Четвертинна трифенілфосфонієва сіль

Корисна модель відноситься до хімії фосфорорганічних сполук, а саме до похідних четвертинних трифенілфосфонієвих солей, а також до фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки, володіють O CH2-+P(C6 H4CH3-p)3Br O I, антимікробною активністю і можуть бути використані в якості медичних препаратів бактерицидної та антисептичної дії. Відомо багато лікарських препаратів, які володіють бактерицидною дією. Незважаючи на наявність значного числа антибактеріальних та антисептичних речовин в Україні та у всьому світі проводиться і далі пошук хімічних речовин, які володіють антимікробною, антигрибковою та антисептичною дією. Це зумовлено потребами практичної медицини в ефективних антибактеріальних, антисептичних, протигрибкових, противірусних і т.д. засобах. Встановлена також антимікробна дія деяких четвертинних фосфонієвих солей [Козьминых Β.Ο., Шавкунова Γ.Α., Березина Е.С, и др. Оксалилметиленфосфораны. Синтез и биологическая активность некоторых метилентрифенилфосфоранов и солей фосфония, имеющих ацильный фрагмент. // Хим.-фарм. ж.- 1994.- Т.28, № 2.- С.31-35, Ягодинец П.И., Скрипская О.В., Проданчук Н.Г. и др. Синтез и противомикробная активность фосфониевых и аммониевых производных кумаринов // Хим.-фарм. ж.- 1992.- Т.26, № 5.- С.59-61]. Найближчим відомим прототипом даної сполуки являється 1-трифенілфосфоній - хлоридантрацену, який володіє антимікробною активністю (А.с.247462, кл. А 61 К 31/14, 1967). Порівняльні дані антимікробної активності наведені в таблиці. Недоліками прототипу є нижча антимікробна активність стосовно S.aureus АТСС 25 923 (в 2 раза), E.coli ATCC 25 922 (в 2 раза), складність хімічного синтезу, погана розчинність. Нами пропонується рішення, що усуває вказані недоліки. В основу корисної моделі поставлене завдання отримати сполуку, що має значну антимікробну дію і належить до похідних трифенілфосфонієвих солей. Поставлене завдання вирішується синтезом нової похідної трифенілфосфонієвих солей формули І, що відрізняється по структурі від відомих четвертинних фосфонієвих солей (прототипу) тим фактом, що вона містить замість антраценового ядра антрахінонове ядро; замість трифенілфосфонію - тритолілфосфоній. У прототипі трифенілфосфонієвий залишок зв'язаний безпосередньо з антраценовим ядром, а у корисної моделі зв'язаний з антрахіноном через метиленову групу. Сполука вказаної формули може бути отримана: При нагріванні 2-бромометилантрахінону і названого фосфіну в O CH2Br + (p-CH3 C6H4)3P O O CH2 -+P(C6H4 CH3-p)3Br O толуолі чи іншому малополярному розчиннику сіль І в міру утворення випадає в осад. З високополярних розчинників, наприклад, диметилформаміду чи хлороформу, її можна осаджувати ефіром, бензеном чи CCU. Бромід І - безбарвна кристалічна речовина, розчинна в СНСl3, СН2Сl2, етанолі. При дії на сіль І основ (водні розчини лугів, соди, триетиламін) з'являється яскраве смарагдово-зелене забарвлення (зумовлене фосфорілідом, який при цьому утворюється), що можна використати для якісного визначення цієї фосфонієвої солі. Сполука формули І є речовиною, що володіє антимікробною активністю. Антимікробна активність синтезованої сполуки досліджена на 6 тест-культурах мікроорганізмів: грампозитивних, грамнегативних та дріжджеподібних грибів роду кандида. В таблиці наведені дані лабораторних досліджень антимікробної активності (2-Антрахінонілметил)три(птоліл)фосфоній броміду у порівнянні з етонієм - аналогом та прототипом - 1-трифенілфосфонійхлоридантрацену. Етоній використовується в даний час у медичній практиці як антисептичний засіб та пройшов лабораторні дослідження в аналогічних умовах. Порівняння антимікробної активності корисної моделі, що заявляється, прототипу та аналога Тест-культури мікроорганізмів Корисна модель Аналог Прототип S.aureus ATCC 25923 E.coli ATCC 25 922 E.faecalis ATCC 29213 P.aerugmosa ATCC27853 B.subtilis 8236 F 800 C.albicans ATCC 885 - 653 МБсК 0,244 125 15,6 500 0,488 15,6 Концентрація препаратів (мкг/мл) МБцК МБсК МБцК МБсК 0,975 3,9 7,8 0,49 125 31,2 62,5 250 31,2 31,2 62,5 >500 62,5 125 1,95 15,6 31,2 31,2 7,8 15,6 15,6 МБцК 0,975 250 – 31,2 Примітка: МБсК - мінімальна бактеріостатична концентрація; МБцК - мінімальна бактерицидна концентрація. Як видно з даних, наведених у таблиці, заявлена сполука володіє значно вищою антибактеріальною активністю стосовно S.aureus ATCC 25 923, E..соlі ATCC 25 922, однаковою антимікробною активністю стосовно C.albicans ATCC 885-653. Стосовно інших тест-культур мікроорганізмів-даних антимікробної активності прототипу немає. Експериментальна хімічна частина. Спектри ЯМР 1H отримані на спектрометрі Varian VXR-300, внутрішній стандарт - ТМС. (2-Антрахінонілметил)три(п-толіл)фосфоній бромід (І). Розчиняли 6,1 г (0,02моль) 2-бромометилантрахінону при нагріванні у 80 мл толуену. Після повного розчинення вносили 6 г (0,02 моль) три(п-толіл)фосфіну. Останній легко розчиняється і відразу починає утворюватись осад солі І. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 2 год. Осад відфільтровували з теплого розчину, промивали нагрітим толуеном, сушили. Сіль одержується досить чистою. При потребі її можна додатково очищувати кристалізацією з 2-пропанолу чи переосадженням з хлороформу бензеном або ефіром. Вихід 10,5 г (87%), т.пл. 280 0С (з розкл). Знайдено, %: Br 13,42; Ρ 4,97. С36Н30ВrO2Р. Обчислено, %: Вr 13,20; Ρ 5,11. Спектр ПМР (ДМСО – d6), δ, м.ч.: 2,46 с (9Н, 3СН3); 5,35 д (2Н, СН3); 7,56-8,18 м (19Н, аром). Якісна реакція на фосфонієву сіль І. До розчину солі у пробірці чи нанесеного на фільтрувальний папір додають краплину триетиламіну або водного розчину лугу чи Nа2СО3. З'являється зелене забарвлення. Пробу добре проводити у двофазній системі: до 0,5-1 мл хлороформу або СН2Сl3, що містять сліди солі І, додають водний розчин NaOH або Na2CO3 і збовтують. Органічний шар набуває інтенсивного смарагдовозеленого забарвлення, яке зберігається протягом декількох годин. При додаванні альдегіду забарвлення зникає за декілька хвилин. Експериментальна біологічна частина. Антимікробну активність дослідних речовин вивчали за допомогою мікрометоду з використанням одноразових полістиролових планшет та мікротитраторів Такачі (Орлова Г.М., Гивенталь Н.И., Богданова Л.Ф. Определение чувствительности псевдомонад к химиотерапевтическим препаратам микрометодом в жидкой синтетической среде // Антибиотики и химиотерапия. - 1989. - Т 34, № 10.-С. 736-739). У 96 лункові полістиролові планшети вносили по 0,05 мл 4-годинної культури мікроорганізмів (1 мл середовища містило 105 КУО; для С. albicans використовували розведення мікроорганізмів 1:100 у рідкому середовищі Сабуро). Платиновою корзинкою об'ємом 0,05 мл набирався матричний розчин дослідної речовини, концентрація якого дорівнювала 1000 мкг/мл і вносився в першу лунку. В інші лунки першого ряду вносили наступні дослідні речовини таким же чином. Послідовно повертаючи корзинки, отримували розведення у всіх лунках від 500 мкг/мл до 3,9 мкг/мл. Аналогічно проводили експеримент на інших планшетках з наступними тест-культурами мікроорганізмів. Після цього планшети поміщали у вологу камеру в термостат при температурі 37°С, інкубували 24 год (для грибів - відповідно 28°С, 48 год).