Бенз[а]антрацен-7,12-хінону

Четвертинна трифенілфосфонієва сіль формули І: О Корисна модель відноситься до хімії фосфорорганічних сполук, а саме, до нових четвертинних трифенілфосфонієвих солей, що містить цикл бенз[а]антрацен-7,12-хінону формули І, а також до фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки, володіють антимікробною активністю і можуть бути використані в якості медичних препаратів бактерицидної та антисептичної дії. фосфорилацетогидразинов // Хим.фармац. ж. 2002. - Т 36, № 6. - С. 17-20.], ми отримали нову трифенілфосфоніеву сіль ). Недоліками прототипу є нища антимікробна активність стосовно S.aureus АТСС 25923 (в 2 раза), складність хімічного синтезу, погана розчинність. Нами пропонується рішення, що усуває вказані недоліки. В основу корисної моделі поставлене завдання отримати сполуку, що має значну антимікробну дію і належить до похідних трифенілфосфонієвих солей. Поставлене завдання вирішується синтезом нової похідної трифенілфосфонієвих солей формули І, що відрізняється по структурі від відомих четвертинних фосфонієвих солей (прототипу) тим фактом, що вона містить замість антраценового ядра - ядро бензантрахінону при чому це ядро зв'язане з трифенілфосфонієвою групою через метиленовий місток, а у прототипі ця група безпосередніь зв'язана з антраценовим циклом. Сполука вказаної формули може бути отримана: Синтез здійснено шляхом бромування 5метилбенз[а]антрацен-7,12-хінону бромосукцинімідом і наступною реакцією отриманої бромометильної похідної з трифенілфосфіном. О CH2-PPh3BrНераціональне призначення лікарських препаратів, у тому числі антимікробного спектру дії, сприяли селекції стійкості патогенних і умовнопатогенних мікроорганізмів до антибактеріальних хіміопрепаратів, антисептиків та дезінфектантів. Наслідком цього стало збільшення питомої ваги інфекційних захворювань, викликаних стійкими штамами мікроорганізмів. Продовжуючи роботи по синтезу [В. Н. Листван, А. П. Стасюк. Фосфорилиды в ряду хинонов. Производные антрахинона. Журн. общ. хим., 1985, 55, № 4, 756-762.] фосфонієвих солей з хінонними циклами і пошуку серед них активних антимікробних препаратів [Тарасова Р.И., Воскресенская О.В., Семина И.И. и др. Синтез и фармакологические свойства фосфорилацетогидразонов и CH2-PPh3Br 00 со (О 6378 CH,-PPh, Br Бенз[а]антрацен-7,12-ХІНОН-5ілметил(трифеніл)фосфоній бромід (І) -оранжевожовта кристалічна сполука, розчинна в СНСІз, СН2СІ2, слабо розчинна в етанолі, не розчинна у бензені, толуені, ефірі, ССІ4, етилацетаті. При додаванні до розчинів солі І краплі триетиламіну або водного розчину лугу чи №гСОз виникає смарагдово-зелене забарвлення, що можна використати для якісного визначення солі І. Тест-культури мікроорганізмів S.aureus ATCC 25923 E.coli ATCC 25922 E.faecalis ATCC 29213 P.aeruginosa ATCC 27853 B.subtiiis 8236 F 800 C.albicans ATCC 885-653 Сполука формули І є речовиною, що володіє антимікробною активністю. Антимікробна активність синтезованої сполуки досліджена на 6 тест-культурах мікроорганізмів: грампозитивних, грамнегативних та дріжджеподібних грибів роду кандида. В таблиці наведені дані лабораторних досліджень антимікробної активності бенз[а]антрацен7,12-хінону у порівнянні з етонієм - аналогом та прототипом - 1-трифенілфосфоній- хлоридантрацену. Етоній використовується в даний час у медичній практиці як антисептичний засіб та пройшов лабораторні дослідження в аналогічних умовах. Порівняння антимікробної активності корисної моделі, що заявляється, прототипу та аналога Корисна модель | Аналог ( Прототип Концентрація препаратів (мкг/мл) МБсК МБцК МБсК МБцК МБцК МБсК 0,244 0,488 3,9 7,8 0,488 0,975 250 250 31,2 62,5 250 250 15,6 31,2 31,2 62,5 125 250 62,5 125 0,488 1,95 15,6 31,2 31,2 31,2 7,8 31,2 15,6 15,6 Примітка: МБсК - мінімальна бактеріостатична концентрація; МБцК - мінімальна бактерицидна концентрація. Як видно з даних, наведених у таблиці, заявлена сполука володіє значно вищою антибактеріальною активністю стосовно S.aureus ATCC 25 923, однаковою антимікробною активністю стосовно E.coli ATCC 25 922, нижчою стосовно C.albicans ATCC 885 - 653. Стосовно інших тест-культур мікроорганізмів - даних антимікробної активності прототипу немає. Експериментальна хімічна частина. Спектри ЯМР 1 Н отримані на спектрометрі Varian VXR-300, внутрішній стандарт - ТМС. Бенз[а]антрацен-7,12-хінон-5ілметил(трифеніл)фосфоній бромід (І). Розчиняли при нагріванні 3,5г (Юммоль) 5бромометилбенз[а]антрацен-7,12-хінону у 80мл толуену. Після повного розчинення вносили 2,6г (Юммоль) трифенілфосфіну і кип'ятили суміш і ,5год. Відразу після розчинення трифенілфосфіну починає випадати осад солі І. Його відфільтровували з гарячого розчину, промивали нагрітим толуеном, сушили. Отримували 5,5г (90%) практично чистої сполуки І. Для аналізу переосаджували з хлороформу етилацетатом або кристалізували з етанолу. Т.пл. ~300°С (з розкл). Знайдено, %: Вг 12,88; Р 5,13. С37Н2бВг02Р. Обчислено, %: Вг 13,02; Р 5,05. Спектр ПМР (ДМСО d 6 ), б, м.ч.: 5.86 д (2Н, СН2); 7.35-8.20м (24Н, аром). Якісна реакція на фосфонієву сіль І. До 0,5-1 мл хлороформу або СН2СІ2, що містять декілька міліграмів солі І, доливають водний розчин лугу або Ыа2СОз і збовтують. В органічному шарі вини кає смарагдово-зелене забарвлення. Можна робити крапельний варіант проби на папері. Експериментальна біологічна частина. Антимікробну активність дослідних речовин вивчали за допомогою мікрометоду з використанням одноразових полісткролових планшет та мікротитраторів Такачі [Орлова Г.М., Гивенталь Н.И., Богданова Л.Ф. Определение чувствительности псевдомонад к химиотерапевтическим препаратам микрометодом в жидкой синтетической среде // Антибиотики и химиотерапия. - 1989. - Т 34, № 1 0 . - С . 736-739]. У 96 лункові полістиролові планшети вносили по 0,05мл 4-го динної культури мікроорганізмів s (1мл середовища містило 10 КУО; для С. albicans використовували розведення мікроорганізмів 1:100 у рідкому середовищі Сабуро). Платиновою корзинкою об'ємом 0,05мл набирався матричний розчин дослідної речовини, концентрація якого дорівнювала 1000мкг/мл і вносився в першу лунку. В інші лунки першого ряду вносили наступні дослідні речовини таким же чином. Послідовно повертаючи корзинки, отримували розведення у всіх лунках від 500мкг/мл до 3,9мкг/мл. Аналогічно проводили експеримент на інших планшетках з наступними тест-культурами мікроорганізмів. Після цього планшети поміщали у вологу камеру в термостат при температурі 37°С, інкубували 24 год (для грибів - відповідно 28°С, 48год). 6378 Комп'ютерна верстка М Клюкін Підписне Тираж 28 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул Урицького, 45, м Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Глазунова, 1, м Київ - 4 2 , 01601