формальдегидом и боргидридом ипи цианборгидридом натрия с послеруюіцим выделением целевого продукта в -вободном ниде, или в виде соли, или сольвата„ Составитель И.Бочарова Техред М.Цидык Корректор И.Куска Тираж 352 Подписное В И П Государственного комитетапо шобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 11 103 5, Москва, Ж-3 5, Раушская н а б . , д . А/5 Производственно-и.эдательскии комбинат "Патент", г.Ужгород, УЛ. Гагарина,101