Фторвмісні похідні амінокислот та спосіб їх одержання

1. Фторвмісні похідні амінокислот формули І R (13) 2 ,І Винахід відноситься до способів одержання фторвмісних похідних важливих амінокислот, зокрема, фторвмісних похідних N-фенілфенілгліцину, які можуть проявляти біологічну активність. Відомий спосіб, який застосовується для одержання фторвмісних похідних N-фенілфенілгліцину має H + R1 O R2 NH2 20 годин H N H KCN ряд недоліків, таких як використання ядовитих ціанідів, він багатостадійний та довготривалий [Ch. Csongar., І. Muller, H. Slezak, H.-J. Klebsch, G. Tomaschewski. Journal fur Practische Chemie, 1988. Vol.330. O.1006-1014]): R1 CN Як показано нами, а також іншими дослідниками, широкі можливості для одержання карбонових кислот може розкривати метод електрохімічно активованого введення діоксиду вуглецю в різні органічні субстрати, зокрема в ненасичені [див. HCl, 100 0C R2 10 годин H R1 H N COOH 85649 H (11) N H 1 UA R OH (19) O де R1 має значення мета-F, орто-F, a R2 має значення Н, С1-С6-алкіл, бензил, феніл, F, Сl, Br, CnF2n+1 , де n має значення 1-6, OR3, COOR3, де R3 має значення С1-С6-алкіл, бензил, феніл; R1 має значення пара-F, a R2 має значення С1-С6алкіл, бензил, феніл, Сl, Br, Cn F2n+1, де n має значення 1-6, OR 3, COOR3, де R3 має значення С 2-С6алкіл, бензил, феніл. 2. Спосіб одержання фторвмісних похідних амінокислот формули І за п. 1, який відрізняється тим, що проводять електрохімічно активовану взаємодію відповідних фторвмісних імінів та діоксиду вуглецю в м'яких умовах в апротонному полярному органічному розчиннику в неподільному електролізері з катодом із інертного матеріалу та анодом із електрохімічно розчинного металу, причому розчинник містить інертний фоновий електроліт. C2 1 R2 Схема 1 наприклад J. Chaussard, J. Folest, J. Nedelec, J. Perishon, S. Sibille, M. Troupel. Synthesis, 1990, N.5, p.369-381; G. Silvestri, S.Gambino, G. Filardo. Acta chemica scandinavica, 1991, Vol.45, p.987-992; А.П. Томилов. Электрохимия, 1994, T.36 с.167-172; V.D. 3 85649 Pokhodenko, V.G. Koshechko. Ion radicals and free radicals in the processes of the electrochemical conversions of CO2 SO2, NO and freons to valuable organic products. Free radical in biology and environment // Ed. By F. Minisci - Netherland: Kluwer acad. Publ., NATO ASJ ser., 1997, V.27, p.145-159; В.Г. Кошечко, В.Д. Походенко. Теоретическая и экспериментальная химия, 1997, Т.33, с.268-283; G. Silvestri, S. Gambino, G. Filardo. Gazzetta Chimica Italiana, 1988, Vol.118 p.643-648; В.Г. Кошечко В.Е. Титов В.А. Лопушанская. Электрохимия, 2000, Т. 36, №1-2, с.149-154]: COOH + СO2 2e, H+ Схема 2 Як видно із схеми 1, хімічний метод є багатостадійним, тоді як електрохімічний (схема 2), на відміну від першого, дозволяє одержувати карбонові кислоти з високими виходами в одну стадію. Якщо при застосуванні хімічного методу за схемою 1 використовуються ядовиті ціаніди, то в електрохімічному методі (схема 2) - безпечний діоксид вуглецю. Крім того в електрохімічному методі процеси проходять достатньо швидко і в м'яких умовах. Нами не знайдено серед відомих нам джерел інформації, що такий метод був використаний для 4 отримання саме фторвмісних амінокислот, зокрема, похідних N-фенілфенілгліцину. В основу винаходу поставлена задача розробки способу одержання фторвмісних похідних Nфенілфенілгліцину шля хом електрохімічної активації фторвмісних бензальанілінів в присутності діоксиду вуглецю. Згідно винаходу, що пропонується, задача одержання фторвмісних похідних Nфенілфенілгліцину вирішується наступним шляхом: фторвмісне похідне бензальаніліну електрохімічно активують в присутності діоксиду вуглецю в потенціостатичному або гальваностатичному режимах в неподільному електролізері з катодом із інертного матеріалу та електрохімічно розчинним анодом в розчиннику, що містить фоновий електроліт, інертний в умовах, що використовуються. Під інертним матеріалом слід розуміти те, що матеріал інертний по відношенню до реагентів та середовища. Під фоновим електролітом, інертним в даних умовах, слід розуміти те, що фоновий електроліт інертний по відношенню до реагентів та середовища. Процес одержання фторвмісних похідних N-фенілфенілгліцину, що пропонується, можна представити наступною схемою: O C R1 +2e +CO 2 N R2 де: R1 має значення мета-F, орто-F a R 2 має значення Н, С1-С6 алкіл, бензил, феніл, F, Сl, Br, CnF2n+1 (де n має значення 1-6), OR 3, COOR3 , де R3 має значення С 1-С6 алкіл, бензил, феніл; R1 має значення пара-F a R2 має значеня С1-С6 алкіл, бензил, феніл, Сl, Br, CnF2n+1 (де n має значення 16), OR 3, COOR3 , де R3 має значення С2-С6алкіл, бензил, феніл. Нижче наведено опис технічної реалізації заявленого нами способу. Електрохімічне відновлення фторвмісних ароматичних імінів формули R1С6Н4-СН=N- С6Н4R2 (де R1 та R2 мають значення які приведені вище) в присутності СO2 проводять в неподільному електролізері, що містить апротонний полярний розчинник, наприклад диметилформамід (ДМФА) або ацетонітрил та фоновий електроліт. В якості фонового електроліту можна використовувати різні четвертинні солі амонію (Bu4NBr, Et4NBr, Et4NClO4). В якості катода використовують інертні по відношенню до реагентів та середовища матеріали (скловуглець, цинк, платина), а в якості анода - алюміній, магній або цинк. Електролізер оснащений барботером для пропускання через розчин діоксиду вуглецю, який на протязі синтезу безперервно пропускається в електрохімічну комірку з балону через ємність наповнену P2O5 для осушки. Електроліз ведуть в потенціостатичному або гальваностатичному режимах. У випадку потенціостатичного режиму потенціал катода становить -1.8В відн. платинової проволоки (-0.31В відн. OH +2H+ R1 H N H Схема 3 R2 Ag/AgCl), а в гальваностатичному - густина струму становить від 0.5 до 2.0мА/см 2. Синтез ведуть при кімнатній температурі і атмосферному тиску до тих пір, поки значення струму не знизяться до 1÷2*103 А (потенціостатичний режим) або поки не пройде теоретично розрахована за схемою З кількість електрики (гальваностатичний режим). Після цього електролізер відкривають, ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють водним розчином НСl (3%) і екстрагують диетиловим ефіром. Після відгонки на роторному випаровувачі ефіру одержують продукт, який обробляють 3% водним розчином NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок екстрагують ефіром. Водний розчин після екстракції ефіром підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад похідного N-фенілфенілгліцина. На прикладах 1-7 продемонстровані конкретні параметри реалізації запропонованого способу одержання фторвмісних похідних N-фенілфенілгліцину. Приклад 1 Одержання N-феніл-3-фторфенілгліцина: CH F NH COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.00г. (0.005 моль) 3-фторбензальаніліну. Като 5 85649 дом слугує цинкова пластина площею ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈15см 2. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над Р2О5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботування СО2 проводять на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2*10-2-3*10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НСl (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі ефір у одержують продукт, який обробляють 25-30мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад N-феніл-3фтор фенілгліцина, вихід якого складає 1.04г. (85%) з Тпл.=184°С (з розкладом). Приклад 2 Одержання N-феніл-2-фторфенілгліцина: F CH NH COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.00г. (0.005 моль) 2-фторбензальаніліну. Катодом слугує цинкова пластина площею да ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈152см. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над P2O5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботування СО2 проводять на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2*10-2-3*10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НС1 (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі ефір у одержують продукт, який обробляють 25-30мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад Н-феніл-2фтор фенілгліцина, вихід якого складає 0.54г. (44%) з Tпл.=128°C (з розкладом). Приклад 3 Одержання N-4-метилфеніл-4-фторфенілгліцина: 6 F NH CH CH3 COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.07г. (0.005 моль) 4-фторбензаль-4метиланіліну. Катодом слугує цинкова пластина площею ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈15см 2. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над P2O5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботування СО2 проводять на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2* 10-2-3* 10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НСl (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі е фіру одержують продукт, який обробляють 25-30мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад N-4-метилфеніл-4фтор фенілгліцина, вихід якого складає 0.70г. (54%) з Тпл =208°С (з розкладом). Приклад 4 Одержання N-4-хлорфеніл-4-фторфенілгліцина: F CH NH Cl COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.17г. (0.005 моль) 4-фторбензаль-4хлораніліну. Катодом слугує цинкова пластина площею ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈15см 2. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над P2O5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботування СO2 проводять також на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2*10-2-3*10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НСl (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі ефіру одержують продукт, який обробляють 2530мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною 7 85649 кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад N-4хлорфеніл-4-фтор фенілгліцина, вихід якого складає 0.55г. (39%) з Тпл.=175°С (з розкладом). Приклад 5 Одержання N-4-бромфеніл-4-фторфенілгліцина: F CH NH Br COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.39г. (0.005 моль) 4-фторбензаль-4броманіліну. Катодом слугує цинкова пластина площею ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈15см 2. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над Р2О5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботування СО2 проводять на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2*102 -3*10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НСl (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі ефір у одержують продукт, який обробляють 25-30мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад N-4-бромфеніл-4фтор фенілгліцина, вихід якого складає 0.24г. (15%) з Тпл.=147°С (з розкладом). Приклад 6 Одержання N-4-трифторметилфеніл-4фтор фенілгліцина: F CH NH CF3 COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.34г. (0.005 моль) 4-фторбензаль-4трифторметиланіліну. Катодом слугує цинкова пластина площею ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈15см 2. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над Р2О5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботу Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 вання СO2 проводять на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2*10-2-3*10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НС1 (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі ефіру одержують продукт, який обробляють 25-30мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад N-4трифторметилфеніл-4-фторфенілгліцина, вихід якого складає 0.47г. (30%) з Тпл.=137°С (з розкладом). Приклад 7 Одержання Н-4-етилкарбоксіфеніл-4-фторфенілгліцина: F CH NH COOEt COOH Електролізер об'ємом 100мл заповнюють 50мл ДМФА, що містить 1.61г. (0.005 моль) ТБАБ та 1.36г. (0.005 моль) 4-фторбензаль-4карбоксіетиланіліну. Катодом слугує цинкова пластина площею ≈15см 2, анодом - алюмінієва пластина площею ≈15см 2. Як електрод порівняння використовують платинову проволоку. Розчин насичують СO2, барботуючи його з балону після попередньої осушки над P2O5 через робочий розчин із швидкістю ≈1мл/хв. на протязі 1год. Барботування СO2 проводять на протязі всього синтезу, який ведуть в потенціостатичному режимі при потенціалі катода -1.80В, початкові значення струму складають 2*10-2-3*10-2А. Електроліз завершують, коли значення струму знижуються до 1-2*10-3А. Після електролізу ДМФА відганяють при пониженому тиску (10мм. рт. ст.), залишок підкисляють 8мл водного розчину НС1 (3%) і екстрагують три рази по 50мл диетиловим ефіром. Екстракти об'єднують та після відгонки на роторному випаровувачі ефіру одержують продукт, який обробляють 25-30мл 3% водного розчину NaHCO3. Одержану суспензію для очистки від органічних домішок тричі екстрагують по 50мл ефіру. Одержаний водний розчин підкисляють розведеною (1:10) соляною кислотою до рН=5-6 і відфільтровують осад N-4етилкарбоксіфеніл-4-фторфенілгліцина, вихід якого складає 0.43г. (27%) з Tпл.=148°C (з розкладом). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601