Фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань

Реферат: Фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань включає активний компонент та допоміжний компонент. Як активний компонент містить бортезоміб і як допоміжний компонент містить манітол, при цьому співвідношення між бортезомібом та манітолом по масі становить у межах від 1:12 до 1:8. При цьому фармацевтична композиція отримана ліофілізацією розчину, який містить бортезоміб, манітол, трет-бутанол та воду при концентрації бортезомібу у розчині 0,7-1,3 мг/мл, концентрації манітолу у розчині 7-13 мг/мл, концентрації трет-бутанолу у розчині 0,2-0,6 мл/мл. UA 72333 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ОНКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ UA 72333 U UA 72333 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до препаратів на основі похідних боронової кислоти, призначених для лікування онкологічних захворювань. Відома фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань [опис винаходу із міжнародної заявки WO 2007/136219, дата публікації 29.11.2007], яка включає такий активний компонент, як доцетаксел, та такий допоміжний компонент, як циклодекстрин. Відома фармацевтична композиція застосовується для лікування онкологічних захворювань різних органів. Недоліком відомої фармацевтичної композиції є її недостатня стабільність протягом значного часу зберігання (для підвищення стабільності відомої фармацевтичної композиції до її складу додають ще такий допоміжний компонент як принаймні один водорозчинний полімер), а також її непридатність для лікування такого онкологічного захворювання як мієломна хвороба крові. В основу корисної моделі поставлена задача створення фармацевтичної композиції, що має більш високу стабільність та придатна для лікування більш широкого кола онкологічних захворювань. Поставлена задача вирішується тим, що фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань включає як активний компонент бортезоміб і як допоміжний компонент манітол, при цьому співвідношення між бортезомібом та манітолом по масі становить у межах від 1 : 12 до 1 : 8, причому фармацевтична композиція отримана ліофілізацією розчину, який містить бортезоміб, манітол, трет-бутанол та воду при концентрації бортезомібу у розчині 0,7-1,3 мг/мл, концентрації манітолу у розчині 7-13 мг/мл, концентрації трет-бутанолу у розчині 0,2-0,6 мл/мл. Бортезоміб є похідним боронової кислоти. За своїми фармакологічними властивостями бортезоміб є оборотним високоселективним інгібітором активності протеасоми 26S. Протеасома 26S наявна в ядрі та цитозолі всіх еукаріотичних клітин і є ключовим компонентом, що каталізує розщеплення основних білків, які беруть участь у регулюванні життєвого циклу клітин. Бортезоміб інгібує хімотрипсиноподібну дію протеасоми, викликає гальмування протеолізу і приводить до апоптозу. Мієломні клітини (in vitro) майже у тисячу разів більш чутливі до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини. Основним фактором, що пояснює здатність інгібітору протеасоми бортезомібу знищувати клітини мієломи, є його здатність блокувати активацію NF-кВ. У нормальних клітинах NF-кΒ (у вигляді димеру р 50 - р 65) зв'язаний з інгібуючим білком LкВ, що утримує його у неактивній формі у цитозолі. Клітини деяких видів пухлини містять активовані форми NF-кΒ, і протеосома відіграє важливу роль в його активації, бо вона каталізує протеолітичну генерацію підгрупи NF-кΒ р 50 із неактивного попередника р 150 та руйнування інгібуючого білка LкB. Активований NF-кΒ потрапляє в ядро, допомагає клітині вижити та проліферувати. Інгібуючи протеасому і, відповідно, гальмуючи активацію NF-кΒ, бортезоміб сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох видів людських пухлин і, зокрема, мієломної хвороби крові. Із рівня техніки відомо (опис міжнародної заявки WO 2006/052733), що бортезоміб може утворювати із сполуками, що мають у структурі декілька гідроксильних груп, складні ефіри. Такі складні ефіри бортезомібу називають модифікованою формою бортезомібу, тому що складні ефіри бортезомібу при приготуванні розчинів, які використовують при лікуванні онкологічних захворювань, вивільнюють бортезоміб у природній формі. Манітол містить у своїй структурі шість гідроксильних груп, тому при певних умовах може утворюватись складний ефір манітолу і бортезомібу, який у сухому стані є більш стабільною сполукою ніж бортезоміб. Для сприяння утворенню складного ефіру манітолу і бортезомібу необхідне додавання до водного розчину, що містить манітол і бортезоміб, спирту, наприклад, такого спирту, як третбутанол, та наступне видалення спирту і води із розчину при невисоких температурах, наприклад, за допомогою ліофілізації розчину. Технічний результат, який досягається корисною моделлю: - наявність у фармацевтичній композиції такого активного компоненту, як бортезоміб, розширює коло онкологічних захворювань, які можна лікувати за допомогою фармацевтичної композиції; - наявність у фармацевтичній композиції манітолу та отримання фармацевтичної композиції за допомогою розчину, що містить бортезоміб, манітол, трет-бутанол та воду, дозволяє отримувати модифіковану і більш стабільну форму бортезомібу, що підвищує стабільність 1 UA 72333 U 5 10 15 20 25 30 35 40 фармацевтичної композиції у сухому стані та збільшує час зберігання фармацевтичної композиції перед її використанням; - отримання фармацевтичної композиції за допомогою ліофілізації розчину, що містить бортезоміб, манітол, трет-бутанол та воду, дозволяє отримувати модифіковану і більш стабільну форму бортезомібу, що підвищує стабільність фармацевтичної композиції у сухому стані та збільшує час зберігання фармацевтичної композиції перед її використанням; - значення концентрацій бортезомібу, манітолу та трет-бутанолу є оптимальними, так як менші значення концентрацій цих речовин у розчині призведуть до зменшення кількості утвореної модифікованої форми бортезомібу, а більші значення концентрацій цих речовин у розчині не дають значного ефекту на процес утворення модифікованої форми бортезомібу та призводять до невиправданих витрат бортезомібу, манітолу та трет-бутанолу. Фармацевтичну композицію за корисною моделлю отримуємо за допомогою наступного процесу. Спочатку у ємності здійснюють перемішування суміші трет-бутанолу та бортезомібу. Потім цю суміш нагрівають до температури 45 °C, додають манітол, при перемішуванні додають воду до необхідної кількості об'єму розчину та перемішують розчин до повного розчинення бортезомібу та манітолу. Потім розчин охолоджують та здійснюють ліофілізацію охолодженого розчину під вакуумом до видалення трет-бутанолу та води з отриманням готової фармацевтичної композиції. Далі описані можливі приклади кількості компонентів фармацевтичної композиції, які використовують для приготування розчину. Приклад 1. Для приготування 1 літру розчину використовують 0,7 грама бортезомібу, 8 грамів манітолу, 0,2 літра трет-бутанолу, та води до об'єму розчину 1 літр. Приклад 2. Для приготування 1 літру розчину використовують 0,9 грама бортезомібу, 11 грамів манітолу, 0,4 літра трет-бутанолу, та води до об'єму розчину 1 літр. Приклад 3. Для приготування 1 літру розчину використовують 1,1 грама бортезомібу, 9 грамів манітолу, 0,5 літра трет-бутанолу, та води до об'єму розчину 1 літр. Приклад 4. Для приготування 1 літру розчину використовують 1,3 грама бортезомібу, 14 грамів манітолу, 0,6 літра трет-бутанолу, та води до об'єму розчину 1 літр. Фармацевтичну композицію застосовують у вигляді розчину для інфузій або ін'єкції, який отримують шляхом додавання до фармацевтичної композиції води або розчину хлориду до отримання розчину із концентрацією бортезомібу приблизно 1 мг/мл. Рекомендована початкова 2 доза бортезомібу становить 1,3 мг/м площі поверхні тіла два рази на тиждень протягом двох тижнів (1, 4, 8 та 11 день) з наступною 10-денною перервою (12-й - 21-й дні). Цикл лікування становить 21 день. Між введеннями наступних доз розчину фармацевтичної композиції повинно минути не менше 72 годин. Наведені приклади лише ілюструють корисну модель, але не обмежують її. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 50 Фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань, яка включає активний компонент та допоміжний компонент, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить бортезоміб і як допоміжний компонент містить манітол, при цьому співвідношення між бортезомібом та манітолом по масі становить у межах від 1:12 до 1:8, причому фармацевтична композиція отримана ліофілізацією розчину, який містить бортезоміб, манітол, трет-бутанол та воду при концентрації бортезомібу у розчині 0,7-1,3 мг/мл, концентрації манітолу у розчині 7-13 мг/мл, концентрації трет-бутанолу у розчині 0,2-0,6 мл/мл. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2