Синтез і сольові форми (r)-3-((e)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину

Реферат: Даний винахід стосується (R)-3-((Е)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину і його сольових форм, а також способів промислового виробництва цих сполук з чистотою і якістю, достатніми для їхнього застосування у фармацевтичних композиціях. Даний винахід також стосується застосування зазначеної сполуки з метою приготування лікарського засобу для лікування розладів ЦНС. UA 106217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь, до якої належить винахід Даний винахід стосується сполук, що зв'язуються з нікотиновими рецепторами ацетилхоліну, що присутній у нервовій тканині, і модулюють їхню активність; нових солей цих сполук і способів одержання; фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки; і способів застосування зазначених сполук для лікування станів і розладів широкого ряду, включаючи стани і розлади, асоційовані з порушеннями функції центральної нервової системи (ЦНС). Попередній рівень техніки Терапевтична активність сполук, націлених на нікотинові рецептори нервової тканини (NNR), також відомі як нікотинові рецептори ацетилхоліну (nACh), є предметом обговорення в багатьох публікаціях. Див., наприклад, Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005), Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004). Різними захворюваннями, при яких можуть бути показані ліганди NNR, використовувані як терапевтичні засоби, є розлади ЦНС, згадані нижче. Розподіл nACh визначених підтипів у центральній і периферичній нервовій системі є гетерогенним. Так, наприклад, у головному мозку хребетних переважають nACh підтипів α4β2, α7 і α3β2, тоді як у вегетативних гангліях переважають рецептори підтипу α3β4, а в нервово-м'язовому сполученні переважають рецептори підтипів α1β1γδ і α1β1γε. Недоліки деяких нікотин-зв'язувальних сполук полягають у тому, що такі сполуки асоціюються з різними небажаними побічними ефектами, обумовленими неспецифічним зв'язуванням з nACh безлічі підтипів. Так, наприклад, зв'язування з nACh підтипів, що присутні у м'язах і гангліях, і їхня стимуляція можуть приводити до виникнення побічних ефектів, що обмежують застосування конкретної сполуки, що зв'язується з нікотиновим рецептором, як терапевтичного засобу. Промислова розробка лікарського засобу-кандидата передбачає проведення безлічі стадій, включаючи розробку економічно ефективного способу синтезу, що може бути застосований у великомасштабному промисловому виробництві. Промислова розробка також включає дослідження з пошуку сольових форм лікарського засобу, що мали б придатну чистоту, хімічну стабільність, а також мали б потрібні фармацевтичні властивості і властивості, що полегшують транспортування й обробку. Крім того, композиції, що містять зазначений лікарський засіб, повинні мати адекватний термін зберігання. Тобто, їхні фізико-хімічні властивості не повинні піддаватися значним змінам, і такими фізико-хімічними властивостями є, але не обмежуються ними, хімічний склад, вміст води, густина, гігроскопічність, стабільність і розчинність після зберігання протягом тривалого періоду часу. Крім того, важливими факторами також є профілі таких, що репродукуються, і постійних концентрацій лікарських засобів у плазмі після їхнього введення пацієнту. Звичайно, для перорального введення лікарських препаратів переважними є тверді сольові форми, оскільки вони мають переважні властивості при такому способі введення, а у випадку застосування основних лікарських засобів, особливо переважними солями є кислотно-адитивні солі. Однак, за своєю здатністю набувати зазначених властивостей, різні сольові форми в значній мірі варіюються, і ці властивості не можуть бути передбачені з достатнім ступенем точності. Так, наприклад, деякі солі є твердими при температурі навколишнього середовища, а інші солі, при температурі навколишнього середовища, набувають форми рідин, в'язких масел або смол. Крім того, деякі сольові форми є стабільними в жорстких умовах впливу тепла і світла, а інші сольові форми легко розкладаються в значно більш м'яких умовах. Солі також широко варіюються за своєю гігроскопічністю, причому, більш переважною є більш низька гігроскопічність. Таким чином, одержання придатної кислотно-адитивної сольової форми основного лікарського засобу для її застосування в приготуванні фармацевтичної композиції, є у високому ступені непередбаченим процесом. Рацемічний 5-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин, його синтез, його гемігалактаратна сольова форма і їхні аналоги описані в заявці WO 04/078752, що вводиться в даний опис за допомогою посилання. Оскільки фармакологічні властивості сполуки у вигляді одного енантіомеру є більш переважними, ніж властивості його рацемата, то необхідно розробити спосіб стереоспецифічного синтезу цієї сполуки, а переважно, спосіб, що підходить для його великомасштабного виробництва. Крім того, необхідно одержати такі сольові форми, що мали б поліпшені властивості, такі як, наприклад, чистота, стабільність, розчинність і біологічна доступність. Переважними властивостями нових сольових форм є такі властивості, що спрощують одержання або підвищують ефективність одержання активного інгредієнта і перетворення його фармацевтичної композиції в комерційно доступний лікарський продукт, а також властивості, що підвищують стабільність лікарського засобу протягом тривалого періоду часу. Опис суті винаходу 1 UA 106217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному своєму аспекті, даний винахід стосується (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі. В одному своєму аспекті, даний винахід стосується моно-L-малату (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його гідрату або сольвату. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується гемігалактарату (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридину, його гідрату або сольвату. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується оксалату (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його гідрату або сольвату. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується ди-п-толуоїл-D-тартрату (R)-3((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його гідрату або сольвату. В одному своєму аспекті, даний винахід стосується (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі, що, власне кажучи, не містить (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину. В одному з варіантів винаходу, (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридин присутній у кількості, що складає менше ніж 25 мас. %. В одному з варіантів винаходу, (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин присутній у кількості, що складає менше ніж 15 мас. %. В одному з варіантів винаходу, (S)-3-((E)-2(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин присутній у кількості, що складає менше ніж 5 мас. %. В одному з варіантів винаходу, (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин присутній у кількості, що складає менше ніж 2 мас. %. В одному з варіантів винаходу, (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридин присутній у кількості, що складає менше ніж 1 мас. %. В одному з варіантів винаходу, (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин не містить значної кількості (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину. В одному своєму аспекті, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить описану тут сполуку й один або декілька фармацевтично прийнятних ад'ювантів, носіїв або наповнювачів. В одному з варіантів винаходу, фармацевтична композиція додатково містить один або декілька додаткових терапевтичних засобів. В одному зі своїх аспектів, даний винахід включає сполуку моно-L-малат, гемігалактарат, оксалат або ди-п-толуоїл-D-тартрат (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридину, призначену для застосування як лікарського препарату для лікування NNRопосередковуваного розладу. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується способу лікування або попередження NNR-опосередковуваного розладу, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки (R)-3-((E)-2(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського препарату для лікування NNR-опосередковуваного розладу. В одному з варіантів вищезгаданої сполуки, способу її одержання чи застосування, зазначений розлад вибраний із групи, що складається з розладу ЦНС, запалення, запальної відповіді, асоційованої з бактеріальними і/або вірусними інфекціями, болю, метаболічного синдрому й аутоімунних розладів. В одному з варіантів винаходу, розлад ЦНС вибраний з порушення пізнавальної здатності при шизофренії (CDS), хвороби Альцгеймера (ХА), розладу, асоційованого з дефіцитом уваги (ADD), пресенільної деменції (хвороби Альцгеймера на ранній стадії), деменції типу Альцгеймера, слабкого порушення пізнавальної здатності, вікового погіршення пам'яті і гіперактивності, асоційованої з дефіцитом уваги (ADHD). В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується режиму введення фармацевтичної композиції, що включає введення (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі в кількості 7-2200 мкг/кг. В одному з інших своїх аспектів і варіантів, даний винахід включає (R)-3-((E)-2-(піролідин-3іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин, отриманий у формі його моно-L-малатної, гемігалактаратної, оксалатної або ди-п-толуоїл-D-тартратної солі. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується нових проміжних сполук, включаючи діетил (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонат; (R)-2-(1-(третбутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонову кислоту; трет-бутил-(R)-3-(2-гідроксіетил)піролідин-1карбоксилат; і трет-бутил-(R)-3-(2-йодетил)піролідин-1-карбоксилат. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується способу одержання (R)-3-((E)-2(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину за допомогою утворення однієї або декількох проміжних сполук, таких як діетил-(R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3 2 UA 106217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)малонат, (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонова кислота, трет-бутил-(R)-3-(2гідроксіетил)піролідин-1-карбоксилат і трет-бутил-(R)-3-(2-йодетил)піролідин-1-карбоксилат. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується способу одержання трет-бутил-(R)-3вінілпіролідин-1-карбоксилату за допомогою утворення однієї або декількох проміжних сполук, таких як діетил-(R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонат, (R)-2-(1-(третбутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонова кислота, трет-бутил-(R)-3-(2-гідроксіетил)піролідин-1карбоксилат і трет-бутил-(R)-3-(2-йодетил)піролідин-1-карбоксилат. В іншому своєму аспекті, даний винахід стосується способу очищення (R)-3-((E)-2(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, відносно ізомерного (R)-3-((Z)-2(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину і (R)-3-(1-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, шляхом його перетворення в оксалатну сіль і регенерації у вільну основу. Комбінації аспектів і варіантів даного винаходу складають його додаткові варіанти. Короткий опис графічного матеріалу На фігурі 1 проілюстрована здатність пізнавання нового об'єкта (NOR) залежно від дози (R)3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його солі, далі званого сполукою А. Статистично значимий ефект спостерігався при дозах щонайменше 0,004 мкм/кг. На фігурі 2 проілюстрована здатність пізнавання нового об'єкта залежно від часу введення (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину (NOR) або його солі, сполуки А, у дозі 0,004 мкМ/кг. Статистично значимий ефект спостерігався через 8 годин після введення дози. На фігурі 3 представлені результати досліджень з використанням радіально променевого лабіринту (RAM), де (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин або його сіль, сполука А, здатна усувати індукований скополаміном дефіцит пізнавальної здатності у тварини, поміщеного в зазначений радіальний променевий лабіринт. Докладний опис винаходу Визначення Нижченаведені визначення наводяться для кращого розуміння даного винаходу, однак, вони не повинні розглядатися як його обмеження. Якщо використовуваний тут термін конкретно не визначений, то цей термін не повинен розглядатися як термін, що має невизначене значення. У даному випадку, такий термін використовується у своєму загальноприйнятому значенні. Використовуваний тут термін "сполука(и)» може вживатися як сполука у формі вільної основи, або альтернативно, у сольовій формі (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину (формула I), залежно від контексту опису винаходу. І зміст даного терміна може бути легко зрозумілий фахівцю в даній галузі. Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія(їв), розріджувача(ів), наповнювача(ів) або сольових форм сполуки формули I, що є сумісними з іншими інгредієнтами зазначеної композиції і не чинять якого-небудь негативного впливу на реципієнта, що піддається лікуванню зазначеною фармацевтичною композицією. Використовуваний тут термін "фармацевтична чистота" стосується стандартних сполук або композицій, що підходять для їхнього застосування в медицині. Як обговорюється в описі даної заявки, фармацевтично чисті сполуки згідно з винаходом, а зокрема, їхні сольовіформи мають потрібні властивості, включаючи чистоту, стабільність, розчинність і біологічну доступність при використанні лікарського продукту. Переважними властивостями є такі властивості, що спрощують процедуру одержання або підвищують ефективність одержання активного інгредієнта і перетворення його фармацевтичної композиції в комерційно доступний лікарський продукт. Крім того, фармацевтично чисті сполуки відповідно до винаходу можуть бути синтезовані методом стереоспецифічного синтезу, масштаб якого може бути збільшений з метою досягнення адекватної чистоти й адекватного виходу. Використовуваний тут термін "фармацевтична композиція" означає сполуку згідно з винаходом, змішану з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Фармацевтичні композиції, переважно, повинні мати такий ступінь стійкості до умов навколишнього середовища, що дозволяла б одержувати такі композиції в промислових і комерційних цілях. Використовувані тут терміни "ефективна кількість", "терапевтична кількість" або "ефективна доза" означають кількість сполуки згідно з винаходом, достатню для досягнення бажаних фармакологічних або терапевтичних ефектів, і тим самим, для ефективного попередження або лікування даного розладу. Попередження розладу може полягати в уповільненні чи запобіганні прогресування даного розладу, а також появи симптомів, асоційованих з даним розладом. Лікування розладу може полягати в ослабленні або в усуненні симптомів даного розладу, в 3 UA 106217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 інгібуванні або припиненні прогресування зазначеного розладу, а також у будь-якому іншому поліпшенні здоров'я пацієнта. Як більш докладно обговорюється нижче з посиланнями на фігури 1 і 2, статистично значимий ефект спостерігається для сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, що вводяться в дозах щонайменше 0,004 мкм/кг, включаючи ефекти, що спостерігаються протягом 8 годин після введення дози. Ефективна доза може варіюватися залежно від таких факторів, як стан пацієнта, тяжкість симптомів розладу і спосіб введення фармацевтичної композиції. Таким чином, використовувана тут "ефективна доза" може складати менше ніж 100 мг, в іншому варіанті винаходу, менше ніж 50 мг, в іншому варіанті винаходу, менше ніж 10 мг, а в ще одному варіанті, менше ніж 1 мг. Ці ефективні дози звичайно означають кількість, що вводиться в разовій дозі або в одній або декількох дозах протягом 24 годин. Використовувані тут терміни "висока" або "достатня" якість, "високий ступінь" чистоти або "достатня чистота" або "по суті" чистий або "досить" чистий означають якість або чистоту, що складають більше ніж 20 %, переважно, більше ніж 30 %, а більш переважно, більше ніж 40 % (наприклад, більше ніж 50, 60, 70, 80 або 90 %). Використовуваний тут термін "стабільність" означає хімічну стабільність і стабільність у твердому стані, де термін "хімічна стабільність" включає придатність солей відповідно до винаходу до збереження в їхній виділеній формі або у формі фармацевтичної композиції, у якій ця сіль присутня у вигляді суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, наповнювачами або ад'ювантами, наприклад, у лікарській формі для перорального введення, такій як таблетка, капсула або т.п., у звичайних умовах збереження з незначним ступенем хімічної деградації або хімічного розкладання, а термін "стабільність у твердому стані" включає придатність солей згідно з винаходом до збереження у виділеній твердій формі чи у формі твердої фармацевтичної композиції, у якій ця сіль присутня у вигляді суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, наповнювачами або ад'ювантами, наприклад, у лікарській формі для перорального введення, такій як таблетка, капсула або т.п., у звичайних умовах збереження з незначним ступенем твердофазного переходу, такого як кристалізація, перекристалізація, фазовий перехід із твердого стану, гідратація, дегідратація, сольватація або десольватація. Прикладами "звичайних умов збереження" є збереження при одній або більше температурах у межах від -80˚C до 50˚C, переважно, від 0˚C до 40˚C, а більш переважно, при температурі навколишнього середовища, такій як температура від 15˚C до 30˚C, під тиском від 0,1 до 2 бар, а переважно, при атмосферному тиску, при відносній вологості від 5 до 95 %, переважно, від 10 до 60 %, і при опроміненні світлом у діапазоні УФ/видиме світло з освітленістю 460 люкс або менше, протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом шести місяців або більше. У таких умовах, солі згідно з винаходом можуть піддаватися хімічній деградації або хімічному розкладанню, або твердофазному переходу, якщо такі процеси відбуваються, менше ніж на 5 %, більш переважно, менше ніж на 2 %, а особливо переважно, менше ніж на 1 %. Для фахівця в даній галузі очевидно, що вищезгадані верхні і нижні межі інтервалів температури, тиску і відносної вологості представляють екстремальні значення, неприйнятні для нормальних умов зберігання, і що деякі комбінації таких екстремальних значень на практиці не вважаються нормальними умовами зберігання (наприклад, температура 50 °C і тиск 0,1 бар). Використовуваний тут термін "розлад", якщо це не обговорено особливо, означає будь-який стан, порушення або захворювання, асоційоване з активністю NNR-рецептора. Сполуки В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину (формула I) або його фармацевтично прийнятної солі. 50 Формула I Як очевидно для фахівців у даній галузі, відповідно до різних угод по номенклатурі сполук, дана сполука може мати різні назви. Так, наприклад, сполука A може називатися (R)-3-((E)-2 4 UA 106217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридином або, альтернативно, (R)-3-(2піролідин-3-іл)-вініл)-5-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)окси)піридином. Назви відповідно до таких угод не повинні бути використані, якщо вони вносять неоднозначність в опис даного винаходу. В одному з варіантів винаходу, сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль є, по суті, чистими. В одному з варіантів винаходу, сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль, по суті, не містять (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридину. В одному з варіантів винаходу, сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль присутні в кількості, що складає приблизно 75 % по масі (S)-3-((E)-2-(піролідин-3іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, а переважно, більше ніж 85 %, більш переважно, більше ніж 95 %, ще більш переважно, більше ніж 98 %, а найбільш переважно, більше ніж 99 % або більше по масі зазначеної сполуки. В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, що має 100 %-ну чистоту (формула I). Спосіб В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується способу одержання (R)-3-((E)-2(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі, що, по суті, не містить (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридину по масі. В іншому своєму варіанті, даний винахід стосується способу одержання (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину або його фармацевтично прийнятної солі, що містить менше ніж 25 %, переважно, менше ніж 15 %, більш переважно, менше ніж 5 %, ще більш переважно, менше ніж 2 %, а найбільш переважно, менше ніж 1 % по масі (S)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, де зазначений спосіб здійснюють без проведення стадії хірального хроматографічного розділення. В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується способу одержання по суті чистого (R)-3-((E)-2-(піролідин-3іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, де зазначений спосіб здійснюють без підтвердження чистоти після хроматографічного розділення. Загальні методи синтезу Рацемічний 3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин може бути синтезований як описано в заявці PCT WO2004/078752, що вводиться в даний опис шляхом посилання, за допомогою реакції поєднання трет-бутил-3-вінілпіролідин-1-карбоксилату з 3бром-5-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)піридином, що каталізується паладієм, з наступним видаленням трет-бутоксикарбонільної захисної групи. У способі синтезу рацемічної сполуки, потрібний трет-бутил-3-вінілпіролідин-1-карбоксилат одержують шляхом обробки трет-бутил-3формілпіролідин-1-карбоксилату метилентрифенілфосфораном (реактивом Вітіга). Трет-бутил3-формілпіролідин-1-карбоксилат може бути отриманий декількома методами, при цьому, слід зазначити, що ця сполука не є ідеальною проміжною сполукою для синтезу одного енантіомеру, тобто, ця сполука може піддаватися рацемізації в процесі проходження реакції Вітіга. Таким чином, у даному випадку рекомендується новий спосіб синтезу, що відрізняється тим, що він дозволяє одержати сполуку з точно підтвердженою стереохімічною структурою. Зазначені сполуки можуть бути отримані нижченаведеними методами з використанням комерційно доступних вихідних речовин і реагентів. (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин може бути отриманий за допомогою реакції поєднання, що каталізується паладієм трет-бутил-(R)-3-вінілпіролідин-1карбоксилату (сполуки 9) і 3-бром-5-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)піридину (сполуки 12), як проілюстровано на схемі 3. Одержання сполуки 9 проілюстроване на схемі 1. Комерційно доступний трет-бутил-(R)-3гідроксипіролідин-1-карбоксилат (сполуку 1) обробляють метансульфонілхлоридом з одержанням трет-бутил-(R)-3-(метилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилату (сполуки 2), що потім піддають реакції взаємодії з діетилмалонатом і придатною основою (наприклад, третбутоксидом калію або етоксидом натрію) з одержанням діетил-(R)-2-(1-(третбутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонату (сполуки 3), що має стереохімічно обернену структуру навколо хірального атома вуглецю. Прийнятні розчинники для цих реакцій можуть бути вибрані з групи, що складається з толуолу, ксилолу, 1-метил-2-піролідинoну, диметилформаміду, диметилацетаміду, етанолу, трет-бутанолу, тетрагідрофурану, 1,2-диметоксіетану, діоксану і їхніх сумішей. В одному з варіантів винаходу, розчинником для реакції утворення складного ефіру метансульфонової кислоти є толуол, а розчинником для реакції заміщення малонатом є 1-метил-2-піролідинoн. В іншому варіанті винаходу, розчинником для реакції заміщення малонатом є етанол. Прийнятні основи для цих реакцій можуть бути вибрані з групи, що складається з триетиламіну, діетилізопропіламіну, діізопропілетиламіну, трет-бутоксиду калію, металевого натрію, гідриду 5 UA 106217 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 натрію, етоксиду натрію, гідриду калію і гідриду літію. В одному з варіантів винаходу, основою для реакції утворення складного ефіру метансульфонової кислоти є триетиламін, а основою для реакції заміщення малонатом є трет-бутоксид калію. В іншому варіанті винаходу, основою, використовуваною для здійснення реакції заміщення малонатом, є етоксид натрію. У результаті реакції гідролізу складного діефіру 3 з водним гідроксидом калію одержують (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонову кислоту (сполука 4), що потім піддають реакції декарбоксилювання з одержанням (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)оцтової кислоти (сполуки 5). Прийнятні розчинники для таких реакцій можуть бути вибрані з групи, що складається з води, етанолу, тетрагідрофурану, диметилформаміду, диметилацетаміду, 1,2диметоксіетану, діоксану, 1-метил-2-піролідинoну, толуолу, диметилсульфоксиду і їхніх сумішей. В одному з варіантів винаходу, розчинником для гідролізу складного ефіру є водний тетрагідрофуран, а розчинником для реакції декарбоксилювання є 1-метил-2-піролідинoн. В іншому варіанті винаходу, розчинником для гідролізу складного ефіру є етанол, а розчинником для реакції декарбоксилювання є суміш диметилсульфоксиду і толуолу. Прийнятні основи для проведення реакції гідролізу можуть бути вибрані з групи, що складається з гідроксиду калію, гідроксиду натрію, карбонату калію, карбонату натрію, гідроксиду барію і карбонату цезію. В одному з варіантів винаходу, зазначеною основою є гідроксид калію. У результаті реакції відновлення сполуки 5 утворюється трет-бутил-(R)-3-(2гідроксіетил)піролідин-1-карбоксилат (сполука 6), що може бути підданий реакції взаємодії з метансульфонілхлоридом, а потім з йодидом натрію, з одержанням трет-бутил-(R)-3-(2(метилсульфонілоксі)етил)піролідин-1-карбоксилату (сполуки 7) і трет-бутил-(R)-3-(2йодетил)піролідин-1-карбоксилату (сполуки 8), відповідно. Прийнятні розчинники для реакції відновлення можуть бути вибрані з групи, що складається з тетрагідрофурану, ефіру, діоксану, 1,2-диметоксіетану і їхніх сумішей. В одному з варіантів винаходу, зазначеним розчинником є тетрагідрофуран. Прийнятні відновники можуть бути вибрані з групи, що складається з борану, диборану, боран-тетрагідрофуранового комплексу, комплексу "боран-диметиловий ефір" і комплексу "боран-диметилсульфід". Прийнятні розчинники для реакції утворення складного ефіру метансульфонової кислоти можуть бути вибрані з групи, що складається з толуолу, ксилолу, простого ефіру, тетрагідрофурану, 1,2-диметоксіетану, діоксану і їхніх сумішей. В одному з варіантів винаходу, розчинником для реакції утворення складного ефіру метансульфонової кислоти є толуол. Прийнятні основи для реакції утворення складного ефіру метансульфонової кислоти можуть бути вибрані з групи, що складається з триетиламіну, діетилізопропіламіну і діізопропілетиламіну. В одному з варіантів винаходу, основою для реакції утворення складного ефіру метансульфонової кислоти є триетиламін. Прийнятні розчинники для реакції заміщення йодидом можуть бути вибрані з групи, що складається з 1-метил-2-піролідинoну, диметилформаміду, диметилацетаміду, етанолу, трет-бутанолу, тетрагідрофурану, 1,2диметоксіетану, діоксану, диметилсульфоксиду і їхніх сумішей. В одному з варіантів винаходу, розчинником для реакції заміщення йодидом є 1,2-диметоксіетан. І нарешті, у результаті обробки сполуки 8 трет-бутоксидом калію одержують сполуку 9. Прийнятні розчинники для цієї реакції можуть бути вибрані з групи, що складається з 1,2диметоксіетану, 1-метил-2-піролідинoну, диметилформаміду, диметилацетаміду, етанолу, тетрагідрофурану, діоксану і їхніх сумішей. В одному з варіантів винаходу, зазначеним розчинником є 1,2-диметоксіетан. Придатні основи для проведення цієї реакції можуть бути вибрані з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, етоксиду натрію і діазабіциклоундекану. В іншому варіанті винаходу, зазначеною основою є трет-бутоксид калію. В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується способу одержання сполуки 9, здійснюваному шляхом проведення стадій реакцій, проілюстрованих на схемі 1 і описаних вище. 50 6 UA 106217 C2 5 10 Схема 1 Одержання 3-бром-5-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)піридину (сполуки 12) проілюстроване на схемі 2. У результаті реакції поєднання 3-бром-5-гідроксипіридину (сполуки 10) з 4гідрокситетрагідро-2H-піраном (сполукою 11) одержують сполуку 12. Прийнятними умовами проведення реакції поєднання є умови, при яких використовується фосфін (наприклад, трифенілфосфін) і азосполука (наприклад, діетилазодикарбоксилат, також відомий як DEAD) в інертному розчиннику (наприклад, у толуолі). Альтернативно, така реакція може бути проведена й в інших умовах, при яких оксо-аніон 3-бром-5-гідроксипіридину заміщає відхідну групу у 4положенні тетрагідропірану. В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується способу одержання сполуки 12, здійснюваному шляхом проведення стадій реакції, проілюстрованих на схемі 2 і описаних вище. 15 20 25 30 35 Схема 2 Кінцеві стадії способу одержання (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4ілокси)піридину (у формі вільної основи) проілюстровані на схемі 3. Сполуки 9 і 12 піддають реакції поєднання, опосередковуваній ацетатом паладію, з одержанням трет-бутил-(R)-(E)-3-(2(5-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)піридин-3-іл)вініл)піролідин-1-карбоксилату (також відомого як (R)-5-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-(E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридин, сполука 13), що потім піддають реакції зняття захисту з одержанням (R)-3-((E)-2-(піролідин-3іл)вініл)-5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину (сполуки 14). Прийнятні розчинники для проведення реакції поєднання, що каталізується паладієм, можуть бути вибрані з групи, що складається з 1-метил-2-піролідинoну, диметилформаміду, диметилaцетаміду й ацетонітрилу. В одному з варіантів винаходу, зазначеним розчинником є 1-метил-2-піролідинoн. Прийнятні основи для проведення реакції поєднання, що каталізується паладієм, можуть бути вибрані з групи, що складається з триетиламіну, діетилізопропіламіну і діізопропілетиламіну. В одному з варіантів винаходу, зазначеною основою є діізопропілетиламін. Прийнятні фосфінові ліганди для проведення реакції поєднання, що каталізується паладієм, можуть бути вибрані з групи, що складається з три-н-бутилфосфіну, три-трет-бутилфосфіну, трициклогексилфосфіну, трифенілфосфіну і три-о-толілфосфіну. В одному з варіантів винаходу, фосфіновим лігандом є трициклогексилфосфін. Прийнятні паладієві каталізатори для проведення реакції поєднання, що каталізується паладієм, можуть бути вибрані з групи, що складається з ацетату паладію, хлориду паладію і трис(дибензилацетон)дипаладію. В одному з варіантів винаходу, паладієвим каталізатором є ацетат паладію. Прийнятні розчинники для реакції зняття захисту можуть бути вибрані з групи, що складається з води, дихлорметану, хлороформу і дихлоретану. В одному з варіантів винаходу, зазначеним розчинником є дихлорметан. В іншому варіанті винаходу, 7 UA 106217 C2 розчинником для реакції зняття захисту є вода. Прийнятні кислоти для реакції зняття захисту можуть бути вибрані з групи, що складається з трифтороцтової кислоти, соляної кислоти і сірчаної кислоти. В одному з варіантів винаходу, зазначеною кислотою є трифтороцтова кислота. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Схема 3 В одному зі своїх варіантів, даний винахід стосується способу одержання сполуки 14 шляхом проведення стадій реакцій, проілюстрованих вище на схемах 1, 2 і 3. Даний винахід також стосується способу одержання сольової форми малату (R)-3-((E)-2-(піролідин-3-іл)вініл)5-(тетрагідропіран-4-ілокси)піридину, де зазначений спосіб включає додаткову стадію реакції взаємодії вільної основи з L-яблучною кислотою в суміші 2-пропанолу і ізопропілацетату або іншого прийнятного розчинника, описаного нижче. В іншому своєму варіанті, даний винахід стосується способу одержання оксалатної солі сполуки 14 і застосування зазначеної оксалатної солі як проміжної сполуки в процесі очищення при одержанні сполуки 14. У результаті проведення реакції поєднання сполук 9 і 12, що каталізується паладієм, одержують суміш сполук, у якій переважає сполука 13, тобто, вона складає 75-80 % від усіх продуктів реакції поєднання. Іншими продуктами реакції поєднання є відповідний Z-ізомер; трет-бутил-(R)-(Z)-3-(2-(5-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)піридин-3іл)вініл)піролідин-1-карбоксилат і так званий "екзо»-ізомер, трет-бутил-(R)-3-(1-(5-(тетрагідро2H-піран-4-ілокси)піридин-3-іл)вініл)піролідин-1-карбоксилат, що звичайно складає (5 % і до 20 % від усіх продуктів реакції поєднання, відповідно. Відділення цих домішкових ізомерів від головного потрібного ізомеру несподівано легко було здійснене шляхом зняття захисту суміші ізомерів з наступним перетворенням вільної основи в оксалатну сіль. Первинне осадження цієї оксалатної солі в суміші води/2-пропанолу, наприклад, приводить до одержання сполуки 14, у якій кількість кожної ізомерної домішки зменшена до