Інгібітори транспортера-1 гліцину

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 94615 1 2 4 6. Сполука за п. 2, в якій R , R і R є водень або 1 (С1-С6)алкіл і Аr є феніл, необов'язково заміщений 9 2 на R , і Аr є феніл, необов'язково заміщений на h 1 2 R , за тієї умови, що щонайменше один з R , R і 4 R не є воднем. 1 4 2 7. Сполука за п. 2, в якій R і R є водень, R є ал1 9 кіл і Аr є феніл, необов'язково заміщений на R , і 2 h Аr є феніл, необов'язково заміщений на R . 8. Сполука за п. 2, яка має структуру: CO2 H 4 9 де R є (С1-С6)алкіл, гало, гало-(С1-С6)алкіл або h гало-(С1-С6)алкокси і R є водень, гало або гало(С1-С6)алкіл. 11. Сполука за п. 2, що має формулу, вибрану з групи, яка включає: CO2 H N N N R2 R1 Rg * N , Ar1 Rh , CO2 H Ar2 , (a) де: 1 2 R і R є незалежно водень або (С1-С6)алкіл; і 1 9 9 Аr є феніл, необов'язково заміщений на R , де R є (С1-С6)алкіл, гало-(С1-С6)алкіл, гало-(С1С6)алкокси або (С1-С6)алкілтіо; і 2 h Аr є феніл, необов'язково заміщений на R , за тієї h умови, що R не є гало. 9. Сполука за п. 2, яка має структуру: N Rg * N N N Rg N , (a) 9 де R є (С1-С6)алкіл, гало, гало-(С1-С6)алкіл або гало-(С1-С6)алкокси та є приєднаним до 3-позиції фенольного кільця, і стереохімією щодо *С є (R). 10. Сполука за п. 2, яка має структуру: CO2 H Rh , (c) CO2 H N N N Rg Rg * Rh (b) CO2 H Rh , CO2 H або N (d) N N * Rg * N * (b) N CO2 H * (a) CO2 H Rg Rh , (c) N Rh * Rg , (e) 5 1 h де R є метил і R є 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S, або фенілом, де феніл є 9 необов'язково заміщеним на алкіл, і R є ціано, гало або гало-(C1-C6)aлкіл. 9 12. Сполука за п. 11, в якій R розміщується на 3позиції фенільного кільця, і стереохімією щодо *С є (R). 1 4 2 13. Сполука за п. 2, в якій R і R є водень, R є 1 водень або метил, і Аr є феніл, необов'язково 9 9 заміщений на R , де R є метил, фторо, трифторметил, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, і 2 h h Аr є феніл, необов'язково заміщений на R , де R є фторо або трифторметил. 14. Сполука, вибрана з групи, що складається з: (R)-2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-((3-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-((3,5-дихлорфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; (S)-2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-((4-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-(феніл(4(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-((2-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-((3-біфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; (S)-2-(4-((4-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-((4-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; (S)-2-(4-((3-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-((3-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((3-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-бензгідрил-2-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(3-йодофеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(3-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((S)-(3-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-[(біфеніл-3-іл)(феніл)метил]піперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((S)-феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 94615 6 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((4-хлорфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-(біфеніл-4-іл)(феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((4-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((4-ціанофеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((3-хлорфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; [(R)-4-((R)-біфеніл-3-іл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл]оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((3(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((S)-(2-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(2-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(mтоліл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(3-ізопропілфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((4-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((3-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3-(тіофен-2іл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-(3(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((5)-(3(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-(4(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((S)-(2-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(2-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((S)-феніл(3(трифторметокси)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3(трифторметокси)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; [(R)-4-((R)-(біфеніл-4-іл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл]оцтової кислоти; [(R)-2-метил-4-[(R)-(2'-метилбіфеніл-4іл)(феніл)метил]-піперазин-1-іл]оцтової кислоти; [(R)-2-метил-4-[(R)-(3'-метилбіфеніл-4іл)(феніл)метил]-піперазин-1-іл]оцтової кислоти; [(R)-2-метил-4-[(R)-(4'-метилбіфеніл-4іл)(феніл)метил]-піперазин-1-іл]оцтової кислоти; 2-((R)-4-((S)-(2,4-дифторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(2,4-дифторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((S)-(4-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 7 2-((R)-4-((R)-(4-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((S)-(3-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((R)-(3-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(4-(2фенілетиніл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3-(2-піридин-3ілетиніл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3-(2-піридин-4ілетиніл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; (S)-2-(4-бензгідрил-2-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((S)-2-метил-4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; (S)-2-(4-бензгідрил-3-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-бензгідрил-3-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((2,5-транс)-4-бензгідрил-2,5-диметилпіперазин1-іл)оцтової кислоти; 2-((2,5-цис)-4-бензгідрил-2,5-диметилпіперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-3-метил-4-(феніл(4дифеніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-(біс(3-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-(біс(3-фторфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-(4-((3-(трифторметил)феніл)(4(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-(4-((4-фторфеніл)(3-(дифеніл)метил))-(R)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-((3-бромфеніл)(4-фторфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-(біс(4-фторфеніл)метил)-3метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-(біс(4-фторфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-(біс(3-(трифторметил)феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-(4-(біс(3-(трифторметил)феніл)метил)піперазин1-іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-(тіофен-2-іл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((R)-тіофен-2-іл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-2-метил-4-((S)-тіофен-2-іл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтової кислоти; 2-((R)-4-(циклопропіл(3(трифторметил)феніл)метил)-2-метилпіперазин-1іл)оцтової кислоти; (R)-2-(4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; (S)-2-((R)-4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-3метилпіперазин-1-іл)пропіонової кислоти; 94615 8 (5)-2-((R)-4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)пропіонової кислоти; (R)-2-((R)-4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)пропіонової кислоти; 2-((2R,6S)-4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-2,6диметилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-(4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-2,2диметилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-(4-(біс(4-хлорфеніл)метил)піперазин-1іл)пропіонової кислоти; (R)-2-(4-(біс(4-хлорфеніл)метил)-2ізопропілпіперазин-1-іл)оцтової кислоти; 2-(4-(біс(4-хлорфеніл)метил)піперазин-1-іл)оцтової кислоти і 2-(4-(феніл(3-(трифторметил)феніл)метил)-1,4діазепан-1-іл)оцтової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль. 15. Сполука, якою є дигідрохлоридна сіль 2-((R)-4(циклопропіл(3-(трифторметил)феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти. 16. Сполука, якою є (R)-2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль. 17. Сполука, якою є 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(mтоліл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль. 18. Сполука, вибрана з групи, яка включає: H N N F F F i H N N F F F або її фармацевтично прийнятна сіль. 19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 або суміш сполуки за будь-яким з пп. 1-18 і її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний наповнювач. 20. Спосіб лікування хвороби, яка реагує на пригнічення рецептора GlyT1 у пацієнта, який включає введення цьому пацієнту фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І): R5 R1 CO2 H R1 N N Ar1 R2 n n R3 Ar2 , (I) 9 в якій: n є ціле число від 1 до 2; 1 2 R і R незалежно вибирають з водню або (С1С6)алкілу; 3 5 R і R є незалежно водень; 4 R є водень або (С1-С6)aлкіл; і 1 Аr є (С6-С10)-членний арил, 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S або (С3-С10)-членного циклоалкілу; де (С6-С10)-членний арил є необов'язg g ково заміщеним на R , де R вибирається з (С1С6)алкілу, гало, гало-(С1-С6)алкілу, гало-(С16 С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, ціано або -C  C-R (де 6 R є (С6-С10)-членний арил або 5- або 6-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S), де (С69 С10)-членне арильне кільце в R є необов'язково j j заміщеним на R , де R вибирають з (С1-С6)алкілу; і 2 Аr є (С6-С10)-членний арил, необов'язково заміh h щений на R , де R є гало, гало-(С1-С6)алкіл, (С6С10)-членний арил або 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S; де (С6-С10)-членне ариh j льне кільце в R є необов'язково заміщеним на R , j де R вибирається з (С1-С6)алкілу; або її фармацевтично прийнятну сіль або суміш сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний наповнювач. 21. Спосіб лікування хвороби, яка реагує на пригнічення рецептора GlyT1 у пацієнта, який включає введення цьому пацієнту фармацевтичної композиції, що містить сполуку за будь-яким з пп. 2-17 або суміш сполуки за будь-яким з пп. 2-17 і її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний наповнювач. 22. Спосіб за п. 20 або 21, в якому хворобою є шизофренія. 23. Спосіб за п. 22, в якому хворобою є когнітивний розлад, асоційований з шизофренією. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 21-23, в якому фармацевтична композиція містить сполуку за будьяким з пп. 2-17 або суміш сполуки за будь-яким з пп. 2-17 і її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний наповнювач вводять в комбінації з антипсихотичними препаратами. 25. Спосіб отримання сполуки формули (І): R5 R1 CO2 H R1 N N Ar1 R2 n n R3 Ar2 , (I) в якій: n є ціле число від 1 до 2; 1 2 R і R незалежно вибирають з водню або (С1С6)алкілу; 3 5 R і R є незалежно водень; 4 R є водень або (С1-С6)алкіл; і 1 Аr є (С6-С10)-членний арил, 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S або (С3-С10)-членного 94615 10 циклоалкілу; де (С6-С10)-членний арил є необов'яз9 9 ково заміщеним на R , де R вибирається з (С1С6)алкілу, гало, гало-(С1-С6)алкілу, гало-(С16 С6)алкокси, (С1-С6)алкілтіо, ціано або -C  C-R (де 6 R є (С6-С10)-членний арил або 5- або 6-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S), де (С69 С10)-членне арильне кільце в R є необов'язково j j заміщеним на R , де R вибирається з (С1С6)алкілу; і 2 Аr є (С6-С10)-членний арил, необов'язково заміh h щений на R , де R є гало, гало-(С1-С6)алкіл, (С6С10)-членний арил або 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибирають з N, О або S; де (С6-С10)-членне арильh j не кільце в R є необов'язково заміщеним на R , де j R вибрають з (С1-С6)алкілу; який включає наступні етапи: (а) гідроліз естерної групи в сполуці з формулою: R5 R4 CO2 H N R2 R1 N Ar1 R3 Ar2 , 1 2 3 4 5 1 2 де R є алкіл, і групи R , R , R , R , R , Аr і Аr є такими, як визначено вище, в умовах реакції кислотного або лужного гідролізу; 1 (b) необов'язкова модифікація будь-якої з груп R , 2 3 4 5 1 2 R , R , R , R , Аr і Аr з одержанням сполуки формули (І); (c) необов'язкове утворення, шляхом додавання кислоти, солі сполуки формули (І), отриманої на етапі (а) та/або (b) вище; (d) необов'язкове розділення стереоізомерів сполуки формули (І), отриманої на етапі (а), (b) та/або (с) вище; 1 2 3 4 5 за тієї умови, що, коли R , R , R , R і R є водень і 1 2 Аr є феніл, то Аr не є феніл або 4-хлорфеніл. 26. Спосіб за п. 25, в якому сполука формули (І) є 1 2 такою, що: R і R є незалежно водень або (С1С6)алкіл; і 4 R є водень. 27. Спосіб за п. 26, в якому сполука формули (І) є такою, що: 1 2 R і R є незалежно водень або (С1-С6)алкіл; 4 R є водень; і 3 1 стереохімією щодо вуглецю, що несе групу R , Аr і 2 Аr , є (R). 28. Спосіб за п. 26, в якому сполука формули (І) є такою, що: 1 R є водень; 2 R є водень або метил, де метил знаходиться в позиції 2 піперазинового кільця, а атом азоту піперазинового кільця, що несе групу-СН2СО2Н, зна1 2 ходиться в позиції 1; Аr є феніл; і Аr є феніл, за9 9 міщений R , де R являє собою трифторметил, та приєднаний до позиції 3 фенільного кільця, при3 2 чому група -CR знаходиться в позиції 1 кільця Аr , 3 1 а стереохімія щодо вуглецю, що несе групу R , Аr 2 і Аr , є (R). 11 29. Застосування сполуки формули (І): R5 R1 CO2 H R1 N N Ar1 R2 n n R3 Ar2 , (I) в якій: n є ціле число від 1 до 2; 1 2 R і R незалежно вибираються з водню або (С1С6)алкілу; 3 5 R і R є незалежно водень; 4 R є водень або (С1-С6)aлкіл; і 1 Аr є (С6-С10)-членний арил, 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S або (С3-С10)-членного циклоалкілу; де (С6-С10)-членний арил є необов'яз9 9 ково заміщеним на R , де R вибирається з (С1С6)алкілу, гало, гало-(С1-С6)алкілу, гало-(С16 С6)алкокси, (С1-С6)aлкілтіо, ціано або -C  C-R (де 6 R є (С6-С10)-членний арил або 5- або 6-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S); і 2 Аr є (С6-С10)-членний арил, необов'язково заміh h щений на R , де R є гало, гало-(С1-С6)алкіл, (С6 Перехресне посилання Дана заявка претендує на пріоритет попередніх заявок США: № 60/816,936, поданої 28 червня 2006 p., та № 60/850,027, поданої 8 жовтня 2006 p., зміст яких включено повністю в опис даної заявки за посиланням. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується сполук, що є інгібіторами транспортера 1 гліцину (далі GlyT1), а отже є корисними в лікуванні захворювань, які лікують шляхом пригнічення GlyT1, таких як когнітивні розлади, пов'язані з шизофренією, розлад з дефіцитом уваги і гіперактивністю (РДУГ), помірне когнітивне порушення (ПКП) і тому подібне. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і процесів для отримання таких сполук. Рівень техніки Гліцин є головним інгібіторним нейротрансміттером в ЦНС ссавців, але слугує також ендогенним облігаторним ко-Arоністом з глутаматом для активації рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA). Синоптичні дії гліцину здійснюються через активність транспортерів високої спорідненості, які знаходяться в нейронних і гліальних мембранах. Транспортер гліцину типу 1 (GlyT1) є задіяним в процесах повторного засвоєння гліцину на рівні збуджувальних синапсів. Блокада 94615 12 С10)-членний арил або 5-членний гетероарил, в якому один, два або три гетероатоми незалежно вибираються з N, О або S; де (С6-С10)-членне ариh j льне кільце в R є необов'язково заміщеним на R , j де R вибирається з (С1-С6)алкілу; або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного наповнювача у виробництві фармацевтичної композиції для лікування хвороби, що піддається лікуванню шляхом пригнічення рецептора GlyT1 у пацієнта, причому фармацевтичну композицію вводять в комбінації з антипсихотичними препаратами. 30. Застосування за п. 29, в якому сполукою формули (І) є: (R)-2-(4-(феніл(3-(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота або 2-((R)-2-метил-4-(феніл(3-(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота або їх фармацевтично прийнятні солі; і антипсихотичним препаратом є ацетофеназин, алентемол, арипіпразол, амісулприд, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапін, діазепам, флуфеназин, галоперидол, локсапін, мезоридазин, моліндолон, оланзапін, перфеназин, пімозид, кветіапін, рисперидон, сулпірид, тетрабеназин, тіоридазин, тіотиксен, трифлуоперазин, зипразидон; і хворобою є шизофренія або когнітивний розлад, асоційований з шизофренією. GlyT1 призводить до підвищення концентрації гліцину в збуджувальних синапсах, чим потенціює нейротрансмісію NMDA. Оскільки шизофренію асоціювали з гіпофункцією рецепторів NMDA в таких ділянках головного мозку, як передфронтальний кортекс та гіппокамп, інгібітор GlyT1 повинен відновлювати нормальну трансмісію NMDA і тим самим пом'якшувати симптоми шизофренії. Крім шизофренії, інгібітори GlyT1 можуть знайти використання при інших станах, які характеризуються порушеною трансмісією NMDA, таких як широкі когнітивні розлади (ПКП включно) і хвороба Альцгеймера. Існуючі засоби для лікування шизофренії є ефективними тільки для корекції позитивних симптомів цієї хвороби. Негативні симптоми, включаючи згладжену емоційну реакцію, соціальну самоізоляцію, а також когнітивні розлади, не пом'якшуються під дією сучасних медикаментів, націлених головним чином на мезолімбічну допамінову систему. Таким чином, існує потреба в нових засобах для лікування шизофренії, здатних покращити негативні симптоми і когнітивні розлади, які асоціюються з цією хворобою. Даний винахід є відповіддю на цю і подібні потреби. Суть винаходу Один елемент новизни даного винаходу стосується сполуки формули (І): 13 в якій: n - це ціле число від 1 до 3; 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищезгадані кільця можуть необов'язково a b c заміщуватись на R , R або R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи диза1 2 міщеної аміно, або R і R , коли вони приєднуються до одного і того ж атому вуглецю, можуть разом утворювати оксо-групу, або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноціклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в позиціях 2 і 5 або 3 і 6 піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка -С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на NR-, -О-, -S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язково заміщуватись на g h i g 6 6 R , R чи R , де R - це алкіл, -CC-R (де R є арилом чи гетероарилом), гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкоксикарбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніл, амінокарh i боніл чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, 94615 14 циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоj k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно; або її фармацевтично прийнятної солі за тієї умови, що: сполука формули (І) не є 2-(4бензгідрилпіперазин-1-іл)оцтовою кислотою, 2-(4((4-хлорфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтовою кислотою, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(1Hтетразол-5-іл)феніл)(3-гідроксифеніл)метил)-2,5диметилпіперазин-1-іл)оцтовою кислотою чи 2((2R,5S)-4-((R)-(4-цiaнoфeнiл)(3гiдpoкcифeнiл)мeтил)-2,5-димeтилпiпepaзин-1іл)оцтовою кислотою. В деяких варіантах здійснення даного винаходу сполука формули (І) має структуру, показану нижче: де: 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищезгадані кільця можуть необов'язково a b c заміщуватись на R , R чи R , незалежно вибраними з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи 1 2 дизаміщеної аміно; або R і R , коли вони приєднані до одного і того ж вуглецю, можуть разом утворювати оксо-групу; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в 2 і 5 чи 3 і 6 позиціях піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка -С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 15 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язково заміщуватись на g h і g R , R чи R , де R - це алкіл, гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкоксикарбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніл, аміноh 1 карбоніл чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси,аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно; або її фармацевтично прийнятної солі за тієї умови, що: сполука формули (І) не є 2-(4бензгідрилпіперазин-1-іл)оцтовою кислотою, 2-(4((4-хлорфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтовою кислотою, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(1Hтетразол-5-іл)феніл)(3-гідроксифеніл)метил)-2,5диметилпіперазин-1-іл)оцтовою кислотою чи 2((2R,5S)-4-((R)-(4-цiaнoфeнiл)(3гiдpoкcифeнiл)мeтил)-2,5-димeтилпiпepaзин-1іл)оцтовою кислотою. В деяких варіантах здійснення даного вина1 2 ходу в сполуці з формулою (І) R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де вищезгадані кільця можуть a b c необов'язково заміщуватись на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в 2 і 5 чи 3 і 6 позиціях піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка -С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю 94615 16 може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язково заміщуватись на g h i g 6 6 R , R чи R , де R - це алкіл, -CC-R (де R - це арил чи гетероарил), гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкоксикарбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміно-алкокси, аміносульфоніл, амінокарбоніл чи h i ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або аліциклічне g h i кільце в R , R і R може необов'язково заміщуваj k 1 тись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно. В деяких варіантах здійснення даного вина1 2 ходу в сполуці з формулою (І) R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де вищезгадані кільця можуть a b c необов'язково заміщуватись на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в 2 і 5 чи 3 і 6 позиціях піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка -С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 17 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язковозаміщуватись на g h i g R , R чи R , де R - це алкіл, гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкоксикарбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніл, аміноh i карбоніл чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно, за тієї умови, що (і) коли 1 2 4 5 1 R і R є метилом, R і R - воднем, а Ar - 32 гідроксифенілом, то Ar не є 4-ціанофенілом чи 41 2 3 4 1Н-тетразол-5-ілфенілом, і (іі) коли R , R , R , R і 5 1 2 R є воднем і Ar є фенілом, то Ar не є фенілом чи оr 4-хлорфенілом. Другий елемент новизни даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль чи суміш сполуки формули (І) і її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний наповнювач. В одному варіанті здійснення даного винаходу n є 1. Третій елемент новизни даного винаходу стосується способу лікування хвороби шляхом пригнічення рецептору GlyT1 у пацієнта, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І): в якій: n - це ціле число від одного до трьох; 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищезгадані кільця можуть необов'язково 94615 18 a b c заміщуватись на R , R або R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи диза1 2 міщеної аміно, або R і R , коли вони приєднуються до одного і того ж атому вуглецю, можуть разом утворювати оксо-групу, або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в 2 і 5 чи 3 і 6 позиціях піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка - С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язково заміщуватись на g h i g 6 6 R , R чи R , де R - це алкіл, -CC-R (де R - це арил чи гетероарил), гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкоксикарбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніл, амінокарбоніл чи h i ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або аліциклічне g h i кільце в R , R і R може необов'язково заміщуваJ k 1 тись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно; або її фармацевтично прийнятну сіль чи суміш сполуки формули (І) і її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний наповнювач. В деяких варіантах здійснення вищеописаного способу сполука формули (І) є такою, що в ній 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищевказані кільця можуть необов'язково заміщуa b c ватись на R , R чи R , незалежно вибрані з 19 алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в 2 і 5 чи 3 і 6 позиціях піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка –С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язково заміщуватись на g h i g 6 6 R , R чи R , де R - це алкіл, -CC-R (де R - це арил чи гетероарил), гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкоксикарбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніл, амінокарбоніл чи h i ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або аліциклічне g h i кільце в R , R і R може необов'язково заміщуваj k 1 тись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно. В деяких варіантах здійснення вищеописаного способу сполука формули (І) є такою, що в ній n становить 1. В одному варіанті хворобою є РДУГ (розлад з дефіцитом уваги і гіперактивністю), ПКП (помірне когнітивне порушення) чи когнітивні розлади, пов'язані з шизофренією. Четвертий аспект новизни даного винаходу становить спосіб отримання сполуки формули (І): 94615 20 в якій: n - це ціле число від 1 до 3; 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищезгадані кільця можуть необов'язково a b c заміщуватись на R , R або R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно, або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероциклілу, щоб дати спіро-кільце, в якому циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероd цикліл можуть необов'язково заміщуватись на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в позиціях 2 і 5 чи 3 і 6 піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка –С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R - це водень чи алкіл, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; 3 4 5 R , R і R - це незалежно водень, алкіл, фторо чи фторалкіл; і 1 2 Ar і Ar - це незалежно арил, гетероарил, циклоалкіл чи гетероцикліл, де кожне з вищезгаданих кілець може необов'язково заміщуватись на g h i g 6 6 R , R чи R , де R - це алкіл, -СC-R (де R - це арил чи гетероарил), гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщена аміно, дизаміщена аміно, сульфоніл, ацил, карбокси, алкокси-карбоніл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніл, амінокарбоніл h i чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне або аліциклічне g h i кільце в R , R і R може необов'язково заміщуваJ k 1 тись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, ди 21 94615 заміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно; який включає: (а) гідролізацію ефірної групи в сполуці з формулою: 1 2 3 4 5 1 де R - це алкіл, а групи R , R , R , R , R , Ar і Ar є такими, як визначено вище, в умовах реакції кислотного чи лужного гідролізу; (b) необов'язкова модифікація будь-якої з 1 2 3 4 5 1 2 груп R , R , R , R , R , Ar і Ar , щоб забезпечити отримання сполуки формули (І); (c) необов'язкове утворення, шляхом додавання кислоти, солі сполуки формули (І), отриманої на етапі (а) та/або (b) вище; (d) необов'язкове розділення стереоізомерів сполуки формули (І), отриманої на етапі (а), (b) та/або (с) вище; 1 2 за тієї умови, що, (і) коли R і R є метилом, 3 4 5 1 R , R і R - воднем, а Ar - 3-гідроксифенілом, то 2 Ar не є 4-ціанофенілом чи 4-1Н-тетразол-51 2 3 4 5 ілфенілом, і (іі), коли R , R , R , R і R є воднем і 1 2 Ar є фенілом, то Ar не є фенілом чи 4хлорфенілом; В деяких варіантах здійснення вищеописаного процесу сполука формули (І) є такою, що: 1 2 R і R є незалежно воднем чи алкілом; 3 4 5 R , R і R є воднем; і 1 2 Ar і Ar є незалежно фенілом, кожне кільце g h може необов'язково заміщуватись на R чи R , де g h R і R - це незалежно алкіл, гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, алкокси, алкілкарбоніл чи алкоксикарбоніл. В деяких варіантах здійснення вищеописаного процесу сполука формули (І) є такою, що: 1 2 R і R є незалежно воднем чи алкілом; 3 4 5 R , R і R є воднем; і 1 2 Ar і Ar є незалежно фенілом, кожне кільце g h може необов'язково заміщуватись на R чи R , де g h R і R - це незалежно алкіл, гало, галоалкіл, галоалкокси, алкілтіо, алкокси, алкілкарбоніл чи алкоксикарбоніл, а стереохімією щодо вуглецю, 3 1 2 що несе групу R , Ar і Ar , є (R). Докладний опис винаходу Дефініції: Якщо інше не вказується, наступні терміни, використані в описі і формулі винаходу, визначаються для цілей даної заявки і мають наступне значення: «Алкіл» означає лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що має від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений 2 22 насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що має від трьох до шести атомів вуглецю, наприклад метил, етил, пропил, 2-пропил, бутил (включаючи всі ізомерні форми), пентил (включаючи всі ізомерні форми) і т.п. «Аліциклічне» означає неароматичне кільце, наприклад циклоалкільне чи гетеро-циклільне кільце. «Алкілен» означає лінійний насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що має від трьох до шести атомів вуглецю, якщо інше не вказується, наприклад метилен, етилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен і т.п. «Алкілтіо» означає радикал -SR, де R - це алкіл, як визначено вище, наприклад метилтіо, етилтіо і т.п. «Алкілсульфоніл» означає радикал -SO2R, де R - це алкіл, як визначено вище, наприклад метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.п. «Аміно» означає -NH2. «Алкіламіно» означає радикал -NHR, де R це алкіл, як визначено вище, наприклад метиламіно, етиламіно, пропиламіно чи 2-пропиламіно і т.п. «Алкокси» означає радикал -OR, де R - це алкіл, як визначено вище, наприклад метокси, стокси, пропокси чи 2-пропокси, n-, iso-, чи tertбутокси і т.п. «Алкоксикарбоніл» означає радикал C(O)OR, де R - це алкіл, як визначено вище, наприклад метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п. «Алкоксиалкіл» означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що має від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що має від трьох до шести атомів вуглецю, заміщений щонайменше однією алкокси-групою, краще однією чи двома алкокси-групами, як визначено вище, наприклад 2-метоксиетил, 1-, 2- чи 3метоксипропил, 2-етоксиетил і т.п. «Алкоксиалкілокси» чи «алкоксиалкокси» означає радикал -OR, де R - це алкоксиалкіл, як визначено вище, наприклад метоксиетокси, 2етоксиетокси і т.п. «Аміноалкіл» означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що має від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що має від трьох до шести атомів вуглецю, заміщений щонайменше однією, а краще однією чи двома a NRR'-групами, де R - це водень, алкіл чи -COR , a де R - це алкіл, кожний як визначено вище, a R' вибирається з водню, алкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу чи галоалкілу, кожний як тут визначено, наприклад амінометил, метиламіноетил, 2етиламіно-2-метилетил, 1,3-диамінопропил, диметиламінометил, диетиламіноетил, ацетиламінопропил і т.п. «Аміноалкокси» означає радикал -OR, де R це аміноалкіл, як визначено вище, наприклад 2аміноетокси, 2-диметиламінопропокси і т.п. «Амінокарбоніл» означає радикал -CONRR', де R - це незалежно водень, алкіл, гідроксиалкіл, 23 алкоксиалкіл чи аміноалкіл, кожний як тут визначено, a R' - це водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл чи аміноалкіл, кожний як тут визначено, наприклад -CONH2, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл і т.п. «Аміносульфоніл» означає радикал SO2NRR', де R - це незалежно водень, алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл чи аміноалкіл, кожний як тут визначено, a R' - це водень, алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл чи аміноалкіл, кожний як тут визначено, наприклад -SO2NH2, метиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл і т.п. «Ацил» означає радикал -COR, де R - це алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл, кожний як тут визначено, наприклад ацетил, пропіоніл, бензоїл, пирідинілкарбоніл і т.п. Коли R є алкілом, цей радикал може називатись також алкілкарбонілом. «Ациламіно» означає радикал -NHCOR, де R - це алкіл, галоалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл чи гетероциклілалкіл, кожний як тут визначено, наприклад ацетиламіно, пропіоніламіно і т.п. «Арил» означає одновалентний, моноциклічний чи біциклічний, ароматичний вуглеводневий радикал, що має від 6 до 10 кільцевих атомів, наприклад феніл чи нафтил. «Аралкіл» означає радикал -(алкілен)-R, де R - це арил, як визначено вище. «Циклоалкіл» означає циклічний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що має від трьох до десяти атомів вуглецю, в якому один або два атоми вуглецю можуть заміщуватись C(O)- групою, наприклад циклопропил, циклобутил, циклопентил чи циклогексил і т.п. «Циклоалкілалкіл» означає радикал (алкілен)-R, де R є циклоалкілом, як визначено вище, наприклад циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилетил чи циклогексилметил і т.п. «Карбокси» означає -СООН. «Центральне піперазинілове кільце» стосується кільця у формулі (І) і нумерується так, як показано вище. «Дизаміщена аміно» означає радикал -NRR', де R і R' - це незалежно алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, ацил, сульфоніл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл чи аміноалкіл, кожний як тут визначено, наприклад диметиламіно, фенілметиламіно і т.п. 94615 24 «Гало» означає фторо, хлоро, бромо чи йодо, переважно фторо чи хлоро. «Галоалкіл» означає алкільний радикал, як визначено вище, який є заміщеним одним чи більше атомами галогену, переважно від одного до п'яти атомів галогену, переважно фтору чи хлору, включаючи заміщення різними галогенами, наприклад -СН2СІ, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, CF(CH3)2 і т.п. Коли алкіл заміщується тільки фтором, то в даній заявці він називається фторалкілом. «Галоалкокси» означає радикал -OR, де R це галоалкіл, як визначено вище, наприклад OCF3, -OCHF2 і т.п. Коли R є галоалкілом, в якому алкіл заміщений тільки фтором, то в даній заявці він називається фторалкокси. «Гідроксиалкіл» означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що має від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що має від трьох до шести вуглеців, заміщених однією чи двома гідрокси-групами, за тієї умови, що, коли присутні дві гідрокси-групи, вони не знаходяться на одному і тому ж атомі вуглецю. Показові приклади включають, не обмежуючись ними, гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 3-гідроксибутил, 3гідроксипропил, 1-(-гідроксиметил)-2метилпропил, 2-гідроксибутил, 3-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропил, 1-(-гідроксиметил)-2-гідроксиетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2-(-гідроксиметил)-3гідроксипропил, переважно 2-гідроксиетил, 2,3дигідроксипропил і 1-(гідроксиметил)-2-гідроксиетил. «Гідроксиалкокси» чи «гідроксиалкілокси» означає радикал -OR, де R - це гідроксиалкіл, як визначено вище. «Гетероцикліл» означає насичену чи ненасичену одновалентну моноциклічну групу, що має від 5 до 8 кільцевих атомів, в якій один чи два кільцевих атомів є гетероатомом, вибраним з N, О чи S(O)n, де n - це ціле число від 0 до 2, а решта кільцевих атомів є С. Гетероциклільне кільце необов'язково може зрощуватись з одним арильним чи гетероарильним кільцем, як тут визначено, за тієї умови, що арильне і гетероарильне кільця є моноциклічними. Таке гетероциклільне кільце, зрощене з арильним чи гетероарильним кільцем, в даній заявці називається також «біциклічним гетероциклільним» кільцем. До того ж, один чи два кільцевих атоми вуглецю в такому гетероциклільному кільці можуть необов'язково заміщуватись групою -СО-. Більш конкретно термін «гетероцикліл» включає, не обмежуючись ними, пирролідино, піперідино, гомопіперідино, 2оксопирролідиніл, 2-оксопіперідиніл, морфоліно, піперазино, тетрагідропираніл, тіоморфоліно і т.п. Коли таке гетероциклільне кільце є ненасиченим, воно може містити один чи два кільцевих подвійних зв'язків за умови, що це кільце не є ароматичним. Коли гетероциклільна група містить щонайменше один атом азоту, її називають тут також гетероциклоаміно-групою, і вона є підгрупою гетероциклільної групи. Коли гетероциклільна група є насиченим кільцем і не є зрощеною з 25 арильним чи гетероарильним кільцем, як вказувалось вище, її називають тут також насиченим моноциклічним гетероциклілом. «Гетероциклоалкіл» означає радикал (алкілен)-R, де R - це гетероциклільне кільце, як визначено вище, наприклад тетрагідрофуранілметил, піперазинілметил, морфолінілетил і т.п. «Гетероарил» означає одновалентний моноциклічний чи біциклічним ароматичний радикал, що має від 5 до 10 кільцевих атомів, де один чи більше, переважно один, два чи три кільцевих атомів є гетероатомами, вибраними з Ν, Ο чи S, тоді як решта кільцевих атомів є вуглецем. Показові приклади включають, не обмежуючись ними, пирроліл, тієніл, тіазоліл, імідазоліл, фураніл, індоліл, ізоіндоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, пирідиніл, пирімідиніл, пиразиніл, пирідазиніл, триазоліл, тетразоліл і т.п. «Гетероаралкіл» означає радикал -(алкілен)R, де R - це гетероарил, як визначено вище. «Монозаміщена аміно» означає радикал NHR, де R - це алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, ацил, сульфоніл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл чи аміноалкіл, кожний як тут визначено, наприклад метиламіно, феніламіно, гідроксиетиламіно і т.п. Сполука «спіро» - це біциклічна сполука з кільцями, які з'єднуються тільки одним атомом. Цей з'єднуючий атом називають також спіроатомом. Найчастіше в цій ролі виступає четвертинний вуглець («спіро-вуглець»). Показові приклади включають, не обмежуючись ними: Даний винахід включає також проліки з сполук, що мають формулу (І). Термін проліки стосується таких ковалентно зв'язаних носіїв, які здатні вивільнювати активний інгредієнт з формулою (І), коли такі проліки вводяться ссавцю. Вивільнення активного інгредієнту відбувається in vivo. Проліки можуть бути отримані способами, відомими спеціалістам в цій галузі. Загалом, ці способи модифікують відповідні функціональні групи в даній сполуці. Такі модифіковані функціональні групи, однак, регенерують вихідні функціональні групи in vivo чи шляхом рутинної маніпуляції. Проліки, що містять сполуки формули (І), включають сполуки, в яких модифікованою є гідрокси, аміно, карбоксильна чи подібна група. Приклади проліків включають, не обмежуючись ними, складні ефіри (наприклад, похідні ацетату, формату і бензоату), карбамати (наприклад, N,Nдиметиламінокарбоніл гідрокси чи аміно функціональних груп в сполуках з формулою (І), аміди (наприклад, трифторацетиламіно, ацетиламіно і 94615 26 т.п.) і т.п. Проліки, що містять сполуки формули (І), також входять в об'єм даного винаходу. Даний винахід включає також захищені похідні сполук з формулою (І). Наприклад, коли сполуки формули (І) містять такі групи, як гідрокси, карбокси, тіол, чи будь-яку групу, яка містить атом (атоми) азоту, ці групи можуть бути захищені відповідними захисними групами. Великий перелік прийнятних захисних груп можна знайти в книзі T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), і вони повністю включені в опис даної заявки за посиланням. Захищені похідні сполук з формулою (І) можуть бути отримані способами, добре відомим в цій галузі. «Фармацевтично прийнятна сіль» якоїсь сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною і яка володіє бажаною фармакологічною активністю материнської сполуки. Такі солі включають: солі, отримані додаванням кислоти, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п., чи з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, капроєва кислота, циклопентапропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумаролова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2етандисульфонова кислота, 2гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленbis-(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 3фенолпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамова кислота, гідроксинафтенова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т.п. солі, утворені тоді, коли кислотний протон, присутній в материнській сполуці, заміщується іоном металу, наприклад іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу, чи іоном алюмінію, або координується з органічною основою, такою як етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін і т.п. Зрозуміло, що фармацевтично прийнятні солі не можуть бути токсичними. Додаткову інформацію щодо придатних фармацевтично прийнятних солей можна знайти в книзі Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, яка включена в опис даної заявки за посиланням. Сполуки за даним винаходом можуть мати асиметричні центри. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщений атом, 27 можуть бути виділені в оптично активній чи рацемічній формі. Спеціалістам в цій галузі добре відомо, як отримати оптично активну форму сполуки, наприклад розчиненням матеріалу. Всі хоральні, діастереомерні, рацемічні форми входять в об'єм даного винаходу, якщо конкретно не вказана стереохімічна чи ізомерна форма. Певні сполуки формули (І) можуть існувати як таутомери та/або геометричні ізомери. Всі можливі таутомери, а також cis і trans ізомери, як індивідуальні форми чи їх суміші, входять в об'єм даного винаходу. До того ж, термін «алкіл», як він тут використовується, включає всі можливі ізомерні форми вказаної алкільної групи, хоча наведено всього декілька прикладів. Більш того, коли циклічні групи, такі як арил, гетероарил, гетероцикліл заміщуються, вони включають всі можливі ізомери, хоча наведено всього декілька прикладів. Крім того, всі поліморфні форми і гідрати сполуки формули (І) входять в об'єм даного винаходу. «Оксо» означає групу =(O). «Необов'язковий» чи «необов'язково» означає, що далі описана подія чи обставина можуть трапитись, але не обов'язково, і що даний опис включає приклади, в яких ця подія чи обставина трапляється, і приклади, в яких цього не відбувається. Наприклад, «гетероциклільна група, необов'язково заміщена алкільною групою» означає, що алкіл може бути присутнім, але не обов'язково, і даний опис винаходу включає ситуації, коли гетероциклільна група заміщується алкільною групою, і ситуації, коли гетероциклільна група не заміщується алкілом. «Фармацевтично прийнятний носій чи наповнювач» означає носій чи наповнювач, який використовується для приготування фармацевтичної композиції, який, загалом, є безпечним, нетоксичним і не є небажаним з біологічної чи іншої точки зору, і включає носії чи наповнювачі, що є прийнятними для ветеринарного застосування, а також для фармацевтичного використання у людей. Термін «фармацевтично прийнятний носій/наповнювач», як він використовується в описі і формулі винаходу, включає як один, так і більше ніж один такий наповнювач. «Сульфоніл» означає радикал -SO2R, де R це алкіл, галоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, кожний як тут визначено, наприклад метилсульфоніл, фенілсульфоніл, бензилсульфоніл, пирідинілсульфоніл і т.п. Вираз «...в якій вищевказані кільця можуть a b c необов'язково заміщуватись на R , R чи R , незалежно вибрані з...», який використовується в 1 2 дефініції груп R і R в формулі винаходу і в описі, та подібні вирази щодо інших груп (наприклад 1 2 груп Ar і Ar ) в формулі винаходу і в описі по відношенню до сполуки формули (І) і (IA)-(IF), означають, що ці кільця можуть бути моно-, ди- або тризаміщеними, якщо інше не уточнюється. «Лікування» хвороби включає: (1) попередження хвороби, тобто забезпечення того, щоб клінічні симптоми хвороби не розвинулись у ссавця, який може уражений цією 94615 28 хворобою чи мати схильність до неї, але поки що не зазнає чи не проявляє симптомів хвороби; (2) пригнічення хвороби, тобто зупинка або уповільнення розвитку хвороби чи її клінічних симптомів; або (3) полегшення хвороби, тобто забезпечення регресії хвороби чи її клінічних симптомів. «Терапевтично ефективна кількість» означає таку кількість сполуки формули (І), яка при введенні ссавцю для лікування хвороби є достатньою для здійснення такого лікування хвороби. «Терапевтично ефективна кількість» може змінюватись в залежності від сполуки, захворювання і його тяжкості, а також від віку, маси тіла і т.п. ссавця, якого лікують. Показові сполуки за цим винаходом показані в Таблицях 1-8 далі: В Таблиці 1 наведені пока1 2 3 4 5 зові сполуки формули (І), в яких R , R , R , R і R 1 2 2 є воднем, Ar і Ar є фенілом, а Ar заміщений на g h R і R , як показано далі. Таблиця 1 g h Сполука № R R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 3-CF3 3-Br 3-CF3 3-CI 3-CF3 4-Br N 4-CI 4-CF3 2-Br N 4-Br 4-Br 3-Br 3-Br N N N 5-CI N N N N N N 3-феніл N N N N Стереохімія щодо *С R RS RS RS S RS RS RS RS RS S R S R 2HCI 2HCI 2HCI 2HCI 2 HCI 2HCI 2 HCI 2 HCI Ці сполуки називаються наступним чином: (R)-2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-(4-((3-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 29 94615 2-(4-((3,5дихлорфеніл)(феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; (S)-2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-(4-((4-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-(4-бензгідрилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-(4-((4-хлорфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-(4-(феніл(4(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-(4-((2-бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-(4-((3-біфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; (S)-2-(4-((4бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; (R)-2-(4-((4бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; (S)-2-(4-((3бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; і (R)-2-(4-((3бромфеніл)(феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль. В Таблиці 2 наведені показові сполуки фор1 2 3 4 5 мули (І), в яких R є (R)-метилом, R , R , R і R є 1 2 2 g воднем, Ar і Ar є фенілом, а Ar заміщений на R h і R , як показано далі. Таблиця 2 Сполука № 16 17 18 19 20 21 22 23 Rg Rh 3-CF3 3-Вr H 3-І 3-Вr 3-Вr H 3-CF3 H H H H H H 3-феніл H Стереохімія щодо *С RS RS (не стерео) R R S RS S 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI 30 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 55А 55В 55С 3-CF3 H 4-СІ H H 4-феніл 4-Br H 4-CN H 3-СІ H N 3-феніл 3-SCH3 H 2-Вr H 2-Вr H 3-СН3 H 3-СН(СН3)2 H 4-F H 3-F H H 3-тієн-2-іл 3-SCH3 3 3-SCH3 3 4-SCH3 3 2-F 3 2-F 3 3-OCF3 3 3-OCF3 3 H 4-феніл H 4-(2СН3феніл) H 4-(3СН3феніл) H 4-(4СН3феніл) 2-F 4-F 2-F 4-F 4-F H 4-F N 3-F H 3-F H 4-(2H фенілетініл) 4-(2H пирідин-3ілетініл) 4-(2H пирідин-4ілетініл) R RS RS RS RS RS R RS S R R R RS RS R R S R S R S R R R 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI R R S R S R S R R R R Ці сполуки називаються наступним чином: 2-((R)-2-метил-4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((3-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; (R)-2-(4-бензгідрил-2-метилпіперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((R)-(3-йодофеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((R)-(3-бромфенілІ)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((S)-(3-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-2-метил-4-(біфеніл-3-іл-феніл-метил)піперазин-1-іл)-оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 31 2-((R)-2-метил-4-((S)-феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((4-хлорфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-2-метил-4-(біфеніл-4-іл-феніл-метил)піперазин-1-іл)-оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((4-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((4-ціанофеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((3-хлорфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; [(R)-4-((R)-біфеніл-3-іл-феніл-метил)-2-метилпіперазин-1-іл]-оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((3(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((S)-(2-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((R)-(2-бромфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(мтоліл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((R)-(3ізопропилфеніл)(феніл)метил)-2-метилпіперазин1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((4-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-(R)-4-((3-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3-(тіофен-2іл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-(3(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((S)-(3(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-(4(метилтіо)феніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((S)-(2-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((R)-(2-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-мeтил-4-((S)-фeнiл(3(тpифтopмeтoкcи)фeнiл)мeтил)пiпepaзин-1iл)oцтoвa кислота; 2-((R)-2 мeтил-4-((R)-фeнiл(3(тpифтopмeтoкcи)фeнiл)мeтил)пiпepaзин-1iл)oцтoвa кислота; [(R)-4-((R)-біфеніл-4-іл-феніл-метил)-2-метилпіперазин-1-іл]-оцтова кислота; 94615 32 {(R)-2-метил-4-[(R)-(2'-метил-біфеніл-4-іл)феніл-метил]-піперазин-1-іл]-оцтова кислота; {(R)-2-метил-4-[(R)-(3'-метил-біфеніл-4-іл)феніл-метил]-піперазин-1-іл]-оцтова кислота; {(R)-2-метил-4-[(R)-(4'-метил-біфеніл-4-іл)феніл-метил]-піперазин-1-іл]-оцтова кислота; 2-((R)-4-((S)-(2,4-дифторфеніл)(феніл)метил)2-метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((R)-(2,4-дифторфеніл)(феніл)метил)2-метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((S)-(4-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((R)-(4-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((S)-(3-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-4-((R)-(3-фторфеніл)(феніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(4-(2фенілетініл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3-(2-пирідин-3ілетініл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота; і 2-((R)-2-метил-4-((R)-феніл(3-(2-пирідин-4ілетініл)феніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота. В Таблиці 3 наведені показові сполуки фор1 2 3 4 5 мули (І), в яких R - це (S)-метил, R , R , R і R 1 2 2 це водень, Ar і Ar - це феніл, де Ar заміщений g h на R і R , як показано далі. Таблиця 3 g Сполука R Rh Стереохімія щодо *С № 56 H H (не стерео) 2 НСІ 57 3-CF3 H RS 2 НСІ Ці сполуки називаються наступним чином: (S)-2-(4-бензгідрил-2-метилпіперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль; і 2-((S)-2-метил-4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; дигідрохлоридна сіль. В Таблиці 4 наведені показові сполуки фор3 4 5 1 2 мули (І), в яких R , R і R є воднем, Ar і Ar є 2 g h фенілом, де Ar заміщений на R і R , як показано 1 2 далі, a R і R є такими, як показано далі. 33 94615 34 Таблиця 4 1 Сполука № 2 g h Стереохімія щодо *С (не стерео) (не стерео) (не стерео) R H H 2R-CH3 R H H H R H H H 2S-CH3 H 58 59 60 і 62 Як суміш двох енантіомерів (обидва є transдиметилом) 62 63 R 3S-CH3 3R-CH3 5S-CH3 5R-CH3 3R-CH3 H H H 4-феніл Ці сполуки називаються наступним чином: (S)-2-(4-бензгідрил-3-метилпіперазин-1іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; (R)-2-(4-бензгідрил-3-метилпіперазин-1іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; 2-((2,5-trans)-4-бензгідрил-2,5диметилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; (не стерео) RS 2 НСІ 2 НСІ 2 НСІ 2 НСІ 2-((2,5-cis)-4-бензгідрил-2,5диметилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; і 2-((R)-3-метил-4-(феніл(4дифеніл)метил)піперазин-1-іл)оцтова кислота. В Таблиці 5 наведені показові сполуки фор1 2 мули (І), в яких R є таким, як показано далі, R , 3 4 5 1 2 1 R , R і R є воднем, Ar і Ar є фенілом, де Ar g 2 h заміщений на R , а Ar - на R , як показано далі. Таблиця 5 Сполука № 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 g R 3-СІ 3-F 4-CF3 4-F 4-СІ 4-F 4-F 4-F 3-CF3 3-CF3 h R 3-СІ 3-F 3-CF3 3-феніл 4-СІ 3-Br 4-F 4-F 3-CF3 3-CF3 Ці сполуки називаються наступним чином: (R)-2-(4-(bis(3-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 1 R 2R-CH3 2R-CH3 H 2R-CH3 2R-CH3 2R-CH3 3R-CH3 2-R-CH3 2-R-CH3 H Стереохімія щодо *C (не стерео) (не стерео) RS RS (не стерео) RS (не стерео) (не стерео) (не стерео) (не стерео) (R)-2-(4-(bis(3-фторфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2 НСІ 2 НСІ 2 НСІ 2 НСІ 35 94615 2-(4-((3-(трифторметил)феніл)(4(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-(4-((4-фторфеніл)(3-(дифеніл)метил))-(R)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; (R)-2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; 2-((R)-4-((3-бромфеніл)(4-фторфеніл)метил)2-метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; 36 (R)-2-(4-(bis(4-фторфеніл)метил)-3метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; (R)-2-(4-(bis(4-фторфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; (R)-2-(4-(bis(3-(трифторметил)феніл)метил)2-метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; і 2-(4-(bis(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота. В Таблиці 6 наведені показові сполуки фор1 2 3 4 5 мули (І), в яких R є (R)-метилом, R , R , R і R є 1 2 воднем, Ar і Ar є такими, як показано далі. Таблиця 6 Сполука № 74 75 76 77 Ar 1 тієн-2-іл тієн-2-іл тієн-2-іл циклопропил 2 Ar 3-CF3феніл 3-CF3феніл 3-CF3феніл 3-CF3феніл Ці сполуки називаються наступним чином: 2-((R)-2-метил-4-(тіофен-2-іл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((R)-тіофен-2-іл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; 2-((R)-2-метил-4-((S)-тіофен-2-іл(3(трифторметил)феніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота; і Стереохімія щодо *С RS R S RS 2 НСІ 2-((R)-4-(циклопропил(3(трифторметил)феніл)метил)-2-метилпіперазин1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль. В Таблиці 7 наведені показові сполуки фор5 3 1 2 мули (І), в яких R і R є воднем, Ar і Ar є кожний 1 2 4 4-СІфенілом, a R , R і R є такими, як показано далі. 37 94615 38 Таблиця 7 Сполука № 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 4 1 R H (S)-CH3 H (S)-CH3 (R)-CH3 H H H -СН3 H H 2 R R 2(R)-CH3 3(R)-CH3 H H H 6(S)-CH3 2-СН3 H H H 1 2 2(R)-CH3 2(R)-CH3 H H R +R 3- =(O) Ці сполуки називаються наступним чином: (R)-2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)оцтова кислота; (S)-2-((R)-4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-3метилпіперазин-1-іл)пропіонова кислота; 2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-3оксопіперазин-1-іл)оцтова кислота; (S)-2-((R)-4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)пропіонова кислота; (R)-2-((R)-4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2метилпіперазин-1-іл)пропіонова кислота; 2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2оксопіперазин-1-іл)оцтова кислота; 2-((2R,6S)-4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2,6диметилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; 2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2,2диметилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; 2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)піперазин-1іл)пропіонова кислота, дигідрохлоридна сіль; (R)-2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)-2ізопропилпіперазин-1-іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль; і 2-(4-(bis(4-хлорфеніл)метил)піперазин-1іл)оцтова кислота, дигідрохлоридна сіль. Таблиця 8 2- =(O) 2(R)-CH3 2-CH3 H 2(R)-CH(CH3)2 H 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI 2 HCI Ці сполуки називаються як 2-(4-(феніл(3(трифторметил)феніл)метил)-1,4-діазепан-1-іл)оцтова кислота. Варіанти здійснення винаходу (А) Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, сполука формули (І) має структуру, представлену формулою (ІА): де: 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, 39 гетероарилу, циклоалкілу чи гетероцикліл, в яких вищевказані кільця можуть необов'язково заміa b c щуватись на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, де кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміщуg h і g ватись на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідрокси-алкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh і лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h і аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкокси-карбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ацилу; і інші групи є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу». В межах цієї групи (А), одна група сполук є 1 2 такою, в якій R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси чи галоалкок1 2 си за тієї умови, що щонайменше один з R і R нe є воднем. В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси чи галоалкокси. В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R і R незалежно вибираються з водню, метилу, етилу, пропилу, трифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, метокси, стокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,2трифторетокси. В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R і R є воднем. В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R є воднем, a R є алкілом. В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R є воднем, a R є метилом. В межах цієї групи (А), ще інша група сполук 1 2 є такою, в якій R є воднем, a R є метилом, етилом, пропилом, трифторметилом, 2,2,2трифторетилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,2трифторетокси і розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту 94615 40 піперазину, який заміщений карбоксиметильною групою. В межах цієї групи (А), ще інша група сполук 1 2 є такою, в якій R є воднем, a R є метилом, етилом, пропилом, трифторметилом, 2,2,2трифторетилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,2трифторетокси і розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який заміщений карбоксиметильною групою, а стереохімія щодо атому вуглецю, який 2 несе групу R , є (R). В межах цієї групи (А), ще інша група сполук 1 2 є такою, в якій R є воднем, a R є метилом і розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який заміщений карбоксиметильною групою, а стереохімія щодо атому вуглецю, який несе групу 2 R , є (R). В межах цієї групи (А), ще інша група сполук 1 2 є такою, в якій R є воднем, a R є метилом, етилом, пропилом, трифторметилом, 2,2,2трифторетилом, метокси, етокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,2трифторетокси і розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який заміщений карбоксиметильною групою, а стереохімія щодо атому вуглецю, який 2 несе групу R , є (S). В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R і R незалежно вибираються з метилу, етилу, пропилу, трифторметилу, 2,2,2трифторетилу, метокси, етокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,2трифторетокси. В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R і R незалежно вибираються з метилу, етилу, пропилу, трифторметилу, 2,2,2трифторетилу, метокси, етокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,21 трифторетокси, де R розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який заміщений карбоксимети2 льною групою, a R розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в пара-позиції до атому 1 вуглецю, який несе групу R . В межах цієї групи (А), інша група сполук є 1 2 такою, в якій R і R незалежно вибираються з метилу, етилу, пропилу, трифторметилу, 2,2,2трифторетилу, метокси, етокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси чи 2,2,21 трифторетокси, де R розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який заміщений карбоксимети2 льною групою, R розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в пара-позиції до атому вугле1 цю, який несе групу R , а стереохімія щодо атомів 1 2 вуглецю, що несуть групи R і R , є (R,S), (R,R), (S,R) або (S,S). В межах цієї групи (А), ще інша група сполук 1 2 є такою, в якій R є воднем, a R є арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, в яких вищевказані кільця можуть бути необов'язa b c ково заміщеними на R , R чи R , незалежно виб 41 94615 42 раними з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно. (В) В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (І) має структуру, репрезентовану формулою (IB): в якій: 1 2 R і R разом утворюють оксо-групу; 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, де кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміщуg h 1 g ватись на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh і лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h і аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ацилу; і інші групи є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу». В межах цієї групи (В), одна група сполук є такою, що в них оксо-група розміщується на атомі вуглецю, який знаходиться в орто-позиції до атому азоту піперазину, який заміщується карбоксиметильною групою. (С) В іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (І) має структуру, репрезентовану формулою (1С): в якій: 1 2 R і R приєднуються до одного і того ж атому вуглецю і комбінуються з утворенням циклоалкіd e f лу, необов'язково заміщеного на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, де кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміщуg h g ватись на R , R чи R', де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфоналом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh і лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміно алкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h і аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкокси-карбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ацилу; і інші групи є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу». В межах цієї групи (С), одна група сполук є 1 2 такою, в яких R і R комбінуються з утворенням кільця циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу d чи циклогексилу, необов'язково заміщеного на R e чи R , незалежно вибрані з алкілу, гідрокси чи фторо. (D) В іншому варіанті здійснення даного винаходу, сполука формули (І) має структуру, репрезентовану формулою (ID): 43 94615 44 (Е) Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, сполука формули (І) має структуру, репрезентовану формулою (IE): в якій: 1 2 R і R є приєднаними до одного і того ж атому вуглецю і комбінуються з утворенням моноциклічного насиченого гетероциклілу, який необоd e f в'язково заміщується на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, де кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміщуg h i g ватись на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh i лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоj k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ацилу; і інші групи є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу». В межах цієї групи (D), одна група сполук є 1 2 такою, в якій R і R комбінуються з утворенням тетрагідрофуранілу, тетрагідропиранілу, піперідинілу чи пирролідинілу, де кожне кільце може d e необов'язково заміщуватись на R чи R , незалежно вибрані з одного чи двох алкілів, гідрокси чи фторо. в якій: 1 2 R і R приєднані до атомів вуглецю в 2 і 5 або 3 і 6 позиціях піперазинового кільця і комбінуються з утворенням алкіленового ланцюжка – С1-С2-, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись одним чи двома алкілами; 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, де кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміщуg h i g ватись на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh i лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ацилу; і інші групи є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу». (F) Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, сполука формули (І) має структуру, репрезентовану формулою (IF): 45 в якій: 1 2 R і R приєднані до атомів вуглецю в позиціях 2 і 5 або 3 і 6 піперазинового кільця і комбінуються з утворенням алкіленового ланцюжка –С1С3-, в якому один з атомів вуглецю заміщується на -NR-, -О-, -S(O)n- (де R є воднем чи алкілом, а n є 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись одним чи двома алкілами; 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероцикліпом, де кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміщуg h i g ватись на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh i лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоj k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ацилу; і інші групи є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу». В межах цієї групи (F), одна група сполук є 1 2 такою, що в них R і R приєднані до атомів вуглецю в позиціях 2 і 5 або 3 і 6 піперазинового кільця і комбінуються з утворенням алкілену –С1С2-, в якому один атом вуглецю заміщений групою -NR- (де R є воднем чи алкілом). (а) Серед варіантів (A)-(F), описаних вище, і груп, що містяться в них, одна група сполук є та3 кою, що в них R є воднем. В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія 3 щодо атому вуглецю, який несе групу R , є (S). В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія щодо атому вуглецю, який несе 3 групу R є (R). 94615 46 (b) Серед варіантів (A)-(F), описаних вище, і груп, що містяться в них, інша група сполук є та3 кою, що в них R є алкілом, переважно метилом чи етилом. В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія щодо атому вугле3 цю, який несе групу R є (S). В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія 3 щодо атому вуглецю, який несе групу R , є (R). (c) Серед варіантів (A)-(F), описаних вище, і груп, що містяться в них, ще інша група сполук є 3 такою, що в них R є фторо. В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія 3 щодо атому вуглецю, який несе групу R є (S). В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія щодо атому вуглецю, який несе 3 групу R , є (R). (d) Серед варіантів (A)-(F), описаних вище, і груп, що містяться в них, ще інша група сполук є 3 такою, що в них R є фторалкілом, переважно дифторметилом чи трифторметилом. В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія щодо атому вуглецю, який несе групу 3 R є (S). В межах цієї групи, одна група сполук є такою, що в них стереохімія щодо атому вуглецю, 3 який несе групу R , є (R). (і) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), одна група сполук є 1 2 такою, в яких Ar і Ar є фенілом, причому кожний феніл може бути необов'язково заміщеним, як визначено вище. В цьому варіанті (і), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar і Ar є фенілом. В цьому варіан1 ті, інша група сполук є такою, що в них Ar є фе2 g нілом, а Ar - фенілом, заміщеним на R , вибрану з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,2-трифторетокси. В цьому варіанті (і), інша група сполук є та1 2 кою, що в них Ar і Ar є фенілом. В цьому варіан1 ті, одна група сполук є такою, що в них Ar є фе2 g нілом, а Ar - фенілом, заміщеним на R , вибраний з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметиg лу, трифторметокси чи 2,2,2-трифторетокси, і R розміщується на 3 позиції фенільного кільця; при цьому атом вуглецю, приєднаний до групи 3 1 CR Ar знаходиться в 1 позиції. В цьому варіанті (і), інша група сполук є та1 g кою, що в них Ar є фенілом, заміщеним на R , вибрану з алкілу, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, g трифторметокси чи 2,2,2-трифторетокси, R переважно розміщується на 3 позиції фенільного 2 h кільця, а Ar є фенілом, заміщеним на R , вибраний з алкілу, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторh метокси чи 2,2,2-трифторетокси, при цьому R переважно розміщується на 3 позиції фенільного кільця. (іі) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є фенілом, а Ar - гетероари 47 лом, причому кожне кільце може необов'язково заміщуватись, як визначено вище. В цьому варіанті (іі), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - пи-рідинілом, пирімідинілом, пирідазинілом, пиразинілом чи 1 2 тієнілом, причому кожний Ar і Ar можуть необов'язково заміщуватись, як визначено вище. В цьому варіанті (іі), інша група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - пирідинілом, пирімідинілом, пирідазинілом, пиразинілом чи g h тієнілом, необов'язково заміщеним на R чи R , незалежно вибрані з алкілу, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,2трифторетокси. В цьому варіанті (іі), інша група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - пирідинілом, пирімідинілом, пирідазинілом, пиразинілом чи g h тієнілом, необов'язково заміщеним на R чи R , незалежно вибрані з алкілу, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,22 трифторетокси, а Ar є пирідинілом, пирімідинілом, пирідазинілом, пиразинілом чи тієнілом, переважно тієнілом. (ііі) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є фенілом, а Ar - гетероцик1 2 лілом, причому кожна група Ar і Ar може необов'язково заміщуватись, як визначено вище, за тієї 2 умови, що Ar не є пирімідин-4(3Н)-оном, який є зрощеним з 5-членним гетероарильним кільцем і може необов'язково заміщуватись, як визначено вище. В цьому варіанті (ііі), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - тетрагідрофуранілом, піперідинілом чи тетрагідропіранілом, 1 2 кожний Ar і Ar можуть необов'язково заміщуватись, як визначено вище. В цьому варіанті (ііі), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - тетрагідрофуранілом, піперідинілом чи тетрагідропіранілом, g h необов'язково заміщеним на R чи R , незалежно вибрані з алкілу, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,2-трифторетокси. В межах цієї групи, інша група сполук є такою, що в 1 них Ar є фенілом, необов'язково заміщеним на g h R чи R , незалежно вибрані з алкілу, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,22 трифторетокси, а Ar є тетрагідропіранілом, піперідинілом чи фуранілом. (iv) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d),груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є фенілом, а Ar - циклоалкі1 2 лом, причому кожний Ar і Ar може необов'язково заміщуватись, як визначено вище. В цьому варіанті (iv), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - циклопенти1 2 лом чи циклогексилом, причому кожний Ar і Ar може необов'язково заміщуватись, як визначено вище. 94615 48 В цьому варіанті (iν), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - циклопенти1 2 лом чи циклогексилом, кожний Ar і Ar може неg h обов'язково заміщуватись на R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,2-трифторетокси. В цьому варіанті (iν), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - циклопропи1 лом, причому Ar може необов'язково заміщуватись, як визначено вище. В цьому варіанті (iν), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar є фенілом, а Ar - циклопропи1 g h лом, Ar є необов'язково заміщеним на R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,2трифторетокси. (ν) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar і Ar є гетероарилом, необов'язково заміщеним, як визначено вище. В цьому варіанті (ν), одна група сполук є та1 2 кою, що в них Ar і Ar є гетероарилом, кожний з g h яких необов'язково заміщений на R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, переважно метилу, фторо, хлоро, трифторметилу, трифторметокси чи 2,2,2трифторетокси. (νі) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є гетероарилом, а Ar - цик1 2 лоалкілом, причому кожний Ar і Ar є необов'язково заміщеним, як визначено вище. (νіі) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є гетероцикліл, а Ar - гетеро1 2 арил, причому кожний Ar і Ar є необов'язково заміщеним, як визначено вище. (νііі) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є циклоалкіл, а Ar - гетеро1 2 цикліл, причому кожний Ar і Ar є необов'язково заміщеним, як визначено вище. (їх) Серед варіантів (A)-(F), (a)-(d), груп, що містяться в них, і груп, утворених внаслідок комбінації груп (A)-(F) з (a)-(d), інша група сполук є 1 2 такою, що в них Ar є циклоалкіл і Ar є циклоал1 2 кіл, причому кожний Ar і Ar є необов'язково заміщеним, як визначено вище. Вищенаведені варіанти здійснення даного винаходу включають всі комбінації індивідуальних груп і підгруп, які в них містяться, наприклад, кожна група і підгрупи, які містяться в межах груп від (А) до (F), можуть незалежно комбінуватись з кожною групою і підгрупою, які містяться в межах груп (a)-(d) і (і)-(іx), і кожною групою, утвореною внаслідок комбінації груп (a)-(d) і (і)-(іx). (G) В іншому варіанті здійснення даний вина1 2 хід стосується сполуки формули (І), в якій Ar і Ar g h є фенілом, необов'язково заміщеним на R , R чи 49 i g R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносуh льфонілом, амінокарбонілом чи ациламіно, a R і i R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу чи циклоалкілу, де ароматичне чи аліцикg h i лічне кільце в R , R і R може необов'язково заJ k 1 міщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно. (Н) В іншому варіанті здійснення даний вина1 2 хід стосується сполуки формули (І), в якій Ar і Ar g h є фенілом, необов'язково заміщеним на R , R чи i g R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносуh льфонілом, амінокарбонілом чи ациламіно, a R і i R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероцикліg h лу, де ароматичне чи аліциклічне кільце в R , R і i J k R може необов'язково заміщуватись на R , R чи 1 R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу h i чи ациламіно за тієї умови, що R і R не є заміщеним чи незаміщеним тетразолом. (І) В іншому варіанті здійснення даний вина1 хід стосується сполуки формули (І), в якій Ar є 2 фенілом, а Ar - гетероарилом чи гетероциклілом, g h i g необов'язково заміщеним на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніh i лом, амінокарбонілом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, мо 94615 50 нозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи аліциклічне кіg h i льце в R , R і R може необов'язково заміщуваJ k 1 тись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно за тієї умови, що ні h i R , ні R не є заміщеним чи незаміщеним тетразолом. (J) В іншому варіанті здійснення даний вина1 2 хід стосується сполуки формули (І), в якій Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, де кожне з вищевказаних g кілець може необов'язково заміщуватись на R , h i g R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбонілом чи ациламіh i но, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи аліциклічне кіg h i льце в R , R і R може необов'язково заміщуваJ k 1 тись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно за тієї умови, що: 1 (і) коли Ar є фенілом, заміщеним одним чи 2 більше гідрокси чи алкокси, то Ar не є фенілом чи біциклічним гетероарилом, приєднаним через фенільну частину біциклічного кільця, в якому фенольне чи біциклічне гетероарильне кільце є заміщеним заміщеним чи незаміщеним тетразолілом; 1 (іі) коли Ar є фенілом, заміщеним одним чи 2 більше гідрокси чи алкокси, то Ar не є фенілом, заміщеним гетероциклічним чи гетероарильним кільцем, в якому це гетероциклічне чи гетероарильне кільце є заміщеним на карбокси, алкоксикарбоніл або заміщене чи незаміщене тетразольне кільце; 1 (iiі) коли Ar є 5-членним гетероарильним кільцем, заміщеним алкілом, заміщеним чи неза2 міщеним гетероарилом чи гетероциклілом, то Ar не є 5- чи 6-членним заміщеним чи незаміщеним гетероарильним чи гетероциклільним кільцем, 51 94615 якемістить щонайменше один кільцевий атом азоту; і 1 (iv) коли Ar є заміщеним чи незаміщеним 2 фенілом і Ar є пирімідин-4(3Н)-оном, заміщеним h чи незаміщеним в N-3 азоту на R і приєднаним 3 до вуглецю -CR - через кільцевий вуглець С-2, то він не є зрощеним з 5-членним гетероарильним кільцем. Серед вищеописаних варіантів (G)-(J) здійснення даного винаходу, інші групи сполук з фор1 2 3 1 2 мулою (І) мають R , R , R , Ar і Ar такими, як визначено в групах і підгрупах, що містяться в межах від (А) до (F), (a)-(d) і (і)-(іх) і їх комбінаціях. (J) В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І): 1 g h де R є воднем чи метилом, a R і R є незалежно воднем, алкілом, гало, гало алкілом чи g галоалкокси за тієї умови, що в сполуці (a) R не є воднем. В іншому варіанті в межах цієї групи, сполука формули (І) має одну з структур (а)-(е), g де група R приєднана до 3 позиції фенільного g h кільця, a R і R є незалежно метилом, хлоро, трифторметилом чи трифторметокси. В іншому варіанті в межах цієї групи, сполука формули (І) g має одну з структур (а)-(е), де група R приєднана g h до 3 позиції фенольного кільця, R і R є незале 52 в якій: 1 2 R і R є незалежно воднем чи алкілом; і 1 2 Ar і Ar є незалежно фенілом, кожне кільце g h g h необов'язково заміщене на R чи R , де R і R є незалежно алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, алкокси, алкілкарбонілом чи алкоксикарбонілом. В одному варіанті в межах цієї 1 2 групи, R і R є воднем. В іншому варіанті в межах 1 2 цієї групи, щонайменше один з R і R не є воднем. В одному варіанті в межах цієї групи, сполука формули (І) має одну з наступних структур: жно метилом, хлоро, трифторметилом чи трифторметокси, а стереохімія щодо *С є (R). В ще іншому варіанті в межах цієї групи, сполука форg мули (І) має одну з структур (а)-(е), де група R приєднана до 3 позиції фенольного кільця. В іншому варіанті в межах цієї групи, сполука форg мули (І) має одну з структур (а)-(е), де група R приєднана до 3 позиції фенольного кільця, а стереохімія щодо *С є (S). (K) В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І): 53 94615 в якій: 1 2 R і R є незалежно воднем чи алкілом; 3 R є воднем, алкілом, фторо чи фторалкілом; і 1 2 Ar і Ar є незалежно фенілом, кожне кільце g h i може необов'язково заміщуватись на R , R чи R , g де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфоніh i лом, амінокарбонілом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиа 1 g де R є воднем чи метилом, R є ціано, гетероарилом чи фенілом, кожне кільце може необоh в'язково заміщуватись алкілом і R є алкілом, гало, галоалкілом чи галоалкокси В іншому варіанті в межах цієї групи, сполука формули (І) має g одну із структур (а)-(е), де група R приєднана до h 3 позиції фенільного кільця, a R є метилом, хлоро, трифторметилом чи трифторметокси В іншому варіанті в межах цієї групи, сполука формули g (І) має одну із структур (а)-(е), де група R приєд 54 лкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де g h i ароматичне чи аліциклічне кільце в R , R і R J k 1 може необов'язково заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно за 1 2 3 4 g тієї умови, що, коли R , R , R і R є воднем, R , h i R чи R не є незалежно вибраними з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, алкокси, алкілкарбонілу чи алкоксикарбонілу. В одному варіанті 3 i g в межах цієї групи, R і R є воднем, R є воднем h чи гало і R є ціано, гетероарил (крім тетразолілу) чи феніл, а кожне кільце необов’язково заміщене J k 1 на R R чи R . В іншому варіанті в межах цієї 3 i g h групи, R і R є воднем, R є воднем чи гало і R є ціано, гетероарил (крім тетразолілу) чи феніл, а кожне кільце необов'язково заміщене на алкіл. В іншому варіанті в межах цієї групи, сполука формули (І) має одну з наступних структур нана до 3 позиції фенільного кільця, а стереохімія щодо *С є (R). (L) В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І), де n - це 1, 1 2 R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищевказані кільця можуть необов'язково a b c заміщуватись на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, 55 гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно, або 1 2 R і R , коли вони приєднані до одного і того ж атому вуглецю, можуть комбінуватись з утворенням циклоалкілу чи моноциклічного насиченого гетероцикліл, щоб дати спіро-кільце, в якому цей циклоалкіл чи моноциклічний насичений гетероцикліл можуть необов'язково заміщуватись d e f на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно; або 1 2 R і R , коли вони приєднані до атомів вуглецю в позиціях 2 і 5 чи 3 і 6 піперазинового кільця, можуть комбінуватись з утворенням алкіленового ланцюжка -С1-С3-, в якому один з атомів вуглецю може необов'язково заміщуватись на -NR-, -О-, S(O)n- (де R є воднем чи алкілом, а n становить 0-2) і, більш того, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла; і 1 2 Ar і Ar є незалежно арилом, гетероарилом, циклоалкілом чи гетероциклілом, в яких кожне з вищевказаних кілець може необов'язково заміg h i g щуватись на R , R чи R , де R є алкілом, гало, галоалкілом, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеною аміно, дизаміщеною аміно, сульфонілом, ацилом, карбокси, алкоксикарбонілом, гідроксиалкілом, алкоксиалкілом, аміноалкілом, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілом, амінокарбоніh i лом чи ациламіно, a R і R незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу, ациламіно, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, де ароматичне чи g h i аліциклічне кільце в R , R і R може необов'язкоJ k 1 во заміщуватись на R , R чи R , які незалежно вибираються з алкілу, гало, галоалкілу, галоалкокси, алкілтіо, ціано, алкокси, аміно, монозаміщеної аміно, дизаміщеної аміно, сульфонілу, ацилу, карбокси, алкоксикарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, аміноалкілу, гідроксиалкокси, алкоксиалкокси, аміноалкокси, аміносульфонілу, амінокарбонілу чи ациламіно за тієї умови, що: сполука формули (І) не є 2-(4бензгідрилпіперазин-1-іл)оцтовою кислотою, 2-(4((4-хлорфеніл)(феніл)метил)піперазин-1іл)оцтовою кислотою, 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-(1Hтетразол-5-іл)феніл)(3-гідроксифеніл)метил)-2,5диметилпіперазин-1-іл)оцтовою кислотою чи 2((2R,5S)-4-((R)-(4-цiaнoфeнiл)(3гiдpoкcифeнiл)мeтил)-2,5-димeтилпiпepaзин-1іл)оцтовою кислотою. В цьому варіанті, одна група сполук є такою, 1 2 що в них R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, арилу, гетероарилу, циклоалкілу чи гетероциклілу, в яких вищевказані кільця можуть необов'язково a b c заміщуватись на R , R чи R , незалежно вибрані з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, галоалкокси, гідрокси, ціано, монозаміщеної аміно чи дизамі 94615 56 щеної аміно. В цьому варіанті, одна група сполук 1 2 є такою, що, коли Ar і Ar є фенілом, стереохімі1 2 єю щодо атому вуглецю, який несе групу Ar і Ar 3 1 2 (тобто -CR Ar Ar ), є (R). В цьому варіанті, інша 1 2 група сполук є такою, що, коли Ar і Ar є незалежно фенілом чи циклоалкілом за умови, що одна 1 2 з груп Ar і Ar є циклоалкілом, стереохімією щодо 1 2 атому вуглецю, який несе групу Ar і Ar (тобто 3 1 2 CR Ar Ar ), є (S). В цьому варіанті, одна група 1 2 сполук є такою, що, коли Ar і Ar є фенілом чи гетероарилом, то за умови, що щонайменше од1 2 на з груп Ar і Ar є фенілом, стереохімією щодо 1 2 атому вуглецю, який несе групу Ar і Ar (тобто 3 1 2 CR Ar Ar ), є (S). В цьому варіанті, ще інша група сполук є та1 2 кою, що в них R і R є воднем. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та1 2 кою, що в них R і R незалежно вибираються з водню, алкілу, галоалкілу, алкокси чи галоалкок1 2 си за тієї умови, що щонайменше один з R і R не є воднем. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та1 2 кою, що в них R є воднем, a R -алкілом. В цьому 2 варіанті, одна група сполук є такою, що в них R є метилом. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та1 2 кою, що в них R і R є приєднаними до одного і того ж атому вуглецю і комбінуються, щоб утвоd рити циклоалкіл, необов'язково заміщений на R , e f R чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та1 2 кою, що в них R і R є приєднаними до одного і того ж атому вуглецю і комбінуються, щоб утворити моноциклічний насичений гетероцикліл, d e який може необов'язково заміщуватись на R , R f чи R , незалежно вибрані з алкілу, алкокси, фторо, фторалкілу, фторалкокси, гідрокси, монозаміщеної аміно чи дизаміщеної аміно. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та1 2 кою, що в них R і R є приєднаними до атомів вуглецю в позиціях 2 і 5 чи 3 і 6 піперазинового кільця і комбінуються з утворенням алкіленового ланцюжка -С1-С2-, в якому один чи два атоми водню можуть необов'язково заміщуватись на один чи два алкіла. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та3 5 1 2 4 кою, що в них R і R є воднем, R , R і R є неза1 2 лежно воднем чи алкілом, а Ar і Ar є фенілом, g h i необов'язково заміщеним на R , R чи R , за тієї 1 2 4 умови, що щонайменше один з R , R і R не є воднем. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та3 5 1 2 4 кою, що в них R і R є воднем, R , R і R є неза1 лежно воднем чи алкілом, Ar є фенілом, необоg h i 2 в'язково заміщеним на R , R чи R , а Ar є циклоалкілом, за тієї умови, що щонайменше 1 2 4 один з R , R і R нe є воднем. В цьому варіанті, ще інша група сполук є та3 5 1 2 4 кою, що в них R і R є воднем, R , R і R є неза1 2 лежно воднем чи алкілом, Ar є фенілом, а Ar є гетероарилом, кожне кільце яких може необов'язg h i ково заміщуватись на R , R чи R за тієї умови, 1 2 4 що щонайменше один з R , R і R нe є воднем. 57 94615 58 Загальна схема синтезу Сполуки за цим винаходом можуть бути отримані способами, зображеними на схемах реакції, які наведені далі. Вихідні матеріали і реактиви, необхідні для отримання цих сполук, можна придбати у таких торгових постачальників США, як Aldrich Chemical Co. (Мілуокі, штат Вісконсін), Bachem (Торранс, штат Каліфорнія) чи Sigma (Сент-Луїс, штат Міссурі), або приготувати способами, відомими спеціалістами в цій галузі, при дотриманні методик, наведених в таких посиланнях, як Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Ці схеми тільки ілюструють деякі способи, якими можуть бути синтезовані сполуки за цим винаходом, і можуть бути запропоновані різні модифікації цих схем, як буде зрозуміло спеціалістам в цій галузі, що звернуться до цього опису. Вихідні матеріали, проміжні продукти і кінцеві продукти реакції можуть бути виділені і очищені, якщо це бажано, за допомогою звичайних методів, включаючи, але не обмежуючись ними, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію і т.п. Такі матеріали можуть бути охарактеризовані за допомогою звичайних засобів, включаючи фізичні константи і спектральні дані. Якщо спеціально не вказується інше, описані тут реакції відбуваються при атмосферному тиску, в діапазоні температур від приблизно -78 °С до приблизно 150 °С, краще від приблизно 0°С до приблизно 125 °С, а найкраще при кімнатній (чи оточуючій) температурі, наприклад біля 20 °С. 1 2 1 2 3 Сполуки формули (І), де Ar , Ar , R , R , R , 4 5 R і R є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу», можуть бути отримані, як показано і описано в Схемі А далі. Обробка сполуки формули 1, де LG - це відповідна відщеплювана група, така як гало, този1 2 3 лят, мезилят, трифлат і т.п., а Ar , Ar і R є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу», 1 2 піперазином з формулою 2, де R і R є такими, як визначено в розділі «Суть винаходу», дає сполуку формули 3. Ця реакція здійснюється у відповідному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, толуол і т.п. (з основою, такою як триетиламін або диізопропилетиламін, чи без неї), і відбувається при нагріванні до відповідної температури між 70 і 150°С. Сполуки формули 1 можна або придбати, або легко приготувати, використовуючи способи, добре відомі в цій галузі. Наприклад, сполуки фор3 мули 1, де LG є гало і R є водень, можна отримати шляхом відновлення кетонової сполуки 1 2 формули Аr СОAr прийнятним відновником, таким як натрію борогідрид і т.п., у відповідному органічному спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол і т.п., з отриманням відповідного 1 2 спирту з формулою Ar СН(ОН)Ar , який при нагріванні з галогенуючим препаратом, таким як тіоніл хлорид, оксаліл хлорид, трифенілфосфін/карбон тетрабромід і т.п., дає сполуку фор1 2 мули 1, в якій LG є гало. Як варіант, Ar СН(ОН)Ar можна обробити мезил хлоридом, тозил хлоридом, трифлік ангідридом в умовах, добре відомих в цій галузі, щоб отримати сполуку формули 1, в якій LG є мезилятом, тозилятом чи трифлатом, 1 2 відповідно. Сполуки формули Ar СОAr можна придбати або їх можна приготувати способами, добре відомими в цій галузі. Наприклад, шляхом 1 1 ацилювання Ar , де Ar єарильним чи гетероари2 льним кільцем, з використанням Аr СОСІ в умовах реакції ацилювання Fridel-Crafts. 1 2 Сполуки формули Ar С(ОН)Ar або закуповують, або їх також можна приготувати шляхом 1 обробки альдегіду з формулою Ar СНО реакти2 вом Гріньяра з формулою Ar МgХ, де X - це гало, в умовах, добре відомих в цій галузі. Сполуки 1 2 1 2 формули Ar СОAr і Ar С(ОН)Ar , такі як (2бромфеніл)(феніл)метанон, 4-бромбензофенон, 2-фторбензофенон, 2,4-дифторбензофенон, (4фторфеніл)-(феніл)метанон, 2(трифторметил)бензофенон, 3-(трифторметил)бензофенон, 4-(трифторметил)-бензофенон, 3,4дихлорбензофенон, 4-хлорбензофенон, 2гідроксибензофенон, 2,4-дигідроксибензофенон, 3-гідроксибензофенон, 5-хлор-2-гідрокси-4метилбензофенон, 4-гідроксибензофенон, 2гідрокси-5-метил-бензофенон, 3-бензоїлбензойна кислота, 4-бензоїлбензойна кислота, 4бензоїлбіфеніл, 4-морфоліно-бензофенон, 4аміно-3-нітробензофенон, 3-нітро-бензофенон, 2хлор-5-нітро-бензофенон, 4-нітро-бензофенон, 2 59 аміно-5-нітро-бензофенон, 2-аміно-бензофенон, 3,4-диаміно-бензофенон, 2-аміно-5-хлорбензофенон, 4-амінобензофенон, 4(диметиламіно)-бензофенон, 2-гідрокси-4метокси-бензофенон, 4-метокси-бензофенон, 2метилбензофенон, 3-метил-бензофенон, (2,4диметил-феніл)(феніл)метанон, 4метилбензофенон, 3-хлор-бензофенон, 3,4дифторбензофенон, 4-ціанобензофенон, (3амінофеніл)-(феніл)метанон, 3,4-дигідро-2Н-1,5бензодиоксепін-7-іл(феніл)метанон, 3,4дигідроксибензофенон, 4-фторбензофенон, 2бензоїлбензойна кислота, 2-бензоїл-нафталін, 4хлор-3-нітро-бензофенон, 3,4диметилбензофенон, 2,5-дифтор-бензофенон, 1,4-дибензоїлбензол, 4-етилбензофенон, 3,5bis(трифторметил)-бензофенон, 3-амінобензофенон, 2-метоксибензофенон, 1нафтілфенілкетон, 2,3-дифтор-бензофенон, 3,5дифторбензофенон, 2-фтор-5(трифторметил)бензофенон, 4-фтор-3-(трифторметил)бензофенон, 4-бензоїл-4'-бромбіфеніл, 6бензоїл-2-нафтол, 2-аміно-4-метилбензофенон, 5-хлор-2-(метиламіно)бензофенон, 2,5-диметилбензофенон, метил-2-бензоїлбензоат, 4бензилоксибензофенон, 5-хлор-2гідроксибензофенон, 2-(3бензоїлфеніл)пропилнітрил, 2-фтор-3(трифторметил)-бензофенон, 4-(диетиламіно)бензофенон, 3-бромбензофенон, 2-ціанобензофенон, 4-етокси-2-гідроксибензофенон, 2хлорбензофенон, (4-хлорфеніл)-(феніл)метанол, (3-хлорфеніл)(феніл)метанол, (4бромфеніл)(феніл)метанол, (3трифторметилфеніл)(феніл)метанол, (4-трифторметилфеніл)(феніл)метанол, 4,4'дифторбензгідрол, 4,4'-дихлорбензгідрол, 2метилбензгідрол, 4-хлорбензгідрол, 4метилбензгідрол, 4,4'bis(диметиламіно)бензгідрол, 4,4'-диметоксибензгідрол, 4,4'-диметоксибензгідрол, 2трифторметил)бензгідрол, 3-(трифторметил)бензгідрол, 4-метоксибензгідрол, 4(трифторметил)бензгідрол, 4,4'диметилбензгідрол і ди[3,5ди(трифторметил)феніл]-метанол, bis(4диетиламінофеніл)-метанол, можна придбати у фірм Lancaster Synthesis Ltd.; Fluka Chemie GmbH; Aldrich Chemical Company, Inc.; Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company; Acros Organics USA; Maybridge; чи VWR International. Обробка сполуки 3 бромацетатом, де R - це алкіл, а краще метил, етил, tert-бутил і т.п., дає сполуку формули 4. Ця реакція здійснюється в присутності основи, такої як триетиламін, DIEA (диізопропилетиламін - Прим. перекл.) і т.п., у відповідному органічному розчиннику, такому як ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилформамід, метилен хлорид і т.п. Кислотний чи лужний гідроліз ефірної групи в 4 дає сполуку формули (І). Сполуки формули 4 можуть бути піддані подальшій модифікації, перед тим, як конвертувати їх в сполуку формули (І). Наприклад, сполука 1 2 формули 4, де Ar чи Ar є заміщеним гало 94615 60 групою, може вступити в реакцію з алкінілом, арилом чи гетероарилборними кислотами в умовах реакцій зв'язування Сузукі з утворенням від1 2 повідної сполуки формули 4, де Ar чи Ar заміщений алкінільним, арильним чи гетероарильним кільцем, відповідно. Ця реакція звичайно здійснюється в присутності звичайних палладієвих каталізаторів, таких як Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2dba3, Pd(dppf)CI2CH2CI2 і т.п., і слабкої основи, такої як Na2CO3 і т.п., в суміші води і прийнятного органічного розчинника, такого як ацетонітрил, р-діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран і т.п. Ця реакція звичайно проходить в діапазоні температур від 70 до 130° С (масляна ванна чи мікрохвильове опромінення). Після цього, кислотний гідроліз ефірної групи в 4 дає сполуку формули (І). Як варіант, вищеописане перетворення можна здійснити в умовах реакції зв'язування Stille. В 1 2 умовах реакції Stille, сполуку 4, де Ar чи Ar є заміщеним гало-групою, обробляють похідними алкінілу, арилу, гетероарилтрибутилолова (чи триметилолова), щоб отримати сполуку формули 1 2 4, де Ar чи Ar заміщений алкінільним, арильним чи гетероарильним кільцем, відповідно. Ця реакція звичайно здійснюється в присутності звичайних палладієвих каталізаторів, таких як Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd2dba3, Pd(dppf)CI2CH2CI2 і т.п., і з додаванням лігандів, таких як tBu3P, Ph3P, Ph3As і т.п., чи без них в прийнятному органічному розчиннику, такому як толуол, ацетонітрил, р-діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран і т.п. Ця реакція звичайно проходить в діапазоні температур від 20 до 150° С (кімнатна температура, масляна ванна чи мікрохвильове опромінення). Після цього, кислотний гідроліз ефірної групи в 4 дає сполуку формули (І). Як варіант, вищеописане перетворення можна здійснити в умовах реакції зв'язування Негіші чи 1 2 Соногашіри (де Ar чи Ar заміщується термінальним ацетиленом. Сполуки формули (І) можна перетворити в інші сполуки формули (І). Наприклад, сполуки 1 2 формули (І), де Ar чи Ar є заміщеним монозаміщеною чи дизаміщеною аміногрупою, як визначено в розділі «Суть винаходу», можна отримати 1 2 з відповідної сполуки формули (І), де Ar чи Ar є заміщеним нітро-групою. Для цього спочатку відновлюють нітро-групу до аміно-групи, а потім аміно-групу піддають алкілуванню, арилуанню, сульфонілуванню чи ацилуванню в умовах, добре відомих в цій галузі. Монозаміщену аміногрупу можна перетворити на дизаміщену аміногрупу, якщо це бажано, шляхом алкілування, арилуання, сульфонілування чи ацилування монозаміщеної аміно-групи. Ця реакція типово здійснюється в присутності основи, такої як калію fertбутоксид і т.п., і каталізатору, такого як 18-crown6 (органічна сполука формули [C2H4O]6; інша назва - 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан – Прим. перекл.), у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран і т.п. Сполуку формули (І), 1 2 де Ar чи Ar є заміщеним алкокси, галоалкокси, гідроксиалкокси чи аміноалкокси, можна отримати шляхом обробки відповідної сполуки формули